DE2401783C3

DE2401783C3 - O-Acyl-phenoläthanoiamine und Verfahren zu deren Herstellt ng

Info

Publication number: DE2401783C3
Application number: DE19742401783
Authority: DE
Inventors: Dietrich Prof. Dr.med. 8700 Würzburg; Wagner Josef Dipl.-Chem. Dr.rer.nat 8022 Grünwald; Hampel Hans Dr.med.vet 8011 Neukeferloh Henschler
Original assignee: Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Current assignee: Klinge Pharma & Co 8000 Muenchen GmbH
Filing date: 1974-01-15
Publication date: 1977-05-12

Description

Oy-C — CH₁ — ν'

X=/ Ii

KnI

R,

CH-

Gegenstand der Hauptanmeldung P 21 52058.1 sind therapeutisch wertvolle Acylderivate von sympathikomimetischen Phenoläthanolaminen der allgemeinen Formel

X/

R,

CH-CH₂-N_n
OH

R,

in der R₁ einen Pivaloyloxy- bzw. Phenylacetoxyrest in Stellung 3', 4', 3'4' oder 3'5' darstellt, η = 1 oder 2 und R₂ den Methyl- oder Äthylrest bedeutet.

Gegenstand der Hauptanmeldung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorgenannten Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel

X=/

Kn)

C-CH₂-N

Il ο

CH-

in an sich bekannter Weise in wasserhaltiger Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium Kohle enlbcnzyliert und zum Alkohol reduziert.

Es ist bekannt, daß diese Vu lbindungen zu einer nachhaltigen Beeinflussung drs peripheren Blutdrucks und der Herzaktion rühren, wie es für die Behandlung bestimmter Kreislauferkrankungen erwünscht ist.

Bedingt durch die kurze Alkylkette am Stickstoff (Methyl- bzw. Äthylgruppe) besitzen gerade diese Verbindungen ein ausgewogenes Verhältnis zwischen a- und ft-sympathikomimetischer Wirkung. Wenn dagegen der Alkylrest R₂ verzweigt ist, so zeigen diese Verbindungen in Gemeinsamkeit mit 2 Acyloxyresten in Rj oftmals überwiegend oder fast reine />'₂-sympathikomimetische Effekte, die primär an den Bronchien angreifen. Entsprechende Pivaloyloxyderivate dieser sogenannten Bronchodilatoren sind ebenfalls bereits bekannt (Sei. Pharm. 32, 76—92 [1964]; OE-PS 2 30 352 und 2 87 678).

Es hat sich nun gezeigt, daß die vorteilhaften pharmakodynamischen und pharmakokinetischen Eigenschaften dieser Verbindungen zum Teil noch ausgeprägter in Erscheinung treten, wenn diese am Phenylring in Abwandlung der Verbindungen der Hauptanmeldung einen oder zwei 2-Methylbenzoyloxy- oder4-Me(hy)benzoyioxyresfe tragen.

Gegenstand der Erfindung sind die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I

in an sich bekannter Weise entbenzyliert und zum Alkohol reduziert.

-CH-CH₂-OH

in der nun R₁ einen 2-Methylbenzoyloxy- bzw. 4-MethyIbenzoyloxyrest in Stellung 3', 4', 3'4' oder 3'5' darstellt, und wie bei den Verbindungen der Hauptanmeldung der Substituent R₂ eine niedrige Alkylgruppe mit 1—2 C-Atomen bedeutet und 11 = 1 oder 2 ist.

Was für die in der Hauptanmeldung genannten, O-acylierten neuen Substanzen gilt, ist auch hinsichtlich der erfindungsgemäßen Verbindungen festzustellen. Das Wirkungsprofil der a- und ft -mimetischen Effekte ist gegenüber dem der Ausgangssubstanzen deutlich verändert, wodurch ihre Anwendung erhebliche therapeutische Vorteile gegenüber bekannten und bisher in der Therapie eingesetzten Substanzen dieser Klasse bietet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine langanhaltende Eigenwirkung und bewirken trotz schneller Resorption keine initialen krisenhaften Blutdruck- oder Herzfrequenzveränderungen, was therapeutisch unerwünscht und den nicht O-acylierten Verbindungen zumeist zueigen ist.

Von weiterem Vorteil ist, daß die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen deutlich geringer ist als die der entsprechenden nicht O-acylierten in die Therapie bereits eingeführten Sympathikomimetika.

Besonders aber werden darüber hinaus für die erfindungsgemäßen Verbindungen völlig unerwartete Wirkungsumkehrungen beobachtet. Die blutdrucksteigernden Effekte der nicht O-acylierten Ausgangssubstanzen kehren sich in langanhaltende blutdrucksenkende Wirkungen um. Somit entstehen innerhalb der Substanzklasse der Sympathikomimetika neue Verbindungen mit ganz anderen, erweiterten und zum Teil entgegengesetzten therapeutischen Indikationen, wobei sogar gleichzeitig bei einer Substanz z. B.

«-lytische und /i,-mimetische Effekte vereint sein können.

Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der cfindungsgemäßen Verbindun-

24 Ol

gen, das dadurch gekennzeichnet ist. daß man Ketone der allgemeinen Formet II

(H)

CH₇-

(„ = 1 oder 2)

in der R₁ einen 2-Methylbenzoyloxy- bzw. 4-Methylbenzoyloxyrest in Stellung 3', 4', 3'4' oder 3'5' darstellt und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, in an sich bekannter Weise z. B. in wasserhaltiger Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium Kohle entbenzyliert und zum Alkohol reduziert. Die erfindungsgemäßer. Verbindungen besitzen gegenüber den entsprechenden nicht geschützten Phenolalkanolaminen einen ausgeprägten lipophilen Charakter, der ihre Resorptionseigenschaften erheblich verbessert. Die durch den Tolylsubstituenten bedingte raumiullende, sperrige Struktur der Acylreste führt zu einer besonders deutlich verzögerten Spaltung durch die Esterasen der Leber und des

ίο Blutes.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse von in-vitro Versuchen angegeben, die den unterschiedlichen Grad der enzymatischen Spaltung der beanspruchten Verbindungen gegenüber den entsprechendcn bekannten Acetyl-, Phenacetyl- und Pivaloylderivaten zeisien.

Enzymatische Spaltungsgeschwindigkeii von O-Acyi-phenoläthanolaminen im Vollblut des Menschen*)

3'-O-Acylphenylephrin

3'-O-Acyläthylephrin

4'- O-Acylsy nephrin

3'4'-Di-O-acyladrenalin

3'5'-Di-O-acylresorcyl-methylaminoäthanol

*) Freigesetzte μΙ CO₂/30 μ! Vollblut/Sto. im Warburg-Gerät.

Substratkonzentration: 10"²mo'ar.
Vollblut: 30 _μΙ/3 ml.
Puffer: 0,025molar NaHCO₃.
Gasphase N₂/C O₂: 95/5.

Acyl rest	4-Methyl-	Acetyl	Phen	Pivalnyl
2-Methvl-	benzoyl		acetyl
benzoyl	6	90	7,2	9,2
0,5	8	56	6,0	5,5
0	4	82	17,7	1
—	1,5	142	31,2	0,4
—		138	7,2	0
0

Wie die Tabelle erkennen läßt, werden die erfindungsgemäß mit den Methylbenzoylresten stibstituierten Verbindungen gegenüber den bekannten acylierten Phenoläthanolaminen langsamer gespalten. Diese mit 2- bzw. 4-Methylbenzoesäure maskierten Phenoläthanolamine sind daher noch besser geeignet, um langanhaltende Kreislaufeffekte zu erzielen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden darüber hinaus nach intraduodenaler Applikation an der Ratte schneller resorbiert und führen trotzdem ohne unerwünschte initiale peaks zu einer wesentlich langer andauernden Blutdruckwirkung als die ungeschützten (freien) Phenoläthanolamine. Dies deutlich verlängerte und in therapeutischer Hinsicht entscheidend verbesserte Wirkungsprofil dieser neuen Substanzen für das Kreislaufsystem wurde auch an der Katze nach intravenöser Applikation beobachtet.

Mit den erfindungsgemäßen Verbindungen können somit erwünschte langanhaltende Effekte für die Behandlung von Kreislauferkrankungen noch besser erzielt werden als mit den Verbindungen des Hauptpatents.

Andererseits aber entstehen, wie oben beschrieben, darüber hinaus Tür die Klasse der Sympathikomimetika unerwartet neue Substanzen mit einem therapeutisch äußerst günstigen WirVungsprofil für nicht vorhersehbar andere, ganz gegensätzliche Indikationsgebiete.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbinwird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert. Die in den Beispielen angegebenen Teile sind Gewichtsteile.

Beispiel 1

20 Teile 1 - (3' - Hydroxyphenyl) - 2 - (N - benzylaminomethyl) - äthan - 1 - on werden mit 40 Teilen 2-Methylbenzoesäurechlorid vermischt und unter Erwärmen in Lösung gebracht. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß ist die Acylierung abgeschlossen. Nach dem Einengen der Reaktionslösung wird aus Aceton/Äther umgefällt.

Ausbeute: 71,5% 1 - [3'- (2 - Methylbenzoyloxy)-phenyl]-2-tN-benzylaminomethyl)-äthan-1 -on.

2 Teile Palladium/Kohle (10%) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 20 Teile 1 - [3' - (2 - Methylbenzoyloxy) - phenyl]-2 - (N - benzylaminomethyl) - äthan -1 - on, gelöst in der lOfachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol Äther und anschließend aus Aceton/Äther bis zur dünnschichtchromalographischen Reinheit umgefallt.

Ausbeute: 20,2% 1 - [3' - (2 - Mcthylbenzoyloxy)-phenyl] - 2 - methylamino - äthanol -1 ■ Hydrochlorid: Schmp. 125 -126⁰C; R_r 0,6 in CHCl.,/CHjOHzH₂O (59 33 8): leicht löslich in Wasser.

Beispiel 2

20 Teile 1 - (3' - Hydroxyphenyl) - 2 - (N - benzylaminomethyl) - äthan -1 - on werden mi; 40 Teilen 4-Methylbenzoesäurechlorid vermischt und unter Erwärmen zur Lösung gebracht. Nach 30 Minuten Erhitzen unter Rückfluß isi die Acy'ierung abgeschlossen. Nach Einengen der Reaktionslösung wird aus Aceton/Äther gefällt.

Ausbeute: 71% 1 - [3' - (4 - Methylbenzoyloxy)-phenyn-l-iN-benzylaminomethyD-äthan-1 -on.

2 Teile Palladium/Kohle (10%) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 20 Teile 1 - [3' - (4 - Methylbenzoyloxy) - phenyl]-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan- 1-on. gelöst in der lOfachcn Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hvdricrungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Chloroform/Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheil umgefällt.

Ausbeute: 22,8% 1 - [3' -(4 - Methylbenzoyloxy)-phenyl]-2-methylamino-äthanol-1 ■ Hydrochlorid: Schmp. 165—168 C; R_r: 0,6 in CHCl, CH₁OH H-O (59/33/8); leicht löslich in Wasser. ~

Beispiel 3

2 Teile Palladium/Kohle (10%) werden in Wasser vorhydriert. anschließend bei Raumtempera'ur 20 Teile 1 - [3' - (4 - Methylbenzoyloxy) - phenyl]-2 - (N - benzylaminoäthyl) - äthan - 1 - on. gelöst in der 5fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Zur weiteren Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff wird auf ca. 40'C erwärmt. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydriertingsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.

Ausbeute: 30,5% 1 - [3' - (4- Mcthylbenzoyloxy)-phenyl] - 2 - äthylamino - äthanol - 1 · Hydrochlorid: Schmp. 185 - 187' C; R_f: 0,6 in CHCI, CH₃OH H,O (= 59/33/8): leicht löslich in Wasser.

Beispiel 4

2,5 Teile Palladium/Kohle (10%) weiden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 33 Teile 1 - [3' - (2 - Methylben/oyloxy) - phenyl]-2 - (N - benzylaminoäthyl) - äthan - 1 - on. gelöst in der 6fachcn Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach Erwärmen auf 40"C wird ein weiteres Mol Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Melhanol'Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.

Ausbeute: 44,3% 1 - [3' - (2 - Mcthylbcnzojloxy)-phenyl] - 2 - äthylamino - äthanol - 1 · Hydrochlorid: Schmp. 160 — 163 C; R₁: 0.6 in CHCI, CH.,OH H,O (59 33'8); leicht löslich in Wasser.

I)-I-

Beispiel :*

2,5 Teile Palladium Kohle 110"..I werden in Wasser vorhydriert. anschließend bei Raumtemperatur 40 Teile 1 - | 4' - (4 - Methylben/oyloxy) - phenyl |- 2 - (N - ben/.ylaminomelhyl)-älhan - 1 - on. gelöst m der lOfachcn Menge Aceton Wasser Il 31. hm/ui'ctropfl und bis /111 Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff h\driert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Essigsäureätliylester sowie aus Methanol Äther bis zur dünnschichtchromaiographischen Reinheit umgefüllt.

Ausbeute: 31,5% 1 - [4' -(4- Methylbenzoyloxy)-phenyl] - 2 - methylaminoäthanol - 1 · Hydrochlorid: Schmp. 176 C: R, 0,6 in CHCl₁CH₁OHH₂O (59 33 7): leicht löslich in Wasser.

B e i s ρ i e I 6

20 Teile 1 -(3'4- Dihydrox\phenyl)-2-(N -benzyiaminomethyD-äthan - I - on werden mit 40 Teilen 4-Methylbenzoesäurechlorid vermischt und unter Erwärmen zur Lösung gebracht. Nach 30 Minuten

'5 Erhitzen unter Rückfluß ist die Acylierung abgeschlossen. Nach Einengen der Reaktionslösung wird aus Aceton Äther umgefüllt.

Ausbeute: 96.1% 1-f 3'4'-<Di-4-methylbenzoyloxv)-phenyl]-2-(N-benz\laminomethyl)-äthan-l-on.

z° 3,5 Teile Palladium Kohle (10%) werden in Wasser vorhydriert. anschließend bei Raumtemperatur 33 Teile I -[3'4'-(Di-4-methylbenzoyloxy)-phenvl]-2-(N -Bcnzylaminomethyl)-äthan - 1 -on. gelöst in der lOfachen Menge Wasser, hinzugetropfl und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Dabei wird die Reaktionslösung während der Hydrierung von Raumtemperatur bis auf 45 C erwärmt. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus

Methanol Äther bis zur dünnschichtchromaiographischen Reinheit umgefällt.

Ausbeute: 16% 1 -[3'4'-(Di-4-methylbenzoyloxy|- phcnyl] - 2 - mcthylamino - äthanol - 1 ■ Hydrochlorid: Schmp. 175 179 C: R₁ in CHCI₁ CH₃OH H₂O (59 33 8). löslich in Wasser.

Beispiel 7

Zu 20 Teilen 1 - [3'5' - (Di - 2 - methylbenzoyloxy)-phenyl] - 2 - (N - bcnzylaminomethyl) - äthan - 1 - on.

gelöst in der 8fachen Menge wasserfreiem Methanol, werden unter Kühlung 6 Teile Natriumborhydrid zugegeben. Nach 30 Minuten wird die Reaktionslösung mit konz. Essigsäure auf pH 4 5 eingestellt und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird

4s mit 100 Teilen lO'Oigem Ammoniak aufgenommen und mehrfach mit insgesamt 100 Teilen Äther extrahiert. Die organische Phase wird mit 50 Teilen Wasser gewaschen und anschließend getrocknet. In der Kälte wird HCl-Gas eingeleitet und die auftretende fällung bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit aus Aceton Petroläther umgefüllt.

Ausbeute: 79,6% 1 -1 3'5' - (Di - 2 - methylbenzoyloxy) - phenyl] - 2 - (N - bcnz\laminomethyl) - äthanol-1 Hydrochlorid.

1 Teil Palladium Kohle (10%) wird in Methanol vorhydrierl. anschließend bei Raumtemperatur unter Stickstoff 16 Teile 1 - [3'5'-(Di - melhylbenzoyloxy)-phenyl]-2-(N-benzylaminomethyl)-äthanol-l · Hydrochlorid. gelöst in der lOfachen Menge Methanol.

fco hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Methanol Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefüllt.

h5 Ausbeute: 60.8"«. 1 - L3'5' - (Di - 2 - methylben/oyloxy) - phenyl] - 2 - methylaminoäthanol - 1 · Hydrochlorid: Schmp. 75 C; R₁ 0.7 in CHCl., (Ή.,ΟΗΉ,Π (59 33 S): wenis: löslich in Wasser.

Claims

Patentansprüche:

1. O-Acyl-phenoläthanolamine der allgemeinen Formel

KnI

OH

worin R₁ einen 2-Methylbenzoyloxy- bzw. 4-Meihylbenzoyloxyrest in Stellung 3', 4\ 3'4' oder 3'5' darstellt, η = 1 oder 2 und R₂ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der alleemeinen Formel