FR63M - Novel 1- (tert-amino-alkyl) -5-nitro-7-azabenzimidazole for use in therapy. - Google Patents
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Description
RÉPUBLIQUE FRANÇAISEFRENCH REPUBLIC
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIEMINISTRY OF INDUSTRY
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLESERVICE of INDUSTRIAL PROPERTY
BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENTSPECIAL PATENT OF MEDICINE
P.V. n° 833.705 Classification internationale :P.V. No. 833.705 International Classification:
N° 63 M A 61 k — C 07 dN ° 63 M A 61 k - C 07 d
Nouveau 1- (tertio-amino-alcoyl) -5-nitro-7-azabenzimidazole utilisable en thérapeutique.Novel 1- (tert-amino-alkyl) -5-nitro-7-azabenzimidazole for use in therapy.
Société dite : CIBA SOCIÉTÉ ANONYME résidant en Suisse.Company known as: CIBA SOCIÉTÉ ANONYME resident in Switzerland.
Demandé le 22 juillet 1960, à 13h 58m, à Paris.Requested on July 22, 1960, at 13h 58m, in Paris.
Délivré par arrêté du 9 janvier 1961.Issued by order of 9th January 1961.
[Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 2 de 1961.)[Official Bulletin of Industrial Property [B.S.M.], No. 2 of 1961.)
(.Demande de brevet déposée en Suisse le 18 mars 1959, sous le n° 70.944,(.Application for patent filed in Switzerland on March 18, 1959, under No. 70.944,
au nom de la demanderesse.)in the name of the plaintiff.)
{Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 821.573, déposée le 17 mars 1960.){Patent resulting from the division of the patent application, P.V. No. 821,573, filed March 17, 1960.)
La présente invention a pour objet un nouveau 1 - (tertio - amino - alcoyl) - 5 - nitro - 7 - aza -benzimidazole pour son emploi en thérapeutique et elle vise plus particulièrement le l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole répondant à la formuleThe present invention relates to a novel 1 - (tert - amino - alkyl) - 5 - nitro - 7 - aza - benzimidazole for its therapeutic use and is more particularly directed to 1 - (/ 3-diethylaminoethyl) -5. -Nitro-7-aza-benzimidazole corresponding to the formula
OaN-fOAN-f
-N-NOT
\\
N'NOT'
-N-NOT
CH2-CH2-N(C2Hs)2CH2-CH2-N (C 2 H) 2
Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole peut encore être caractérisé par les points suivants : 1° Il fond à 66-67°;The new 5-nitro-7-aza-benzimidazole can be further characterized by the following: 1 ° It melts at 66-67 °;
2° Son chlorhydrate, que l'on obtient en traitant une solution alcoolique concentrée de la base par la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, fond à 206-208°.(2) Its hydrochloride, which is obtained by treating a concentrated alcoholic solution of the base with the calculated quantity of an alcoholic solution of hydrochloric acid, melts at 206-208 °.
Pour l'obtention du l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole on peut mettre en œuVre un procédé de fabrication caractérisé par le fait que l'on fait réagir la 2-(/3-diéthylamino-éthyla-mino)-3-amino-5-nitro-pyridine sur de l'acide for-mique.In order to obtain 1 - (3-diethylaminoethyl) -5-nitro-7-aza-benzimidazole, it is possible to carry out a manufacturing process characterized by the fact that the 2 - (/ 3) is reacted. diethylaminoethylamino) -3-amino-5-nitro-pyridine on formic acid.
Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole peut être utilisé comme médicament, notamment comme stimulant central doué de propriétés analeptiques spécifiques.The new 5-nitro-7-aza-benzimidazole can be used as a medicament, especially as a central stimulant endowed with specific analeptic properties.
Le nouveau produit peut être employé sous la forme libre ou sou's la forme de ses sels, comme par exemple ceux des hydracides halogènes, notamment l'acide chlorhydrique, ou des acides sul-furique, azotique, phosphorique, acétique, maloni-que, maliqûe, méthane-sulfonique, thiocyanique, propionique, oxalique, succinique, éthane-suîfoni-The new product can be used in free form or in the form of its salts, for example those of halogenated hydracids, especially hydrochloric acid, or sulphuric, nitric, phosphoric, acetic, malonic, malic acids. , methanesulfonic, thiocyanic, propionic, oxalic, succinic, ethanesulfonitrile
que, hydroxy-éthane-sulfonique, benzène- ou to-luène-sulfonique ou d'acides thérapeutiquement actifs.as, hydroxy-ethanesulfonic, benzene- or to-luene-sulfonic or therapeutically active acids.
Le nouveau produit peut être employé sous la forme de préparations pharmaceutiques le renfermant conjointement avec des substances de support pharmaceutiques, organiques ou inorganiques, solides ou liquides qui sont appropriées pour une administration entérale, par exemple orale, ou pour une administration par voie parentérale. En tant que substances de support, on peut envisager celles ne réagissant pas sut le nouveau 5-nitro-7-aza-ben-zimidazole, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'acide stéarique, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmo-tique, ou des tampons.The novel product can be employed in the form of pharmaceutical preparations containing it together with pharmaceutical, organic or inorganic, solid or liquid carrier substances which are suitable for enteral administration, for example oral, or for parenteral administration. As support substances, those which do not react with the new 5-nitro-7-aza-ben-zimidazole, such as water, gelatin, lactose, starch, stearic acid, can be envisaged. talc, vegetable oils, benzyl alcohols, gums, polyalkylene glycols, petroleum jelly or other known excipients. The pharmaceutical preparations may be, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for varying the osmotic pressure, or buffers.
Il résulte d'essais effectués que le produit selon l'invention est un stimulant central doué de propriétés analeptiques spécifiques qui se manifestent :It results from tests carried out that the product according to the invention is a central stimulant endowed with specific analeptic properties which are manifested:
1° Par divers antagonismes contre des inhibiteurs centraux;1 ° By various antagonisms against central inhibitors;
2° Par une stimulation de la respiration (normale ou déprimée) ;2 ° By stimulation of breathing (normal or depressed);
3° Par une augmentation de la pression artérielle.3 ° By an increase of the arterial pressure.
1 - 413021 - 41302
Prix du fascicule : 1 NFPrice of the booklet: 1 NF
[63 M] — 2[63 M] - 2
A titre d'exemple des essais qui ont été effectués, on a obtenu ies résultats suivants :By way of example of the tests which have been carried out, the following results have been obtained:
1° Effets centraux :1 ° Central effects:
a. Chez les animaux de laboratoire usuels (souris, rat, chat et chien), le nouVeau produit entraîne une stimulation centrale à partir de 1-5 mg/kg iv. ou se. avec modification du comportement dans le sens d'une hyperréflexie, d'une respiration accélérée et de l'apparition de convulsions tonoeloni-ques centrales aux doses létales;at. In the usual laboratory animals (mouse, rat, cat and dog), the new product causes central stimulation from 1-5 mg / kg iv. where is it? with behavior modification in the direction of hyperreflexia, accelerated respiration and onset of central tononelcic convulsions at lethal doses;
b. Il exerce une action de réveil prononcée dans la narcose du rat (0,2 g/kg se. barbital-Na) et les doses qui réveillent 50 % des animaux dans ce test sont de 40 mg/kg ip. et de 140 mg/kg po.;b. It has a pronounced wake-up action in rat narcosis (0.2 g / kg S. barbital-Na) and the doses that awaken 50% of the animals in this test are 40 mg / kg ip. and 140 mg / kg po .;
c. Dans le test de la protection contre la mort due à un hypnotique (0,95 g/kg ip. barbital-Na), il protège 50 % des animaux à la dose répétée de 70 mg/kg se. ou à la dose uniqu'e de 160 mg/kg po.;c. In the test for protection against death due to a hypnotic (0.95 g / kg ip barbital-Na), it protects 50% of animals at the repeated dose of 70 mg / kg. or at the single dose of 160 mg / kg po .;
d. Sa toxicité iv. est abaissée de 25 mg/kg iv. à 110 mg/kg iv. après traitement préalable par le barbital (0,2 g/kg po.) ce qui démontre son interaction réciproque vis-à-vis d'un inhibiteur central.d. Its toxicity iv. is lowered by 25 mg / kg iv. at 110 mg / kg iv. after barbital pretreatment (0.2 g / kg po) demonstrating its reciprocal interaction with a central inhibitor.
2° Effets respiratoires :2 ° Respiratory effects:
Chez le lapin narcotisé à l'uréthane, le nouveau produit entraîne une augmentation prononcée de la fréquence et du volume respiratoires à partir de 1-3 mg/kg iv. Si la respiration est déprimée au préalable chez le lapin par de la morphine (5 mg/kg iv.), le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimida-zole entraîne une augmentation considérable de la fréquence et du volume respiratoire à partir de 1-3 mg/kg iv. et normalise à partir de 5-10 mg/kg iv. la respiration ainsi déprimée.In the urethane-narcotized rabbit, the new product causes a marked increase in respiratory frequency and volume from 1-3 mg / kg iv. If the respiration was previously depressed in the rabbit by morphine (5 mg / kg iv), the new 5-nitro-7-aza-benzimidazole causes a considerable increase in respiratory frequency and volume from 1-3 mg / kg iv. and normalizes from 5-10 mg / kg iv. breathing so depressed.
3° Effets circulatoires :3 ° Circulatory effects:
Le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole augmente transitoirement la pression artérielle du lapin narcotisé à l'uréthane à partir de 5 mg/kg iv. et renforce les réflexes sinu-carotidiens dans les mêmes conditions expérimentales à partir de 3-5 mg/kg iv.The new 5-nitro-7-aza-benzimidazole transiently increases the blood pressure of the narcotized rabbit urethane from 5 mg / kg iv. and reinforces sinus-carotid reflexes under the same experimental conditions from 3-5 mg / kg iv.
4° Toxicologie :4 ° Toxicology:
a. Les LDS0 du nouveau produit à dose unique sont chez la souris de 25 mg/kg iv., de 85 mg/kg se. et de 410 mg/kg po., et chez le rat 42 mg/kg iv., de 120 mg/kg ip. et de 750 mg/kg po. Chez le lapin, la LD80-ioo est de 80 mg/kg iv.;at. The LDS0s of the new single dose product are in mice 25 mg / kg iv, 85 mg / kg sc. and 410 mg / kg po, and in rats 42 mg / kg iv, 120 mg / kg ip. and 750 mg / kg po. In the rabbit, LD 80 -100 is 80 mg / kg iv .;
b. Sa tolérance locale est très élevée puisqu'il n'entraîne aucun symptôme d'irritation locale jusqu'à la concentration de 10 % par instillation sur les conjonctives ou par injection intraveineuse.b. Its local tolerance is very high since it causes no symptoms of local irritation up to the concentration of 10% by instillation on the conjunctiva or by intravenous injection.
Sur la base de cette analyse pharmacodynami-que, une dose parentérale de 50 mg ou orale de 250 mg ainsi que des fractions de ces dernières, peuvent être utilisées pour l'emploi médicamenteux du nouveau l-(/3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole.On the basis of this pharmacodynamic analysis, a parenteral dose of 50 mg or oral 250 mg and fractions of these may be used for the medicinal use of the new l- (/ 3-diethylamino-ethyl) - 5-nitro-7-aza-benzimidazole.
L'invention est décrite ci-dessous d'une manière plus détaillée, à l'aide de quelques exemples de réalisation qui ne sont donnés qu'à titre purement explicatif, nullement limitatif.The invention is described below in a more detailed manner, with the aid of a few exemplary embodiments which are given purely for explanatory purposes, in no way limiting.
Procédé de préparation. — Pour l'obtention du nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole on peut, notamment, procéder comme suit :Preparation process For obtaining the new 5-nitro-7-aza-benzimidazole, it is possible in particular to proceed as follows:
On fait bouillir pendant une heure à reflux 6 g de 2-(j8-diéthylamino-éthylamino ) -3-amino-5-nitro-pyridine en solution dans 10 cm3 d'acide formique, après quoi on élimine sou's vide l'acide formique en excès, dissout le résidu dans de l'eau, met la base en liberté avec de l'ammoniaque et sépare par fiïtratîon après refroidissement. Le l-f/3-diéthyla-mino-éthyl) -5-nitro-7-aza-benzimidazole ainsi obtenu, de formule6 g of 2- (18-diethylaminoethylamino) -3-amino-5-nitro-pyridine, dissolved in 10 cm3 of formic acid, are boiled under reflux for one hour, whereupon the formic acid is removed under reduced pressure. In excess, dissolve the residue in water, set the base free with ammonia and separate by filtration after cooling. 1 - [(3-diethylaminoethyl) -5-nitro-7-aza-benzimidazole thus obtained, of formula
02N-02N-
>>
"r"Dr.
CH2-CH2-N(C2H5)2CH2-CH2-N (C2H5) 2
fond à 66-67°; son chlorhydrate, que l'on obtient en traitant une solution alcoolique concentrée de la base par la quantité calculée d'une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, fond à 206-208°.bottom 66-67 °; its hydrochloride, which is obtained by treating a concentrated alcoholic solution of the base with the calculated quantity of an alcoholic solution of hydrochloric acid, melts at 206-208 °.
La 2 - {/3 - diéthylamino - éthylamino) - 3 -amino - 5 - nitro - pyridine utilisée comme matière de départ peut être préparée comme suit :The 2- (3-diethylaminoethylamino) -3-amino-5-nitro-pyridine used as the starting material can be prepared as follows:
A une solution de 17 g de diéthylamino-éthyla-mine dans 50 cm3 de toluène, on ajoute goutte-à-goutte, à 80°, en agitant, une solution chaude de 20,3 g de 2-chIoro-3,5-dinitro-pyridine dans 150 cm3 de toluène, après quoi on fait bouillir à reflux pendant deux heures. Dans le mélange réac-tionnel refroidi, on introduit 50 cm3 d'une solution binormale d'hydroxyde de sodiu'm, sépare la couche toluénique dans un entonnoir-séparateur, extrait la base avec de l'acide chlorhydrique bi-normal et la met à nouveau en liberté de la couche aqueuse avec de l'ammoniaque. Les bases reprises dans de l'éther sont séchées avec du sulfate de magnésium, débarrassées du solvant et distillées sous un vide poussé. La 2-(/3-diéthylamino-éthyla-mino)-3,5-dinitro-pyridine de formuleTo a solution of 17 g of diethylaminoethylamine in 50 cm3 of toluene is added dropwise, at 80 °, with stirring, a hot solution of 20.3 g of 2-chloro-3,5- dinitro-pyridine in 150 cm3 of toluene, after which the mixture is boiled under reflux for two hours. In the cooled reaction mixture is introduced 50 cm3 of a binormal solution of sodium hydroxide, separates the toluene layer in a funnel-separator, extracts the base with hydrochloric acid bi-normal and puts again at liberty of the aqueous layer with ammonia. The bases taken up in ether are dried with magnesium sulphate, freed of the solvent and distilled under a high vacuum. 2 - ([3-diethylaminoethylamino] -3,5-dinitro-pyridine of the formula
NOaNoa
02N-02N-
^ N-CH2CH2N(C2H5)2 H^ N-CH2CH2N (C2H5) 2H
est une substance cristalline jaune qui fond à 66°. Le chlorhydrate est également jaune et fond à 179-180°.is a yellow crystalline substance that melts at 66 °. The hydrochloride is also yellow and melts at 179-180 °.
Dans 50 cm3 d'alcool, on dissout, à 70°, 5,5 g de 2 - (/? - diéthylamino - éthylamino) - 3,5 -dinitro-pyridine, ajoute 11 cm3 d'ammoniaque concentrée et sature la solution à cette températureIn 50 cm.sup.3 of alcohol, 5.5 g of 2- (β-diethylaminoethylamino) -3,5-dinitro-pyridine are dissolved at 70 ° C., concentrated ammonia (11 cm.sup.3) is added and the solution is saturated. this temperature
avec de l'hydrogène sulfuré. On évapore alors la solution sous vide, reprend le résidu dans 10 cm3 d'acide chlorhydrique pentanormal, traite avec du noir animal, filtre et alcalinise le filtrat avec de l'ammoniaque. Après avoir été reprise dans de l'éther, la base est séchée avec du' sulfate de magnésium, débarrassée du solvant et purifiée en passant par le chlorhydrate. La base mise en liberté à l'aide d'ammoniaque à partir du chlorhydrate en solution aqueuse est cristallisée dans du benzène.with hydrogen sulphide. The solution is then evaporated under vacuum, the residue is taken up in 10 cm 3 of pentanormal hydrochloric acid, treated with animal black, filtered and the filtrate basified with ammonia. After being taken up in ether, the base is dried with magnesium sulfate, stripped of the solvent and purified through the hydrochloride. The base released with ammonia from the hydrochloride in aqueous solution is crystallized in benzene.
La 2 - (/? - diéthylamino - éthylamino) - 3 -amino - 5 - nitro - pyridine de formule2 - ([? - Diethylaminoethylamino) - 3-amino-5-nitro-pyridine of the formula
02N-02N-
SNSN
NH2NH2
N-CH2CH2N(C2H5)2 HN-CH2CH2N (C2H5) 2H
— 3 — [63 M]- 3 - [63 M]
mg l-(£-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-ben-1 - (α-diethylaminoethyl) -5-nitro-7-aza-benz
zimidazole 250,0zimidazole 250.0
Lactose 48,0Lactose 48.0
Gélatine 8,0Gelatin 8.0
Amidon 73,0Starch 73.0
Acide stéarique 6,0Stearic acid 6.0
Talc 15,0Talc 15.0
400,0400.0
Les capsules et les comprimés sont préparés suivant la méthode habituelle.Capsules and tablets are prepared according to the usual method.
RÉSUMÉ L'invention concerne :SUMMARY The invention relates to
I. A titre de produit nouveau et pouï son emploi en thérapeutique, le l-(/?-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-benzimidazole répondant à la formuleI. As a novel product and for its therapeutic use, 1 - ((? - diethylaminoethyl) -5-nitro-7-aza-benzimidazole corresponding to the formula
Nvnv
-N/-NOT/
est colorée en rouge-brun et fond à 83°. Le chlorhydrate fond à 200-205°.is colored red-brown and melts at 83 °. The hydrochloride melts at 200-205 °.
Pour la préparation d'un médicament renfermant le nouveau 5-nitro-7-aza-benzimidazole précité et pouvant être administré par voie bu'ccale sous la forme de capsules, on pourra donner à celles-ci la composition suivante :For the preparation of a medicament containing the above-mentioned new 5-nitro-7-aza-benzimidazole which can be administered by the buccal route in the form of capsules, the following composition may be given to them:
mg l-(j3-diéthylamino-éthyl)-5-nitro-7-aza-ben-1 - (3-diethylaminoethyl) -5-nitro-7-aza-benz
zimidazole 250,0zimidazole 250.0
Huile de paraffine ou huile végétale 210,0Paraffin oil or vegetable oil 210.0
ou :or :
l-(j3-diéthylarmno-éthyl)-5-nitro-7-aza-l>en-l- (j3-diéthylarmno-ethyl) -5-nitro-7-aza-l> en-
zimidazole 250,0zimidazole 250.0
Lactose 47,0Lactose 47.0
Amidon 75,0Starch 75.0
Acide stéarique 8,0Stearic acid 8.0
Talc 20,0Talc 20.0
Dans le cas où le médicament serait préparé non pas sous la forme de capsules, comme on vient de l'indiquer, mais sous la forme de comprimés pouvant également être absorbés par voie buccale, on pourra donner à ces comprimés la composition suivante :In the case where the drug would be prepared not in the form of capsules, as just indicated, but in the form of tablets that can also be absorbed orally, we can give these tablets the following composition:
CH2-CH2-N(C2H5)2CH2-CH2-N (C2H5) 2
sous forme libre ou sous la forme de ses sels.in free form or in the form of its salts.
Ce produit peut encore être caractérisé par les points suivants :This product can still be characterized by the following points:
1° Il fond à 66-67°;1 ° It melts at 66-67 °;
2° Son chlorhydrate fond à 206-208°.2 ° Its hydrochloride melts at 206-208 °.
II. Un médicament renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.II. A medicament containing the product indicated under I, in combination with appropriate carrier materials.
III. Un médicament approprié pour une administration par voie entérale ou parentérale, renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.III. A drug suitable for enteral or parenteral administration, containing the product indicated under I, in combination with appropriate carrier materials.
IV. Un médicament approprié pour une administration par voie buccale renfermant le produit indiqué sous I, en combinaison avec des matières de support appropriées.IV. A medicament suitable for oral administration containing the product indicated under I, in combination with suitable carrier materials.
Y. L'emploi du médicament indiqué sous I, II, III ou IV comme un stimulant central doué de propriétés analeptiques.Y. The use of the drug indicated under I, II, III or IV as a central stimulant endowed with analeptic properties.
Société dite :Society says:
CIBA SOCIÉTÉ ANONYME Par procuration :CIBA SOCIÉTÉ ANONYME By proxy:
H. Gouvernai.H. Governor.
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Applications Claiming Priority (1)
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Family Applications (1)
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-
1960
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