<Desc/Clms Page number 1>
Es sind Xanthine bekannt, die in 1-, 3- und 7-Stellung gleiche oder verschiedene Alkylgruppen mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen enthalten, von denen wenigstens eine mindestens eine hydrophilisierende Gruppe, z. B. die HO-Gruppe, aufweist. Die Zahl der hydrophilisierenden Gruppen pro Alkylgruppe soll dabei zwischen 1 und der Anzahl der Kohlenstoffatome im jeweiligen Alkyl liegen (wobei Verbindungen mit einer Hydroxygruppe an dem dem Ringstickstoffatom benachbarten C-Atom instabil sind), und die Hydroxyalkylgruppe soll vor- zugsweise bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Speziell sind jedoch nur solche Verbindungen beschrieben, in denen die Hydroxyalkylgruppe (n) jeweils 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten, wobei eine Hydroxygruppe in ss-Stellungzudem zugehörigen Ringstickstoffatom steht, diese Reste jedoch eine weitere Hydroxygruppe enthalten können und alle nicht hydroxylierten Alkylgruppen Methyl sind. Als Monohydroxyalkylverbindungen sind speziell nur Monohydroxyalkylthiobromine und-theophyllinebeschrieben, z. B. das 7- '-Hydroxypropyl)theophyllin, 7-(2',3'-Dihydroxypropyl)-theophyllin und das 1-(2'-Hydroxyproyl)-theobromin.
Es sind auch durch drei Alkylgruppen in 1-, 3-und 7-Stellung substituierte Xanthine bekannt, wobei einer, zwei oder drei der Substituenten je eine Monohydroxyalkylgruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen ist bzw. sind und die allfälligen restlichen Substituenten Alkylgruppen mit mehr als 1 C-Atom darstellen. Eine derartige Verbindung ist z.B. da 7-(2'-Hydroxypropyl)-1,3-diäthylxanthin. Die hydroxyalkylderivate des Theobromins und Theophyllins werden wegen ihrer pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere wegen ihrer Kreislaufwirkungen, als Bronchodilatatoren oder als Coronarmittel, therapeutisch viel angewendet.
Sie haben gegenüber dem Theobromin, Theophyllin und den Trialkylxanthinen den Vorteil der besseren Wasserlöslichkeit und bzw. oder der geringeren Toxizität. Diese Vorzüge sind im Vergleich zu Theophyllin und Theobromin allerdings im allgemeinen mit einer verringerten Wirkungsstärke verbunden.
Es sind weiter Arzneimittelmischungen bekannt, die als Wirkstoff Xanthine enthalten, die in l-oder 7-Stellung eine Hydroxyalkylgruppe mit 6 bis 20 Kohlenstoffatomen und in der andern sowie in der 3-Stellung eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 C-Atomen enthalten. Jedoch sind dort weder spezielle Hydroxyalkylverbindun- gen noch die Positionen der Hydroxygruppen offenbart.
Gegenstand der Erfindung ist nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen Hydroxyalkylxanthinen der allgemeinen Formel
EMI1.1
in der einer der Reste R, R und Rg eine w-oder (w-l)-Hydroxyalkylgruppe mit 5 bis 8 C-Atomen ist, die beiden andern geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen sind, wobei das die HO-Gruppe tragende C-Atom derHydroxyalkylgruppe durch mindestens 2 C-Atome vom Xanthinrest getrennt ist, R1 und/oder Rs aber auch Wasserstoff sein können. ausgenommen 1-(5'-Hydroxyhenyl)-theobromin.
welches dadurch gekennzeichnet ist, dass Halogenalkylxanthine der allgemeinen Formel
EMI1.2
in der einer der Reste R11, R2' und R3' eine #- oder (#-1)-halogenalkylguppe mit 5 bis 8 C-Atomen ist und die beiden andern Alkylgruppen mit 1 bis 12 C-Atomen sind, R'und/oder R g'aber auch Wasserstoff sein können, mit Alkalisalzenvon Fettsäuren mit l bis 6 C-Atomen zu den entsprechenden Carbonsäureestern umgesetzt und diese hydrolytisch gespalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind als Wirkstoffe von Arzneimitteln, insbesondere zur Verbesserung der Durchblutung geeignet.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Hydroxyalkylgruppe befindet sich vorzugsweise in l-oder 7-Stellung. Befindet sich die Hydroxyalkylgruppe in 7-Stellung, kann sowohl die 3-als auch die 1-Stellung eine Alkylgruppe, z. B. auch Methyl, enthalten. Von besonderer Bedeutung sind 1-(Hydroxyalkyl)-xanthine, in denen in 3-und gegebenenfalls auch in 7-Stellung eine Alkylgruppe steht, von denen vorzugsweise wenigstens eine mehr als 1 Kohlenstoffatom aufweist. Die Hydroxyalkylgruppe kann vorteilhaft unverzweigt sein. Eine weiters bevorzugte Gruppe der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen enthält eine Alkylgruppe mit mehr als einem Kohlenstoffatom, insbesondere mehr als zwei Kohlenstoffatomen, insbesondere wenn sich eine (M-l)-Hydroxyalkylgruppe in 1-b. zw.7-Stellungbefindet.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe zeigen eine starke und lange Wirkung auf die Hirndurchblutung.
Bezüglich dieser Wirkung unterscheiden sie sich überraschenderweise völlig von den bekannten kurzkettigen Hydroxyalkylderivaten des Theophyllins und des Theobromins. Das pharmakologische Wirkungsspektrum der erfindungsgemäss erhältlichen Substanzen stimmt im übrigen mit dem der bekannten kurzkettigen Hydroxyalkylderivate des Theophyllins und des Theobromins weitgehend überein. Ihre Toxizität ist gering.
Die hydrolytische Spaltung der zunächst erhaltenen Ester erfolgt vorteilhaft bei Temperaturen zwischen 10 und 100 C, z. B. mit Säuren, wie verdünnter Schwefelsäure. Man erhält dabei die neuen Substanzen in fast quantitativer Ausbeute.
EMI2.1
oder gelöster Dosierungsform. Viele der erfindungsgemäss erhältlichen Xanthinderivate sind in Wasser so gut löslich, dass sie auch parenteral verabreicht werden können.
DieneuenXanthinderlvate können in Arzneimitteln mit weiteren pharmakodynamisch wirksamen Verbindungen einschliesslich Vitaminen kombiniert werden. Die galenische Verarbeitung zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées, Suppositorien, Granulat oder Depotformen erfolgt in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür üblichen Hilfsmittel wie Trägerstoffe, Spreng-, Binde-, Überzugs-, Quellungs-, Gleit oder Schmitermittel, Gechmachksstoffe, Süssungsmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler. Geeignete Hilfsstoffe sind z. B. Lactose, Mannit, Talkum, Milcheiweiss, Stärke, Gelatine, Cellulose oder ihre Derivate, wie Methylcellulose, Hydroxyäthylcellulose oder geeignete quellende oder nicht quellende Copolymeren.
Mittels der Streckmittel, die in kleineren oder grösseren Mengen verwendet werden können, kann der Zerfall des Präparates und damit auch die Abgabe der wirksamen Substanzen beeinflusst werden.
Die in den folgenden Beispielen angegebenen Rf-Werte wurden bei der Chromatographie an Kieselgel F254 (Fertigplatten Merck) als Sorptionsmittel und mit einem Gemisch von Benzol und Aceton im Volumenverhältnis 60 : 40 als Fliessmittel bestimmt.
Beispiel 1 :
A) 90 g Theophyllin werden unter Zusatz einer äquimolaren Menge (20 g) NaOH in einem Gemisch von 250mlWasserund750mln-PropanolinderHitzegelöst.ZuderLösungwirdeineäquivalenteMenge (122g) 1, 6-Dibromhexan schnell zugegeben und die Mischung 1 h am Rückfluss gekocht. Nach Abdampfen des n-Pro-
EMI2.2
25% als Öl an.
B) 16, 15 g 7- (61-Bromhexyl) -theophyllin werden In 50 ml Eisessig unter Zusatz von 1 ml Essigsäureanhydrid und 5 g Kaliumacetat über Nacht am Rückfluss gekocht. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in 50 ml 5% lger Schwefelsäure unter Zusatz von 20 ml Methanol gelöst und die Lösung 1 h am Rückfluss gekocht. Der Ansatz wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird neutral gewaschen und Im Vakuum eingeengt. Es fällt 7- (6'-Hydroxyhexyl)-theophyllin vom Fp. 800C in ú'ber 90%iger Ausbeute aus.
C) Die Verbindung kann auch in folgender Weise hergestellt werden : 16, 15 g 7- (61-Bromhexyl)-theophyllin wird mit dem 6-fachen molaren Überschuss an Kaliumacetat unter Zusatz von katalytischen Mengen an Kallumjodid In einem Gemisch von 5 ml Acetanhydrid und 200 ml Eisessig über Nacht gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft. Nach Lösen des Rückstandes in
EMI2.3
<Desc/Clms Page number 3>
wird die Lösung mit 4n NaOHLösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 20 ml eines Gemisches von 10%iger Schwefel- säure und Methanol (l : l) l h durch Kochen hydrolysiert. Die Lösung wird viermal mit je 50 ml Chloroform erschöpfend extrahiert. Die Chloroformphase wird neutral gewaschen und der Rückstand aus IsopropanolWasser rekristallisiert.
Man erhält 7- (41-Hydroxypentyl)-theophyllin in einer Ausbeute von 74% mit einem Fp. 840C und einem Rf-Wert von 0,13.
Beispiel 4 : 3, 57 g 7- (6'-Bromheptyl)-theophyllin werden wie nach Beispiel 3 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 7-(6'-Hydroxyheptyl¯-theopheyllin in einer Ausbeute von 79% mit einem Fp. 1090C und einem Rf-Wert von 0, 12.
EMI3.1
Nebenprodukte und Ausgangsmaterial werden im Chromatogramm nicht beobachtet.
Analog wurden erhalten :
7-(6'-Hydroxyhexyl)¯-theophyllin (Fp. 800C), 7- (2'-Methyl-3'-hydroxybutyl)¯-theophyllin (nicht kristallin) und
7- (5'-Hydroxyhexyl)-theophyllin (Fp. 93 bis 940C).
Beispiel 6.-Analog Beispiel 1 wird aus Theobromin 1- (61-Bromhexyl)-theobromin und aus 16, 15 g dieser Verbindung nach Hydrolyse der Acetoxyverbindung in ebenfalls über 90%iger Ausbeute das 1- (61-Hy- droxyhexyl)-theobromin mit dem Fp. 98 bis 1000C erhalten.
Beispiel 7 : 2,29 g (1-4'-Brompentyl)-theobromin werden wie nach Beispiel 3 zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Man erhält 1-(4'-hydroxypentyl¯-theobromin mit einer Ausbeute von 65% und mit einem Fp. von 1000C und einem Rf-Wert von 0, 15.
Beispiel 8: 0,1 g 1-(6'Bromheptyl)-theobromin werden entaprchend Beispiel 3 mit Kaliumacetat zur Reaktion gebracht und nachfolgend mit einem Gemisch von 1%iger Schwefelsäure und Methanol (l : l) hydrolysiert. Nach Extraktion mit Chloroform zeigt die Endverbindung im chromatographischen System einen Rf-Wert von 0, 23. Nebenprodukte und Ausgangsmaterial waren im Dünnschicht-Chromatogrammnicht sicht- bar.
Beispiel 9 : Wie nach Beispiel 8 werden 0,1 g 1-(7'-Bromoctyl)-theobromin zur Reaktion gebracht und aufgearbeitet. Das erhaltene 1- (7'-Hydroxyoctyl)-theobromin hat im Dünnschicht-Chromatogramm einen Rf-Wert von 0, 27. Nebenprodukte und Ausgangsmaterial werden im Chromatogramm nicht beobachtet.
Analog wurden erhalten :
Das 1-(6'-Hydroxyhexyl)-theobromin (Fp. 98 bis 100 C) und das 1- (2'-Methyl-31-hydroxybutyl)-theobromin (Öl).
Beispiel 10 : 18,5 g 1-Propyl-3-methyl-7-(5'-bromhexyl)-xanthin werden wie nach Beispiel 2 mit Kaliumacetat umgesetzt. Die Hydrolyse des gebildeten Acetats erfolgt in 50 ml 5% tiger Schwefelsäure unter Zusatz von 20 ml Methanol. Nach Extraktion erhält man 1-Propyl-3-methyl-7- (51-hydroxyhexyl) -xanthin in fast quantitativer Ausbeute mit einem Fp. 57 bis 580C,
Beispiel 11 : Analog Beispiel 1C) werden 18,55 g 1-(6'-Bromhexyl)-3-methyl-7-propylxanthin mit Kaliumacetat in Eisessig umgesetzt. Nach Hydrolyse mit 5% niger Schwefelsäure wird in fast quantitativer Ausbeute 1- (6'-Hydroxyhexyl¯-3-methyl-7-propylxanthin mit einem Fp. 68 bis 700C erhalten.
Beispiel 12 :17,85 g 1-(6'-Bromhexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin werden gemäss Beispiel 1B) mit Kaliumacetat zur Reaktion gebracht und mit 5% Iger Schwefelsäure hydrolysiert. Die Reaktion ergibt in fast quantitativer Ausbeute 1-(6'-Hydroxyhexyl)-3-methyl-7-äthylxanthin mit dem Fp. 93 C.
Analog wurden erhalten :
1-Äthyl- bzw. 1-Propyl-3-methyl-7-(5-hydroxyhexyl)-xanthin (Fp. 84 bis 85 bzw. 53 C), l-Isobutyl-3-methyl-7- (5'-hydroxyexyl)xanthin (Fp. 62 bis 63 C), 1-Pentyl-3-methyl-7- (5'-hydroxyhexyl)-xanthin (Fp. 65 bis 670C),
1-Hexyl-3-metyl-7-(5'-hydroxyhexyl)-santhin (Fp. 68 bis 690C),
EMI3.2
Die Strukturen der Verbindungen stehen in Übereinstimmung mit den UV-, IR-, Kernresonanz-undMassenspektren.