FR63M

FR63M - Nouveau 1-(tertio-amino-alcoyl)-5-nitro-7-azabenzimidazole utilisable en thérapeutique.

Info

Publication number: FR63M
Application number: FR833705A
Authority: FR
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1959-03-18
Filing date: 1960-07-22
Publication date: 1961-01-13
Also published as: ES256409A1; GB945147A; CH386438A

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT

P.V. n° 833.705 Classification internationale :

N° 63 M A 61 k — C 07 d

Nouveau 1- (tertio-amino-alcoyl) -5-nitro-7-azabenzimidazole utilisable en thérapeutique.

Société dite : CIBA SOCIÉTÉ ANONYME résidant en Suisse.

Demandé le 22 juillet 1960, à 13h 58m, à Paris.

Délivré par arrêté du 9 janvier 1961.

[Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 2 de 1961.)

(.Demande de brevet déposée en Suisse le 18 mars 1959, sous le n° 70.944,

au nom de la demanderesse.)

{Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 821.573, déposée le 17 mars 1960.)

La présente invention a pour objet un nouveau 1 - (tertio - amino - alcoyl) - 5 - nitro - 7 - aza -benzimidazole pour son emploi en thérapeutique et elle vise plus particulièrement le l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole répondant à la formule

OaN-f

-N

\

N'

-N

CH2-CH2-N(C2Hs)2

Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole peut encore être caractérisé par les points suivants : 1° Il fond à 66-67°;

2° Son chlorhydrate, que l'on obtient en traitant une solution alcoolique concentrée de la base par la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, fond à 206-208°.

Pour l'obtention du l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole on peut mettre en œuVre un procédé de fabrication caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 2-(/3-diéthylamino-éthyla-mino)-3-amino-5-nitro-pyridine sur de l'acide for-mique.

Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole peut être utilisé comme médicament, notamment comme stimulant central doué de propriétés analeptiques spécifiques.

Le nouveau produit peut être employé sous la forme libre ou sou's la forme de ses sels, comme par exemple ceux des hydracides halogènes, notamment l'acide chlorhydrique, ou des acides sul-furique, azotique, phosphorique, acétique, maloni-que, maliqûe, méthane-sulfonique, thiocyanique, propionique, oxalique, succinique, éthane-suîfoni-

que, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène- ou to-luène-sulfonique ou d'acides thérapeutiquement actifs.

Le nouveau produit peut être employé sous la forme de préparations pharmaceutiques le renfermant conjointement avec des substances de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides qui sont appropriées pour une administration entérale, par exemple orale, ou pour une administration par voie parentérale. En tant que substances de support, on peut envisager celles ne réagissant pas sut le nouveau 5-nitro-7-aza-ben-zimidazole, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmo-tique, ou des tampons.

Il résulte d'essais effectués que le produit selon l'invention est un stimulant central doué de propriétés analeptiques spécifiques qui se manifestent :

1° Par divers antagonismes contre des inhibiteurs centraux;

2° Par une stimulation de la respiration (normale ou déprimée) ;

3° Par une augmentation de la pression artérielle.

1 - 41302

Prix du fascicule : 1 NF

[63 M] — 2

A titre d'exemple des essais qui ont été effectués, on a obtenu ies résultats suivants :

1° Effets centraux :

a. Chez les animaux de laboratoire usuels (souris, rat, chat et chien), le nouVeau produit entraîne une stimulation centrale à partir de 1-5 mg/kg iv. ou se. avec modification du comportement dans le sens d'une hyperréflexie, d'une respiration accélérée et de l'apparition de convulsions tonoeloni-ques centrales aux doses létales;

b. Il exerce une action de réveil prononcée dans la narcose du rat (0,2 g/kg se. barbital-Na) et les doses qui réveillent 50 % des animaux dans ce test sont de 40 mg/kg ip. et de 140 mg/kg po.;

c. Dans le test de la protection contre la mort due à un hypnotique (0,95 g/kg ip. barbital-Na), il protège 50 % des animaux à la dose répétée de 70 mg/kg se. ou à la dose uniqu'e de 160 mg/kg po.;

d. Sa toxicité iv. est abaissée de 25 mg/kg iv. à 110 mg/kg iv. après traitement préalable par le barbital (0,2 g/kg po.) ce qui démontre son interaction réciproque vis-à-vis d'un inhibiteur central.

2° Effets respiratoires :

Chez le lapin narcotisé à l'uréthane, le nouveau produit entraîne une augmentation prononcée de la fréquence et du volume respiratoires à partir de 1-3 mg/kg iv. Si la respiration est déprimée au préalable chez le lapin par de la morphine (5 mg/kg iv.), le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimida-zole entraîne une augmentation considérable de la fréquence et du volume respiratoire à partir de 1-3 mg/kg iv. et normalise à partir de 5-10 mg/kg iv. la respiration ainsi déprimée.

3° Effets circulatoires :

Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole augmente transitoirement la pression artérielle du lapin narcotisé à l'uréthane à partir de 5 mg/kg iv. et renforce les réflexes sinu-carotidiens dans les mêmes conditions expérimentales à partir de 3-5 mg/kg iv.

4° Toxicologie :

a. Les LDS0 du nouveau produit à dose unique sont chez la souris de 25 mg/kg iv., de 85 mg/kg se. et de 410 mg/kg po., et chez le rat 42 mg/kg iv., de 120 mg/kg ip. et de 750 mg/kg po. Chez le lapin, la LD80-ioo est de 80 mg/kg iv.;

b. Sa tolérance locale est très élevée puisqu'il n'entraîne aucun symptôme d'irritation locale jusqu'à la concentration de 10 % par instillation sur les conjonctives ou par injection intraveineuse.

Sur la base de cette analyse pharmacodynami-que, une dose parentérale de 50 mg ou orale de 250 mg ainsi que des fractions de ces dernières, peuvent être utilisées pour l'emploi médicamenteux du nouveau l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole.

L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détaillée, à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif.

Procédé de préparation. — Pour l'obtention du nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole on peut, notamment, procéder comme suit :

On fait bouillir pendant une heure à reflux 6 g de 2-(j8-diéthylamino-éthylamino ) -3-amino-5-nitro-pyridine en solution dans 10 cm3 d'acide formique, après quoi on élimine sou's vide l'acide formique en excès, dissout le résidu dans de l'eau, met la base en liberté avec de l'ammoniaque et sépare par fiïtratîon après refroidissement. Le l-f/3-diéthyla-mino-éthyl) -5-nitro-7-aza-benzimidazole ainsi obtenu, de formule

02N-

>

"r

CH2-CH2-N(C2H5)2

fond à 66-67°; son chlorhydrate, que l'on obtient en traitant une solution alcoolique concentrée de la base par la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, fond à 206-208°.

La 2 - {/3 - diéthylamino - éthylamino) - 3 -amino - 5 - nitro - pyridine utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit :

A une solution de 17 g de diéthylamino-éthyla-mine dans 50 cm3 de toluène, on ajoute goutte-à-goutte, à 80°, en agitant, une solution chaude de 20,3 g de 2-chIoro-3,5-dinitro-pyridine dans 150 cm3 de toluène, après quoi on fait bouillir à reflux pendant deux heures. Dans le mélange réac-tionnel refroidi, on introduit 50 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodiu'm, sépare la couche toluénique dans un entonnoir-séparateur, extrait la base avec de l'acide chlorhydrique bi-normal et la met à nouveau en liberté de la couche aqueuse avec de l'ammoniaque. Les bases reprises dans de l'éther sont séchées avec du sulfate de magnésium, débarrassées du solvant et distillées sous un vide poussé. La 2-(/3-diéthylamino-éthyla-mino)-3,5-dinitro-pyridine de formule

NOa

02N-

^ N-CH2CH2N(C2H5)2 H

est une substance cristalline jaune qui fond à 66°. Le chlorhydrate est également jaune et fond à 179-180°.

Dans 50 cm3 d'alcool, on dissout, à 70°, 5,5 g de 2 - (/? - diéthylamino - éthylamino) - 3,5 -dinitro-pyridine, ajoute 11 cm3 d'ammoniaque concentrée et sature la solution à cette température

avec de l'hydrogène sulfuré. On évapore alors la solution sous vide, reprend le résidu dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique pentanormal, traite avec du noir animal, filtre et alcalinise le filtrat avec de l'ammoniaque. Après avoir été reprise dans de l'éther, la base est séchée avec du' sulfate de magnésium, débarrassée du solvant et purifiée en passant par le chlorhydrate. La base mise en liberté à l'aide d'ammoniaque à partir du chlorhydrate en solution aqueuse est cristallisée dans du benzène.

La 2 - (/? - diéthylamino - éthylamino) - 3 -amino - 5 - nitro - pyridine de formule

02N-

SN

NH2

N-CH2CH2N(C2H5)2 H

— 3 — [63 M]

mg l-(£-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-ben-

zimidazole 250,0

Lactose 48,0

Gélatine 8,0

Amidon 73,0

Acide stéarique 6,0

Talc 15,0

400,0

Les capsules et les comprimés sont préparés suivant la méthode habituelle.

RÉSUMÉ L'invention concerne :

I. A titre de produit nouveau et pouï son emploi en thérapeutique, le l-(/?-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole répondant à la formule

Nv

-N/

est colorée en rouge-brun et fond à 83°. Le chlorhydrate fond à 200-205°.

Pour la préparation d'un médicament renfermant le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole précité et pouvant être administré par voie bu'ccale sous la forme de capsules, on pourra donner à celles-ci la composition suivante :

mg l-(j3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-ben-

zimidazole 250,0

Huile de paraffine ou huile végétale 210,0

ou :

l-(j3-diéthylarmno-éthyl)-5-nitro-7-aza-l>en-

zimidazole 250,0

Lactose 47,0

Amidon 75,0

Acide stéarique 8,0

Talc 20,0

Dans le cas où le médicament serait préparé non pas sous la forme de capsules, comme on vient de l'indiquer, mais sous la forme de comprimés pouvant également être absorbés par voie buccale, on pourra donner à ces comprimés la composition suivante :

CH2-CH2-N(C2H5)2

sous forme libre ou sous la forme de ses sels.

Ce produit peut encore être caractérisé par les points suivants :

1° Il fond à 66-67°;

2° Son chlorhydrate fond à 206-208°.

II. Un médicament renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.

III. Un médicament approprié pour une administration par voie entérale ou parentérale, renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.

IV. Un médicament approprié pour une administration par voie buccale renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.

Y. L'emploi du médicament indiqué sous I, II, III ou IV comme un stimulant central doué de propriétés analeptiques.

Société dite :

CIBA SOCIÉTÉ ANONYME Par procuration :

H. Gouvernai.

Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Conventi >n, Paris (15').