FR2444M

FR2444M -

Info

Publication number: FR2444M
Application number: FR915659A
Authority: FR
Original assignee: Roussel Uclaf SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1962-08-17
Filing date: 1962-11-16
Publication date: 1964-05-08
Also published as: BE636216A; ES290864A1; GB985634A; CA745995A; DE1300110B; CH405303A; FR1421227A

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.V. n° 915.659 Classification internationale :

N° 2.444 M A 61 k — C 07 c

Nouveau médicament notamment pour le traitement des troubles dus à une hypo-androgénie ou à une hyperestrogénie et des troubles de l'édification cellulaire.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).

Demandé le 16 novembre 1962, à 15h 5m, à Paris.

Délivré par arrêté du 6 avril 1964.

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 19 de 1964.)

[Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n" 907.178, déposée le 17 août 1962.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, l'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17[3-hydroxy A.4-estrène conditionné en vue de l'usage au poids médicinal ainsi que les compositions en renfermant. Ce composé répond à la formule :

0

O-C-OCH2-

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydro-

/\

H

/'

OH

Ci o=c

/ \0CHaC6Hu

pyridine-dioxane

On abandonne le mélange réactionnel cinq heures à la température ambiante puis on le verse dans un mélange d'eau glacée et d'acide chlorhydrique concentré. La suspension obtenue est épuisée au chlorure de méthylène, la phase chlorométhylé-nique décantée est lavée à l'eau, séehée et amenée à sec sous vide. Le produit brut ainsi obtenu est redissout dans 15 cm3 de cyclohexane et passé sur une colonne d'alumine. On élue avec 100 cm3 de cyclohexane. La solution cyclohexanique est évaporée à sec. On obtient ainsi le cyclohexylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydroxy A4-estrène avec un rendement de 65 %.

Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de xy A4-estrène se présente sous forme d'un composé solide, soluble dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme et l'huile d'olive, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués aqueux. Son pouvoir rotatoire est de :

/a/50 = + 39,3° + 1 (c = 1 %, chloroforme). On prépare l'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydroxy A4-estrène comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France, le 17 août 1962, par la Société demanderesse et intitulée « Esters de composés stéroïdes et procédé de préparation ». Le principe de la préparation consistant en ce que l'on estérifie en milieu basique le 3-oxo 17(3-hydroxy À4-estrène par le chloroformiate d'hexa-hydrobenzyle. Le schéma réactionnel suivant explicite la réaction :

/\

H

0-C-0-CH2-<

/ 11 V

~\

o/W

brevet susmentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il possède notamment une action anabolisante prononcée et une activité androgène. Ses effets sont de longue durée.

Il peut être utilisé pour le traitement des manifestations de l'andropanse, du syndrome adiposo-géni-tal, des retards pubertaires ou staturaux, des psychoses d'involution, de l'asthénie, des arthropathies, des hyperménorrhées, des polyménorrhées, des ménor-ragies, des mastopathies, ou des carcinomes mammaires. Enfin, il peut être employé comme inhibiteur de la montée laiteuse.

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydro-

65 2191 0 73 203 3

Prix du fascicule: 2 francs

[2.444 M] — 2

xy À4-estrène possède le grand avantage d'être très soluble dans l'huile ce qui permet l'administration d'une dose massive unique dont l'action se manifeste pendant trois à quatre semaines.

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydro-xy A4-estrène est utilisé par voie transcutanée ou par voie rectale. Il peut se présenter sous forme de solutions huileuses injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, sous forme d'implants et sous forme de suppositoires.

La posologie utile envisagée est de 100 à 500 mg par prise unique par voie sous-cutanée ou intramusculaire. Les formes pharmaceutiques telles que : solutés et suspensions injectables, implants et suppositoires, sont préparées selon les procédés usuels.

Etude pharmacologique du médicament, objet de Vinvention. —■ Détermination de l'action andro-gène, anabolisante et myotrophique.

Les expériences ont été effectuées selon la technique de Sakamoto et coll. (Proceed. Soc. Exp. Biol. Med., 1951, 76, 406). Des rats mâles castrés à l'âge de 4 semaines et demie reçoivent une injection sous-cutanée unique du produit à l'âge de 7 semaines et demie puis sont sacrifiés à des dates échelonnées : 10, 17, 24 et 31 jours après l'injection.

Les animaux sont autopsiés lors du sacrifice et les organes intéressés sont prélevés et pesés, en particulier les vésicules séminales pour l'étude de l'effet androgène, et les reins et le muscle releveur de l'anus (levator ani) pour l'étude de l'action rénotrope et myotrophique.

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydroxy À4-estrène a été dissous dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique. Le volume injecté est de 1 cm3 par rat, le médicament a été injecté par voie sous-cutanée à des groupes de cinq rats respectivement aux doses de 3,02 mg et de 15,12 mg par rat en une injection unique.

Les lots témoins reçoivent dans les mêmes conditions un volume égal de solvant. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau ci-après.

Ainsi qu'il en ressort, l'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(j-hydroxy A4-estrène à la dose de 3,02 mg possède un effet androgène net mais de faible durée et une action anabolisante particulièrement myotrophique qui s'exerce pendant au moins vingt-quatre jours, et à la dose de 15,12 mg un effet androgène qui se manifeste pendant plus de trois semaines et une action anabolisante à la fois rénotrope et myotrophique qui se manifeste pendant près d'un mois.

Action anabolisante et androgène

Lot 1

Doses 2

Durée d'action

3

Poids des rats

4

W

.8 M

.2.2 «

3 03 c

0 •» -s

> 5

g «

5 mg

9,7 68,7

266,1

i Poids

OS

de la prostate

Poids des reins frais 7

Bf (i) 8

Poids des reins secs

9

Bs (2) 10

Poids £ du Levator Ani frais

Lf (3) 12

S*

O

<2 es 0

^3 > »

s 3 3

■a 13

Ls

(4) 14

Témoin

Médicament

mg

0

3,02 15,12

jours

0

10 10

g

155 à 213

156 à 240 152 à 201

mg

17,9 50 166,3

mg

932 1114 1130

4 36 4,64 5,72

mg

197 238 242

0,92 0,99 1,22

mg

53,9 157,5 163,2

0,25

0,655

0,815

mg

12,5 34,8 37,2

0,058 0,144 0,186

Témoin 0

( 3,02

Médicament j ^2

0

17 17

152 à 224 144 à 238 142 à 223

10 36,1 270,2

13,8 35,2 148,9

867 873 953

3,88 3,66 4,28

196 201 216

0,88 0,88 0,97

54,6 146,7 207,9

0,24 0,61 0,934

13,5

34

48,7

0,06

0,141

0,219

Témoin 0

{ 3,02

Médicament ^ 15 12

0 24 24

137 à 226 137 à 233 143 à 240

9,1 34,6 166,2

19,5 33,8 146

924 901 1053

4,09 3,86 4,38

209 218 242

0,92 0,93 1,009

42,4 157,6 249,5

0,19 0,67 1,74

9,7 37,4 59,4

0,04 0,16 0,247

Témoin , 0

\ 3,02

Médicament ^ 15 12

0

31 31

130 à 228 117 à 218 127 à 225

8,4 26,9 86,1

24,8 27,2 100,5

891

892 1074

3,89 4,08 4,805

209 200 238

0,91

0,915

1,06

51 95,4 164,9

0,22

0,436

0,74

13,1 23,8 37,7

0,057

0,11

0,168

Effet androgène Effet anabolisant

Les poids indiqués dans la colonne « Poids des rats » correspondent au poids des rats 1e Jour de l'injection du médicament (Ie1" chiffre) et au poids des rats le jour du sacrifice (2e chiffre).

(1) Rf=rapport du poids du rein frais XlO3 au poids corporel.

{2) Rs=rapport du poids du rein secx 103 au poids corporel»

(3) Lf ^rapport du poids du Levator Ani frais xlO3 au poids corporel.

(4) Ls=rapport du poids du Levator Ani secxlO3 au poids corporel.

Toxicité aiguë.

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hy-droxy A4-estrène a été utilisé en solution dans l'huile d'olive additionnée de 5 % d'alcool benzylique. Il a été administré à un groupe de 10 souris de souche Rockland par voie sous-cutanée à la dose de 500 mg/kg. Aucun symptôme d'intoxication, aucune mortalité n'ont été constatés.

L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hy-droxy A4-estrène est donc dénué de toute toxicité aiguë sur la souris par voie sous-cutanée à la dose de 500 mg/kg.

RÉSUMÉ

L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des troubles dûs à une hypoandrogénie ou à une hyper-estrogénie et des troubles de l'édification cellulaire :

1° L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-

— [2.444 M]

hydroxy A4-estrène conditionné en vue de l'usage au poids médicinal, de formule :

H

/0-C-0-CH2-<Q

o/N/'V

/a/g> = + 39°3± l(c =

: 1 %, chloroforme).

2° L'hexahydrobenzylcarbonate de 3-oxo 17(3-hydroxy A4-estrène conditionné en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions huileuses injectables, suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, implants et suppositoires.

Société dite : ROUSSEL-UCLAF

AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ

Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.

— Documents illustrant l'état de la technique en la matière.

— Brevet français (B.S.M.) n° 1.172 M.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).