FR225M - - Google Patents

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FR225M
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTERE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
P.V. n° 836.268 N° 225 M
Classification internationale : A 61 k — C 07 c
Nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire.
Société : LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE résidant en France
(Seine).
Demandé le 19 août 1960, à 15h 37m, à Paris.
Délivré par arrêté du 27 février 1961.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 6 de 1961.)
[Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 830.184, déposée le 16 juin 1960.)
La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, des compositions à base de 3a-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I) et de ses esters, tels que le 3a-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane (II), de formule générale :
O. /x, .CH2ONO2 ^ X /-CHaONOa
\h dans laquelle R représente H ou le radical acyle d'un acide organique ou minéral.
Les principes actifs se présentent sous forme de
\/\
/\
Ac0/\/
_/
CHaOH CHaOH
(iii)
(H)
Ainsi qu'il en ressort, la synthèse comporte :
a. L'action de l'acide nitrique fumant en milieu anhydride acétique sur le Ba-acétoxy 20-hydroxy-méthyl 21-hydroxy 11-oxo 5(3-pregnane (III);
b. La saponification sélective au moyen de soude éthanolique du 3oc-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(î-pregnane obtenu (II) ce qui fournit la 3<x-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I).
D'après les modes d'exécution de la synthèse précitée :
a. On introduit dans 3 cm3 d'anhydride acétique,
composés solides incolores, solubles dans le benzène, l'acétone, le chloroforme, l'alcool et l'éther.
Le composé I est peu soluble en alcool, insoluble dans l'eau; le composé II est soluble dans le benzène et le chloroforme. Les points de fusion respectifs, déterminés au bloc de Kofler sont : F = environ 115 °C (composé I) et F = environ 140 °C (composé II).
On prépare le 3«-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I) et le 3<x-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (II) comme il a été indiqué dans la demande de brevet déposée en France le 16 juin 1960 par la Société demanderesse et intitulée : « Nouveaux stéroïdes polyhydroxylés et obtention de ces composés », le principe de la préparation consistant en la suite des réactions ci-dessous indiquées :
Os ~ yCHjONOa X f^-CHaONOa
0;
v/\
/
;ch20N0î
CHaONOa
(D
refroidi à —10 °C, 1 cm3 d'acide nitrique fumant puis on ajoute en une minute, sous azote et sous agitation, 0,150 g de 3a-acétoxy 20-hydroxyméthyl 21-hydroxy 11-oxo 5(3-pregnane (III). On maintient la température du mélange réactionnel pendant vingt minutes à —10 °C puis on le verse sur de la glace. On essore; le précipité est lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.
Le produit brut est dissout dans le chlorure de méthylène, puis chromatographié sur silicagel avec élution au chlorure de méthylène à 1 % d'acétone. Les éluats sont évaporés à sec et additionnés de
1 - 41500
Prix du fascicule: 1 NF

Claims (71)

  1. p 225] — :
  2. benzène. Ils cristallisent en donnant un produit solvaté que l'on désolvate par entraînement à l'éthanol. Le produit désolvaté peut être recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,140 g de composé II, F = environ 140 °C.
  3. Analyse : C24H36O9N2 — 496,54.
  4. Calculé : C % 58,05; H % 7,31.
  5. Trouvé : C % 58,6; H % 7,5.
  6. b. On dissout 0,073 g de composé II dans un mélange de 2,5 cm3 d'éthanol, 0,15 cm3 d'eau et de 0,3 cm3 de lessive de soude, et agite pendant deux heures, sous azote et à température ambiante.
  7. Au terme de la réaction, on ajoute de l'eau, extrait la couche huileuse au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et distEle le solvant. Le résidu résineux obtenu est chromatographié sur silicagel, avec élution au chlorure de méthylène à 1-4 % d'acétone. Par addition de benzène, on obtient 0,063 g de composé I solvaté que l'on peut désolvater par dissolution dans l'alcool et par précipitation à l'eau.
  8. Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet sus-mentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. H possède notamment une action sur le débit coronaire.
  9. L'activité desdits composés, à la faible concentration de 0,001 [ig par cm3 sur le débit coronaire du cœur isolé de lapin, jointe à sa faible toxicité permettent d'en préconiser l'emploi dans le traitement de l'angine de poitrine et "des coronarites. B. n'est pas exclu qu'il présente également une action vasodilatatrice périphérique et des effets antispasmodiques permettant son emploi dans l'asthme, les spasmes bronchiques, les spasmes artériels.
  10. Ce corps pourra être utilisé par voie buccale sous forme de comprimés de 1 à 2 mg (dose quotidienne : 2 à 10 mg), ou par voie parentérale intramusculaire, sous forme de suspension aqueuse ou de solution huileuse à dose unitaire de 1 à 2 mg ou même par voie veineuse en solution dans un solvant approprié à la dose de 1 à 2 mg.
  11. Il peut se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.
  12. Préférentiellement, il sera utilisé sous forme de solutions injectables, suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.
  13. La posologie utile s'échelonne entre 1 et 10 mg par prise et par jour chez l'adulte selon la voie d'administration pour le 3<x-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane.
  14. Les formes pharmaceutiques telles que solutions injectables, suspensions injectables, comprimés, suppositoires sont préparées selon les techniques habituelles.
  15. Étude pharmacologique du 3a-acétoxy 20-nitrato-méthyl 21-nitrato 11-oxo 6/3-pregnane.
  16. Action sur le débit coronaire. — L'étude de l'action dudit composé sur le débit coronaire a été effectuée sur le cœur isolé de lapin en utilisant une technique inspirée de Langendorff (Arch. gesam. Physiol., 1895, 61, 291).
  17. Dans cette méthode, le cœur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de 5 cm de mercure, par du sérum de Locke, de pH 7,2 à 7,3 chauffé à 37 °C.
  18. Le corps étudié est mis en solution dans l'éthanol; cette solution est diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable.
  19. Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le débit coronaire et, parallèlement, les contractions ventriculaires.
  20. On a recherché systématiquement la concentration liminaire dudit composé qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation, et le tableau ci-joint fournit les résultats obtenus avec ce corps ainsi qu'avec la trinitrine et la papa-vérine, dans les mêmes conditions expérimentales.
  21. Concentration
  22. Augmentation
  23. ^Effets sur les contractions
  24. liminaire du déJbit
  25. Durée ventriculaires
  26. Corps étudié
  27. active coronaire
  28. dans le liquide du débit d'action sur sur
  29. de perfusion normal
  30. l'amplitude la fréquence
  31. f g/cm3
  32. %
  33. minutes
  34. %
  35. M.
  36. Trinitrine
  37. 1
  38. 10
  39. 2 à 20
  40. 0
  41. - 5%
  42. Papavérîne^
  43. 10
  44. 20
  45. 15
  46. 0
  47. 0
  48. 3a-acêtoxy 20-nitrato-métîiyi 21-nitrato 11-oxo 5j3-pre-
  49. gnane
  50. 0,001
  51. 13
  52. > 23
  53. 0
  54. +12 %
  55. en plateau
  56. RÉSUMÉ
  57. L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire :
  58. 1° Des compositions à base de 3a-hydroxy 20-
  59. nitratométhyi 21-nitrato 11-oxo 5f3-pregnane et de ses esters, tels que le 3a- acétoxy 20-nitratométhyi 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane de formule générale :
  60. O.
  61. V/\
  62. /CH20N02 / CH20N02
  63. RO<'
  64. dans laquelle R représente H ou le radical acyle d'un acide organique ou minéral. F (composé I)
  65. — [M 225[
  66. = environ 115 °C et F (composé II) = environ 140 °C;
  67. 2° Le 3a-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5p-pregnane et ses esters tels que le 3a-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions injectables, suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.
  68. Société :
  69. LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE Par procuration :
  70. G. Berliawski
  71. Pour îa vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de îa Convention, Paris (15").
FR836268A 1960-08-19 1960-08-19 Expired FR225M (fr)

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