DE2152058C3 - O-Acyl-phenoläthanolamine und Verfahren zu deren Herstellung Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München - Google Patents

O-Acyl-phenoläthanolamine und Verfahren zu deren Herstellung Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München

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DE2152058C3 DE19712152058 DE2152058A DE2152058C3 DE 2152058 C3 DE2152058 C3 DE 2152058C3 DE 19712152058 DE19712152058 DE 19712152058 DE 2152058 A DE2152058 A DE 2152058A DE 2152058 C3 DE2152058 C3 DE 2152058C3
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Description

in der R1 einen Pivaloyloxy- bzw. Phenylacetoxyrest in Stellung 3', 4/, 3'4' oder 3'5' darstellt, η = 1 oder 2, und R2 den Methyl- oderÄthylrest bedeutet. 2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ketone der allgemeinen Formel
CH,-N
CH1
Gegenstand der Anmeldung sind neue Acylderivate von sympatikomimetischen Phenoläthanolaminen der allgemeinen Formel I
V-CH-CH,-N (1)
OH H
in der R1 einen Pivaloyloxy- bzw. Phenylacetoxyrest in Stellung 3', 4', 3'4' oder 3'5' darstellt, π = 1 oder 2 und K2 den Methyl- oder Äthylrest bedeutet sowie ein Verfahren zu deren Herstellung entsprechend dem vorstehenden Anspruch 2.
Die unsichere Wirkung der bisher bekannten oral applizierten Phenoläthanolamine wird auf Umwandlungsprozesse, insbesondere oxydativer Art, die schon während der Resorption eintreten können, zurückgeführt. Diese laufen bevorzugt an den phenolischen Hydroxylen ab und führen insbesondere bei den Verbindungen mit zwei phenolischen Hydroxylresten, wie dies z. B. beim Adrenalin und seinen Derivaten der Fall ist, schnell zu unwirksamen Verbindungen. Durch die sonstige rasche Metabolisierung der Phenolüthanohimine in Blut und Gewebe kann daher häufig eine effektive Konzentration vor allem über einen längeren Zeitraum am Wirkort nicht erreicht werden.
Es ist bereits bekannt, daß eine Verlängerung der Wirkung durch Hemmung der Metabolisicrungsrate mittels Maskierung der Hydroxylgruppen mit Acylreslen, insbesondere Acctylresten, möglich ist, wobei zugleich die Lipophililäl der Verbindungen erhöht
15
in an sich bekannter Weise in wasserhaltiger Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium/Kohle entbenzyliert und zum Alkohol reduziert.
und damit ihre Resorptionseigenschaften verbessert werden. Nach erfolgter Resorption verlieren die bisher bekannten aeylierten Verbindungen jedoch durch hydrolytische Vorgänge im Organismus mehr oder weniger schnell ihre Acylreste, so daß die Verzögerung der Wirkung nicht in dem Maße erreicht wird, wie dies erwünscht ist.
Zur Erzielung eines möglichst lang anhaltenden Effektes hat sich nun gezeigt, daß für die Maskierung der Verbindungen nur solche Acylrest in Frage kommen, die auf Grund ihrer raumfüllenden, sperrigen Struktur von den normalen Esterasen der Leber und des Blutes nur schwer abgespalten werden. Erfindungsgemäß eignen sich in hervorragendem Maße die Trimethylessigsäure (= Pivalinsäure) und die Phenylessigsäure zur Maskierung der phenolischen Hydroxylgruppen dieser sympatikomimetrischen Aminverbindungen.
Zum Nachweis der erreichbaren Verzögerung durch die erfindungsgemäß vorhandenen Acrylreste beim Abbau der neuen Ester durch Blutfermente werden nachfolgend einige Ergebnisse von ln-vitro-Versuchen beschrieben. Hierbei wurde die esterolytische Wirkung von menschlichem Vollblut auf die verschiedenen aeylierten Phe-iyläthanolamine mit Hilfe einer Warburg-Apparatur überprüft. Als Vergleich dienten die entsprechenden Essigsäureester verbindungen.
Geschwindigkeit der enzymatischen Spaltung
von O-Acylphenoläthanolaminen im Vollblut
des Menschen*)
40 Acylrest
Acetyl Phen- Piv
acetyl
S'-O-Acyl-phenylephrin 90 7,2 9,2
3'-0-Acyl-äthylephrin 56 6,0 5,5
4'-0-Acyl-synephrin 82 17,7 1
3'4'-Di-O-acyl-adrenalin 142 31,2 0,4
3 '5 '-Di- O-acyl-resorcy 1-
methylaminoäthanol 138 7,2 0
*) Freipeselzte al CO2 30 :J Vollblut/Stunde in Warburg.
Substratkonzentration 10"2M
Vollblut 30 μΐ 3 ml
Puffer 0,025 M NaHCO3
Gasphase N2 CO2 95'5
Wie die Tabelle zeigt, werden die erfindungsgemäß mit den sperrigen Acylresten substituierten Verbindungen um ein Mehrfaches langsamer gespalten als die Acetylgruppe.
Die mit Pivalin- bzw. Phenylessigsäure maskierten Phenoläthanolamine eignen sich daher vorzüglich» um langanhallcnde, sympathotone Effekte zu erzielen.
Dies bestätigen auch pharmakologische Versuche iii vivo. Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen nach intraduodenaler Applikation an der Ratte neben einer verbesserten Resorption auch eine wesentlich längere Blutdruckwirkung als die ungeschützten (freien) Phenoläthanolamine.
Damit können Kreislauferkrankungen behandelt werden, die einer Therapie mit Uinganhaltcndem sympathotonem Effekt bedürfen.
Die ernnuungsgemäßcn Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man Ketone der allgemeinen Formel II
CH2-N
in an sich bekannter Weise in wäßriger Lösung mit Wasserstoff unter Verwendung von Palladium/Kohle entbenzyliert und' zum Alkohol reduziert.
Die Darstellung von O-Acetyl- und O-Propionyl-
• derivaten des Phenylephrins, Synephrins, Adrenalins ,und Aludrins ist bekannt (B retschneide r, Monatshefte für Chemie, 76,355, 368; 77, 385 [1947]; 78, 71, 82, 117 [1948]).
Beschrieben sind auch O-acyliertc Derivate des 3'5' - Dihydroxyphenyläthanolamins mit aliphatischen, gegebenenfalls verzweigten Säureresten, vorzugsweise mit 2 — 6 C-Atomen (Fa. Lentia: DT-AS 12 57 791, angemeldet am 23. 6. 1961; österreichisches Patent 2 26 219, angemeldet am 21. 6. 1961). Die Ausgangssubstanzen unterscheiden sich von den beanspruchten Verbindungen durch die primäre Aminogruppe. Schließlich sind auch an der Aminogruppc acylierte Phenolalkanolamine bekannt (Fa. Diwag: DT-OS 15 43 522, angemeldet am 14. 7. 1966; DT-OS 15 93 828, angemeldet am 16.5.1967:DT-OS 1593834, angemeldet am 26. 5. 1967).
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung wird in den nachstehenden Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1
30 Teile l-(4'-Hydroxiphen>l)-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-l-on werden mit 100 Teilen Pyridin und 30 Teilen Pivalinsäureanhydrid vermischt und unter Erwärmen zur Lösung gebracht. Nach einstündigem Erhitzen unter Rückfluß ist die Acylierung abgeschlossen. Nach linengen der Reaktionslösung wird aus Acelon/Äther gefällt.
Ausbeute: 96,4% 1 -(4'-Pivaloyloxiphcnyl)-2-(N-benzylaminomethyl)-älhan-l-on.
2 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 30Teile 1 -(4'-Pivaloyloxiphenyl)-2-(N-bcnzylaminomethyl)-äthan-1-on, gelöst in der 20fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltricrcn des Katalysators werden nochmals 2 Teile Palladium/Kohle hinzugefügt und bis zur Aufnahme eines weiteren Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Essigsäureäthylester/Äther sowie aus Aceton bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 35,4% l-(4'-Pivaloylphenyl)-2-methylaminoäthanol - 1 · Hydrochlorid. Schmp. 190 — 192°C, Rr 0,8 in Chloroform / Methanol ' Wasser (59/ 33/8).
Beispiel 2
25 Teile l-(3'-Hydroxiphenyl)-2-(N-benzylaminoäthanol)-äthan-l-on werden mit 25 Teilen Phenylessigsäure und 10 Teilen Phenylessigsäurechlorid vermischt und unter Erwärmen in Lösung gebracht. Nach 20 Minuten Erhitzen unter Rückfluß ist die Acylierung abgeschlossen. Durch Hinzufügen von Petroläther zur abgekühlten Reaktionslösung scheidet sich das Rohprodukt ab, das aus Aceton/Äther dünnschichtchromatögraphisch rein anfällt.
Ausbeute: 69,5% 1 (3' - Phenylacetoxiphenyl)-2-(N-benzylaminoäthanol)-äthan-l-on.
5 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 24 Tei-Ie 1 - (3 - Phenylacetoxiphenyl) - 2 - (N - benzylaminoäthyl)-äthan-l-on, gelöst in der lOfachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton/Äther bei O0C bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 49,5% 1 - (3' - Phenylacetoxiphenyl)-
2-äthylaminoäthanol-l · Hydrochlorid. Schmp. 110— II2" C, Rf 0,6 in Chloroform / Methanol ' Wasser (59/ 33/8), löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 3
3 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 10 Tei-Ie (3' - Pivaloyloxiphenyl) - 2 -(N - benzylaminoäthyl)-äthan-1-on, gelöst in der lOfachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators werden nochmals 3 Teile Palladium/Kohle hinzugefügt und bis zur Aufnahme eines weiteren Mol Wasserstoffs hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton/Petroläther sowie Methanol/Äther bis zur dünnschichtchromatographisehen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 38,8% l-(3'-Pivaloyloxiphenyl)-2-äthylaminoäthanol-1 · Hyfrochlorid, Schmp. 208—2090C, Rf: 0,65 in Chloroform/Methanol/Wasser (59/33/8).
Pivaloylgehalt:
Berechnet ... 28,3%;
gefunden ... 25,6%,
löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 4
1 Teil Palladium/Kohle (10%ig) wird in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 8Teile 1 -(3' - Pivaloyloxiphenyl)-2-(N -benzylaminomethyl)-äthan-1-on, gelöst in der 12fachen Menge Wasser, hinzugetropfl und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Essigsäureäthylester/Äther sowie aus Chloroform/Äther bei 00C bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 35,5% 1 -(3'-Pivaloyloxiphenyl)-2-methylaminoäthanol 1 · Hydrochlorid. Schmp. 155° C, Rr: 0,5 in Chloroform/Methanol/Wasser (59/33/8).
Pivaloylgehalt:
Berechnet ... 29,6% ·
gefunden ... 28,7%,
löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 5
2 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 15 Tei-
21 52Ö58
le 1 -(3',4'-Dipivaloyloxiphenyl)-2-(N-benzylaminorhethyl)-äthan-l-on, gelöst in der !,2fachen Menge >Vasser,hinzugetropftundbiszurAufnahmevon I MoI Wasserstoff hydriert. Nach AbSltrieren des Katalysators werden nochmals 2 Teile Palladium/Kohle hinzugefügt und bis zur Aufnahme eines weiteren MoI Wasserstoffs hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Äther/Petroläther sowie aus Essigsäureäthylester bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit ausgefällt.
Ausbeute: 72,9% 1 -(3',4'-Dipivaloyloxiphenyl)-2-methylamino-äthanol-l · Hydrochlorid. Schmp. 158 bis 159° C, Rf: 0,8 in Chloroform/Methanol/^ O (59' 33/8), löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 6
1 Teil Palladium/Kohle (10%ig) wird in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 7Teile l-(3'-Phenylacetoxiphenyl)-2-(N-benzylaminomethyl)-äthan-1-on, gelöst in der 12fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton/Äther zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefüllt.
Ausbeute: 55% l-(3'-Phenylacetoxiphenyl)-2-methylaminoäthanol-1 · Hydrochlorid; Rr: 0,5 in Chloroform/MethanolAVasser (59/33'8), löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 7
1 Teil Palladium/Kohle (10%ig) wird in Aceton bei 35 — 400C vorhydriert, anschließend bei 35" C l-(4'-Phenylaceto;dphenyl) - 2 - (N - benzylaminomethyl)-äthan-1-on, gelöst in Aceton, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 Mol Wasserstoff hydriert. Die ausgefallene Substanz wird mit dem Katalysator abgesaugt und mit Methanol vom Katalysator abgetrennt. Umfällung aus der methanolischen Lösung mit Äther und anschließende Umfällung aus Methanol' Äther führt zu dünnschichtchromatogiraphisch reinem 1 - (4' - Phenylacetoxiphenyl) - 2 - methylamine - älhan-1-on.
1,5 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 5 Teile 1 -(4'-Phenylacetoxiphenyl)-2-methylamino-1-on, gelöst in der 20fachen Menge Wasser, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 1 MoI Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Äther sowie aus Methanol/Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheil umgefallt. Ausbeute: 49,6% 1 - (4' - PhenylacetoxiphcnylV-2-methylaminoäthanoi-l · Hydrochlorid. Schmp. 147 bis 149° C, Rf: 0,8 in Chioroform/Methanol/Wasser (59'33.8) löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 8
2 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in Wasser vorhydriert, anschließend bei Raumtemperatur 5Teile 1 - (3',5' - Dipivaloyloxiphenyl) - 2 - (N - benzylaminomethyl)-äthan-l-on, gelöst in der 20fachen Menge Wasser, hinzugelropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton/Petroläther in der Kälte zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 43,7% 1 - (3\5' - Dipivaloyloxiphenyf)-2-methyIaminoäthanol-l ■ Hydrochlorid. Schmp. 131 bis 135 C, Rf: 0,8 in Chloroform/Methanol Wasser (59'33'8), löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 9
2 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in lOTeilen Wasser bei 45" C vorhydriert, anschließend bei 45 C
4 Teile (3\4'-Diphenylacetoxiphenyl)-2-(N-benzylmethylamino)-äthan-l-on, gelöst in 30 Teilen Aceton, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Aceton/Äther sowie Methanol Äther bis zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefällt.
Ausbeute: 25% 1-(3',4'- Diphenylacetoxiphenyl)-2-methylamino-äthanol-l · Hydrochlorid. Schmp. 173 bis 176 C, R[ 0,5 in Chloroform/Methanol/Wasser (59 33'8). löslich in Wasser und Äthanol.
Beispiel 10
2 Teile Palladium/Kohle (10%ig) werden in 20Teilen Wasser bei 45" C vorhydriert, anschließend bei 45' C
5 Teile l-(3',5'-Diphenylacetoxiphenyl)-2-(N-benzylmethylamino)-äthan-l-on, gelöst in 40 Teilen Aceton, hinzugetropft und bis zur Aufnahme von 2 Mol Wasserstoff hydriert. Der Katalysator wird abgetrennt und das Hydrierungsprodukt nach Entfernung des Lösungsmittels aus Essigsäureäthylester/Äther sowie Methanol / Äther zur dünnschichtchromatographischen Reinheit umgefüllt.
Ausbeute: 30,8% l-(3',5'-Diphenylaceloxiphenyl)-2-methylaminoäthanol-l ■ Hydrochlorid. Schmp. 117 bis 118' C, Rf: 0,75 in Chloroform/Methanol/Wasser (59/33/8), löslich in Wasser und Äthanol.

Claims (1)

Patentansprüche:
1. O-Acyl-phenoläthanolamine der allgemeinen Formel
R,
CH-CH1-N
OH
DE19712152058 1971-10-19 1971-10-19 O-Acyl-phenoläthanolamine und Verfahren zu deren Herstellung Klinge Pharma GmbH & Co, 8000 München Expired DE2152058C3 (de)

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FI2816/72A FI55988C (fi) 1971-10-19 1972-10-11 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara o-acylfenoletanolaminer
NL7213759A NL7213759A (de) 1971-10-19 1972-10-11
SE7213184A SE391332B (sv) 1971-10-19 1972-10-12 Forfarande for framstellning av en fenyletanolamin
US05/297,416 US4085270A (en) 1971-10-19 1972-10-13 Sympathicomimetic acyloxy-phenylethanolamine
NO3714/72A NO134372C (de) 1971-10-19 1972-10-17
HUCE900A HU164582B (de) 1971-10-19 1972-10-17
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LU66312A LU66312A1 (de) 1971-10-19 1972-10-17
AT887572A AT317183B (de) 1971-10-19 1972-10-17 Verfahren zur Herstellung von neuen 1-(Pivaloyloxy- oder Phenylacetoxyphenyl)-alkylaminoäthan-1-olen
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GB4809872A GB1358973A (en) 1971-10-19 1972-10-18 Acyloxy-phenylethanolamines
CH1521272A CH564517A5 (de) 1971-10-19 1972-10-18
BE790234D BE790234A (fr) 1971-10-19 1972-10-18 Phenolethanolamine acylee
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DE2152058A1 DE2152058A1 (de) 1973-04-26
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