DE2534981A1

DE2534981A1 - Kardiotonische steroidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2534981A1
Application number: DE19752534981
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Siphar SA
Current assignee: Siphar SA
Priority date: 1974-08-08
Filing date: 1975-08-05
Publication date: 1976-02-19
Also published as: DK139101C; US4000125A; DK139101B; JPS5141372A; FR2281124B1; CA1049499A; CH621803A5; AR217617A1; SE418401B; DK358875A; FR2281124A1; SE7508908L; BE832271A; ES440110A1; GB1484655A

Description

Die Erfindung betrifft kardiotonische Steroide, die einen Pyridazinring enthalten und die entsprechenden Glykosidderivate, die ein oder mehrere Kohlenhydratmoleküle in der 3-Stellung des Steroidsystems gebunden aufweisen, sowie die Derivate dieser Verbindungen, bei denen eine oder mehrere Hydroxygruppen in Form von Estergruppen oder Acetalgruppen gebunden sind, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel.

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λ ~

Die Erfindung betrifft somit einen Pyridazinring enthaltende, kardiotonische Steroidverbindungen und deren Glykosidderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der

R₁ und R₂ Wasserstoffatome oder freie oder mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, vorzugsweise Essigsäure, veresterte Hydroxygruppen,

R3 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe und R4 eine Hydroxygruppe, eine Hexopyranosidgruppe oder eine Kette aus zwei öder drei Hexopyranosxdexnheiten, wie sie normalerweise in dem Molekül natürlicher Glykoside vorliegen (siehe beispielsweise L.Fieser und M.Fieser, Steroids, Reinhold Publishing Corp., New York (1959) Seiten 729 bis 733),

bedeuten, wobei einige oder sämtliche der in dem Substxtuenten R₄ enthaltenen Hydroxygruppen in freier Form vorliegen oder veräthert sind, zum Beispiel zu dem Methyläther, oder mit einfachen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Buttersäure, vorzugsweise Essigsäure, verestert sind, oder basische Gruppen, wie Dimethylamino-, Diäthylamino-, Pxperidino- oder Morpholinogruppen, tragen, oder, wenn es die Stellung und die sterische Orientierung eines Paars von Hydroxygruppen.erlaubt,

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mit einem Aldehyd oder einem Keton, insbesondere mit Aceton, acetalisiert sind.

Beispielsweise kann im Fall eines Monosaccharids (Monosid) die Hexapyranosidgruppe ein c^-L-Rhamnose-Molekül sein, wobei in diesem Fall die Gruppe R. der folgenden Formel entspricht:

HO

oder kann ein oC-L-Thevetose-Molekül sein, wobei in diesem Fall die Gruppe R. der folgenden Formel entspricht:

CH₃O

Weiterhin kann im Fall eines Trisaccharids (Triosids) die Kette aus drei Hexopyranosideinhexten aus drei ß-D-Digitoxose-Molekülen aufgebaut sein, so daß in diesem Fall die Gruppe R. der folgenden Formel entspricht:

CH

OH

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Einige oder sämtliche der Hydroxygruppen der in dem Molekül vorhandenen Zucker können, abgesehen davon, daß sie veräthert sein können, beispielsweise in Form der Methyläther vorliegen, wie es bei der oC-L-Thevetose der Fall ist, mit den oben erwähnten Carbonsäuren, vorzugsweise mit Essigsäure, verestert sein oder können, wenn Hydroxygruppenpaare in den 1,2- oder 1,3-"Stellungen in geeigneter Weise s£erisch orientiert sind, mit einem Aldehyd oder einem Keton, vorzugsweise Aceton, acetalisiert sein.

Besonders bevorzugte Vertreter der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die folgenden:

3ß,14-Dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-/~-Tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)_7-1 4-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-/Tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)_7-12ß, 14-dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-/"4" ' '-O-Methyl-tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)_7-12ß, 14-dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß,5,14,19-Tetrahydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß- ( oi. -L-Rhamnopyranosyloxy) -5,14,19-trihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-( oC-L-3,4-O-Isopropylidenrhamnopyranosyloxy)-5,14,19-trihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-( tC-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß- ( OC-L-2,4-O-Diacetylthevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß-( DC-L-2,4-O-Diformylthevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan

3ß- ( o(-L-2,4-^0-Bis/"(diäthylaminoacetyl) -thevetopyranosyloxyj) 14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Steroidverbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

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a) eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

(ID

in der R.., R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

R₁. und R_fi zwei Wasserstoffatome oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten oder, wenn R₅ ein Wasserstoffatom darstellt, R_fi die oben für die Gruppe R₂ angegebenen Bedeutungen besitzt, die ein natürliches Glykosid darstellt und insbesondere unter denen von L.Fieser und M.Fieser, loc.cit. angegebenen ausgewählt ist, oder das entsprechende Genin zu dem entsprechenden Furylderivat der folgenden allgemeinen Formel III

(III)

in der R., R„, R- und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert,

b) das Furylderivat der allgemeinen Formel III in den entweder in der freien Form oder in der Acetalform vorliegenden 2-substituierten Maleindialdehyd der allgemeinen Formel IV

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Ri

(IV)

überführt, in der R₁, R~, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₇ eine der folgenden Gruppen

CH3O.

CHO

OCH₃ O₂H₅O_xZ⁰X^OC₂H₅HO ^⁰

die einem 2-substituierten Maleinaldehyd in freier Form oder in der Acetalform entsprechen, darstellt und

c) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hydrazin bei einer Temperatur zwischen 20⁰C und 150°C zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

Genauer kann das erfindungsgemäße Verfahren wie folgt durchgeführt werden:

1. Die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel II in die Furylderivate der allgemeinen Formel III kann durch Reduktion erfolgen, beispielsweise durch Reduktion mit · Diisobutylaluminiumhydrxd entsprechend der von L.Minato und T.Nagasaki (Chem. & Industry, London (1965) Seite 899) beschriebenen Technik, die gemäß der Struktur der Ausgangsverbindung entsprechend modifiziert wird, um diese Technik an die Löslichkeit und die Reaktivität der Ausgangsverbindung anzupassen. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, daß wenn in dem Molekül der Ausgangssubstanz eine freie Aldehydgruppe vorhanden ist, wie es bei Strophanthidin und seinen Derivaten

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-S-

der Fall ist, diese Gruppe mit Diisobutylalumxniumhydrid zu einer Alkoholgruppe reduziert wird.

2. Zur Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel IV, in der die Gruppe R₇ der folgenden Formel

CHO CHO

entspricht, wenn es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel IV um den Maleindialdehyd handelt, oder in ein entsprechendes Halbacetal- oder Acetal-Derivat der oben beschriebenen Art j kann man die für die einfachen Furanderivate bekannten Reaktionen anwenden, beispielsweise die elektrolytische Oxidation oder die Oxidation mit Brom in alkoholischer Lösung nach N.Clausen-Kass (vgl. N.Elming, Advances in Organic Chemistry, 2, (1960) Seite 67) oder die Diels-Alder-Addition mit Diäthylazodicarboxylat (vgl. K.N.Zelenin, I.P.Bezhan, Zh.Organ.Khim., 2 (1966) 1529; Dodl.Akad.Nauk. USSR, 191 (1970) Seite 1292) wonach man möglicherweise eine saure Hydrolyse unter milden Bedingungen durchführt. Vorzugsweise erfolgt erfindungsgemäß die Umwandlung der Verbindungen der allgemeinen Formel III in die Verbindungen der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einer äquivalenten Menge eines N-Halogenamids oder -imids und insbesondere mit N-Bromsuccinimid bei einer Temperatur zwischen 2⁰C und 20°C in Gegenwart von schwachen Basen oder Puffern, die zur Neutralisation der während der Reaktion gebildeten Bromwasserstoffsäure dienen, wozu insbesondere Natriumacetat geeignet ist. Durch Anwendung dieser Methode können die Maleindialdehyde oder deren Derivate der allgemeinen Formel IV leicht und mit hohen Ausbeuten erhalten werden, ohne daß die anderen in dem Molekül vorhandenen funktionellen Gruppen be-

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einträchtigt werden und wobei man die Verbindungen mit einem Reinheitsgrad erhält, der ihre Weiterverwendung in der anschließenden Stufe ohne zusätzliche Behandlung ermöglicht.

Es ist festzuhalten, daß,wenn der Maleindialdehyd in freier Form gebildet wird, er auch im Gleichgewicht mit der Form vorliegen kann, bei der eine Aldehydgruppe in Form des HaIbacetals mit der Hydroxygruppe vorliegt, die in der 14ß-Stellung des Moleküls vorhanden ist, so daß sich die folgende allgemeine Formel

CHO

ergibt.

Die Anwesenheit dieser Form kann durch kernmagnetische ResonanzSpektren (NMR-Spektren) nachgewiesen werden, die bei 100 MHz in Dimethylsulfoxxd als Lösungsmittel aufgenommen werden. Bei der Untersuchung dieser Spektren lassen sich die folgenden Bande zuordnen (cf, ppm, Tetramethylsilan als interner Standard)

6Q98Q8MQ56

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CHO

¹J. 88 6 (J = 8 Hz) 5·⁶² ό (J = 8 und 0,8 Hz)

.20 1.61

(J = 4 und 0,8 Hz) (J = 4 Hz)

Wie bereits erwähnt, können bei den erfindungsgemäßen Verbindungen einige oder sämtliche Hydroxygruppen der in dem Molekül vorhandenen Zucker veräthert, verestert oder iuch in Form der Acetale vorliegen und es kann die Anwesenheit dieser Gruppen in der Endverbindung erwünscht sein oder es kann die Abtrennung dieser Gruppen gegen Ende der Synthese notwendig sein. Somit kann das erfindungsgemäße Verfahren, abgesehen von den oben angegebenen Verfahrensschritten, eine weitere Stufe umfassen, die in an sich bekannter Weise durchgeführt wird, um Äther-, Ester- oder Acetal-Gruppen einzuführen, die wie bereits erläutert wurde, in dem Steroid oder in dem Glykosidrest der Moleküle der erfindungsgemäßen Verbindungen vorhanden sein können.

Diese zusätzliche Verfahrensstufe kann entweder vor der Durchführung der Schritte des oben angegebenen erfindungsgemäßen Verfahrens_|zwischen zwei beliebigen Stufen dieses Verfahrens oder nach der Durchführung der letzten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens durchgeführt werden. Wie bereits erwähnt, kann die Anwesenheit dieser Gruppen nützlich sein, um die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen ( beispielsweise die Adsorption oder die Verteilung in den Geweben etc.) zu modifizieren oder kann der Verbesserung des Syntheseverfahrens dienen, indem die chemischen Eigenschaften (Löslichkeit, Reaktivität etc.) der Zwischenprodukte der Synthese verändert werden.

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Im letzteren Fall kann das Verfahren einen weiteren Schritt zur Abtrennung der in die Zwischenprodukte eingeführten Äther-, Ester- oder Acetal-Gruppen umfassen, wenn es nicht erwünscht ist, daß diese Gruppen in dem Endprodukt des Verfahrens enthalten sind. Dieser weitere Schritt, der ebenfalls unter Anwendung an sich bekannter Verfahrensweisen der organischen Chemie durchgeführt wird, kann zwischen zwei beliebige Stufen des erfindungsgemäßen Verfahrens eingeschaltet werden oder nach dem Ende des Verfahrens angeschlossen werden. In gewissen Fällen kann bei diesem weiteren Schritt das gleiche in einer Stufe des Verfahrens angewandte Reagens eingesetzt werden, so daß man, wenn man beispielsweise in der letzten Stufe des Verfahrens unter geeigneten Bedingungen einen HydrazinÜberschuß anwendet, eine gleichzeitige Abspaltung von einer oder mehreren Acetylgruppen erreichen kann.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete kardiokinetische Wirkung, die im allgemeinen derjenigen der natürlichen Cardenolide der allgemeinen Formel II oder derjenigen der Furanverbindungen der allgemeinen Formel III überlegen ist. Weiterhin zeigen sie nur eine geringe Toxizität und besitzen im Vergleich zu den Verbindungen der allgemeinen Formeln II und III einen verbesserten therapeutischen Index.

Im folgenden seien zwei Beispiele einer klinischen Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen angegeben, aus denen die therapeutische Wirksamkeit dieser Substanzen ersichtlich ist: a) Ein an einem Herzversagen und an einer totalen Atmungsinsuffizienz, die durch eine chronische verstopfende Bronchopneumatopathie verursacht sind, leidender Patient (D.M.A., 61 Jahre, männlich) wird per os während 26 Tagen zweimal täglich mit einer Lösung von 3ß- (<j£-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan_r die einer Dosis von 0,33 mg entspricht, behandelt. Unmittelbar nach Beginn der Behandlung ist eine Besserung festzu-

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stellen, wobei die Herzkompensierung am 13.Tag erreicht wird Der Kompensierungszustand bleibt selbst während Körperübungstests bis zum 26. Tage aufrechterhalten, wonach &«ar ■pc/L-ei.-^ C^s. aen. Li-c-ntei-nc^s er*t.i&£.sfeT. wird.

b) Ein Patient (S.G, 41 Jahre, männlich), wird mit einem Supraventrikeltachykardieanfall ins Krankenhaus eingeliefert, der aus dem Zustand des Wohlbehagens heraus aufgetreten ist. Der Patient gibt an, daß er 2 Jahre zuvor einen ähnlichen Anfall hatte. Man verabreicht ihm intravenös eine Lösung von 0,5 mg 3ß-( oC-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan. Vor der Injektion wird das EKG aufgenommen, dessen D₃~Ableitung in der Fig. 1 wiedergegeben ist. Nach 10 Minuten wird durch Abhorchen die Herzfrequenz ermittelt, die sich auf 92 bis 96 Herzschläge pro Minute vermindert hat. Nach 30 Minuten hat die Frequenz normale Werte angenommen. Es wird das EKG aufgenommen, dessen D-.-Ableitung in der Fig. 2 wiedergegeben ist.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zusammen mit geeigneten Bindemitteln, Trägermaterialien und Hilfsstoffen zu geeigneten Präparaten für die pharmazeutische Verabreichung formuliert werden, beispielsweise zu Lösungen, die oral verabreicht oder injiziert werden können, zu Tabletten, Kapseln, Pillen oder Gelatinekugeln, die auf oralem Wege verabreicht werden können, oder zu Tabletten, die unter die Zunge zu verabreichen sind .Weiterhin können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Substanzen formuliert werden, die die kardiokinetische Wirkung steigern oder ergänzen.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.

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ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 1

Man versetzt eine Lösung von 25 g 3ß,14-Dihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan oder einer äquivalenten Menge des entsprechenden 3ß-O-Acetylderivats in 700 ml Dioxan und 280 ml Wasser, das 19g Natriumacetat-trihydrat enthält, unter Rühren im Verlaufe von 10 Minuten bei 5⁰C bis 8⁰C mit 12,8 g N-Bromsuccinimid in 100 ml Dioxan. Nach Beendigung der Zugabe beläßt man die Mischung während' 1 Stunde bei Raumtemperatur, wonach man die Hauptmenge des Lösungsmittels unter vermindertem Druck verdampft, den Rückstand mit kaltem Wasser verdünnt und filtriert. Das in dieser Weise erhaltene Produkt wird in 220 ml Methanol und 220 ml Hydrazinhydrat gelöst. Dann erhitzt man die Lösung während 20 Minuten zum Sieden, verdampft das Lösungsmittel, nimmt den Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoff säure auf, filtriert und stellt die Lösung mit Ammoniak schwach alkalisch. Der in dieser Weise erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisxert. Man erhält in dieser Weise 3ß,14-Dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß, 14ß-androstan mit einem Schmelzpunkt von 21O°C bis 213°C. /~c*7_D = -12° (c = 0,5, Methanol).

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 22 g 3ß-/Tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy),7-14-hydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan in 550 ml Dioxan und. 220 ml Wasser, das 8,1 g Natriumacetat-trihydrat enthält, gibt man im Verlaufe von 10 Minuten bei 5⁰C eine Lösung von 5,3 g N-Bromsuccinimid in 70 ml Dioxan. Nach der Zugabe läßt man die Mischung während 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 200 ml Methanol und 200 ml Hydrazin aufgenommen und während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Dann wird die Mischung unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Alkohol aufgenommen und mit

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Pikrinsäure angesäuert. In dieser Weise erhält man das Pikrat des Produktes in Form eines Niederschlags, der in Chloroform gelöst und über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität IV) chromatographiert wird, wozu man mit einer Chloroform/ Methanol-Mischung(95/5) eluiert. Man erhält 3ß-/Tris(ß-D-digitoxopyranosyloxy)_/-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl) -5ß, 14ßandrostan, Schmelzpunkt = 237°C bis 239°C (Äthylacetat). /"0(7_D = +2,7° (c = 0,5, Methanol).

Beispiel 3

Man versetzt eine Lösung von 8,2 g 12,3',3",3'·',4'''-O-Pentaacetyl-3ß-/tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)_/-12ß, 14-dihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan in 200 ml Dioxan und 85 ml Wasser, das 2,4 g Natriumacetat-trihydrat enthält, unter Rühren während 10 Minuten bei 5°C bis 8⁰C mit 1,5 g N-Bromsuccinimid in 25 ml Dioxan. Man läßt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein, verdünnt mit Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird eingedampft, wonach der Rückstand mit 85 ml Methanol und 70 ml Hydrazinhydrat aufgenommen wird. Die Mischung wird während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt und eingedampft, wonach das erhaltene Produkt nach der in Beispiel 2 beschriebenen Verfahrensweise gereinigt wird. In dieser Weise erhält man 3ß-/Tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)./-12ß,14-dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan mit einem Schmelzpunkt von 221⁰C bis 224°C. /OC7_D = +3,7° (c = 0,5 Methanol).

Beispiel 4

Man versetzt eine Lösung von 6 g 3ß,5,14,19-Tetrahydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan in 150 ml Dioxan und 60 ml Wasser, das 4,2 g Natriumacetat-trihydrat enthält, im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren bei 5⁰C bis 8⁰C mit 2,75 g N-Bromsuccinimid in 30 ml Dioxan. Man läßt die Mischung während 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann unter ver-

mindertem Druck ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wird eingedampft, der Rückstand mit 50 ml Methanol und 5O ml Hydrazinhydrat aufgenommen und die Mischung während 2Cr Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt. Nach dem Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Äther verrieben und filtriert. Das Produkt wird chromatographisch über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität IV) gereinigt, indem man mit einer Chloroform/Methanol-Mischung (95/5) eluiert. In dieser Weise erhält man 3ß-5,14,19-Tetrahydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan, Schmelzpunkt = 142°C bis 145°C (Methanol). Schmelzpunkt des Pikrats = 138°C bis 140°C.

Beispiel 5

Man versetzt eine Lösung von 5 g 3ß-(o( -L-B^-O-Isopropylidenrhamnopyranosylöxy)-5,15,19-trihydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß~ androstan in 125 ml Dioxan und 50 ml Wasser, das 2,35 g Natriumacetat-trihydrat enthält, im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren bei 5⁰C bis 8^C mit 1,55 g N-Bromsuccinimid in 20 ml Dioxan. Man läßt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Wasser auf, extrahiert ihn mit Chloroform und dampft den Extrakt ein. Der Rückstand wird mit 35 ml Methanol und 35 ml Hydrazinhydrat aufgenommen, wonach die Mischung während 20 Minuten zum Sieden am Rückfluß erhitzt und anschließend unter vermindertem Druck eingedampft wird. Der Rückstand wird mit Äther verrieben und filtriert. Das Produkt wird chromatographisch über Silicagel (Kieselgel) gereinigt, wozu man als Elutionsmittel eine Äthylacetat/Methanol-Misehung (98/2) verwendet. Man erhält in dieser Weise 3ß-(0( -L-3,4-0 Isopropylidenrhamnopyranosyloxy)-5,14,19-trihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan, Schmelzpunkt = 257°C bis 259°C. /0(7_D = -7,6° (c = 0,5, Methanol).

Zur Herstellung von 3ß-( o(-L-Rhamnopyranosyloxy)-5,14,19-trihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan wird das obige

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Isopropylidenderxvat in methanolischer Lösung mit n-Chlorwasserstoffsäure bei Raumtemperatur während 3 Stunden hydrolysiert. Das in dieser Weise gebildete Produkt besitzt einen Schmelzpunkt von 223°C bis 225°C.

Beispiel 6

Man versetzt eine Lösung von 10 g 3ß-( oC-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(3-furyl)-5ß,14ß-androstan in 250 ml Dioxan und 100 ml Wasser, das 5,5 g Natriumacetat-trihydrat enthält, im Verlaufe von 10 Minuten unter Rühren bei 5⁰C bis 8⁰C mit 3,4 5 g N-Bromsuccinimid in 40 ml Dioxan. Man läßt die Mischung während einer Stunde bei Raumtemperatur stehen, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein, nimmt mit Wasser auf und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Methanol und 100 ml Hydrazinhydrat aufgenommen. Dann erhitzt man die Mischung während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß, dampft sie dann unter vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf und wäscht die Lösung mit Äther. Die saure Lösung wird mit Ammoniak alkalisch gestellt, wonach das in dieser Weise ausgefällte Produkt chromatographisch über neutralem Aluminiumoxid (Aktivität IV) gereinigt» wird, wozu man eine Chloroform/Methanol-Mischung (95/5) als Elutionsmittel verwendet. In dieser Weise erhält man 3ß-((X-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß, 14ßandrostan, Schmelzpunkt = 258⁰C bis 26O°C. /v*7_D = -74° (c = 1, Methanol). Durch Acetylieren dieser Verbindung mit Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Raumtemperatur während 36 Stunden erhält man 3ß-(o(.-L-2,4-0-Diacetylthevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan, Schmelzpunkt = 177°C bis 178°C (Äthylacetat). Z"c<7_D = -94,5° (c = 1, Methanol).

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J*

Beispiel 7

- yr-

Man versetzt eine Lösung von 1 g 3ß-(oC -L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan in 250 ml Alkoho.l mit 2 50 ml Glycerin. Dann wird die Mischung mit Wasser auf 1 1 verdünnt. Die in dieser Weise gebildete 1%ige Lösung wird auf Flaschen geeigneten Fassungsvermögens verteilt, die ■ zum Zwecke der oralen Verabreichung mit Tropfenzählern versehen

werden.
Beispiel 8

Man versetzt eine alkoholische Lösung von 2,5 g 3ß-(o(-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ßandrostan in 1 1 Alkohol mit 1250 ml Glycerin, verdünnt die Mischung mit bidestilliertem Wasser auf 10 1 und verteilt die Lösung in Ampullen, die jeweils 2 ml der Lösung enthalten, wonach die Ampullen zugeschmolzen und während 30 Minuten bei 115⁰C sterilisiert werden. Die in dieser Weise bereiteten Ampullen sind für die intravenöse oder die intramuskuläre Verabreichung geeignet.

Beispiel 9

Wiederholt man die Beispiele 7 und 8 mit dem Unterschied, daß man anstelle von 3ß-(0(-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan eine gleiche Menge 3ß-/Tris (ß-Drdigitoxopyranosyloxy)_7-1 2ß-14-hydroxy-17ß- (4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan ersetzt, so.erhält man Präparate der letzteren Substanz, die für die orale bzw. die intravenöse oder intramuskuläre Verabreichung geeignet sind.

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Claims

AV Patentansprüche

1. Einen Pyridaainring enthaltende, kardiotonische Steroidverbindungen und deren Glykosidderivate der allgemeinen
Formel I

(D

in der
und R

Wasserstoffatome oder freie oder mit aliphatischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure oder Buttersäure, veresterte
Hydroxygruppen,

R-3 ein Wasser stoff atom oder eine Hydroxygruppe und
R₄ eine Hydroxygruppe, eine Hexopyranosidgruppe oder eine Kette aus 2 oder 3 Hexopyranosideinheiten,
wie sie normalerweise in dem Molekül natürlicher
Glykoside vorliegen,

bedeuten, wobei einige oder sämtliche der in dem Substituenten R- enthaltenen Hydroxygruppen in freier Form vorliegen, oder veräthert sind, zum Beispiel zu dem Methyläther, oder mit
einfachen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure oder Buttersäure, verestert sind, oder basische Gruppen, wie Dimethylamine-, Diäthylamino-, Piperidino- oder Morpholino-Gruppen tragen oder, wenn es die Stellung und die sterische Orientierung eines Paars von Hydroxygruppen erlaubt,

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mit einem Aldehyd oder einem Keton, insbesondere mit Aceton, acetalisiert sind.

2. 3ß-14-Dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

. 3ß-/Tris (ß-D-digitoxopyranosyloxy)_7-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

4. 3ß-£Tris(ß-D-digitoxopyranosyloxy)_7~12ß, 14-dihydraxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,i4ß-androstan.

5. 3ß-£4" ' '-0-Methyl-tris(ß-0-digitoxopyranosyloxy)_7-12ß, 14-dihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

6. 3ß,5,14,19-Tetrahydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

7. 3ß-( oC-L-Rhamnopyranosyloxy)-5,14,19-trihydroxy-17ß-(4-pyridazinyl) -5ß, 14ß-androstan.

8. 3ß-( oC~L-3,4-0-Isopropylidenrhamnopyranosyloxy)-5,14,19-trihydroxy-17 ß-(4-pyridaz inyl)-5ß,14ß-androstan.

9. 3ß-(Ot-L-Thevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

10. 3ß- (rk. -L-2,4-0-Diacetylthevetopyranosyloxy) -14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

11. 3ß-( oC-L-2,4-0-Diformylthevetopyranosyloxy)-14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

12. 3ß- ( o( -L-2,4-0-Bis/~(diäthylaminoacetyl) -thevetopyranosyloxy/) 14-hydroxy-17ß-(4-pyridazinyl)-5ß,14ß-androstan.

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13. Verfahren zur Herstellung der Steroidverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel II

R₅ R₆

(ID

in der R-, R₃ und R₄ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,

R₅ und Rg zwei Wasserstoffatome oder gemeinsam ein Sauerstoffatom bedeuten oder, wenn R₅ ein Wasserstoffatom darstellt, R_g die in Anspruch 1 für die Gruppe R₂ angegebenen Bedeutungen besitzt, die ein natürliches Glykosid darstellt, und insbesondere unter denen von L.Fieser und M.Fieser (Steroids, Reinhold Publishing Corp., New York (1959) Seiten 729 bis 733) angegebenen ausgewählt ist, oder das entsprechende Genin zu dem entsprechenden Furylderivat der folgenden allgemeinen Formel III

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in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert,

(IV)

überführt, in der R₁, R₂, R₃ und R₄ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R_ eine der folgenden Gruppen

CHO

OCH₃

die einem 2-substituierten Maleinaldehyd in freier Form oder in der Acetalform entsprechen/ darstellt und

c) die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hydrazin bei einer Temperatur zwischen 20°C und 150°C zu der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.

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14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch elektrolytische Oxidation oder durch Oxidation mit Brom in alkoholischer Lösung, gegebenenfalls gefolgt von einer sauren Hydrolyse unter milden Bedingungen, durchgeführt wird.

15. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel IV mit Hilfe einer Diels-Alder-Addition von Diäthylazodicarboxylat und einer anschließenden sauren Hydrolyse unter milden Bedingungen erfolgt.

16. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die Umwandlung der Verbindung der allgemeinen Formel III in die Verbindung der allgemeinen Formel IV durch Umsetzen mit einem N-Halogenamid oder -imid in Gegenwart eines HalogenwasserStoffakzeptors erfolgt, wozu man eine schwache Base oder einen Puffer verwendet.

17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man als N-Halogenimid N-Bromsuccinimid verwendet und als Säureakzeptor Natriumacetat einsetzt.

18. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich zu den wesentlichen Stufen des Verfahrens eine weitere Stufe durchgeführt wird, mit der den Substituenten der Ansprüche 2 bis 12 entsprechende Äther-, Ester- oder Acetal-Gruppen eingeführt werden und gegebenenfalls ein weiterer Schritt zur Abspaltung dieser Substituenten durchgeführt wird, wenn diese Substituenten in den Endprodukten nicht erwünscht sind, wobei diese zu-

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sätzlichen Verfahrensschritte nach an sich bekannten Verfahrensweisen der organischen Chemie durchgeführt werden.

19. Pharmazeutische Zubereitungen mit kardiotonischer Wirkung, dadurch gekennzeichnet, daß sie aus einer Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen pharmakologischen Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfsstoffen bestehen.

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