FR199F - Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline - Google Patents
Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline Download PDFInfo
- Publication number
- FR199F FR199F FR75854A FR75854A FR199F FR 199 F FR199 F FR 199F FR 75854 A FR75854 A FR 75854A FR 75854 A FR75854 A FR 75854A FR 199 F FR199 F FR 199F
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- hydroxy
- propyl
- dihydroxyphenyl
- theophylline
- ethylaminol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
- C07D473/04—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms
- C07D473/06—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3
- C07D473/08—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two oxygen atoms with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 1 or 3 with methyl radicals in positions 1 and 3, e.g. theophylline
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
RÉPUBLIQUE FRANÇAISE
1BE ADDITION
MINISTERE DE L'INDUSTRIE
SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
AU BREVET SPÉCIAL DE MÉDICAMENT
N° 5.969 M
P.y. n° 75.854 Classification internationale :
N° 199 CAM A 61 k // C 07 d
Chlorhydrate de 7- J3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylamino]-propyl j -théophyl-line.
Société dite : DEUTSCHE GOLD-UND SILBER-SCHEIDEANSTALT VOïfflçSM^sLEP résidant en République Fédérale d'Allemagne. OUÏ» IïlcL»
(Brevet principal pris le 14 janvier 1966.) p q
Demandée le 9 septembre 1966, à 15h 7m, à Paris.
Délivrée par arrêté du 29 avril 1968.
{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 23 du 24 juin 1968.)
(Demande de brevet déposée en République Fédérale d'Allemagne le 9 septembre 1965, sous le n° D 48.157, au nom de la demanderesse.)
Le brevet principal concerne le :
Chlorhydrate de 7- j3-[2-(3,4 - dihydroxyphényl)-
2- hydroxy - éthylamino] - propyl j - théophylline de formule :
(théophyllinyl) -CH2-CH2-CH2-NH-CHa-CH-^~
OH
OH
/
~V-OH
HC1
qui, sous ses formes racémique, dextogyre, et lévogyre, a une action broncholytique puissante.
On a maintenant découvert que des dérivés de la 7-{3-[2-(3,4 - dihydroxyphényl) - 2 - hydroxy -éthylamino] - propyl j - théophyllin -, de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH-R' I I I
OH R OH
et leurs sels, T étant un radical 1,3- ou 3,7-dialkyl-xanthinyl-( 7 ou 1), R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de Ci à C6, et R' étant un radical hydroxyaryle, sont également des médicaments précieux contre l'asthme et agissant sur le cœur et les artères coronaires.
Ces dérivés sont obtenus en utilisant des substances de départ de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-N-
I I
-CH-C-R'
OH
CHzCeHs R 0
que l'on réduit de façon connue en soi. 8 210909 7 «-
La réduction est effectuée de façon particulièrement convenable par hydrogénation catalytique en présence de l'un des catalyseurs usuels, tels que les métaux nobles, à des températures comprises entre 20 et 80 °C, dans des solvants comme l'eau, le méthanol, l'éthanol, les mélanges d'eau et d'alcool etc... Les catalyseurs peuvent être utilisés avec ou sans support.
Les bases obtenues peuvent être transformées en les formes optiquement actives, de façon connue en soi, dans l'intermédiaire des sels d'acides optiquement actifs, tels que les tartrates.
Les produits intermédiaires de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-N CI! C-R'
I I I II
OH CH2C6Hs R O
peuvent être obtenus de façon connue en soi par réaction des dérivés benzylaminés de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-NH I I
OH CHaCfiHs
[199 CAM/5.969 M] —
décrits dans le Brevet allemand 224.159/12 p avec des halogénocétones de formule générale :
Hal-CH-C-R'
i II R O
Exemple :
OH
T-CHa-CH-CHs-NH-CHs-CH—/ OH . HC1
I I \=/
OH OH
T = Théophillinyi-(7).
A une solution de 66,0 g de 7 - (2 - hydroxy -3 - benzylamino - propyl) - théophylline dans 195 cm3 d'alcool éthyiique à 25 %, on ajoute goutte à goutte, sous courant d'azote, sous agitation et à 80 °C au bain-marie, une solution de 17,9 g de 3,4 - dihydroxy - co - chloro - acétophénone dans 100 cm3 d'alcool éthyiique, en 2 heures. On agite encore pendant 2 heures à cette température, on acidifie avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et on ajoute 870 cm3 d'alcool éthyiique. Après 24 heures, on sépare par filtration sous vide le chlorhydrate précipité de la 7-(2-hydroxy-3-benzylamino-propyl) - théophylline en excès (35,3 g) et on concentre par évaporation le filtrat. On reprend le résidu par de l'acétone, et on sépare p r filtration sous vide le chlorhydrate de 7 - 2 - hydroxy - 3 -[2 - (3,4 - dihydroxyphényl) - 2 - oxo - éthyi - benzylamino] - propyl j - théophylline, qui a cristallisé au repos. Pour purifier ce produit, on le soumet à une extraction par ébullition dans de l'éthanol.
^Rendement : 40,0 g; point de fusion : 185 à 188 °C.
Les 40 g de la cétone obtenue de cette manière sont dissous à chaud dans 1.280 cm3 d'alcool mé-thylique aqueux à 50 % et sont hydrogénés à 50 °C après addition de 3,5 g d'un catalyseur sous forme de charbon contenant 10 % de palladium. Lorsque l'absorption d'hydrogène est presque arrêtée, après l'absorption d'environ 1 mole d'hydrogène, on filtre le mélange réactionnel et on l'hydrogène à nouveau en lui rajoutant 3,5 g de catalyseur. On filtre ensuite et on concentre par évaporation sous vide. On fait bouillir le résidu avec de l'alcool éthyiique, et une cristallisation se produit. Après refroidissement, on filtre sous vide et on sèche. On obtient 26,9 g de chlorhydrate de 7 - {2 - hydroxy-3 - [2 - (3,4 - dihydroxy - phényl) - 2 - hydroxy -éthylamino] propyl j - théophylline de point de fusion 209 à 211 °C.
Les composés suivant l'invention de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH-R' I I i.
OH R OH
se distinguent par une forte action broncholytique et une forte action sur le cœur et la circulation du sang. Dans le tableau suivant sont comparées les valeurs de l'effet broncholytique du produit A suivant l'invention et du composé B antérieurement décrit dans le brevet allemand 1.119.668, dans la préparation trachéale du cobaye contre le spasme provoqué par l'histamine.
Composé
Effet broncholytique Papavérine = 1
A = chlorhydrate de 7-2-hydroxy-3-[2 - (3,4- dihydroxyphényl) -2 - hydroxy-éthylamino]-propyl -théophylline.
B — chlorhydrate de 7-' 2-[2-(3,4-dihy-droxy-phényl) -2- hydroxy- éthylamino]-éthyi, -théophylline.
500 0,77
Les indications des médicaments suivant l'invention sont les suivantes : asthme bronchique, maladies bronchopulmonaires avec composante asthmatique (bronchite chronique, silicose, emphysème), bronchites avec composante spasmodique, atélec-tasies post-opératoires; thérapie par aérosol en combinaison avec d'autres médicaments (antibiotiques et sulfamides).
En outre, les composés suivant l'invention, accroissent le flux coronaire et l'amplitude de contraction du cœur.
Les nouveaux médicaments peuvent être utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques, éventuellement avec addition d'autres substances phar-maceutiquement actives, lesdites préparations devant convenir pour l'application par la voie digestive ou par la voie parentérale.
L'administration des médicaments peut se faire par la voie digestive ou par la voie parentérale, par exemple sous forme de capsules, comprimés, pilules, dragées, solutions ou suspensions huileuses où aqueuses, émulsions, solutions ou suspensions aqueuses ou huileuses injectables, ou aussi " par inhalation. Les formes d'utilisation préférées sont les comprimés pour l'administration perlinguâle et orale, renfermant par exemple entre 5 et 20 milligrammes de substance active, ainsi que les solutions et les suspensions pour la thérapie par aérosol, renfermant 0,05-0,2 % de substance active.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être administrées une ou plusieurs fois par jour, unè
— 3
posologie recommandée étant par exemple d'un comprimé trois fois par jour, ou d'une séance d'aérosol, éventuellement plusieurs fois par jour.
Les composés présentent, par exemple chez la souris, une toxicité aiguë (exprimée par la DL 50 en mg/kg) de 480 mg/kg par injection intrapéri-tonéale et de 3.080 mg/kg par administration orale.
RÉSUMÉ
1° Les dérivés de la 7 - {3 - [2 - (3,4 - dihydroxyphényl) - 2 - hydroxy - éthylamino] - propyl | - théophylline suivant le brevet principal, de formule générale :
T-CH2-CH-CH2-NH-CH-CH-R' I ! I
OH R OH
et leurs sels, T étant un radical 1,3- ou 3,7-dialkyl-xanthinyl- (7 ou 1), R étant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur de Ci à C6 et R' étant un radical hydroxyaryle, sont des médicaments précieux contre l'asthme, ayant une forte action broncholytique et augmentant le flux coronaire et l'amplitude de contraction du cœur.
2° On prépare ces dérivés en utilisant comme substances de départ des composés de formule générale :
— [199 CAM/5.969 M]
T-CH2-CH-CH2-N CH-C-R'
Il II!
OH CHaCgHs R O
que l'on réduit de façon connue en soi.
3° Les dérivés préférés sont ceux de la formule générale indiquée dans le § 1, dans laquelle T est un radical théophyllinyle-(7) et R' est un radical dihydroxyphényle.
4° Les dérivés considérés sont utilisés sous forme de préparations pharmaceutiques, renfermant éventuellement d'autres substances pharmaceutiquement actives, ces préparations pouvant être administrées par la voie digestive ou par la voie parentérale, les formes d'emploi préférées étant les comprimés pour administration perlinguale ou orale, renfermant par exemple entre 5 et 20 milligrammes de substance active, ainsi que les solutions et suspensions pour la thérapie par aérosol, renfermant 0,05-0,2 % de substance active.
Société dite :
DEUTSCHE GOLD-UND SILBER SCHEIDEANSTALT VORMALS ROESSLER
Par procuration :
Office Blétry
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière :
Brevet français (B.S.M.) n° 1.055 M.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention» Paris (15') 1
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR152055A FR287F (fr) | 1966-01-14 | 1968-05-16 | Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DED0048157 | 1965-09-09 | ||
| FR45941A FR5969M (fr) | 1966-01-14 | 1966-01-14 | Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR199F true FR199F (fr) | 1968-06-24 |
Family
ID=7050940
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR75854A Expired FR199F (fr) | 1965-09-09 | 1966-09-09 | Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR199F (fr) |
-
1966
- 1966-09-09 FR FR75854A patent/FR199F/fr not_active Expired
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2548666A1 (fr) | Nouveaux derives du nor-tropane et du granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0823912A1 (fr) | Derives d'azacycloalcanes, leur preparation et leurs applications en therapeutique | |
| FR199F (fr) | Chlorhydrate de 7-{3-[2-(3,4-dihydroxyphényl)-2-hydroxy-éthylaminol]-propyl}-théophylline | |
| EP0301936B1 (fr) | Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0063084B1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0138684B1 (fr) | 2-(N-pyrrolidino)-3-isobutoxy-N-phenyl substitué N-benzyl propylamines, leur préparation et leur application pharmaceutique | |
| EP0322263B1 (fr) | Carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2600647A1 (fr) | Derives de la glycine | |
| EP0082058B1 (fr) | Ethers d'oximes de pyridyl-1 pentanone-3, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| EP0005091B1 (fr) | Nouvelles pipérazines monosubstituées, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0047207B1 (fr) | N-(1-allyl 2-pyrrolidinyl méthyl) 2-méthoxy 4-amino 5-méthylsulfamoyl benzamide, son procédé de préparation et son application comme médicament | |
| FR2878524A1 (fr) | Nouveaux derives d'arylpiperazine | |
| EP0067094B1 (fr) | Dérivés hétérocycliques d'amidoximes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| EP0035619B1 (fr) | Dérivés d'amino-3 (1H,3H) quinazolinedione-2,4 | |
| EP0187096A1 (fr) | Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur préparation et leur application en tant que médicaments utiles dans le traitement des troubles du système nerveux central | |
| EP0347305B1 (fr) | [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif | |
| EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
| EP0037777B1 (fr) | Procédé de préparation de cycloalcoyl propanol amines utiles comme médicaments | |
| FR2508032A1 (fr) | Nouveaux derives amino-3 aryloxymethyl-2 propanol-1, leur procede de preparation et leurs applications en therapeutique | |
| EP0020230A2 (fr) | Acides p-biphényl-4 méthyl-2 buten-3 oiques, procédé pour leur préparation, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation | |
| EP0064006A1 (fr) | Chlorures de dialcoxy (2,4) benzènesulfonyle substitués | |
| EP0065907A1 (fr) | ((Tétra- et hexahydro pyridyl-4)-2 éthyl)-3 indoles et leur utilisation comme médicaments | |
| CA1068270A (fr) | Diamino-2,4-bromo-5 chloro-6 pyrimidines utilisables comme medicaments et procede pour leur preparation | |
| FR2649981A1 (fr) | Derives de dihydropyrimidothiazine, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |