DE1620117C3 - Neues 5-Nitroimidszol-Derivat - Google Patents

Neues 5-Nitroimidszol-Derivat

Info

Publication number
DE1620117C3
DE1620117C3 DE1620117A DEP0037958A DE1620117C3 DE 1620117 C3 DE1620117 C3 DE 1620117C3 DE 1620117 A DE1620117 A DE 1620117A DE P0037958 A DEP0037958 A DE P0037958A DE 1620117 C3 DE1620117 C3 DE 1620117C3
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
nitroimidazole
methyl
acid
compound
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
DE1620117A
Other languages
English (en)
Other versions
DE1620117A1 (de
DE1620117B2 (de
Inventor
Kenneth Waterford Conn. Butler (V.St.A.)
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pfizer Inc
Original Assignee
Pfizer Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer Inc filed Critical Pfizer Inc
Publication of DE1620117A1 publication Critical patent/DE1620117A1/de
Publication of DE1620117B2 publication Critical patent/DE1620117B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE1620117C3 publication Critical patent/DE1620117C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/95—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/93—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by halogen atoms, attached to other ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals
    • C07D233/92—Nitro radicals attached in position 4 or 5
    • C07D233/94—Nitro radicals attached in position 4 or 5 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen or sulfur atoms, attached to other ring members
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

O2N
-N
CH3
CH(CH3),
IO
15
Die Erfindung betrifft ein neues 5-Nitroimidazol-Derivat, nämlich l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol, das gegen Trichomonaden-Infektionen wirksam und sowohl zur therapeutischen als auch zur prophylaktischen Anwendung geeignet ist.
Beispiele für Trichomonaden-Infektionen sind Trichomonal-Vaginitis, die durch Trichomonas vaginalis verursacht wird, und die Rindertrichomoniasis, die durch Trichomonas foetus verursacht wird. Bisher sind eine Reihe von Medikamenten und Behandlungsverfahren mit wechselndem Erfolg angewendet worden. Zur Behandlung der Vaginitis wurde bereits eine Reihe verschiedener Klassen von Drogen angewandt, z. B. Sulfonamide, Fungizide, Penicillin, Vaginalspülmittel usw. Darüber hinaus wird ständig eine Reihe von Verabreichungsformen angewandt, nämlich Salben, Gelees, Cremes, Puder, Duschen, Vaginaltabletten, Vaginalsuppositorien, oral verabreichte Tabletten, Flüssigkeiten und andere Formen.
Es wurde nun gefunden, daß man bei Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung überraschenderweise wesentlich bessere Ergebnisse bei der Behandlung von Trichomonaden-Infektionen erzielen kann als bisher.
Gegenstand der Erfindung ist das neue l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol der Formel
45
Die obige Verbindung kann erhalten werden, indem man 2-Isopropyl-5-nitroimidazoI in einem geeigneten Lösungsmittel löst und mit einem kondensationswirksamen nukleophilen Methylierungsmittel kondensiert, wobei das Lösungsmittel dann geeignet ist, wenn es die Umsetzung zwischen der Imidazolverbindung und dem erwähnten Mittel gestattet. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Äther, Kohlenwasserstoffe, Alkohole, chlorierte Kohlenwasserstoffe usw. Die Nitroimidazol-Verbindung kann leicht in an sich bekannter Weise erhalten werden. Die Kondensation wird im allgemeinen bei Zimmertemperatur in einem die Reaktion fördenden Lösungsmittel durchgeführt; es ist jedoch auch möglich, die Umsetzung ohne Lösungsmittel durchzuführen. Im allgemeinen wird ein leichter Überschuß an Methylierungsmittel verwendet, um eine vollständigere Umsetzung sicherzustellen. In den Fällen, in denen ein saures Milieu vorliegt, erhält man das Produkt als entsprechendes Säureanlagerungssalz.
Zur Zeit ist das wirksamste bekannte Trichomonasmittel die Verbindung l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Es überrascht außerordentlich, daß das l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol, das dem 1-(2-HydroxyäthyI)-2-methyl-5-nitroimidazol strukturmäßig sehr ähnlich ist, wesentlich aktiver ist als die genannte Verbindung.
Das l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol ist 8mal so wirksam wie l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Ist hingegen die 4-Stellung des 5-Nitroimidazols durch eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert, so wird nur eine dem l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol äquivalente Wirksamkeit gegen Trichomonaden beobachtet:
Die erfindungsgemäße Verbindung ist offenbar lipophiler als l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol. Diese größere Fettlöslichkeit scheint es möglich zu machen, daß die Trichomonaden mit dem Trichomonaden-Gegenmittel wirksamer in Kontakt kommen. So liegt zu jeder Zeit an der Infektionsstelle eine höhere Konzentration des Mittels gegen Trichomonaden vor. Es wurde weiterhin gefunden, daß die erfindungsgemäße Verbindung in dem System, in dem sie zur Anwendung gelangt, nicht dem Stoffwechsel unterliegt. Dieses Phänomen ist eine weitere Erklärung für die außerordentliche Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäße Verbindung wird vorzugsweise als solche oder in Form von Säureanlagerungssalzen mit pharmazeutisch annehmbaren Anionen verabreicht. Säuren, die pharmazeutisch annehmbare Anionen besitzen, sind z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Schwefelsäure, schweflige Säure, Phosphorsäure, Essigsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure und Gluconsäure. Zur Überführung der 5-Nitroimidazol-Verbindung in ihre Säureanlagerungssalze wird die Verbindung mit einer im wesentlichen äquimolaren Menge der entsprechenden Säure in wäßriger Lösung oder in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Methanol oder Äthanol, umgesetzt. Sind solche Salze für Humanmedizin, entweder zur oralen oder parenteralen Verabreichung bestimmt, so müssen die Säuren, die zur Herstellung des Anlagerungssalzes verwendet werden, selbstverständlich solche sein, die ein nichttoxisches Säureanlagerungssalz bilden.
Trichomonaden-Infektionen werden insbesondere durch orale Verabreichung behandelt, jedoch eignen sich auch örtliche und parenterale Verabreichungsformen. Das oral zu verabreichende Medikament kann in Form von Tabletten gegeben werden und ist gekennzeichnet durch eine starke Wirksamkeit gegen Trichomonaden und die Fähigkeit, dem Patienten symptomatische Erleichterung zu verschaffen.
Beispiel
l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol
Zu einer Lösung von 3,0 g (0,02 Mol) 2-Isopropyl-5-nitroimidazol in Benzol wurden unter Rühren im Verlauf von 15 Minuten 2,44 g (0,02 Mol) Dimethylsulfat zugetropft. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Es wurde dann nahezu zur Trockne eingedampft, der Rückstand wurde in Chloroform (100 ecm) gelöst. Die Chloroformlösung wird mit 100 ecm wäßriger NaOH-Lösung gewaschen, abgetrennt, getrocknet, zu einem öl eingeengt und aus Hexan umkristallisiert. Nach
Filtration erhält man 1,9 g (60%) l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol, Schmelzpunkt 62 bis 63° C.
Analyse für C7H11O2N3:
Berechnet: C 49,69, H 6,55, N 24,84%;
gefunden: C 49,89, H 6,55, N 24,63%.
Die folgende Untersuchung wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit von l-Methyl^-isopropyl-S-nitroimidazol gegenüber Trichomonas foetus in vivo zu bestimmen und mit der Wirksamkeit von l-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol zu vergleichen. Bei oraler Verabreichung von erfindungsgemäßer Verbindung I und Vergleichsverbindung II an mit T. foetus durch intraperitoneale Injektion infizierten Mäusen ergaben sich folgende Werte:
Keine Infektion mehr Infiziert
(Anzahl)
I
(Anzahl)
II
100 — 20/20
85 — 17/20
65 — 14/20
50 — 10/20
25 20/20 0/20
21 20/20
16,5 19/20 —
12,5 15/20 —
6,25 0/10
Somit beträgt die ED50 für das erfindungsgemäße l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol I 12,5 mg/kg und für die Vergleichsverbindung II 50 mg/kg. Die LD50 beträgt bei der Maus (oral) für l-Methyl^-isopropyl-S-nitroimidazol 1000 mg/kg und für die Vergleichsverbindung II 2700 mg/kg (s. Volynets et al., C. A. 71 [1969], 222,111339 c).
Sodann wurde eine noch strengere Bewertung durchgeführt, um die Wirksamkeit von l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol gegen T. foetus zu ermitteln. An Stelle der einleitenden Behandlung, 24 Stunden nach der Infektion, wurde die Behandlung auf 72 Stunden nach der Infektion hinausgezogen. Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten:
Mittel Ver- Menge Anzahl %
abrei- Behänd- Erfolg
chung mg/kg lungen
l-Methyl-2-iso- oral 50 A 93
propyl-5-nitro- 50 B 100
imidazol 25 A 64
25 B 85
l-(2-Hydroxy- oral 100 A 100
äthyl)-2-methyl- 100 B 100
5-nitro-imidazol 50 A 50
50 B 90
A = eine orale Behandlung 72 Stunden nach der Infektion.
30B= zwei Behandlungen: eine nach 72 Stunden und eine 96 Stunden nach der Infektion.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    l-Methyl-2-isopropyl-5-nitroimidazol der Formel
    O,N
    -N
    CH3
    CH(CH3)2
DE1620117A 1964-10-26 1965-10-26 Neues 5-Nitroimidszol-Derivat Expired DE1620117C3 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US40654264A 1964-10-26 1964-10-26
US570433A US3376311A (en) 1964-10-26 1966-08-05 1-lower alkylsulfonylalkyl-2-lower alkyl-5 nitroimidazoles

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE1620117A1 DE1620117A1 (de) 1970-05-14
DE1620117B2 DE1620117B2 (de) 1974-07-18
DE1620117C3 true DE1620117C3 (de) 1980-06-19

Family

ID=27019556

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1620117A Expired DE1620117C3 (de) 1964-10-26 1965-10-26 Neues 5-Nitroimidszol-Derivat
DE1967P0041373 Granted DE1745780B2 (de) 1964-10-26 1967-02-08 1-sulfonylaethyl-2-methyl-5-nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1967P0041373 Granted DE1745780B2 (de) 1964-10-26 1967-02-08 1-sulfonylaethyl-2-methyl-5-nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Country Status (9)

Country Link
US (1) US3376311A (de)
BE (1) BE691009A (de)
BR (2) BR6574308D0 (de)
CA (1) CA922319A (de)
CH (1) CH508630A (de)
DE (2) DE1620117C3 (de)
FR (1) FR5567M (de)
GB (2) GB1123049A (de)
SE (1) SE328299B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3483212A (en) * 1967-09-18 1969-12-09 Pfizer & Co C 5-nitroimidazoles
US3700685A (en) * 1970-05-15 1972-10-24 Merck & Co Inc Nitroimidazole derivatives
GB1408367A (en) * 1972-07-03 1975-10-01 Searle & Co 2- 2-methyl-5-nitro-1-imidazolyl ethyl dithiocarbamates
DE2414280C2 (de) * 1974-03-25 1981-12-17 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-nitroimidazolen
US4119723A (en) * 1977-07-08 1978-10-10 John R. A. Simoons Treatment of rheumatoid arthritis and related diseases
US5855902A (en) * 1992-11-02 1999-01-05 Protatek International, Inc. Method of administering a vaccine comprising tritrichomonas foetus membrane surface antigens between 45 and 300 kilopaltons
AU2015311674B2 (en) 2014-09-05 2018-03-08 Evofem Biosciences, Inc. Secnidazole for use in the treatment of bacterial vaginosis
US11253501B2 (en) 2015-06-01 2022-02-22 Lupin Inc. Secnidazole formulations and use in treating bacterial vaginosis

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE639372A (de) * 1962-10-30

Also Published As

Publication number Publication date
SE328299B (de) 1970-09-14
DE1620117A1 (de) 1970-05-14
FR5567M (de) 1967-11-27
GB1133423A (en) 1968-11-13
DE1620117B2 (de) 1974-07-18
BE691009A (de) 1967-06-09
CA922319A (en) 1973-03-06
GB1123049A (en) 1968-08-07
DE1745780A1 (de) 1972-04-06
BR6574308D0 (pt) 1973-08-09
CH508630A (de) 1971-06-15
BR6786870D0 (pt) 1973-08-14
US3376311A (en) 1968-04-02
DE1745780B2 (de) 1976-11-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE1795699C3 (de)
DE1620117C3 (de) Neues 5-Nitroimidszol-Derivat
DE2003430B2 (de) p-Benzoylphenoxyisobuttersäureester, ihre Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE1908991C3 (de)
DE1908991B2 (de) Alpha, alpha-disubstituierte n- benzylimidazole und deren salze
DE2016839C3 (de) PhenyM4-phenoxyphenyi)-imidazol-1-yl-methane, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2304284A1 (de) 1,1-diphenylaethylen-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
DE2407937A1 (de) 5-nitro-2-thiazolylthio-substituierte heterocyclische verbindungen
DE2550959C3 (de) Tetrazolyl-imidazole und Tetrazolyl--benzimidazole, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE69503364T2 (de) Verfahren zur herstellung von polymorphe b und c von 1-(2,4-dichloro-beta-((7-chloro-benzo(b)thien-3-yl)methoxy)phenethyl) imidazol-mononitrat
DE1445579A1 (de) Neue Aminopyrazole
DE1545727A1 (de) 1-(5-Nitro-2-furyl)-2-(beta-pyridyl)-aethylen sowie Verfahren zu deren Herstellung
AT275512B (de) Verfahren zur Herstellung des neuen 3-Nitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[1,2:a]-pyrrols und seines Oxims, seiner Hydrazone und Semicarbazone
DE1545727C (de) 1 (5 Nitro 2 furyl) 2 (beta pyridyl) athylen und dessen N Oxyd sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE2506256C2 (de) 5-Nitro-imidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE2053205A1 (de) Dihydrofurandenvate und Verfahren zu deren Herstellung
DE1695397A1 (de) Verfahren zur Herstellung von Nitroimidazolen
DE1593722C3 (de) Cymarinester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1238909
DE2739659A1 (de) Pyrimidinderivat, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische zubereitung
DE1956986C (de) Imidazoldenvate
AT238195B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Triazolidinen
DE1670059B2 (de) 1-methyl-1-(2'-pyridylmethyl)guanidine
DE2113489B2 (de) 2-Nitro-benzofuranderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT230372B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Amino-1-phenyl-2,3-dimethyl-pyrazolon-Derivaten
DE1670494C3 (de) Borhaltige heterocyclische Verbindungen

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
EI Miscellaneous see part 3
XX Miscellaneous:

Free format text: DIE BEZEICHNUNG LAUTET RICHTIG:NEUES 5-NITROIMIDAZOL-DERIVAT