AT281813B

AT281813B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-acyl-3-indolylcarbonsaeureverbindungen

Info

Publication number: AT281813B
Application number: AT626068A
Authority: AT
Original assignee: Sumitomo Chemical Co
Priority date: 1966-05-12
Filing date: 1967-05-09
Publication date: 1970-06-10
Also published as: CS185202B2

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen   1-Acyl-3-indolylcarbonsäuren     l-p-Chlorbenzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure   (Indometacin) ist das wirksamste Antiphlogistikum, das kein Steroid ist ; es weist jedoch eine sehr hohe Toxizität auf. Bei oraler Verabreichung von nur   10 mgjkg   an Ratten wurden occulte Blutungen beobachtet. Sämtliche herkömmlichen Antiphlogistika fördern Blutungen des Verdauungstraktes und es sind nicht wenige Beispiele in der Literatur von Magen-und Darmdurchbruch berichtet worden. Phenylbutazon, d. h.   3, 5-Dioxo-I, 2-diphenyl-4-n-   butylpyrazolidin ist eines der zur Zeit am häufigsten verwendeten Antiphlogistika, es hat jedoch bei sehr hoher akuter Toxizität nur eine verhältnismässig geringe Wirkung und damit einen ungünstigen therapeutischen Quotienten. 



   Es wurden nun neue l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren mit ausgezeichneter antiphlogistischer, antipyretischer und analgetischer Wirkung aufgefunden, welche die oben erwähnten Nachteile nicht aufweisen. Das Verfahren zur Herstellung solcher neuer l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren der allgemeinen Formel 
 EMI1.1 
 in der RI ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitrooder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Rest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxyund Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyloder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter   fünf- oder   sechsgliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-,   Schwefel- oder Stickstoff atom   enthält, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen sind,

   R6 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe, eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, und die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist und m den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0, 1,

   2 oder 3 hat, ist gemäss der Erfindung dadurch gekennzeichnet, dass man ein   3-Indolyl-   carbonsäurederivat der Formel 

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 EMI2.1 
 in der R1,R2,R3,R6,A, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und R7 eine tert.-Butyloxy-,   Tetrahydro-pyranyloxy-,   Benzyloxy- oder Aminogruppe bedeutet, spaltet. 



   Hiebei kann der Benzylester einer   3-Indolylcarbonsäure   der Formel I durch hydrierende Spaltung   in Gegenwart eines Metallkatalysators, wie Palladium, in die freie Carbonsäure umgewandelt werden. 



  Dieses Verfahren wird durch folgende Reaktionsgleichung erläutert.   
 EMI2.2 
 



   Wenn der Alkoholrest des Esters der Rest von   tert.-Butanol   ist, wird der Ester mit einer Arylsulfonsäure, wie   p-Toluolsulfonsäure,   behandelt. Auch durch Erhitzen zum Schmelzen wird ein tert.-Butylester zur entsprechenden freien   3-Indolylcarbonsäure   der Formel I gespalten. 



   In einigen Fällen kann man die freie 3-Indolylcarbonsäureverbindung durch Nitrosierung des entsprechenden Amids mit salpetriger Säure in einem inerten Lösungsmittel herstellen. 



   Beispiele für nach diesem Verfahren herstellbare Verbindungen sind :
1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-idolylessigsäure, 
 EMI2.3 
   (p-Tolylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,l-Phenylacetyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, l-Phenylacetyl-2-methyl-4-methoxy-3-indolylessigsäure, l-Phenylacetyl-2-methyl-6-methoxy-3-indolylessigsäure,   1- (Ó-Napthylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, 
 EMI2.4 
 

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   Beispiele für die Reste -A-Rl, R2 und R3 in den   1-Acyl-3-indolylcarbonsäuren   der Formel I, die nach diesem Verfahren leicht hergestellt werden können, sind :   -     = Benzyl,   Styryl, Cinnamyl, 2-(2'-Thienyl)-vinyl, 2-(3'-Pyridyl)-vinyl, 2-(2'-Furanyl)-vinyl, p-
Methoxybenzyl, p-Methylbenzyl,   2, 2-Diphenylvinyl, 2- (Cinnamyl)-vinyl,   N-Methylhexahydro-
3-pyridylmethyl, 2-(4'-Pyridyl)-vinyl und 2-(-5'-Chlor-2'-thienyl)-vinyl. 



  - R2 und R3 = Wasserstoff, Methyl und Äthyl. 



  -   R6 = Methoxy, Äthoxy,   Isopropoxy, Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Methylthio, Äthylthio und Wasserstoff. 



   Die   erfindungsgemäss   hergestellten neuen 3-Indolylcarbonsäuren haben nicht nur eine ausgezeichnete antiphlogistische Aktivität, sondern auch eine sehr niedrige Toxizität. Selbst bei oraler Verabreichung von mehr als 1000 mg/kg an Ratten und Mäuse konnten nur selten toxische Symptome festgestellt werden, und Blut im Kot auf Grund occulter Blutungen war nicht feststellbar. Die Aktivität der erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen ist wesentlich höher als die von 1,2-Diphenyl-3,5-dioxo-4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) und Oxyphenbutazon. Daher ist der Wert für den therapeutischen Quotienten der er-   findungsgemäss   hergestellten Verbindungen wesentlich grösser als der jeder andern Verbindung mit gleicher Wirkungsrichtung. 



   Die therapeutischen Quotienten einiger erfindungsgemäss hergestellter Verbindungen sowie der von 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure (Indometacin) und   1, 2- Diphenyl-3, 5-dioxo-   4-n-butylpyrazolidin (Phenylbutazon) sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. 



   Tabelle : 
 EMI3.1 
 
<tb> 
<tb> Verbindung <SEP> Hemmung <SEP> des <SEP> Carrageninödems <SEP> am <SEP> Hinterbein <SEP> der <SEP> Ratte <SEP> LD50, <SEP> mg/kg, <SEP> P.o. <SEP> LD50/ED58
<tb> ED50, <SEP> mg/kg, <SEP> p. <SEP> o.
<tb> l- <SEP> (p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5- <SEP> 
<tb> methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> Indometacin <SEP> 7, <SEP> 5 <SEP> 15 <SEP> 2, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1, <SEP> 2-Diphenyl-3, <SEP> 5-dioxo-4-n- <SEP> 
<tb> butylpyrazolidin <SEP> (Phenylbutazon) <SEP> 320 <SEP> etwa <SEP> 600 <SEP> etwa <SEP> 1, <SEP> 9 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (2'-Furylacryloyl)-2-methyl-5methoxy- <SEP> 3-indolylessigsäure <SEP> 
<tb> (Erfindung) <SEP> 25 <SEP> > 1000 <SEP> > <SEP> 40, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (ss-Phenylpropionyl)-2-methyl-5methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 250 <SEP> > 1500 <SEP> > <SEP> 6,

   <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> Phenylacetyl-2-methyl-5- <SEP> 
<tb> methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 210 <SEP> > 1500 <SEP> > <SEP> 7, <SEP> 1 <SEP> 
<tb> 1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-
<tb> 3-indolylessigsäure <SEP> (Erfindung) <SEP> 12 <SEP> < 1500 <SEP> < 125
<tb> 1- <SEP> (2'- <SEP> Thienylacryloyl) <SEP> -2-methyl-5- <SEP> 
<tb> methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> 18 <SEP> > 1200 <SEP> > <SEP> 67, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> Ó-[1-Cinnamoyl-2-methyl-5methoxy-3-indolyl]-propionsäure <SEP> (Erfindung) <SEP> 20 <SEP> > <SEP> 1500 <SEP> > <SEP> 75, <SEP> 0 <SEP> 
<tb> 1- <SEP> (Ó-Methylcinnamoyl)-2-methyl-5methoxy-3-indolylessigsäure
<tb> (Erfindung) <SEP> etwa <SEP> 40 <SEP> > 1500 <SEP> > <SEP> 37,

   <SEP> 5 <SEP> 
<tb> 
 Ausser den in der vorgenannten Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden zahlreiche andere l-Acyl-3indolylcarbonsäurederivate hergestellt und hinsichtlich ihrer pharmakologischen Aktivität im Tierversuch untersucht. Diese Untersuchungen ergaben, dass zahlreiche   l-Acyl-3-indolyl-carbonsäurederivate   einen besseren therapeutischen Quotienten haben als das bekannte Indometacin und Phenylbutazon und daher von grossem praktischen Wert sind. Ferner wurde festgestellt, dass die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen verhältnismässig starke Analgetika und Antipyretika sind, wie sich bei ihrer Prüfung nach Haffner und im Pyrogen-Test zeigte.

   Die Erfindung wird durch das Beispiel weiter erläutert :
Beispiel :   4,   8 g 1-(Phenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure-tert.-butlester in 40 ml Benzol werden mit einer geringen Menge p¯Toluosulfonsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird unter Rückfluss zum Sieden erhitzt und anschliessend bei Raumtemperatur stehen gelassen. Nach dem Abkühlen wird 

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 es zweimal mit 60 ml Wasser gewaschen und hierauf getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand in Aceton und wässerigem Aceton umkristallisiert. Man erhält die l- (Phenylacetyl)-2-   methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure   vom Fp. =   138-139   C.   
 EMI4.1 
    :#-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-buttersäure,   Fp. = 125-126  C. 



  1-(ss-2'-Furylacryloyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. =   163-165  C.   



  Ó-(1-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-propionsäure, Fp. =   154-156   C.   



  1-(p-Methoxycinnamoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure, Fp. =   193-195   C.     l-Cinnamoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   Fp. = 164  C.   l- ( < x-Phenylbutyroyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure,   Fp. = 123, 5-125   C. 



  1-(p-Chlorphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsure, Fp. = 178   C.   l-   (ss-Phenyl-n-propionyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsure, Fp.   = 163-164  C.   1-(m,p-Dimethoxyphenylacetyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsure, Fp. =   169-170  C.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen l-Acyl-3-indolylcarbonsäuren der Formel EMI4.2 in der RI ein unsubstituierter oder durch eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, Nitrooder Cyangruppe oder ein Halogenatom substituierter aromatischer Rest ist, wobei die Alkyl-, Alkoxyund Alkylthiogruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, oder ein unsubstituierter oder durch eine Methyloder Äthylgruppe oder ein Halogenatom substituierter fünf- oder sechsgliedriger heterocyclischer Rest ist, der ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoff atom enthält, R2 und R3 Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit bis zu 3 C-Atomen sind, R eine Alkylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkoxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkylthiogruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Nitrogruppe,

eine Alkenylgruppe mit bis zu 4 C-Atomen, eine Alkenyloxygruppe mit bis zu 4 C-Atomen, ein Halogen- oder Wasserstoffatom und A eine unsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine unsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine halogensubstituiette ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen, eine phenylsubstituierte gesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen oder eine phenylsubstituierte ungesättigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 5 C-Atomen bedeutet, und die Kohlenwasserstoffkette unverzweigt oder verzweigt ist und m den Wert 0 oder 1 und n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet,

dass man ein 3-Indolylcarbonsäurederivat der Formel EMI4.3 in der R R R R , A, m und n die oben angegebene Bedeutung haben und R'eine tert.-Butyloxy-, Tetrahydropyranyloxy-, Benzyloxy- oder Aminogruppe bedeutet, spaltet.