DE1300110B - Verfahren zur Herstellung von 17beta-(Hexahydrobenzyloxycarbonyloxy)-3-oxo-delta 4-oestren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 17beta-(Hexahydrobenzyloxycarbonyloxy)-3-oxo-delta 4-oestrenInfo
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- DE1300110B DE1300110B DER35893A DER0035893A DE1300110B DE 1300110 B DE1300110 B DE 1300110B DE R35893 A DER35893 A DE R35893A DE R0035893 A DER0035893 A DE R0035893A DE 1300110 B DE1300110 B DE 1300110B
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- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
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-
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-
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung Die Verbindung wurde bisher in der Literatur noch
E°sStwurde bereits eine beträchtliche Anzahl von Pharmakologischer Versuchsbericht
Estern der Steroidalkohole, unter anderem die Cyclo- 5 Die erfindungsgemäß erhältliche Verbindung besitzt
hexylcarbonate, hergestellt, insbesondere bei den Ver- interessante pharmakologische Eigenschaften, insbebindungen
der Östradiol- und Androstanreihe, und sondere eine verzögerte androgene und östrogene
zwar durch Veresterung in Stellung 17 oder 3, sowie in Wirkung zusammen mit ausgezeichneter Löslichkeit in
der Reihe der Corticosteroide durch Veresterung in ölartigen Lösungsmitteln und den gebräuchlichen
Stellung 21, wobei es im allgemeinen Ziel der Ver- io organischen Lösungsmitteln. Hierin ist sie der bekannesterung
war, die Verbindungen löslich zu machen ten Verbindung 19-nor-Testosteronhexahydrobenzoat,
oder ihnen eine verlängerte Wirkungsdauer, insbeson- die hinsichtlich der chemischen Struktur der erfindere
von androgener und östrogener Wirkung, zu ver- dungsgemäßen Verbindung am nächsten kommt, überleihen,
legen, wie aus den nachstehend beschriebenen Ver-
Es wurde nunmehr gefunden, daß das erfindungs- 15 suchen hervorgeht.
gemäß erhältliche Produkt sich wiederum durch eine Die Versuche wurden folgendermaßen durchgeführt:
ausgezeichnete Löslichkeit in ölartigen Lösungsmitteln
und den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln Bestimmung der androgenen, anabolisierenden
auszeichnet, verbunden mit einer verzögerten Wirkung, un(j myotropen Wirkung
die es erlaubt, die Abstände zwischen den Verabrei- 20
chungen zu vergrößern. Außerdem kann diese Verbin- Die Versuche wurden nach dem Verfahren von
dung als Zwischenprodukt für Steroidsynthesen dienen. Sakamoto und Mitarbeiter (Proceed. Soc. Exp.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß Biol. Med., 1951, 76, S. 406) durchgeführt. Hierzu
man in an sich bekannter Weise 19-nor-Testosteron wurde an im Alter von 4x/a Wochen kastrierte männmit
Hexahydrobenzylchlorkohlensäureester in basi- 25 liehe Ratten im Alter von 7V2 Wochen je eine einzige
schem Medium umsetzt. subkutane Injektion des zu untersuchenden Produkts
Bei der Ausführung des obigen Verfahrens wird der verabreicht. Danach wurden die Ratten staffeiförmig
basische pH-Wert des Mediums, in dem die Vereste- ansteigend 10, 17, 24 bzw. 31 Tage nach der Injektion
rungsreaktion durchgeführt wird, durch Gegenwart getötet. Die getöteten Tiere wurden autopsiert; die
einer alkalischen Base, wie Kaliumhydroxyd, oder 30 interessierenden Organe wurden herausgenommen und
auch in Gegenwart eines tertiären Amins, ζ. B. von gewogen, insbesondere die Samenbläschen zur Be-Pyridin,
sichergestellt, und man arbeitet in einem Stimmung der androgenen Wirkung, die Nieren und
inerten Lösungsmittel, wie Aceton oder Dioxan. der Levator ani zur Bestimmung der renotropen und
der myotropen Wirkung.
Beispiel 35 Das 19 - nor - Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
Beispiel 35 Das 19 - nor - Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
„„n ,τ-, , , , , wurde in Olivenöl gelöst, dem 5 % Benzylalkohol zu-
Herstellung von 17£-(Hexahydrobenzyloxy- gesetzt waren_ Bd ö der Injektion b°etmg "das injizierte
carbonyloxy)-3-oxo-^-ostren Volumen lern3 pro Ratte, wobei das Midikament
Man Iöst5 g 19-nor-Testosteron in 10 ml Pyridin subkutan an Gruppen von je fünf Ratten in Dosen von
und 20 ml Dioxan, danach gibt man während etwa 40 3,02 mg und 15,12 mg pro Ratte in einer einzigen
1 Stunde langsam und unter Kühlen der Lösung auf Injektion verabreicht wurde. Die anderen Gruppen er-00C
eine Lösung von 3,7 g Hexahydrobenzylchlor- hielten 2,8 bzw. 14 mg 19-nor-Testosteronhexahydrokohlensäureester
in 15 ml Dioxan zu. Danach läßt benzoat zu Vergleichszwecken,
man die Reaktionsmischung etwa 5 Stunden bei Die Vergleichsgruppen schließlich erhielten unter Zimmertemperatur stehen, gießt dann in Eis-Wasser- 45 gleichen Bedingungen ein gleiches Volumen Lösungs-Mischung, die konzentrierte Salzsäure enthält, nutscht mittel. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die nachdie gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und stehende Tabelle.
man die Reaktionsmischung etwa 5 Stunden bei Die Vergleichsgruppen schließlich erhielten unter Zimmertemperatur stehen, gießt dann in Eis-Wasser- 45 gleichen Bedingungen ein gleiches Volumen Lösungs-Mischung, die konzentrierte Salzsäure enthält, nutscht mittel. Die erhaltenen Ergebnisse zeigt die nachdie gebildeten Kristalle ab, wäscht sie mit Wasser und stehende Tabelle.
trocknet. Man erhält so 4,9 g rohes 17/?-(Hexahydro- Aus der Tabelle ergibt sich, daß die erfindungs-
benzyloxycarbonyloxy)-3-oxo-^d4-östren, das man in gemäß erhältliche Verbindung bei einer Dosierung von
Cyclohexan löst, über Aluminiumoxyd chromatogra- 50 3,02 mg eine deutliche androgene Wirkung, jedoch von
phiert und mit Cyclohexan eluiert. Das Eluat dampft geringer Dauer und eine anabolisierende, insbesondere
man zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit myotrope Wirkung, die mindestens 24 Stunden anhält,
Petroläther auf und läßt kristallisieren. aufweist. Bei einer Dosis von 15,12 mg zeigt die Sub-
r 120 on 1 t ι λ ο/ γλλ t \ stanz eme androgene Wirkung, die sich über mehr als
L«J ο - + Jy,3 tfc I (c _ i /0, Uhiorotorm). 55 3 Wochen erstreckt und eine anabolisierende Wirkung,
Die Verbindung ist in Alkoholen, Äther, Aceton, die gleichzeitig renotrop und myotrop ist und sich
Benzol und Chloroform löslich, in Wasser unlöslich. während fast eines Monats äußert.
Unter den gleichen Bedingungen ist die Wirkung des
Analyse: C26H38O4 = 414,56. 19-nor-Testosteronhexahydrobenzoats weniger inten-
Berechnet C 75 32°/ H 9 24°/· 6o siv und nach 3 Wochen durchweg deutlich abgesunken.
' °' ' °' So wird das Gewicht des getrockneten Levator ani
gefunden ... C 75,2 %, H 9,2%. in Gramm je 1000 g Ratte nach 31 Tagen durch die
Vergleichssubstanz in der geringeren Dosis um 137 %
Aus dem IR-Spektrum, das durch eine Bande bei erhöht, durch die erfindungsgemäße Substanz um
1210 cm-1 (Gruppe C-O-C) und eine Bande bei 65 280%. Bei der größeren Dosis beträgt im gleichen
1732 cm-1 (Carbonylgruppe der Carbonatfunktion) Fall die Gewichtserhöhung durch die Vergleichscharakterisiert
ist, ergibt sich die Abwesenheit von substanz 295 %, durch die erfindungsgemäße Substanz
Hydroxyl und die Anwesenheit der 3-Keto-Zl4-gruppe. dagegen 490%.
Behandlung
Dosis
in mg
in mg
Gewicht der Tiere vorher nachher
Niere
frisch
frisch
(mg)
Niere
frisch
in g/1000 g
Ratte
Niere getrocknet
(mg)
Niere getrocknet in g/1000 g
Ratte
Levator ani frisch
(mg)
Levator
ani frisch
in g/1000 g
Ratte
ani frisch
in g/1000 g
Ratte
Levator
ani getrocknet
(mg)
Levator
ani
getrocknet in g/1000 g Ratte
Samenbläschen
(mg)
Prostata (mg)
Kontrolle
19-nor-Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
19-nor-Testosteronhexahydrobenzoat
Kontrolle
19-nor-Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
19-nor-Testosteronhexahydrobenzoat
Kontrolle
19-nor-Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
19-nor-Testosteronhexahydrobenzoat
Kontrolle
19-nor-Testosteronhexahydrobenzylcarbonat
19-nor-Testosteronhexahydrobenzoat
3,024
15,12
15,12
2,8
14
14
3,024
15,12
15,12
2,8
14
14
3,024
15,12
15,12
2,8
14
14
3,024
15,12
15,12
2,8
14
14
155
156
152
152
163
163
163
152
144
142
142
151
158
158
137
137
143
143
147
137
137
130
117
127
127
132
131
131
932
1114
1130
1130
1026
1079
1079
867
873
953
953
870
998
998
924
901
1053
1053
974
1073
1073
891
892
1074
1074
935
1133
1133
4,364
4,645 5,780
4,455 4,934
3,876
3,664 4,276
3,723 4,337
4,092
3,859 4,381
4,040 4,690
3,894
4,083 4,805
3,899 5,148
197
238
242
215 232
196
201 216
201 224
209
218 242
228 237
209
200 238
215 260
0,921
0,989 1,219
0,933 1,059
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0,877 0,970
0,860 0,973
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0,912
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0,897 1,185
53,9
157,5 163,8
156,0 167,8
54,6
146,7 207,9
163,5 222,0
42,4
157,6 249,5
161,8 237,5
51,0
195,4 264,9
140,8 202,5
0,251
0,655
0,815
0,815
0,669
0,766
0,766
0,244
0,614
0,934
0,934
0,700
0,968
0,968
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0,673
1,039
1,039
0,650
1,039
1,039
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1,215
1,215
0,586
1,014
1,014
12,5
34,8 37,2
33,6 37,1
13,5
34,0 48,7
37,7 50,0
9,7
37,2 59,4
42,7 57,4
13,1
47,8 75,4
32,3 49,4
0,058
0,144 0,186
0,145 0,170
0,060
0,141 0,219
0,161 0,219
0,043
0,159 0,247
0,172 0,251
0,057
0,217 0,336
0,134 0,225
9,7
68,7 266
40,8 310,9
10,0
36,1 270,2
30,3 268,3
9,1
34,6 166,2
35,8 167,5
8,4
26,9 86,1
24,0 282,6
17,9
50,0 166,3
42,5 128,7
13,8
35,2 148,9
23,3 194,1
19,5
33,8 146,0
33,9 143,8
24,8
27,2 100,5
28,0 209,1
υα ο ο
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von 17/?-(Hexahydrobenzyloxycarbonyloxy)
- 3 - oxo - Δ1 - östren, dadurch gekennzeichnet, daß man
in an sich bekannter Weise 19-nor-Testosteron mit Hexahydrobenzylchlorkohlensäureester in basischem
Medium umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Veresterung in einem inerten
Lösungsmittel, insbesondere Dioxan, in Gegenwart von Pyridin durchgeführt wird.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR907178A FR1421227A (fr) | 1962-08-17 | 1962-08-17 | Hexahydrobenzyl carbonates stéroïdes et procédé de préparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1300110B true DE1300110B (de) | 1969-07-31 |
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ID=8785329
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---|---|---|---|
DER35893A Pending DE1300110B (de) | 1962-08-17 | 1963-08-12 | Verfahren zur Herstellung von 17beta-(Hexahydrobenzyloxycarbonyloxy)-3-oxo-delta 4-oestren |
Country Status (7)
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FR (2) | FR1421227A (de) |
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DE4322186A1 (de) * | 1993-07-03 | 1995-01-12 | Jenapharm Gmbh | Oral estrogen wirksame Ester des 14alpha, 15alpha-Methylen-estradiols |
US6740646B2 (en) | 2002-01-16 | 2004-05-25 | Biotest Laboratories, Llc | Bioavailable prodrugs of androgenic steroids and related method |
US6818668B2 (en) | 2002-04-12 | 2004-11-16 | Biotest Laboratories, Llc | 5-alkyl-7-alkylcarbonate-isoflavone ester and related method |
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- 1962-08-17 FR FR907178A patent/FR1421227A/fr not_active Expired
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-
1963
- 1963-08-05 CH CH965563A patent/CH405303A/fr unknown
- 1963-08-08 GB GB31436/63A patent/GB985634A/en not_active Expired
- 1963-08-12 DE DER35893A patent/DE1300110B/de active Pending
- 1963-08-14 BE BE636216A patent/BE636216A/fr unknown
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ES290864A1 (es) | 1963-11-16 |
GB985634A (en) | 1965-03-10 |
CA745995A (en) | 1966-11-08 |
FR1421227A (fr) | 1965-12-17 |
BE636216A (fr) | 1964-02-14 |
FR2444M (de) | 1964-05-08 |
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