DE1593722C3

DE1593722C3 - Cymarinester und ein Verfahren zu ihrer Herstellung. Ausscheidung aus: 1238909

Info

Publication number: DE1593722C3
Application number: DE19631593722
Authority: DE
Inventors: Samuel London Wilkinson
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1962-10-04
Filing date: 1963-09-30
Publication date: 1974-11-07
Also published as: SE324151B; SE318560B; DE1593722A1; FI40459B; NL298322A; DE1593722B2; SE318272B; CH431510A; DK111175B; LU44568A1; CH428721A; CH433277A; DK113499B; BE638140A; ES291954A1; MC436A1; DK114831B; FI41551B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Steroide, und zwar Cymarinester der allgemeinen Formel

R-CO

CH₃-O H sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Steroide dieses Strukturtyps finden sich bei den Herz-Glycosiden, die aus Strophanthus und Digitalis erhalten werden und von denen verschiedene in der Medizin verwendet und im allgemeinen oral verabfolgt werden.

So hat beispielsweise das Glycosid-digoxin (aus Digitalis lanata) 3 α - tri - (ß - D - Digitoxosyl) - oxy-12 α,14- dihydroxy -5 β -card- 20(22) -enolid eine weitverbreitete Anwendung zur Behandlung von Patienten mit Insuffizienz des Herzens gefunden, und man nimmt an, daß es auf die Myocardialfasern wirkt. Die beobachtbaren Veränderungen, welche stattfinden, sind eine Zunahme der Kraft der systolischen Kontraktion, eine Abnahme der Zahl der Herzschläge, · eine Abnahme der diastolischen Größe und eine ver-

■o\^H $

besserte Herzleistung. Die Wirkung der Droge auf das Herz wird durch die Formänderungen der im Elektrocardiogramm gezeigten Wellen angezeigt; Bradykardie und Zunahme des QRS-Potentials und eine Depression des ST-Segments. Bei toxischen Dosen verursacht Digoxin Emesis und schließlich Tod durch Herzstillstand (Herzblock). Wenn auch Digoxin sehr wirksam ist, so ist es doch ziemlich toxisch, und in manchen Fällen liegt bei fortgeschrittener kongestiver Herzschwäche die für die Therapie erforderliche Dosis nahe der toxischen Dosis.

Andere Herz-Glycoside haben ähnliche Wirkungen, und die Wirksamkeit läuft oftmals mit der Toxität parallel. Ein solches Glycosid ist Cymarin 3ß-D-Cy-

marosyloxy - 5,14 - dihydroxy - 19 - oxo - 5 β - card-20(22)-enolid, welches dieselbe Wirkungsweise wie Digoxin bei Herzschwäche hat, aber ungleich Digoxin eine geringe Wirksamkeit hat, wenn es oral angewendet wird, und daher in der klinischen Medizin eine geringe Verwendung gefunden hat. Cymarin kann erhalten werden aus Strophanthus, beispielsweise S.kombe, S.nicholsonii und S.ledienii.

überraschenderweise wurde gefunden, daß ein Ester der Formel I Herzschwäche mit einem kleineren Anteil an oraler, lethaler Dosis beheben kann, als dies mit Digoxin oder auch mit Cymarol der Fall ist.

In der Formel bedeutet R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen Äthyl- oder Propylrest.

Die therapeutischen Eigenschaften der Ester der Formel I werden durch die nachfolgenden experimentiellen Ergebnisse erläutert.

Das Verhältnis des Ansprechens der Dosis (Dosiswirksamkeit) von Digoxin und 4'-Monobutyrylrylcymarin wurde beim Meerschweinchen an einem Herz-Lungen-Präparat geprüft. Die maximal wirksame Dosis der beiden Glycoside betrug 50 μg (bei 200 ml Umlaufflüssigkeit). Digoxin bewirkte etwa eine 85- bis 90% ige Wiedergewinnung der Herzleistung im Verhältnis zur Leistung vor der Schwäche, zum Unterschied dazu bewirkt der Cymarines ter eine etwa 110%ige Wiederherstellung. Diese maximale Wirkung wurde durch Digoxin 25 Minuten und bei Cymarinester 40 Minuten aufrechterhalten. Die toxischen Wirkungen von Digoxin, gemessen nach dem Anstieg des rechten Venendrucks, traten 30 Minuten nach der Dosierung und bei dem Cymarinester nach 52 Minuten ein. Diese Ergebnisse zeigen, daß 4'-Monobutyryl-cymarin wirksamer als Digoxin ist.

Ein Cymarinester der Formel I kann beispielsweise verwendet werden in Fällen kongestiver Herzschwäche, arterieller Fibrillation, arteriellem Flimmern und paroxysmaler Tachykardie. Wie dies auch im allgemeinen bei den therapeutisch anwendbaren Kardialglycosiden der Fall ist, werden die Ester der Formel I am besten oral verabfolgt, ausgenommen bei nicht üblichen Umständen. Die geeignete Dosis wird natürlich von der Art und der Schwere der Symptome abhängen und bleibt der Umsicht des behandelnden Arztes überlassen.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Cymarin mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel

RCOX
in der R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Protonenakzeptor-Gruppe bedeutet, acyliert.

Die Ester der Formel I können beispielsweise unter Verwendung des Säureanhydrids oder Säurechlorids als Acylierungsmittel hergestellt werden. Weil die Acylgruppen in dem hergestellten Ester leicht bei stark sauren oder stark alkalischen Bedingungen abgespalten werden, wird die Reaktion vorzugsweise in Lösung in einer organischen Base, wie Pyridin oder Dimethylformamid, zwischen etwa 10 und 45⁰C, jedoch vorzugsweise bei Zimmertemperatur durchgeführt. Wenn ein Säureanhydrid als Acylierungsmittel verwendet wird, kann die organische Base als Lösungsmittel durch eine Lösung eines Metallsalzes der entsprechenden Säure in dem Anhydrid ersetzt werden.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Arzneimittel, das eine Verbindung der Formel I als Wirkstoff enthält. Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Die Rf-Werte wurden, wenn nichts anderes angegeben ist, in einem chromatographischen System erhalten, das ein Lösungsmittel von Xylol/Butanon (1/1 :Vol/Vol), gesättigt mit Formamid und Whatman-Nr.-1-Papier, imprägniert mit 25% (Vol/Vol) Formamid in Aceton umfaßt. In diesem chromatographischen System besitzt Cymarin einen Rf-Wert von 0,6.

Beispiel 1

Cymarin (10 g) wurde in Pyridin (66 ml) gelöst und Propionsäureanhydrid (60 ml) zugegeben. Man ließ das Gemisch bei Umgebungstemperatur in Gegenwart von Stickstoff 2 Stunden stehen, dann wurde es über gestoßenes Eis gegossen. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus wäßrigem Methanol umkristallisiert. Kristalle von 3/S-4'-O-propiony 1- β - D - cymarosyloxy - 5,14 - dihydroxy -19 - oxo-5ß-card-20(22)-enolid (Synonym: 4'-Monopropionylcymarin) wurden mit einem Schmelzpunkt von 156° C erhalten; Rf = 0,87; [α]ί? = +49,8° (c = 1,0 in Methanol).

Beispiel 2

Nach der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde Cymarin mit Buttersäureanhydrid acyliert unter Bildung von 3 β - 4' - O - Butyryl - β -O- cymarosyloxy-5,14 - dihydroxy - 19 - oxo - 5 β - card - 20(22) - enolid (Synonym: 4'-Monobutyrylcymarin). Schmelzpunkt

155° C; Rf = 0,91; [a] I³ = -t-51,5°(c = 1 in Methanol).

Claims

Patentansprüche:

1. Cymarinester der allgemeinen Formel

R-CO- O \? ¹V H

CH₃ OH

in der R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Cymarin mit einem Acylierungsmittel der allgemeinen Formel RCOX, in der R einen aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und X eine Protonenakzeptor-Gruppe bedeutet, acyliert.

3. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.