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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives

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Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISEFRENCH REPUBLIC

MINISTERE DE L'INDUSTRIEMINISTRY OF INDUSTRY

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLEINDUSTRIAL PROPERTY SERVICE

BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENTSPECIAL MEDICINAL PATENT

P.V. n° 836.268 N° 225 MP.V. n ° 836.268 N ° 225 M

Classification internationale : A 61 k — C 07 cInternational classification: A 61 k - C 07 c

Nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire.New drug, in particular for the treatment of spasms of coronary origin.

Société : LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE résidant en FranceCompany: THE FRENCH CHEMOTHERAPY LABORATORIES residing in France

(Seine).(Seine).

Demandé le 19 août 1960, à 15h 37m, à Paris.Requested on August 19, 1960, at 3:37 p.m., in Paris.

Délivré par arrêté du 27 février 1961.Issued by decree of February 27, 1961.

(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 6 de 1961.)(Official Bulletin of Industrial Property [B.S.M.], No. 6 of 1961.)

[Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 830.184, déposée le 16 juin 1960.)[Patent resulting from division of patent application for invention, P.V. No. 830,184, filed June 16, 1960.)

La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, des compositions à base de 3a-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I) et de ses esters, tels que le 3a-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane (II), de formule générale :The present invention relates, as a new medicament, to compositions based on 3a-hydroxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 (3-pregnane (I) and its esters, such as 3a-acetoxy 20 -nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane (II), of general formula:

O. /x, .CH2ONO2 ^ X /-CHaONOaO. / x, .CH2ONO2 ^ X / -CHaONOa

\h dans laquelle R représente H ou le radical acyle d'un acide organique ou minéral.\ h in which R represents H or the acyl radical of an organic or inorganic acid.

Les principes actifs se présentent sous forme deThe active ingredients are in the form of

\/\\ / \

/\/ \

Ac0/\/Ac0 / \ /

_/_ /

CHaOH CHaOHCHaOH CHaOH

(iii)(iii)

(H)(H)

Ainsi qu'il en ressort, la synthèse comporte :As it emerges, the synthesis includes:

a. L'action de l'acide nitrique fumant en milieu anhydride acétique sur le Ba-acétoxy 20-hydroxy-méthyl 21-hydroxy 11-oxo 5(3-pregnane (III);at. The action of nitric acid fuming in acetic anhydride medium on Ba-acetoxy 20-hydroxy-methyl 21-hydroxy 11-oxo 5 (3-pregnane (III);

b. La saponification sélective au moyen de soude éthanolique du 3oc-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(î-pregnane obtenu (II) ce qui fournit la 3<x-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I).b. Selective saponification by means of ethanolic sodium hydroxide of 3oc-acetoxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 (î-pregnane obtained (II) which provides 3 <x-hydroxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 ( 3-pregnane (I).

D'après les modes d'exécution de la synthèse précitée :According to the methods of execution of the above-mentioned synthesis:

a. On introduit dans 3 cm3 d'anhydride acétique,at. Is introduced into 3 cm3 of acetic anhydride,

composés solides incolores, solubles dans le benzène, l'acétone, le chloroforme, l'alcool et l'éther.colorless solid compounds, soluble in benzene, acetone, chloroform, alcohol and ether.

Le composé I est peu soluble en alcool, insoluble dans l'eau; le composé II est soluble dans le benzène et le chloroforme. Les points de fusion respectifs, déterminés au bloc de Kofler sont : F = environ 115 °C (composé I) et F = environ 140 °C (composé II).Compound I is sparingly soluble in alcohol, insoluble in water; compound II is soluble in benzene and chloroform. The respective melting points, determined with the Kofler block are: F = approximately 115 ° C (compound I) and F = approximately 140 ° C (compound II).

On prépare le 3«-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (I) et le 3<x-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane (II) comme il a été indiqué dans la demande de brevet déposée en France le 16 juin 1960 par la Société demanderesse et intitulée : « Nouveaux stéroïdes polyhydroxylés et obtention de ces composés », le principe de la préparation consistant en la suite des réactions ci-dessous indiquées :3 ″ -hydroxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 (3-pregnane (I) and 3 α-acetoxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 (3-pregnane (II)) are prepared as follows. was indicated in the patent application filed in France on June 16, 1960 by the applicant company and entitled: “New polyhydroxylated steroids and production of these compounds”, the principle of the preparation consisting of the following reactions indicated below:

Os ~ yCHjONOa X f^-CHaONOaOs ~ yCHjONOa X f ^ -CHaONOa

0;0;

v/\v / \

//

;ch20N0î; ch20N0î

CHaONOaCHaONOa

(D(D

refroidi à —10 °C, 1 cm3 d'acide nitrique fumant puis on ajoute en une minute, sous azote et sous agitation, 0,150 g de 3a-acétoxy 20-hydroxyméthyl 21-hydroxy 11-oxo 5(3-pregnane (III). On maintient la température du mélange réactionnel pendant vingt minutes à —10 °C puis on le verse sur de la glace. On essore; le précipité est lavé à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.cooled to -10 ° C, 1 cm3 of fuming nitric acid then added in one minute, under nitrogen and with stirring, 0.150 g of 3a-acetoxy 20-hydroxymethyl 21-hydroxy 11-oxo 5 (3-pregnane (III) The temperature of the reaction mixture is maintained for twenty minutes at -10 ° C. and then poured onto ice, filtered off, the precipitate washed with water until the washing water is neutral.

Le produit brut est dissout dans le chlorure de méthylène, puis chromatographié sur silicagel avec élution au chlorure de méthylène à 1 % d'acétone. Les éluats sont évaporés à sec et additionnés deThe crude product is dissolved in methylene chloride, then chromatographed on silica gel eluting with methylene chloride at 1% acetone. The eluates are evaporated to dryness and added with

1 - 415001 - 41500

Prix du fascicule: 1 NFPrice of the booklet: 1 NF

Claims (71)

p 225] — :p 225] -: benzène. Ils cristallisent en donnant un produit solvaté que l'on désolvate par entraînement à l'éthanol. Le produit désolvaté peut être recristallisé dans l'éthanol. On obtient 0,140 g de composé II, F = environ 140 °C.benzene. They crystallize, giving a solvated product which is desolvated by stripping with ethanol. The desolvated product can be recrystallized from ethanol. 0.140 g of compound II is obtained, Mp = approximately 140 ° C. Analyse : C24H36O9N2 — 496,54.Analysis: C24H36O9N2 - 496.54. Calculé : C % 58,05; H % 7,31.Calculated: C% 58.05; H% 7.31. Trouvé : C % 58,6; H % 7,5.Found: C% 58.6; H% 7.5. b. On dissout 0,073 g de composé II dans un mélange de 2,5 cm3 d'éthanol, 0,15 cm3 d'eau et de 0,3 cm3 de lessive de soude, et agite pendant deux heures, sous azote et à température ambiante.b. 0.073 g of compound II is dissolved in a mixture of 2.5 cm3 of ethanol, 0.15 cm3 of water and 0.3 cm3 of sodium hydroxide solution, and stirred for two hours, under nitrogen and at room temperature. Au terme de la réaction, on ajoute de l'eau, extrait la couche huileuse au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sèche sur sulfate de magnésium et distEle le solvant. Le résidu résineux obtenu est chromatographié sur silicagel, avec élution au chlorure de méthylène à 1-4 % d'acétone. Par addition de benzène, on obtient 0,063 g de composé I solvaté que l'on peut désolvater par dissolution dans l'alcool et par précipitation à l'eau.At the end of the reaction, water is added, the oily layer is extracted with methylene chloride. The organic phase is washed with water until the washings are neutral, dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled. The resinous residue obtained is chromatographed on silica gel, eluting with methylene chloride at 1-4% acetone. By adding benzene, 0.063 g of solvated compound I is obtained which can be desolvated by dissolution in alcohol and by precipitation with water. Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet sus-mentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. H possède notamment une action sur le débit coronaire.As indicated in the aforementioned patent application, the product is endowed with interesting pharmacological properties. H has in particular an action on the coronary flow. L'activité desdits composés, à la faible concentration de 0,001 [ig par cm3 sur le débit coronaire du cœur isolé de lapin, jointe à sa faible toxicité permettent d'en préconiser l'emploi dans le traitement de l'angine de poitrine et "des coronarites. B. n'est pas exclu qu'il présente également une action vasodilatatrice périphérique et des effets antispasmodiques permettant son emploi dans l'asthme, les spasmes bronchiques, les spasmes artériels.The activity of said compounds, at the low concentration of 0.001 µg per cm3 on the coronary flow of the isolated rabbit heart, together with its low toxicity, make it possible to recommend their use in the treatment of angina pectoris and " coronary heart disease B. is not excluded that it also has a peripheral vasodilator action and antispasmodic effects allowing its use in asthma, bronchial spasms, arterial spasms. Ce corps pourra être utilisé par voie buccale sous forme de comprimés de 1 à 2 mg (dose quotidienne : 2 à 10 mg), ou par voie parentérale intramusculaire, sous forme de suspension aqueuse ou de solution huileuse à dose unitaire de 1 à 2 mg ou même par voie veineuse en solution dans un solvant approprié à la dose de 1 à 2 mg.This body can be used orally in the form of tablets of 1 to 2 mg (daily dose: 2 to 10 mg), or parenterally intramuscularly, in the form of an aqueous suspension or an oily solution at a unit dose of 1 to 2 mg. or even by venous route in solution in an appropriate solvent at a dose of 1 to 2 mg. Il peut se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.It can be in the form of injectable solutions, injectable suspensions packaged in ampoules, vials, tablets, drops and suppositories. Préférentiellement, il sera utilisé sous forme de solutions injectables, suspensions injectables conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.Preferably, it will be used in the form of injectable solutions, injectable suspensions packaged in ampoules, in vials, in the form of tablets, drops and suppositories. La posologie utile s'échelonne entre 1 et 10 mg par prise et par jour chez l'adulte selon la voie d'administration pour le 3<x-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane.The useful dosage ranges between 1 and 10 mg per dose and per day in adults depending on the route of administration for 3 <x-acetoxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5 (3-pregnane. Les formes pharmaceutiques telles que solutions injectables, suspensions injectables, comprimés, suppositoires sont préparées selon les techniques habituelles.The pharmaceutical forms such as injectable solutions, injectable suspensions, tablets, suppositories are prepared according to the usual techniques. Étude pharmacologique du 3a-acétoxy 20-nitrato-méthyl 21-nitrato 11-oxo 6/3-pregnane.Pharmacological study of 3a-acetoxy 20-nitrato-methyl 21-nitrato 11-oxo 6/3-pregnane. Action sur le débit coronaire. — L'étude de l'action dudit composé sur le débit coronaire a été effectuée sur le cœur isolé de lapin en utilisant une technique inspirée de Langendorff (Arch. gesam. Physiol., 1895, 61, 291).Action on coronary flow. - The study of the action of said compound on the coronary flow was carried out on the isolated rabbit heart using a technique inspired by Langendorff (Arch. Gesam. Physiol., 1895, 61, 291). Dans cette méthode, le cœur est suspendu par l'aorte à une canule et le système coronaire est perfusé, au moyen de cette canule, sous une pression constante de 5 cm de mercure, par du sérum de Locke, de pH 7,2 à 7,3 chauffé à 37 °C.In this method, the heart is suspended by the aorta from a cannula and the coronary system is perfused, by means of this cannula, under a constant pressure of 5 cm of mercury, with Locke's serum, pH 7.2 to 7.3 heated to 37 ° C. Le corps étudié est mis en solution dans l'éthanol; cette solution est diluée au moyen du sérum de Locke, jusqu'à concentration convenable.The studied body is dissolved in ethanol; this solution is diluted with Locke's serum, to a suitable concentration. Grâce à un dispositif adéquat, on enregistre le débit coronaire et, parallèlement, les contractions ventriculaires.With a suitable device, the coronary flow is recorded and, at the same time, the ventricular contractions. On a recherché systématiquement la concentration liminaire dudit composé qui augmente nettement le débit coronaire d'une telle préparation, et le tableau ci-joint fournit les résultats obtenus avec ce corps ainsi qu'avec la trinitrine et la papa-vérine, dans les mêmes conditions expérimentales.We systematically sought the initial concentration of said compound which clearly increases the coronary flow of such a preparation, and the attached table provides the results obtained with this body as well as with trinitrin and papa-verine, under the same conditions. experimental. ConcentrationConcentration AugmentationIncrease ^Effets sur les contractions^ Effects on contractions liminaire du déJbitpreliminary deJbit Durée ventriculairesVentricular duration Corps étudiéBody studied active coronaireactive coronary dans le liquide du débit d'action sur surin the liquid of the flow of action on on de perfusion normalnormal infusion l'amplitude la fréquenceamplitude frequency f g/cm3f g / cm3 %% minutesminutes %% M.Mr. TrinitrineTrinitrine 11 1010 2 à 202 to 20 00 - 5%- 5% Papavérîne^Papaverine ^ 1010 2020 1515 00 00 3a-acêtoxy 20-nitrato-métîiyi 21-nitrato 11-oxo 5j3-pre-3a-acetoxy 20-nitrato-methyli 21-nitrato 11-oxo 5j3-pre- gnanegnane 0,0010.001 1313 > 23> 23 00 +12 %+ 12% en plateauin tray RÉSUMÉABSTRACT L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament notamment pour le traitement des spasmes d'origine coronaire :The subject of the invention is, as a new medicament, in particular for the treatment of spasms of coronary origin: 1° Des compositions à base de 3a-hydroxy 20-1 ° Compositions based on 3a-hydroxy 20- nitratométhyi 21-nitrato 11-oxo 5f3-pregnane et de ses esters, tels que le 3a- acétoxy 20-nitratométhyi 21-nitrato 11-oxo 5(3-pregnane de formule générale :nitratomethyi 21-nitrato 11-oxo 5f3-pregnane and its esters, such as 3a-acetoxy 20-nitratomethyi 21-nitrato 11-oxo 5 (3-pregnane of the general formula: O.O. V/\V / \ /CH20N02 / CH20N02/ CH20N02 / CH20N02 RO<'RO <' dans laquelle R représente H ou le radical acyle d'un acide organique ou minéral. F (composé I)in which R represents H or the acyl radical of an organic or inorganic acid. F (compound I) — [M 225[- [M 225 [ = environ 115 °C et F (composé II) = environ 140 °C;= about 115 ° C and F (compound II) = about 140 ° C; 2° Le 3a-hydroxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5p-pregnane et ses esters tels que le 3a-acétoxy 20-nitratométhyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions injectables, suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons, sous forme de comprimés, gouttes et suppositoires.2 ° 3a-hydroxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5p-pregnane and its esters such as 3a-acetoxy 20-nitratomethyl 21-nitrato 11-oxo 5j3-pregnane packaged for medicinal use, in particular under in the form of injectable solutions, injectable suspensions, packaged in ampoules, vials, tablets, drops and suppositories. Société :Society : LES LABORATOIRES FRANÇAIS DE CHIMIOTHÉRAPIE Par procuration :THE FRENCH CHEMOTHERAPY LABORATORIES By proxy: G. BerliawskiG. Berliawski Pour îa vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de îa Convention, Paris (15").For sale of booklets, contact the Imprimerie Nationale, 27, rue de l'Ia Convention, Paris (15 ").
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