AT344727B - Verfahren zur herstellung von neuen 3-alkyl-7- (omega-1)-oxoalkylxanthinen - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Herstellung von l- (Oxoalkyl)-theobrominen und von   7- (Oxoalkyl) -theophyllinen ist   bekannt. Diese Oxoverbindungen besitzen sowohl eine gute   Wasser- wie Lipoidlöslichkeit   und zeigen eine ausgeprägte gefässerweiternde Wirkung bei geringer Toxizität. 



     Es sindauchArzneimittelbekannt, diealsWirkstoffXanthinderivate enthalten,   die   in 1-, 3- und 7-Stellung   gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens einer wenigstens eine hydrophilisierende Gruppe, vorzugsweise OH und   COOH, aufweist.   Die Zahl der   hydrophilisierenden   Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Zahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkylliegen, (wobei Verbindungen mit einer Hydroxygruppe an dem den Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind) und das die hydrophilisierende (n) Gruppe (n) tragende Alkyl soll vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

   Speziell ist jedoch nicht offenbart, dass das hydrophilisierte Alkyl Oxoalkyl sein kann, sondern es sind nur Verbindungen mit hydroxylierten Resten mit jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatomen offenbart, wobei eine hydrophilisierende Gruppe in ss-Stellung zu dem zugehörigen Ringstickstoffatom steht und alle nicht hydroxylierten Alkyle Methyl sind. Als Verbindungen mit nur einer hydrophilisierenden Gruppe sind speziell auch nur Derivate des Theobromins und des Theophyllins offenbart. 



   Es sind weiter Arzneimittel bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die durch dreiAlkylgruppen in 1-, 3-und 7-Stellung substituiert sind, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten ein Monohydroxyalkyl mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist und die andern Substituenten Alkyl darstellen. Eine derartige Verbindung ist z. B.   das 7- (P-Hydroxypropyl)-1, 3-diäthylxanthin.   Diese Verbindungen werden aus den entsprechenden Oxoalkylverbindungen hergestellt. 



   Es sind   weiter Arzneimittelmischungen   bekannt, die als Wirkstoff z. B. Xanthine enthalten, die in   l-oder   7-Stellung einen Oxoalkylrest mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung einen Alkylrest mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Oxoalkylverbindungen noch die Positionen der Oxogruppe offenbart. 



   Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen   3-Alkyl-7-     (cd-l)-OxoalkyIxan-   thinen der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der A ein - vorzugsweise unverzweigtes - Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein   7- (w-Halogenalkyl} -3-alkylxan-   thin der Formel 
 EMI1.2 
 worin
R die obige Bedeutung hat,
X eine - vorzugsweise geradkettige - Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und
Hal ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, mit Alkali-, vorzugsweise   Natrium-acetessigester   kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. 



   Der Rest R kann geradkettig oder verzweigt sein und mehr als 2   Kohlenstoffatome enthalten. Zweckmässig   ist der Oxoalkylrest unverzweigt. 



   Die genannte Kondensation wird, in an sich bekannter Weise, im allgemeinen bei einer Temperatur von 50 bis   150 C,   vorzugsweise von 60 bis 120 C, gegebenenfalls bei erhöhtem oder vermindertem Druck, aber gewöhnlich bei Atmosphärendruck durchgeführt. Die einzelnen Ausgangsstoffe können in stöchiometrischen oder-aus wirtschaftlichen   Gründen - auch in   nichtstöchiometrischen Mengen verwendet werden. 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 



   Das   erfindungsgemässeverfahren   führt also   zu. Verbindungen,   in denen zwischen der Ketogruppe und dem Stickstoffatom noch mindestens 3 Kohlenstoffatome stehen. 



   Als geeignete Lösungsmittel kommen mit Wasser mischbare Verbindungen in Frage, z. B. Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol oder die verschiedenen Butanole, Aceton, Pyridin, mehrwertige Alkohole wie Äthylenglykol, ferner   Äthylenglykolmonomethyl- oder -äthyläther,   ebenso FormamidundDimethylformamid. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine zeichnen sich durch eine gefässerweiternde Wirkung, insbesondere durch eine Verbesserung der Hirndurchblutung bei geringer Toxizität aus. Sie sind in Lipoiden gut löslich und einige auch in Wasser und können in fester oder gelöster Dosierungsform oral und rektal und einige auch in gelöster Form parenteral verabreicht werden. Sie können in dem Arzneimittel mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden.

   Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Kapseln, Dragees, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit- oder Schmiermittel, Geschmacksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Laktose, Mannit, Talkum,   Milcheiweiss,   Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate wie Methylcellulose oder   Hydroxyäthylcellulose,   oder geeignete quellende oder nichtquellende Copolymeren.

   Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanz beeinflusst werden. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Xanthine werden in Mengen von 0, 1 mg bis 120 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1 mg bis 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht. Die Substanzen können in einzelnen oder mehreren Dosen pro die oder gegebenenfalls per infusionem gegeben werden. 



   Zweckmässig liegt der Wirkstoff in einer Dosierungsform vor, die bis zu 400 mg Wirkstoff enthält. 



   Beispiel : Zu einer aus 1, 06 g Natrium,   6, 0   g Acetessigsäureäthylester und 100 ml absolutem Äthanol hergestellten Lösung von Natriumacetessigester (46 mMol) werden bei Raumtemperatur 6, 6 g (23 mMol)   3-Methyl-7- (31-brompropyl) -xanthin   gegeben, und die Mischung wird 2   hunter Rückfluss   gekocht. Man kühlt und saugt die ausgeschiedenen Kristalle ab. Nach dem Eindampfen des Filtrats wird der Rückstand erst mit 100 ml 5%iger Natronlauge 2 h bei Raumtemperatur gerührt, anschliessend mit 14 ml 50%iger Schwefelsäure angesäuert und 1 h gekocht. Nach zweitägigem Stehen wird das ausgeschiedene   3-Methyl-7- (5'-oxohexyl)-   - xanthin abfiltriert (Rohausbeute : 3,5 g = 58% der Theorie). 



   Zur Reinigung wird das Rohprodukt in wenig Natronlauge gelöst und mit Salzsäure gefällt, wobei 3-Me-   thyl-7- (51-oxohexyl) -xanthin   vom Schmelzpunkt 2150C in 40%iger Ausbeute erhalten wird. 



   Die Verbindung bewirkte nach intraduodenalerGabe einen deutlichen   und langdauernden Anstieg der Hirn-   durchblutung an der narkotisierten Katze, der um ein Mehrfaches höher liegt als der von Theophyllinäthylendiamin. Die Verbindung ist auch bei intraperitonealer Gabe an der Maus wesentlich verträglicher. Der   LDg-Wert   an der Maus liegt bei 1000 bis 1500 mg/kg, während der von Theophyllinäthylendiamin 217 mg/kg beträgt. 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Alkyl-7- (co-1)-Oxoalkylxanthinen der allgemeinen Formel EMI2.1 in der A ein-vorzugsweise unverzweigtes-Alkylen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist, dadurch gekennzeichnet, dass ein 7- (M-Halogenalkyl)-3-alkyl- <Desc/Clms Page number 3> xanthin der allgemeinen Formel EMI3.1 worin R die obige Bedeutung hat, X ein - vorzugsweise geradkettiges - Alkylen mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und Hai ein Halogen, vorzugsweise Brom oder Chlor, bedeuten, mit Alkali-, vorzugsweise Natrium-acetessigester kondensiert und das Reaktionsprodukt der Ketonspaltung unterworfen wird. EMI3.2