DE1620117A1 - Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten

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DE1620117A1 DE1965P0037958 DEP0037958A DE1620117A1 DE 1620117 A1 DE1620117 A1 DE 1620117A1 DE 1965P0037958 DE1965P0037958 DE 1965P0037958 DE P0037958 A DEP0037958 A DE P0037958A DE 1620117 A1 DE1620117 A1 DE 1620117A1
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Description

1670117 Dr, Waiter Beil
Alfred Hccppener 2^. Okt. 1965
Dr.Hsnsfei:im Wolff Dr, Hans Chr, BeU
Rechtsanwälte
Frankfurt a. M.-Höchst >
Adeionstraße 58 - TeL 3126 49
Unsere Nrο 12 103
Chas. Pfizer & Co., Inc. New York 17, H.Yo, V.St.A. -
Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazol-Derivaten
Die Erfindung betrifft neue 5-Nitroimidazol-Derivate, zur Behandlung von Trichomonaden-Infektionen»
Unter "Behandlung" versteht man hier sowohl die therapeutische als auch prophylaktische Anwendung des Mittels.
Beispiele für Trichomonaden-Infektionen sind Trichomonal-Vaginitis, eine lästige Vaginalinfektion, die durch parasitische protozoische 'Trichomonas vaginalis verursach!; wird und die Rindertri'vhomoniasis, die durch Trichomonas foetus verursacht wird,, Bisher sind eine Seihe von Ledikauenten und Behandlungsverfahren mit wechselndem Erfolg angewendet wordene Zur Behandlung der Vaginitis wurde bereits eine Reihe verschiedener Klassen von Drogen angewandt, z.3. Sulfonamide, Fungizide, Penicillin, Vaginalspülmibtel usw. Darüberhinaus wird ständig eine Beihe von Verabreichungsformen angewandt, nämlich Salben, Gelees,. Gren.es, Pader, Duschen, Vaginal tablet ten, Vaginal suppositorieri, oral verabreichte Tabletten, Flüssigkeiten und andere Formen„
009820/1910
BAD ORIGINAL
Es wurde nun gefunden, daß man dank der vorliegenden Erfindung überraschenderweise wesentlich bessere Ergebnisse erzielen kann.
Nach der Erfindung wird eine 5-Nitroimidasolverbindung hergestellt und verabreicht» Diese Verbindung entspricht folgenden allgemeinen Formeln:
E '-X
II
In diesen Formeln bedeutet R-, eine Alkylgruppe nit 1 5 Kohlenstoffatomen, R' eine Alkylengruppe mit 1-7 Kohlenstoffatomen, X Y/asserstoff, eine Carboxylgruppe, eine CHrboalkoxy-, Cyano-, Halogen-, Amino— f eine Γ£ο<ίο- oder Dialkylaminogruppe mit niedrigem Alkylrsst, einen niedrigen Alkylthiorest, einen niedrigen Alkylsulfcxyrest, einen niedrigen Alkylsulfonylrest, eine Carbaaiidgruppe, eine li-niedrige Alkylcarbamidgruppe, eine K, K-Di- alkyl carbamidgruppe mit niedrigen Alkylgruppen, einen Haid4?est, Mono- oder Bi-alkylamidinreste mit niedrigen Alkylgruppen, sowie · x^H
, C ff
00982Ö/VI1Q
BAD ORIGINAL
worin Z Sauerstoff, Stickstoff oder Methylen darstellt,
KO0
R-X . IIX
in der R und R1 jeweils Alkylenreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen bedeuten, während X und X1 das gleiche sind wie oben für X angegeben, vorausgesetzt, daß entweder X oder X*1 nicht Wasserstoff bedeutet. Weitere Formeln für die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind.:*
Hierin bedeutet R einen Alkylenrest mit 1- 7 Kohlenstoffatomen, -während X die obige Bedeutung hat.
Die Verbindungen werden dadurch erhalten, daß man die entsprechend substituierte 5— iiitroimidasol-Verbindung in einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit einem konden— sationswirksaaen nuceophilen Keagenz kondensiert, wobei das Lösungsmittel dann geeignet ist, wenn es-die Uasetsung zwischen der Imidazo1verbindung und dem erwähnten Reagens gestattet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Kohlenwasserstoffe, Alkohole, chlorierte
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Kohlenwasserstoffe usw. Die geeigneten Nitroimidazol-Verbindungen sind entweder bekannte Verbindungen oder körinen leicht durch übliche organische Umsetzungen, die dem Fachmann bekannt sind, erhalten werdeno Die Kondensation selbst wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur in einem die Reaktion fördernden Lösungsmittel durchgeführt; es ist jedoch auch möglich und tatsächlich mitunter erwünscht, die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchzuführen, insbesondere in jenen Fällen, wo das erwähnte Reagenz eine Flüssigkeit ist. Im allgemeinen wird ein leichter Überschuß an diesem Reagenz über die? Menge des Imidazolderivates verwende!?, um eine vollständigere Umsetzung sicherzustellen. In den Fällen, wo das kondensationswirksame nucleophile Reagenz sauer ist, z.B. Jodwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphortribromid usw., erhält man das Produkt als ent·» sprechendes Säureanlagerungssalz.
Man gewinnt das Produkt leicht aus dem Reaktionsgemisch durch dem Fachmann Dekannte Standardnethoden. So kann man z.B. vorzugsweise das Reaktionsgemisch unter Abtrennung unlöslichen Materials filtrieren, das FiIbrat im Vakuum zur Trockne eindampfen und den Rückstand (Produkt) aus einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. Alkohol, Umkristallisieren.
Zur Zeit ist das wirksamste üekannte Tricho:nonasmittel 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-mechyl-5-iiitri^i:.'iidazoI. nc überrascht außerordentlich, äa;i die ^-^itrci.i.iua^ole, oie αο::ι 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-ni croiuiidazcl curuictuiv.ä..:' ;_; sehr ähnlich sind, wesentlich, aktiver sind als die zuletzt ^enaiiXite Veroinuur^g. Auf der anderen Seite besitzen cie, die strukturell weniger ähnlich sind, eine ev.va p;,leic:ie oder wenig höhere Aktivität. Lies konnte der Fachmann nicht jfopaurjsehen. So stellte sie:. z.L. heraus, daß Λ-
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BAD ORIGINAL
Methyl-2-±soprop,yl-5-nitröimidazol 8 mal so wirksam ist wie 1-(2-flydroxyäthyl)-2-methyl~5-nitröimidazQl<, V/ird die ^—Stellung des 5-Iiit ro imidazo Is durch eine Älkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen substituiert, so wird eine äquivalente Wirksamkeit gegen Trichomonaden beobachtet wie beim 1-(2**Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazolo Im Hinblick auf diese zuletzt genannte Gruppe von Verbindungen wurde gefunden, daß eine besondere Wirksamkeit nur den Derivaten zukommt, iii denen eine Methylgruppe in 1-Stellung vorliegt* Palis die 1«*tStellung durch eine andere Gruppe substituiert ist, wird ein merklicher Abfall der Wirksamkeit beobachtet. Weiterhin überrascht es um so mehr, daß man feststellte, daß Verbindungen der Formeln III, IV, V eine besondere Wirksamkeit gegen Trichiomonaden besitzen. So wurde z.B.,-festgestellt, daß 1-(2-Gyanoä-thyl)-2-methyl*T' 5-nitroimidazol viermal so wirksam ist wie 1-»(2-Hydro:icyäthyl)-.2-methyl-5-nitroimidazol.
Die durch Formeln I bis V wiedergegebenen Verbindungen besitzen einzigartige Mgenschaften, die sie von anderen Verbindungen unterscheiden und womöglich ihre besondere v/irksamkei't erklären» Es scheint so zu sein, daß sie alle lipophiler sind als 1-C2-Hydroxyäthyi)-.2-methyl-5*-iiitroimidazole. Diese größere IFettlöslichkeit scheint es möglich zu machen, daß die Trichomonaden mit. dem Triehomönaden—* Gegenmittel -wirksamer in Kontakt kommen. So liegt zu jeder Zeit an der Infektionsstelle eine höhere Konzentration des !,üLttels gegen Triehomönaden vor. Es wurde xveiterhin, insbesondere i.a Falle des i-Hethyl-^-isopropyl^-ftitro« iraiüaäols, gefunden, daß diese Verbindung in dem System," in dev/i sie zur Amvendung gelangt, nicht dem Stoffwechsel unterliegt. Dieses Phänomen ist eine weitere Erklärung für die außerordentliche-Wirksamkeit. :
Die ^-ilitroiiaidazol·-Verbindungen, die hier offenbart wer-
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den, werden vorzugsweise als solche oder in Form von Saureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Unionen verabreicht. Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen besitzen, sind z.B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoff säure-, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, V/einsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Zur Umsetzung der· erwähnten 5-Nitroiiaidazol-yerbindungen in ihre Säureanlagerungssalze wird die Verbindung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in wässriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Sind solche Salze für die Humanmedizin, Entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt, so müssen die Säuren, die zur Herstellung des Anlagerungssalzes verwendet werden, selbstverständlich solche sein, die ein nichttoxisches Säureanlagerungssalz bilden.
Trichomonaden-Infektionen werden insbesondere durch orale Verabreichung behandelt, jedoch eignen sich auch örtliche und parenterale Verabreichungsformen. Das oral zu verabreichende Medikament kann in Form von Tabletten gegeben werden und ist gekannzeichnet durch eine starke Wirksamkeit gegen Trichomonaden und die Fähigkeit, den Patienten symptomatische Erleichterung zu verschaffen.
Die Wirksamkeit der beschriebenen Verbindungen gegen Trichomonaden in vitro wird durch eine Reihe von Versuchen festgestellt, die die geringste inhibierende Konzentration dieser Verbindungen bestimmen. Die "geringste inhibierende Konzentration" (M. X.C.) wird definiert als die Llindestkonzentration der Verbindung, die in.der Lage ist, das Wachstum der Trichomonaden zu verhindern und die Trichomonas-Örganismen zu töten, die in das Kulturmedium ein-
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geführt worden sind und die allein in der Lage sind, ein heftiges Wachstum der Organismen zu verursachen.
Die in vivo Aktivität der Verbindungen wird wie folgt festgestellt: Versuchstiere werden mit einem Trichomonas-Testorcanisinus infiziert (intraperitoneal). 5 Tage lang werden einmal am Tag Dosen des gegen Trichomonaden wirksamen Mittels von" 10 - 200 mg/kg Körpergewicht oral verabreicht. Nahh Ablauf dieser Zeit wird festgestellt,-bei wieviel Tieren die Ixifektion erloschen ist und wieviel Tiere infiziert sind, und zwar werden 2 Gruppen von Tieren verglichen, von denen die eine mit erfindungsgemäßen Mitteln .und die andere mit 1—( 2-Hydroxy äthyl)-2-methyl-*5-nitroimidazol behandelt worden ist.
Darüberhinaus wurde eine noch kritischere Auswertung unternommen, uli die Wirksamkeit der Verbindungen zu bestimmen, bei der die erste Behandlung statt 24 Stunden nach der Injektion auf 72 Stunden hinausgezögert wurde.'
Beispiel 1
1—Methyl—2-isoprop.Tl—5-nitroimidazol
Eine Lösung von Benzol mit einem Gehalt an 2-Isopropyl-5- :iitroimida:'ol (3t0 g, 0,02 Mol) wurde gerührt, und es wurden während 1^· Minuten tropfenweise 2,44 g (0,02 L'ol) Dimethylsulfat zugesetzt. Kach Beendigung der Zugabe wurde aas Reaitoionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitze. Ei.· v.'urde dann nahezu zur Trockne eingedampft und in .GhIo ro for/, (100 cm'') gelöst. Die Ghloroformlösung wird mit IOC cc:, v.ässriger iiaCH—Lösuiig gewaschen, abgetrennt, getrocrcnev,. .-.: einem öl eingeengt; un- aus Hexan Uiflkristallisieri· I.aC -'iltration erhält man 1,,; £ (öO ?e) 1-Methyl—2-isopi'opyi-· -nitroiaidazol. Schir.elzr-:.kt: 6G — 62°. i
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BAD ORlGfNAL
.' . Analyse berechnet'für: Cr7H11O2N5: % 049,69} % H 6,55 J
• % N24,84.
gefunden % C 49,89} % H 6,55;
% N 24,63.
Beispiel 2 .
1,4- Dime thy l^-äthyl^-nitroimidazol
Eine Lösung von 100 ecm Toluol mit einem Gehalt an 10,2 £ (0,065 Mol) 2-Äthyl-4-methyl-5-nitroimidazol wird gerührt und Dimethylsulfat (6,9 ecm, 0,071 Mol) zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, zur Trockne eingedampft und in 50 ecm Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit einer 10 Joigen Natriumcarbonatlösung (100 ecm) gev/aschen und anschließend mit einer gesättigten Kochsalzlösung. Die Chloroformschicht wird abgetrennt, getrocknet, zu einem öl eingeengt und aus Hexan uinlcristallisiert. Nach filtration erhält man 7,1 g (65 %) 1,4-Dimethyl-2-äthyl-5-nitroimidazoI.
Beispiel 3 N-Methyl-5-(1,4-dimethyl-^-nitro-2-imidazd|yl )-propanamidin
Eine Lösung von 15 ecm wasserfreiem Äthanol mit einem Gehalt an 3,9 g (0,0 2 EoI) 2-(2-Cyanoäthyl)44,4-dimethyl-5-nitroimidazol wird gerührt und trockener gasförmiger Chlorwasserstoff bis zur Sättigung des Gemische zugeführt. Das Gemisch v/ird 16 Stunden lang oei- Zimmertemperatur stehengelassen, zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 20 ecm einer 20 Taigen Lösung von Methylamin in Äthanol gelöst. Nach 6-stündigem Rühren wird das Gemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit 15 ecm Chloroform und 15 cos Natriumcarbonatlösung gemischt* Die organische Schicht
0.0« a 0 /111 ο
BAD ORIGINAL
wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das so erhaltene Produkt wird in sein p-Toluolsulfonatsalz übergeführt und das Salz aus Isopropanol unter Erzielung einer Ausbeute von 3,2 g (4-0 %) umkristallisiert.
Ähnlich erhält man durch Verwendung äquivalenter stöchiometrischer Mengen anderer Amine anstelle von Methylamin die entsprechenden Amidine in guter Ausbeute. Andere Amine, die anstelle von Methylamin verwendet werden können, sind ζ.Β» Dimethylamin, Morpholin, Piperidin oder Piperazin oder auch Ammoniak.
Beispiel 4 2-(2-"Ghloräthyl)-1,4»-dimethyl-5-nitroimidazol
Zu einer Ä'therlösung von 2-(2-*Hydroxyäthyl)-1,4-dimethyl— 5-nitroimidazol Hydrobromld (2,7 g» 0,01 Mol) wird gekühltes Thionylchlorid (15 ecm) gegeben und das Gemisch G Stunden lang gerührt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert wird und das erhaltene 2-(2-Ghloräthyl)-1,4-dimethyl-5-nitroimidazol aus Isopropanol unter Erzielung einer guten Ausbeute des angestrebten Produktes umkristallisiert wird.
Beispiel 5
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazol-Derivate werden wie folgt hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazol veroindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit dem gewünschten Reagenz umgesetzt, ρ Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und aus Alkohol umkristallisiert.. Geeignete ist ein solches Losungüuittel, das die umsetzung zwischen der Imidazolverbiridung und dem Reagenz gestattet.
00 9 8 20/1910 BAD ORIGINAL
Imidazo!verbindung
2- (2- Chloräthyl )-1,4- dimethyl—5-üitro imidazo I
1-Methyl~2- (2-methoxyäthyl )-4-propyl-5-E.itroiiüidazol
1-Methyl-2-(4-chlorbutyl)-4—äthyl-5-nitroimidazol HydroChlorid
1-Mettiyl-2-(4-chlorbutyl)-4-butyl-5-nitroimidazol Hydrochlorid
1-Methyl-2-(1-chlormethyl) 4-isopropyl-5-nitroimidazol Hydrochlorid
i-Methyl-2-(hydroxyäthyl)-4-pentyl-5-nitroimidazol
Reagenz Produkt
NaCN
HI
CH7SH
2-(2-Cyanoäthyl)-1 ,^-.dimethyl )-5-nitroimidazol
1-LIethyl-2-(2-iodoäthyl)-
4-propyl-b-nitroLnidazol
liydrojodid
1-Methyl-2- (4—äthylaminobutyl)-4-äthyl-5-nitroinidazol
1-Me thy1-2-(4-methylthiobutyl)-4-butyl-5-nitroiMidasöl
PBr
1-Methyl-2- (1-dir.:e ühyl-
aminomethyl)-4-isopropyl-
5-nitroimidazol
1-I.;ethyl-2-(2-"ijromäthyl)- l\—pent7/l-5-nit;roiir.idazoi Hydrobromid
Beispiel 6 1-(2-Cyanoäthyl)-2-met;hyl-5"nitroimidazol
Ein Gemisch von 2-Methyl-5-nibroimidazol (10,0 g, 0,073 LIo 1) und ß-Cyanoäthyl-p-toluolsulfonat (26,6 g, 0,12 LIoI) wird 5 Stunden lang auf 1400C erhitzt und dann auf Zimmertemperatur abgekühlt. Das entstehende Gemisch v/ird durch Zugabe von 75 ecm konzentrierter Salzsäure und 100 ecm Äther gelöst. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige saure Lösung durch einen Überschuß an Kaliumcarbonat lösung alkalisch gemacht, mit Chloroform extrahiert, und die organische Fnase wird über ITatriuxsulf at getrocknet. Beim Eindampfen des Chloroformextraictes erhält man 10,7 g (74 %) kristallines 1-(2-Cyar:oät>i7/l)-2- > methyl-5-iiitroimidazol. Schmelzpunkt 48 - 51°C»
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BAD ORIGINAL
Analyse' (als Pikrat) berechnet für:
-38,O9#H 2,69; % N 23,95
gefunden % C 38,27-f % H 2,97; % H 23,80.
Beispiel 7 i-Methyl-g-carboxymetiiyl-^-nitroimidazol
Eine wässrige Lösung von 1-Methyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5~ nitroimidazol Hydrobromid, die zunächst durch tropfenweise« Zugabe von 2-n WaÖH-Lösung basisch gemacht worden ist, wird mit einer C,1 molaren Lösung von Kaliump-ermanganat oxydiert, indem das zuletzt genannte Reagenz tropfenweise zugesetzt wird bis eine purpurrote Farbe bes.tehen bleibt. Mangandioxyd wird von dem entstehenden Gemisch abgetrennt, das Filtrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert unter Erzielung * einer 25 9ö.gen Ausbeute an angestrebtem Produkt. Das so erhaltene Produkt wird mit einer äthanolischen Chlorwasserstoff lösung behandelt, wobei der entsprechende Äthylester in guter Ausbeute erhalten wird,
■j
Beispiel 8 1-X'rifluoräthylen-2-bronuaeth.γl·-3■-nitroiaidazol
Ein Gemiscf. von'Trifluoräthyl-J^nitroimidazol und Formaldehydlcsung wix^d in einen Druckgefäß 16 Stunden lang auf ff 18OQC erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird im* Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand, i-TrifluQräthyl*^- hydroxATn:ethyl-5-*nitroimida2ol, aus üther umkristallisiert. Das isoliei'te Produkt wird dann in Benzol gelöst und mit einem ifoerschuß an Phosphortriüroinid behandelt, gekühlt, und im Yakuurn zur Trockne eingedampft, Der Rücksitand wird aus einem Aceton-Hexan^Gemisch umkristallisiert, wobei 1~ Triflu:oräthyl-2-bronimethyl-5-nitroimidazQl Hydrabromid in gurer Au
BAD ORIGINAL
Beispiel 9 l-Propyl-2"(2-chloräthyl)-5~nitroimidazo1
Eine Ätherlösung von l-Propyl-2-(2-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol Hydrobromid wird in kaltem Thionylchlorid gelöst und 6 Stunden lang gerührt, worauf das überschüssige Thionylchlorid abdestilliert wird und das erhaltene 1-Propyl-2-(2-chloräthyl)-5-nitroimidazol aus Isopropanol umkristallisiert wird, wobei gute Ausbeuten erzielt werden.
Beispiel 10
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazolderivate werden folgendermassen hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazolverbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit dem gewünschten Reagenz behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur 3 Stunden lang gerührt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Als Lösungsmittel eignen sich solche, die die Umsetzung zwischen Imidazolverbindung und Reagenz gestatten.
5-Nitroimidazol-Verbindung
Reagenz
Produkt»
1-(2-Chloräthyl)-2-methy1 5-nitroimldazol Hydrochlorld
l-(4-Chlorbutyl)-2-pro-
pyi-5-nitroimidazol-Hydrochlorid
l-Methoxymethyl-2-butyl-5-nitroimidazo1
CH,SH
HI
l-Propyl-2-(2-chloräthyI)-NaCN 5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(4-hydroxybutyl)-5-nitroimidazol
PBr
1-(2-Äthylaminoäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol
l-(4-Methylthiobutyl)-2-propyl-5-nitroimidazol
l-Jodmethyl-2-butyl-5-nitroimidazo1 Hydrojodid
l-Propyl-2-(2-cyanoäthyl) · 5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(4-brombutyl)-5-nitroimidazol Hydrobromid
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BAD ORIGINAL
Beispiel 11 l-(2-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol
Eine wässrige Lösung mit einem Gehalt an l-(2-Chloräthyl)-5-nitroimidazol Hydrochlorid wird mit einer methanolischen KOH-Lösung alkalisch gemacht, wonach Äthylmercaptan zugesetzt wird. Das resultierende Gemisch wird einige Tage stehengelassen und anschliessend zur Trockne eingedampft. Das rohe Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert, wobei man in guter Ausbeute l-(2-Äthylthioäthyl)-5-nitroimidazol erhält.
Beispiel 12
Das nach Beispiel 11 erhaltene Produkt wird in die entsprechende Sulfoxy- und Sulfonderivate übergeführt, indem man es in Essigsäure löst und mit einer 50 #igen Wasserstoffperoxydlösung behandelt. Die SuIfoxyverbindung erhält man unter Verwendung einer stöchiometrisch äquivalenten Menge des Wasserstoffperoxyds, während man das Sulfon dann erhält, wenn man die doppelte stöchiometisch äquivalente Menge Wasserstoff peroxyd pro Äquivalent der Thioverbindung verwendet.
Beispiel Ij5
2-(2-Jodäthyl)-5-nitroimidazolhydrojodid
2-(2-Methoxyäthyl)-5-nitroimidazol wird in einer 50 #igen Jodwasserstofflösung gelöst und das Gemisch 4 Stunden lang auf 1000C erhitzt. Das erhaltene Gemisch wird im Vakuum zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Äthanol umkristallisiert, wobei man gute Ausbeuten des Produktes, das als Hydrojodid isoliert wird, erhält.
Beispiel 14 - 2-(4-Ä" thylaminobutyl)-5-Nitroimidazol
Zu einer methanolischen Lösung mit einem Gehalt an 2,4 g
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(0,01 Mol) 2-(4»Chlorbutyl)-5-nitroimidazol Hydrochlorid wird eine methanolische Lösung (15 ecm) mit einem Gehalt an 4,0 g Äthqlamin gegeben. Das Gemisch wird 12 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und die erhaltene Lösung in Isopropanol gelöst und das p-Toluolsulfonatsalz hergestellt. Die Ausbeute an kristallinem Produkt (berechnet auf das p-Toluolsulfonatsalz)beträgt 2,5 g (66 %).
Beispiel 15
Die unten aufgeführten 5-Nitroimidazolderivate werden folgendermassen hergestellt: Die entsprechend substituierte Imidazo!verbindung, gelöst in einem geeigneten Lösungsmittel, wird mit dem gewünschten Reagenz behandelt und das entstehende Reaktionsgemisch 3 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt, zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Alkohol umkristallisiert. Ein geeignetes Lösungsmittel ist ein solches, mit dem sowohl die Imidazolverbindung als auch das Reagenz verträglich sind.
5-Nitroimidazol-
verbindung		 Re^enz Produkt I
2-(2-Chloräthyl)-5-nitro-
imidazol		 NaCN 2-(2-Cyanoäthyl)-5-
nitroimidazol
1-(4-Hydroxybutyl)-5-nitro-
imidazol		 PBr, l-(4-Brombutyl)-5-
nitroimidazol Hydro-
bromid
2-Methoxymethyl-5-nitro-
imidazol		 HI 2-Jodmethyl-5-nitro-
Imidazol Hydrojodid
Beispiel 16
Die hier beschriebenen 5-Nitroimidazolverbindungen können durch folgendes Verfahren in ihre Säureanlagerungssalze übergeführt werden: Zu einer methanolischen Lösung der freien 5-Nitroimidazolbase (1-molar) wird eine stöchiometrisch äqui-
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valente Menge einer geeigneten Säure gegeben. Die resultie-, rende Lösung wird anschljsssend vom Lösungsmittel befreit und der Niederschlag (Säüreanlagerungssalz) filtriert und · getrocknet. Andere geeignete Lösungsmittel, z.B. Äthanol, Wasser oder Gemische davon können verwendet werden. Die folgenden Säureanlagerungssalze sind typische Beispiele für Verbindungen, die nach den obigen Verfahren erhalten werden, wobei gute Ausbeuten erzielt werden?
Freie Base
Säure
Säureanlagerungssalz
2-(2-Chloräthyl)-l,4-di- HCl methyl-5-nitroimidazol
l-Methyl-2-(l-ohlormethyl)- HBr 4-isopropyl-5-nitroimidazol
l-Methyl-2-carboxymethyl- HI 5-nitroimidazoI
2-(2-Chloräthyl)-l,4-diraethyl-5-nitro imidazoI Hydrochlorid
l-Methyl-2-(1-chlormethyl)-il-isopropyl-S-nitroimidazol Hydrobromid
l-Methyl-2-carboxymethyl-5-nitroimidazo1 Hydrojodid
Beispiel 17
Die folgende Untersuchung wurde durchgeführt« um die Wirksamkeit von l-Methyl^-isopropyl-S-nitroimidazol gegenüber Trichomonas foetus in folgender Weise zu bestimmen: Mäuse wurden intraperitoneal mit T. Poetus-Örganismen geimpft. Das zu untersuchende Trichomonaden-Gegenmittel wird dann in Dosen von 2 bis 200 mg/kg/Tag drei Tage lang oral verabreicht. Die "Wirksamkeit des Mittels wird auf die Menge der Droge in mg/kg bezogen, die die Infektion an T. foetus bei Mäusen erlöschen lässt, im Vergleich zu Kontrolltieren, d. h. Mäusen, die mit l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol behandelt worden sind. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
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Mittel gegen
Trichomonaden
Menge Droge
mg/kg
oral
Behandlung keine Infektion Tage mehr (Anzahl)
Infektion (Anzahl)
l-Methyl-2-isopropyl-5-nitro imidazoI 12,5
K/K
1-(2-Hydroxyäthyl)-
2-methyl-5-nitro-
imidazol
100
Die Resultate zeigen die ausgezeichnete Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol.
Beispiel 18
In diesem Falle wurde eine noch strengere Bewertung durchgeführt, um die Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol gegen T. foetus zu ermitteln. Anstelle der einleitenden Behandlung, 2.K Stunden nach der Infektion, wurde die Behandlung auf 72 Stunden nach der Infektion' hinausgezogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Mittel
Verabrei- Menge chung mg/kg
Anzahl
Behandlungen.
Erfolg
l-Methyl-2-iso- oral
propyl-5-nitro-
imidazol
l-(2-Hydroxy- oral
äthyl)-2-methyl-5-nitroimidazoI
50
50 25 25
100
100
50
50
A
B
A
B
A
93
100
64
85
100 100
50 90
A = eine orale Behandlung 72 Stunden nach der Infektion B = zwei Behandlungen: eine nach 72 Stunden und eine
Stunden nach der Infektion
Beispiel 19
Die Untersuchung nach Beispiel 17 wird wiederholt, um die Wirksamkeit von Verbindungen der folgenden Formel festzu-
OO982Ö/1S1O
BAD ORIGINAL
stellen:
X| N
^H^ ti -λ.
CH,
bedeuten
In dieser Formel e- R1, X und Rp folgendes:
Äthyl ' Methyl H
Äthyl Methyl N-Methyamidino
Äthyl Methyl Chlor
Äthyl Methyl Cyan
Äthyl Propyl Jod
Butyl Äthyl Äthylamino
Butyl Butyl Methylthio
Methyl Isopropyl Dimethylamino
Äthyl Pentyl Brom
Die Ergebnisse zeigten die Wirksamkeit dieser Verbindun gen.
Beispiel 20
Die Untersuchung·» des Beispiels 17 wird wiederholt, um die Wirksamkeit der Verbindungen der folgenden Formel festzustellen:
R-X
R1-X
009820/1910 BAD ORIGINAL
In dieser Formel bedeuten R-X und R1-X folgendes:
R-X R*-X
2-Cyanoäthyl Methyl
Methyl Carboxymethyl
Trifluormethyl Brommethyl
Propyl 2-Chloräthyl
2-Äthylaminoäthyl Methyl
4-Methylthiobutyl Propyl
Jodmethyl Butyl
Propyl 2-Cyanoäthyl
Methyl 4-Brombutyl
♦2-Äthylthioäthyl H
H 2-Jodäthyl
H 4-Äthylaminobutyl
H 2-Cyanoäthyl
4-Brombutyl H
H 2-Jodmethyl
Die Ergebnisse bewiesen die Wirksamkeit der Verbindungen.
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BAD ORIGINAL

Claims (1)

  1. Verfahren zur Herstellung von 5-Nitroimidazolverbindungen mit folgenden lOrmeln:
    a1 -X
    II
    in denen H- eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, während R1 eine Alkylengruppe mit 1 "bis-7 Kohlenstoffatomen darstellt und X Wasserstoff, Trifluormethyl, Carboxy, CaroalKoxy, Q>rano, Halogen, Amino, Uono- und Dialkylaiiino „axt niedrigen Alkyl[rrappen, Alkylthio mit niedi'iger Alkylgruppe, Al^ylsulfoxy .„it niedriger AIk^rI-gruppe, Alkylsulfonyl xlv niedriger Alkylgruppe, Careamid, JS~Alkylcarbaraid mit niedriger Alkylgruppe, H1 H-Dialkylcaroa::iid mit niedrigen Alkyl gruppen, Amidino, Mono- und Dialkylamidino alt niedrigen Alkylgruppen oder den Best
    e,n
    Z bedeutet, wooei Z Sauerstoff, Stickstoff oder Methylen bedeutet, oder mit der Formel
    009820/1910
    BAD ORfGiNAl.
    D2 ,
    R
    III
    R'-X1
    -X
    in der R und R' jeweils AlkyTengruppen mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen bedeuten, während X und X1 das gleiche sind wie oben für X angegeben, vorausgesetzt, daß entweder X oder X1 nicht Wasserstoff bedeutet, oder mit den folgenden Formeln
    R-X
    IV
    in denen R einen Alkylenrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen darstellt während X die obige Bedeutung hat, sowie der pharmazeutisch anreh^oaren Säure anlage rungs sal ze davon, dadurch gekennzeichnet, daß man
    a) ein Nitroirnicazol der Pornein
    cn.
    R'-X
    mit einer meth7/lierenden Verbindung alkyliert, ü) ein Hit ιό i,™ id au öl der Formeln
    009820/191Ü
    BAD ORIGiNAL
    R'-Z
    R'-X»
    E-S
    K'-Z
    K -ir
    R-Z und
    in denen R1 , IiU und X die obige Bedeutung habenr wenn Z Halogen oedeutet i.iit AlIc al icy aiii d, einem niedrigen Älkylmerkaptan, eine^i jbnin, eineiü Iuono- oder Dialkylamin mit niedriger Alleylgruppe, Morpholin, Piperidin oder Piperazin Lu-isc.-t^u und gegebenenfalls, im Falle der Umsetzung mit einea niedrigen Alkylmerkaptan, das Produkt zum Sulfoxyd oder Sulfon oxydiert, wenn Z Alkoxy bedeutet, mit JOdwasserstoii uiasetzt,
    wenn Z eine Hydroxylgruppe darstellt, die Umsetzung mit Pliosphortrihalogemid, einem Piiosphoroxyhalogenid oder . Thionylchlorid oder einem Oxydationsmittel durchgeführt, oder - " ■"■";...■- """..-.-..■;
    υβχΐιΊ Z eine Ϊ-Jitri!gruppe bedeutet j '<üie Umsetzung mit einem Asiin, einem Mono- oder Dialkylamiii mit niedriger Alkylgruppe, Morpholin, Piperidirj oder Piperaziß Vornimmt,
    o) ein lixtrairaidazal oder iOrmaln ■-.-■-.
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    BAD ORIGINAL
    oder
    in*denen Η· und X1 die obige Bedeutung haben, mit einem cyanoathylierenden Kittel behandelt d) ein llitroiinidazol der Formel
    JI
    in der H und X die obige Bedeutung haben, mit Fori::alde— hyd oder einem Fornaldehyd bildenden Illttel behandelt
    e) gegebenenfalls ein pharmazeutisch annehmbares Säureanlagerungsgalz der obigen Verbindungen herstellt.
    Für Chas. Pfizer & Co., Inc.
    Eseh
    009820/1*10-
    BAD ORIGINAL
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XX Miscellaneous:

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