FR298M - Nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire. - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTËRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.y. n° 836.865

Classification internationale

N° 298 M A 61 k — C 07 c

Nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire.

Société : LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE résidant en France (Seine).

Demandé le 26 août 1960, à 15h 27m, à Paris.

Délivré par arrêté du 13 mars 1961.

fBulletin officiel de la Propriété industrielle [5.S.M.], n° 8 de 1961.)

(Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 830.184, déposée le 16 juin 1960.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, des compositions à base du 3a-hydroxy 20,20-6fs-(nitratométhyi) 21-nitrato 11-oxo 55-prégnane et ses esters, et notamment du 3a-acétoxy 20,20-èis-(nitratométhyl) 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane de formule générale :

0.

\/\

CH2ONO2 CH2ONO2 CH2ONO2

R0-'

dans laquelle R représente H ou le radical acyle organique ou minéral.

Le principe actif (R = COCH3) se présente sous forme de composé solide incolore, soluble dans l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans l'alcool et l'éther isopropylique. Son point de fusion déterminé au bloc de Kofler est de F = 162-163 °C.

On prépare le 3a-acétoxy 20,20-èis-(nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane (II) comme £ a été indiqué dans la demande de brevet déposée en France le 16 juin 1960 par la Société demanderesse et intitulée « Nouveaux stéroïdes polyhydroxyLés et obtention de ces composés », le principe de la préparation consistant en la réaction suivante :

yCHaOH 0, „ -CH2OH '

V/V—^CH.OH

0;

V/\

Z

CH2ONO2 CH2ONO2 CH2ONO2

AcO'

/w

AcO-'

(D

Ainsi qu'il en ressort, la synthèse est caractérisée par l'action de l'acide nitrique fumant en milieu acétique sur la 3a-acétoxy 20,20-bis-hydroxyméthyl 21-hydroxy 11-oxo 5/3-pregnane (I), ce qui donne le composé recherché, le 3a-acétoxy 20,20-bis-(nitrato-méthyl) 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane (II).

D'après un mode d'exécution de la synthèse précitée, on introduit, dans 1,5 cm3 d'anhydride acétique refroidi à — 10 °C, 0,5 cm3 d'acide nitrique fumant puis on ajoute en une minute, sous azote et sous agitation, 0, 058 g de composé I. On maintient la température du mélange réactionnel pendant vingt

(II)

minutes à — 10 °C puis on le verse sur la glace. On essore le précipité et on le lave à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.

Le produit brut est chromatographié sur sili-cagel avec élution au chlorure de méthylène à 1 % d'acétone puis cristallisé par addition d'éthanol.

On obtient 0,056 g de composé II, F = 162-163 °C.

Analyse : C25H37O12N3 = 571,57

Calculé : C % 52,53 H % 6,52.

Trouvé : 52,7 6,6.

Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.

1 - 41150

Prix du fascicule: 1 NF

Claims (55)

1. [298 M] —
2. Ainsi qu'il a été indiqué dans îa demande de brevet susmentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il possède notamment une action sur le débit coronaire.
3. L'activité du 3a-acétoxy, 20,20-bis-(nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5jS-prégnane, déjà à la concentration extrêmement faible de 0,0001 f/g par centimètre cube sur le débit coronaire du cœur isolé de lapin, jointe à sa faible toxicité, permettent d'en préconiser l'emploi dans le traitement de l'angine de poitrine et des coronarites. Il n'est pas exclu qu'il présente également une action vasodilatatrice périphérique et des effets antispasmodiques permettant son emploi dans l'asthme, les spasmes bronchiques, les spasmes artériels.
4. Ledit composé pourra être utilisé par voie buccale sous forme de comprimé à 1 mg (dose quotidienne : 1 à 5 mg), ou par voie parentérale intramusculaire, sous forme de suspension aqueuse ou de solution huileuse à dose unitaire de 1 à 2 mg ou même par voie veineuse en solution dans l'acétyi méthylamine à la dose de 1 à 2 mg, ou encore par voie rectale.
5. H peut se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, seringues prêtes à l'injection, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.
6. Préférentiellement, il sera utilisé sous forme de solutions injectables, suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, seringues prêtes à l'injection, comprimés, gouttes et suppositoires.
7. La posologie utile s'échelonne entre 1 et 5 mg par prise et par jour chez l'adulte selon la voie d'administration.
8. Les formes pharmaceutiques telles que les solutions injectables, suspensions injectables, comprimés ou suppositoires sont préparées selon les procédés connus en pharmacie.
9. Étude pharmacologique du 3a-acétoxy 20,20-
10. bis-{nitraiométhyl)21-nitrato 11-oxo 5fi-prégnane.
11. Action sur le débit coronaire. — L'étude de l'action dudit composé sur le débit coronaire a été effectuée sur le cœur isolé de lapin, en utilisant une technique inspirée de Langendorff (Arch. gesam. Physiol., 1895, 61, 291).-.
12. Dans cette méthode, le cœur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de 5 cm de mercure, par du sérum de Locke de pH 7,2 à 7,3, chauffé à 37°.
13. Le corps étudié est mis en solution dans l'éthanol; cette solution est diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable.
14. Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le débit coronaire et, parallèlement, les contractions ventriculaires.
15. On a recherché systématiquement la concentration liminaire dudit composé qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation et le tableau ci-joint fournit les résultats obtenus avec ce corps ainsi qu'avec la trinitrine et la papavérine, dans les mêmes conditions expérimentales.
16. Toxicité aiguë. — L'essai de toxicité a été effectué sur des souris de souche Rockland pesant entre 18 et 22 g.
17. Le corps a été utilisé en suspension à 10 mg par centimètre cube dans un soluté dispersif approprié.
18. H a été injecté sous cette forme par voie sous-cutanée, à deux groupes de dix souris, aux doses de 50 et 100 mg/kg respectivement.
19. Les animaux ont été conservés en observation pendant une semaine. Aucun symptôme d'intoxication ni aucune mortalité n'ont été notés au cours de cette période.
20. Ledit composé est donc dénué de toxicité, même à la dose de 100 mg/kg.
21. Corps étudié
22. Concentration liminaire active en f£g/em3 dans le liquide de perfusion
23. Augmentation du débit coronaire en % du débit normal
24. Durée d'action
25. Effets sur les contractions ventriculaires
26. Sur l'amplitude
27. Sur la fréquence
28. Trinitrine
29. Papavérine
30. 1
31. 10
32. 0,0001 0,001
33. 10 20 10 40
34. mn
35. 2 à 20 15
36. Durable en plateau >30
37. 0 0 0 0
38. I
39. o o o en •^a
40. 3 a-acétoxy 20, 20-bis - ( nitratométhyi ) 21-nitrato 11-oxo 5 i-pregnane.
41. RÉSUMÉ
42. L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire :
43. 1° Des compositions à base du 3«-hydroxy 20, 20-bis>-(nitratométhyi) 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane et de ses esters, notamment du 3a-aeétoxy 20, 20-bis-(nitratométhyl) 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane de formule générale :
44. RO
45. /\/V'
46. 3 — [298 M]
47. CH2ONO2 nitrato 11-oxo 5/3-prégnane et ses esters tel que
48. CHaONOa notamment le 3a-acétoxy 20,20-bis-(nitratométhyi)
49. CH2ONO2 21-nitrato 11-oxo 5/3-prégnane, conditionné en vue de l'usage médicinal notamment sous forme de solutions injectables, suspensions injectables, conditionné en ampoules, en flacons, seringues prêtes à l'injection, comprimés, gouttes et suppositoires.
50. dans laquelle R représente H ou un radical acyle d'un acide organique ou minéral, F = 162-163 °C (R = COCH3).
51. 2° Le 3a-hydroxy 20, 20-bis-(nitratométhyl) 21-
52. Société : LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE
53. Par procuration :
54. G. Bkrixawski
55. Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15*).