DE2234332C3 - 1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents
1-(4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline und diese Verbindungen enthaltende ArzneimittelInfo
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- DE2234332C3 DE2234332C3 DE19722234332 DE2234332A DE2234332C3 DE 2234332 C3 DE2234332 C3 DE 2234332C3 DE 19722234332 DE19722234332 DE 19722234332 DE 2234332 A DE2234332 A DE 2234332A DE 2234332 C3 DE2234332 C3 DE 2234332C3
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Description
a,b,P und Q haben folgende Bedeutung: 1. Verbindungen der Erfindung
200mg/k&
50 mg/kg,
Hemmung bei einer Dosis von 200 mg/kg, Hemmung bei einer Dosis von 50 mg/kg.
a b P Q
30
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Salze leiten sich von anorganischen und organischen Säuren ab, wie Schwefelsäure, Phosphorsäure.
Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Sulfaminsäure, Citronensäure, Milchsäure,
Maleinsäure, Äpfelsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zimtsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Gluconsäure und
Ascorbinsäure.
Die Verbindungen der Erfindung und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Arzneistoffe mit ausgezeichneter
antiphlogistischer, analgetischer. sedierender, krampflösender und antihypertensiver Wirkung.
Die antiphlogistische Aktivität wurde folgendermaßen bestimmt:
Zur Bestimmung der antiphlogistischen Aktivität wurden einige Verbindungen der Erfindung mit
Indomethacin im Rattenpfotentest untersucht. In die Hinterpfote einer Ratte werden 0,05 ml einer l%igen
Lösung von Carrageenin in steriler 0,9%iger Kochsalzlösung injiziert. 1 Stunde vorher wird die zu untersuchende
Verbindung oral verabfolgt. Für jede Dosis werden sechs Ratted verwendet. Das Pfotenvolumen
wird 3, 4 und 5 Stunden nach Injektion der Carrageenin-Lösung bestimmt und der Durchschnittswert
der drei Werte für die Berechnung verwendet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengefaßt. Die
prozentuale Hemmung des Ödems wird nach folgender Gleichung berechnet:
1-Γ
2. Indomethacin
a = 20 mg, kg,
h = 10 mg/kg,
P — Hemmung bei einer Dosis von 20 mg/kg,
Q = Hemmung bei einer Dosis von 10 mg/kg.
Es wurden foJgende Verbindungen untersucht:
1. 1 - J1 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin,
2. 1 - {1 - [3 - (p - Fluorphenoxy) - 2 - hydroxypropyl]-4-piperidyI
}-2-oxobenzimidazolin,
3. 1 - {1 - [3 - (p - Fluorphenylsulfinyl) - 2 - hydroxypropyl]
- 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolin,
4. 1 -{1 -[3-(p-Tolylmercapto)-2-acetyloxypropyI]-4-piperidyI}-3-acetyI-2-oxobenzimidazolin
5. 1 -{1 - [3-(p-Fluorphenoxy)-2-acetyIoxyp'ropyl]-4-piperidyI}-3-acetyl-2-oxobenzimidazolin
6. Indomethacin.
T = der Mittelwert des ödematisierten Pfoten-Volumens
der behandelten Gruppe,
C = der Mittelwert des ödematisierten Pfotenvolumens der Kontrollgruppe.
|
Ver
bin dung |
Dosis |
Hem
mung des Odems |
| (mg/kg) | (%) | |
| 1 | 200 | 71,3 |
| 50 | 39,0 | |
| 2 | 200 | 80,0 |
| 50 | 68,0 | |
| 3 | 200 | 63,6 |
| 50 | 32,3 | |
| 4 | 200 | 61,6 |
| 50 | 32,1 | |
| 5 | 200 | 67,5 |
| 50 | 31.4 |
| LD50 |
60%ige
Hemm dosis |
LD50
60%ige Hemm dosis |
| mg/kg) | (mg/kg) | |
| 680 | 147 | 4,6 |
| 620 | <50 | > 12,4 |
| >1000 | 153 | >6,5 |
| >1000 | 192 | >5,2 |
| 720 | 169 | 4,2 |
Ver- Dosis
bindung
Hemmung
des
Odems
LD„
»%ige Hcmrndosis
img/lcs) (%» img/kg) (mg, kg)
20 67,5
10 56,4
5 43,6
29 13,2
LD50
6O*/,ige Hemmdosis
2,19
Die Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der Erfindung.
Ein Gemisch aus 2,77 g 1,2 - Epoxy - 3 - (ρ - fluorphenylmercapto)
- propan, 3,26 g 1 - (4 - Piperidyl)-2-oxobeazimidazolin
und 50 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht Sodann wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die
gebildete Fällung wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das 1 - {1 - [3 - (p - Fluorphenylmercapto)-2-hydroxypropyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin
vom F. 133 bis 1380C. Nach Umkristallisation aus Benzol schmelzen die weißen Kristalle bei 157 bis
159° C.
Auf die gleiche Weise wie im Beispie! 1 werden folgende Verbindungen hergestellt:
1 -{1 -[3-(p-Tolylmercapto)-2-hydroxypropyI]-
4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin, F. 155 bis
1570C,
Hl-[3-(p-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperi-
Hl-[3-(p-Tolyloxy)-2-hydroxypropyl]-4-piperi-
dyl}-2-oxobenzimidazolin, F. 163 bis 164°C,
Hl-[3-(p-Fluorphenoxy)-2-hydroxypropyl]-
4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin, F. 177 bis
178° C,
1 -{1 -[3-<p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypro-
1 -{1 -[3-<p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypro-
pyl]-4-piperidyl}-2-oxobenzimidazolin-oxoIat,
F 190 bis 192° C (Zers.),
1 -{1 -[3-(p-TolyIsuIfinyl)-2-hydroxypropyl]-
1 -{1 -[3-(p-TolyIsuIfinyl)-2-hydroxypropyl]-
4-piperidyl}-2-oxobcnzimidazolin-oxalat,
F. 210 bis 2110C (Zers.).
Ein Gemisch aus 2,2 g 1 - j 1 - [3 - (ρ - Fluorphenoxy h
2 - acetoxypropyl] - 4 - piperidyl > - 2 - oxobenzimidazolidin,
1,1g Kaliumhydroxid, 5 ml Wasser und 20 ml
Äthanol wird 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt.
Sodann wird das Reaktionsgemisch in 200 ml Wasser gegossen. Nach dem Abkühlen wird die gebildete
Fällung abfiltriert und getrocknet. Man erhält das
1 - {1 - [3 - (p - Fluorphenoxy) - 2 - bydroxypropy!]-4
- piperidyl} - 2 - oxobenziinidazolin vom F. 175 bis
176 C. Nach Umkristallisation aus Benzol schmelzen
die weißen Kristalle bei 177 bis 178 C.
ίο Ein Gemisch aus 2,2g 1 -(I -[3-(p-Tolylmercapto)-
2 - hydroxypropy 1] - 4 - piperidyl} - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin,
5,1g Essigsäureanhydrid und 30 ml Pyridin wird 2 Stunden auf 80' C erhitzt. Nach dem
Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Chloroform und 150 ml Wasser versetzt. Die wäßrige
Lösung wird abgetrennt und mit Chloroform extrahiert. Die organischen Lösungen werden vereinigt,
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 0,55 g Oxalsäure in Isopropanol
versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 1 - {1 - [3 - (p - Tolylmercapto) - 2 - acetoxypropyl]
- 4 - piperidyl} - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin-oxalat
abfiltriert und getrocknet. F. 197 bis 198 C (Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol
schmelzen die weißen Kristalle bei 199 bis 200 C unter Zersetzung.
Auf die gleiche Weise wie im Beispiel 3 wird folgende
Verbindung hergestellt: 1 -{1 -[3-(p-Fluorphenoxy)-2
- acetyloxypropyl] - 4 - piperidyl} - 3 - acetyl - 2 - oxobenzimidazolin; F. 103 bis 103.5 C.
Eine Lösung von Ig 1 - jl - [3-(p-Fluorphenylmercapto)
- 2 - hydroxypropyl] - 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolin
in 20 ml Eisessig wird tropfenweise und unter Kühlung mit 0,6 g 35%iger Wasserstoffperoxidlösung
versetzt, 1 Stunde bei 20 bis 30 C gerührt und anschließend in 50 ml Wasser eingegossen,
mit wäßriger Ammoniaklösung neutralisiert und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölige Rückstand wird in Isopropanol gelöst und mit einer warmen Lösung von 0,25 g Oxalsäure in Isopropanol
versetzt. Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene 1 -{1 -[3-(p-Fluorphenylsulfinyl)-2-hydroxypropyl]
- 4 - piperidyl} - 2 - oxobenzimidazolinoxalat abfiltriert und getrocknet. F. 180 bis 190° C
(Zers.). Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt das weiße Pulver bei 190 bis 192° C unter Zersetzung.
Claims (2)
- Patentansprüche: 1. H4-Piperidyl)-2-oxobenzimidazoline der allgemeinen Fonnel 1-W-CH2-CH — CH2- NORin der R ein Wasserstoffatom oder eine Acetylgruppe, R1 ein Fluoratom oder eine Methylgruppe, W ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder eine '5 Sulfinylgruppe und R2 ein Wasserstoffatom oder eine Acerylgruppe bedeutet, und ihre Salze mit Säuren.
- 2. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoifen.Die 60%ige Hemmdosis wird nach folgender Gleichung berechnet:
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| JP5222171A JPS5511670B1 (de) | 1971-07-13 | 1971-07-13 | |
| JP5222171 | 1971-07-13 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2234332A1 DE2234332A1 (de) | 1973-02-08 |
| DE2234332B2 DE2234332B2 (de) | 1976-01-08 |
| DE2234332C3 true DE2234332C3 (de) | 1976-08-19 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255430A (en) | 1976-10-05 | 1981-03-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-[(tetrahydroquinolonylalkyl)-amino]-propanes and salts thereof |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4255430A (en) | 1976-10-05 | 1981-03-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-[(tetrahydroquinolonylalkyl)-amino]-propanes and salts thereof |
| US4296117A (en) | 1976-10-05 | 1981-10-20 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-[(Benzimidazolinone-substituted alkyl)-amino]propanes and salts thereof |
| US4343800A (en) | 1976-10-05 | 1982-08-10 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3[(heterocyclic-substituted alkyl)-amino]propanes and salts thereof |
| US4381309A (en) | 1976-10-05 | 1983-04-26 | Boehringer Ingelheim Gmbh | 1-Aryloxy-2-hydroxy-3-((heterocyclic-substituted alkyl)-amino)-propanes and salts thereof |
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