FR2489316A1 - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- FR2489316A1 FR2489316A1 FR8113382A FR8113382A FR2489316A1 FR 2489316 A1 FR2489316 A1 FR 2489316A1 FR 8113382 A FR8113382 A FR 8113382A FR 8113382 A FR8113382 A FR 8113382A FR 2489316 A1 FR2489316 A1 FR 2489316A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- hydroxy
- phenyl
- formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
- C07C255/53—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and hydroxy groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
- C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
- C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
- C07D303/24—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with polyhydroxy compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX DERIVES DU 3-AMINOPROPOXYBENZENE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE UN GROUPE PHENYLE EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, R SIGNIFIE L'HYDROGENE, UN HALOGENE OU UN GROUPE ALKYLE, ALCOXY, ALKYLTHIO, CYCLOALKYLE, CYCLOALKYLALKYLE, CF, CN, CONH, 1-PYRROLYLE, ALCENYLE OU ALCENYLOXY, R REPRESENTE UN GROUPE ALKYLE, CYCLOALKYLE, CYCLOALKYLALKYLE, PHENYLE OU PHENYLALKYLE, A SIGNIFIE UN GROUPE ALKYLENE, X SIGNIFIE UNE LIAISON OU UN ATOME DE SOUFRE OU D'OXYGENE, Y REPRESENTE L'OXYGENE OU LE SOUFRE, Z SIGNIFIE L'OXYGENE ET N REPRESENTE 2 OU 3 OU BIEN Z REPRESENTE UNE LIAISON ET N SIGNIFIE 1, 2 OU 3, ET LEUR PREPARATION. CES COMPOSES PEUVENT ETRE UTILISES EN THERAPEUTIQUE A TITRE DE SUBSTANCES ACTIVES DE MEDICAMENTS.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du 3-mino-
propoxybenzène, leur préparation et leur application en thérapeutique, à titre de principes
actifs de médicaments.
L'invention concerne plus particulièrement les composés répondant à la formule I OH
2 CH2NH-A-X-R
Q I (I)
Z-(CH2)n -Y-R2 dans laquelle R signifie un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1- pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de i à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes'de carbone, A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie 2 ou 3, ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que a) lorsque R2 signifie un groupe alkyle, Z représente un
atome d'oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signifi-
cation autre que les restes de formule
-NH-CH (CH3) CH2CH2-65
- NH-CI (CH3) CCH2H2-0-0
-NH-CH (CH3) CH2ci2C H2-0-Q ou -NH-Cil (CH3) CH2CH (CH3) -0--, b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un atome d'oxygène, et c) lorsque R2 représente un groupe phényle non substitué ou monosubstitué, que X signifie une liaison, et que Z représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X signifie une liaison, R1 ait une signification différente de l'hydrogène, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme esté- rifiée. Par dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique, on entend les dérivés qui, sous des
conditions physiologiques, sont scindés en composés corres-
pondants ayant un groupe hydroxy en position 2 de la
chaîne latérale 3-aminopropoxy.
Comme dérivés estérifiés des composés de formule I, on peut citer par exemple les composés de formule E
0C0-R
OCe
OCH24HCH2NH-A-X-P
(E) Z-(CH2)n-Y-R2 dans laquelle R, R1, R2, A, X', Y, Z et n ont les significations déjà données, et Re représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être monosubstitué par un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, monosubstitué ou disubstitué par de l'halogène ayant un nombre atomique
de 9 à 35, ou monosubstitué, disubstitué ou trisubsti-
tué par des groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes
de carbone.
Lorsque_les restes phényle sont trisubstitués, ils portent de préférence des substituants alcoxyt lesquels
sont de préférence identiques.
Les composés préférés de l'invention sont ceux dont le grqupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne
latérale 3-aminopropoxy se trouve sous une forme non esté-
rifiée. Par "alkylène", on entend une chaine carbonée séparant le symbole X de l'atome d'azote de la chaîne
latérale 3-aminopropoxy par au moins deux atomes de carbone.
Les groupes alkyle et/ou alcoxy et/ou alkylthio sont de préférence des groupes méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, méthylthio ou éthylthio, de préférence des groupes
méthyle, méthoxy ou méthylthio - - - - - - - - -
Par halogène, on entend de préférence le chlore
ou le brome, en particulier le brome. Les groupes cyclo-
alkyle contiennent de préférence 3, 5 ou 6 atomes de carbone, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone en ce qui concerne le substituant Rlet de préférence 5 ou 6 atomes de carbone lorsqu'il s'agit du substituant R2. Les groupes alcényle préférés sont ceux contenant 2 ou 3 atomes de carbone, en particulier le groupe allyle. Les groupes alcényloxy préférés sont ceux contenant 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier le groupe allyloxy. Les groupes cycloalkylalkyle contiennent en particulier 3, 5 ou 6 atomes de carbone dans le reste cycloalkyle et en particulier 1 ou 2 atomes de carbone dans le reste alkyle;
le groupe cycloalkylalkyle préféré est le groupe cyclo-
propylméthyle. Les groupes phénylalkyle préférés sont ceux contenant 7 ou 8 atomes de carbone, en particulier le
groupe benzyle.
A signifie de préférence un groupe éthylène.
Lorsque A contient plus de 2 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un groupe triméthylène ou d'un groupe alkylène ramifié en position a, tel que les groupes -CH(CH3) CH2-, -C(CH3)2CH2- ou -C(CH3)2(CH2)2-. Lorsque R2 a a a
signifie un groupe alkyle, A est de préférence non ramifié.
X signifie de préférence une liaison directe ou
un atome d'oxygène, en particulier un atome d'oxygène.
R représente de préférence un groupe phényle substitué, de préférence mono- ou disubstitué, en particulier mono- substitué. R est de préférence substitué par un groupe alcoxy. Lorsque R est monosubstitué, le substituant est
situé de préférence en position para. Lorsque R est di-
substitué, il porte de préférence les deux substituants aux positions méta et para. Lorsque R est trisubstitué, il est substitué de préférence aux positions méta, méta
et para.
Lorsque R1 représente un groupe alcanoyle, il
s'agit de préférence d'un groupe acétyle.
R signifie de préférence un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe cycloalkyle, alcényle ou cyano, en particulier un atome d'hydrogène ou un groupe
cyano. R2 signifie de préférence un groupe alkyle, cyclo-
alkyl -alkyle ou phénylalkyle, en particulier un groupe cycloalkyl-alkyle ou phénylalkyle. Lorsque R. représente un groupe phényle ou phénylalkyle, le cycle benzénique est de préférence substitué, en particulier
mono- ou disubstitué, plus particulièrement monosubstitué.
Les groupes phényle ou phénylalkyle représentés par R2 sont de préférence substitués par de l'alkoxy. Lorsque R2 représente un groupe phényle ou phénylalkyle monosubstitué sur le cycle benzénique, le substituant est situé de
préférence en position para. Lorsque R représente un grou-
pe phényle ou phénylalkyle disubstitué, le substituant se trouve de préférence aux positions méta et para. Lorsque R2 signifie un groupe phényle ou phénylalkyle trisubstitué, les substituants sont situés de préférence aux positions méta, méta et para. Y signifie de préférence un atome d'oxygène. n signifie de-préférence 2. Z représente de
préférence un atome d'oxygène.
Lorsqu'un cycle phénylique est polysubstitué, les
substituants sont de préference identiques.
Un groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ia
OH
I a aR
OCI CHCH2NH-A -X -R
1 2
*Q i Z (CH2)n-O- 2 dans laquelle R, R1, n et Z ont les significations déjà données, a 2 a l'une des significations donnéesci-dessus a R2, R2 ne pouvant toutefois signifier un groupe contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Aa représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et Xa signifie un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en pos de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. (Ia) pour alkyle de vue sition 2 Dans un groupe particulier de composés de
formule Ia, R1 est différent de l'hydrogène.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ib OH OCH2 IICH2NH-A -Xb-R (Ib) R1 (CH2) nb--Rb (C2)b 2 dans laquelle R et R ont les significations déjà données, b Rb représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, A signifie un groupe éthylène ou triméthylène, X représente une liaison directe ou un atome d'oxygène, et nb signifie 2 ou 3, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chafne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. Dans un groupe particulier de composés de formule Ib, R1 est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe
particulier, Xb signifie un atome d'oxygène.
Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés répondant à la formule Ipa OH OCH2CHCH2NH-APa-O-RP
2
t Rpa (Ipa) O (CH2) nO-Rpa (2np 2 dans laquelle RP représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, Rpa signifie un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène - ayant un nombre atomique de 9 à 35, RPar R2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Apa signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et np signifie 2 ou 3, le reste -NH-Apa-O-Rp devant être différent d'un reste de formule -NH-CtH (CE3) CH2CH2-O-3 -NH-CH(CH3)CH2C112 CH202 - ou
-
-NH-CH(CH3)CH2CH.(C13) -<O
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipb OH I OCR CHCH 2NH-Apb Rp ti12 2 (Ipb) OC}I2) np-O-R=2 dans laquelle Rpet np ont les significations déjà données, Rpb -2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, et Apb signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, le reste -NH-APb-RP devant être différent d'un reste de
formule -NH-CH(CH3) CH2CH2 -.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés de formule Ipc H-
OCH2YHECH2N1-APC-XP-RP
RPc (Ipc) y (Cpc epc OC2) np-Y -'-2 dans laquelle RP et np ont les significations déjà données, ypC représente un atome d'oxygène ou de soufre, Rpc signifie un groupe 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, Rpc représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe cycloalkyl-alkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, Apc signifie un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et XP représente un atome d'oxygène ou de soufre, le reste -NH-APc-XP-RP devant être différent d'un reste de formule
_ -Nil-CIH (CHi3)C1I2CH2-O-
-NH-CH (CH3)CH CI2 CH2 -0 ou -Nil-Cl (CH3)CH2CH (Ch3) -0D / et lorsque Rc2 représente un groupe alkyle, et, ypc signifiant un atome d'oxygène lorsque R2pc représente
un groupe alkyle et Xp signifie un atome d'oxygène.
Un autre groupe de composés de formule I com-
prend les composés répondant à la formule Ipd Oit OCHi2CHCIi2Htt}-Ai -RP (Ipd) O(CH)nypdRPd dans laquelle Rp et np ont les significations déjà données, ypd représente un atome d'oxygène ou de soufre, RPd et Rpd ont respectivement les significations données ci-dessus DC pc pour les symboles Rc et R, et Apd représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, le reste -NH-APd-Rp devant être différent d'un reste de formule -NH-CH(CH3)CH2CH2t, et ypd 14 3 2Pd ypd signifiant un atome d'oxygène lorsque R2 représente
un groupe alkyle.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Ipe Oi I e,-, (Ipe) OCH2C Ci NH-APeA RP (Ipe) R Pe
Q 1
O (CH) np-O-PRPe 2 np 2 dans laquelle Rp et np ont les significations déjà données, RPe représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 ou un groupe cyano, R2pe signifie un groupe phényle éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et APe représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5
atomes de carbone.
Dans les composés de formulesIpa à Ipe, le symbole Rp représente avantageusement un groupe phényle
substitué.
Un autre groupe de composés de formule I comprend les composés répondant à la formule Is (formule Is voir page suivante) OH OCH2!I CH2Nllt-A s - (Is )- (C -o-R; (2 ns 2 dans laquelle Rs représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, Rs 1 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe cyano ou carbamoyle ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, s R2 *2 représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone dont le reste phényle est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 a 4 atomes de carbone, As signifie un groupe éthylène ou triméthylène, X et Zs signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, une liaison directe ou un atome d'oxygène, et ns signifie 2 ou 3, Z signifiant un atome d'oxygène lorsque R représente un groupe alkyle, et
s devant être différent de l'hydrogène lorsque R2 repré-
R12 sente un groupe cyclopropylméthyle et Xs signifie une liaison directe, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de
vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en posi-
tion 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée. Dans un groupe particulier de composés de formule Is, R1 est différent de l'hydrogène. Dans un autre groupe particulier, R2 a une signification autre que le groupe alkyle.
l'invention comprend également un procédé per-
mettant de préparer ces composés. Selon ce procédé, on obtient les composés de l'invention en faisant réagir un composé correspondant de formule II OC2 -Rx (Il) 1R1
Z-(CE 2)n-Y-R 2.
dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données, et Rx représente un groupe capable de
réagir avec une amine primaire pour former un groupe 2-
amino-l-hydroxyéthyle, avec un composé approprié de formule III
H2N-A-X-R (III)
dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données, et, le cas échéant, en estérifiant de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans
les composés de formule I ainsi obtenus.
Le procédé d'amination peut être effectué selon les méthodes habituelles pour la production de composés 3-amino-2-hydroxypropoxyaryliques analogues. Rx peut signifier par exemple un groupe de formule -CH-CH2 ou un dérivé de ce groupe, par exemple un reste de formule -CH(OH)-CH2L, dans laquelle L signifie le chlore, le brome ou un groupe Ry -SO 20- o Ry représente un groupe phényle, tolyle ou alkyle inférieur. L signifie en particulier le chlore. La réaction est effectuée de préférence dans
l'éthanol ou dans un éther approprié tel que le dioxanne.
On peut éventuellement utiliser un excès de l'amine de formule III comme solvant. On peut aussi effectuer la
réaction dans la masse en fusion. On opère à des tempéra-
tures comprises entre environ 20 et 2000, avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel lorsqu'on
utilise un solvant.
L'estérification éventuelle du groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale, peut être
effectuée selon les méthodes habituelles pour la produc-
tion d'esters analogues de composés 3-amino-2-hydroxypro-
poxyaryliques; le cas échéant, il est recommandé d'effec-
tuer des réactions sélectives lorsque d'autres groupes
réactifs sont présents.
Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent
ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habi-
tuelles. Les bases libres des composés de l'invention peuvent être transformées en leursselsselon les méthodes habituelles; à partir de selson peut libérer les bases selon les méthodes connues. Les acides appropriés pour la formation de sels comprennent l'acide chlorhydrique,
l'acide malonique et l'acide fumarique.
Les composés de l'invention comportent en posi-
tion 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy un atome de carbone asymétrique. Les composés peuvent exister par conséquent sous forme de racémiques ou d'isomères optiques individuels. Les isomères optiques préférés sont ceux
ayant la configuration S sur cet atome de carbone asymé-
trique de la chaîne latérale 3-aminopropoxy. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus selon les méthodes habituelles par exemple en utilisant des produits de départ optiquement actifs ou par cristallisation fractionnée des
racémiques à l'aide d'acides optiquement actifs.
Les produits de départ peuvent être obtenus
selon des méthodes connues, à partir de produits connus.
En particulier, on obtient les composés de formule Il en introduisant par 0-alkylation un groupe -OCH2-Rx dans un composé de formule IV OH R1 Qt R1 (IV) Z-(ClCH2)n-Y-R2 dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations déjà données. Les composés de formule IV sont mis en jeu
de préférence sous forme anionique.
Les composés de formule IVa OH *0 O-(Cil2)nY R2 dans laquelle Y et R ont les significationsdéjà données, n' signifie 2 ou 3, et R1 Ri représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 53, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alkanoyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, 1-pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison présente dans le groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, peuvent être obtenus par exemple par élimination du groupe protecteur dans un composé de formule V OBz R1 o R.;i(V) O(CH2)n' -Y-R2 dans laquelle R, R2, n' et Y ont les significations déjà données et Bz représente un groupe protecteur, par exemple benzyle ou tétrahydropyrranyle.On opère sous des conditions appropriées, par exemple en présence de
palladium sur charbon ou par hydrolyse acide.
On peut préparer les composés de formule IVb
OH
R t R 1 (IVb)
O(CI2)
2n 2 dans laquelle R2, Y et n' ont les significations déjà données, et R" représente un groupe alkylthio contenant de 1 à 4 R1 atomes de carbone ou trifluorométhyle, par exemple par éthérification sélective du groupe hydroxy situé en position méta par rapport au substituant R1 d'un
dérivé 1,4-dihydroxy correspondant, par exemple par réac-
tion avec un équivalent molaire d'un composé de formule Hal-(CH2)n,-Y-R2, o R2, Y et n' ont les significations déjà données, et Hal représente un atome d'halogène, de préférence dans un solvant inerte tel que l'acétone et
en présence d'une base tel que le carbonate de potassium.
Pour préparer les composés de formule Va OBz (Va) (Cl2)n, -Y-R2 dans laquelle Bz, Y, R2 et n' ont les significations déjà données, on peut par exemple éthérifier d'une manière appropriée un 4-benzyloxyphénol, par exemple avec un dérivé bromé approprié, avantageusement selon une réaction comportant plus d'une étape, par exemple en formant d'abord le reste -O(CH2)n,-Y-H puis en alkylant de manière à introduire
le reste R2.
On prépare les composés de formule Vb OBz R'l t R;'' (Vb) (CHn -Y-R2 dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations déjà données, et R"' a l'une des significations donnée pour Ri, R1 ne pouvant toutefois pas représenter un atome d'hydrogène, par exemple par introduction d'un atome dé chlore, de brome ou d'iode, en position ortho par rapport au groupe hydroxy dans un composé de formule IVa o Ri signifie un atome d'hydrogène, et, le cas échéant, on protège le groupe hydroxy du composé résultant de formule IVa o R' signifie un atome de brome, ce qui donne les composés de formule Vc OBz O Br (Vc) (CH2)n YR2 dans laquelle R2, Y, n' et Bz ont les significations
déjà données. On peut ensuite, si on le désire, transfor-
mer un composé de formule Vc par une réaction du type Grignard, par exemple avec du lithium, en composé correspondant de formule Vb o R"' représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone ou alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone. On peut également transformer les composés de formule Vc en dérivés cyanés correspondants, par exemple par réaction avec du cyanure cuivreux dans du diméthylformamide puis, le cas échéant, on hydrolyse le groupe cyano ce qui donne les composés correspondants de formule Vb o R"' signifie
un groupe carbamoyle. On peut, si on le désire, transfor-
mer ce composé carbamoylé par une dégradation selon Hofman en un dérivé aminé correspondant puis transformer
ce dérivé aminé,par exemple par réaction avec du 2,5-
diméthoxyfuranne, en composé correspondant de formule Vb o R' représente un groupe 1-pyrrolyle. On peut également, si on le désire, transformer le dérivé aminé en sel de diazonium correspondant, par exemple avec de l'acide nitreux, puis faire réagir ce sel de diazonium avec par exemple du fluorure de potassium dans l'eau, ce qui permet d'obtenir les composés de formule Vb o R1 signifie un atome de fluor. On peut aussi transformer le sel de diazonium par réaction avec un acide aqueux en composé hydroxy correspondant puis éthérifier ce dernier, ce qui donne les composés correspondants de formule Vb o R1 représente un groupe alcoxy contenant de 1 à 4 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison de ce dernier groupe étant fixq sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent
à l'atome d'oxygène.
Les dérivés o R1' représentent un groupe alcanoyle peuvent être obtenus par une acylation selon Friedel-Crafts. Le cas échéant, le groupe diazonium peut être transformé en différents autres restes, par exemple en groupe alkylthio par réaction avec un thiolate de métal alcalin. Si nécessaire, le groupe trifluorométhyle peut être obtenu par fluoration d'un groupe carboxylique correspondant, ce dernier étant obtenu par hydrolyse d'un
groupe cyano.
Au lieu de mettre en jeu des composés de formule Vb comportant des groupes protecteurs, il est également possible d'utiliser directement les composés non protégés correspondants. Ainsi, on peut introduire en ortho le groupe R1 signifiant un reste p,C-alcényle
en soumettant l'éther D, 0-alcénylique corres-
pondant à un réarrangement de Claisen. On peut, si on le désire, introduire un groupe cyclopentyle en soumettant
l'éther 2-cyclopenténylique correspondant à un réarrange-
ment de Claisen, ce qui donne l'ortho-cyclopent-2-ényl-
phénol qui est ensuite hydrogéné.
Les composés de formule IVc OH R1 (IVc) (CH2)n,,-Y-R2 dans laquelle R1 et Y ont les significations déjà données, R a l'une des significations données ci-dessus pour R2, et n" signifie 1, 2 ou 3, peuvent par exemple être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation du composé
de formule IVa à partir des composés protégés correspondants.
Le cas échéant, le groupe protecteur peut être un groupe méthyle au lieu d'un groupe benzyle ou tétrahydropyrannyle La réaction d'élimination du groupe protecteur peut être effectuée en présence d'un alkyl-thiolate de métal alcalin. Les composés protégés o R1 a une signification différente d'un atomie d'lydfogèneou d'un groupe alkylthio ou trifluorométhyle, peuvent être obtenus d'une manière analogue à celle décrite ci-dessus pour la préparation des composés de formule Vb. On peut également transformer un substituant R1 en un autre substituant R1 lorsque le composé est sous une forme non protégée, par exemple on peut obtenir des dérivés ortho-bromés simplement à partir des phénols correspondants. Les composés protégés o R1 signifie un atome d'hydrogène peuvent être obtenus en formant le reste éther -(CH2)n,-Y-R2 selon des méthodes connues, par exemple selon la réaction de
Williamson.
Les composés de formule IVd OH R1 (IVd) /R1PI Z(CH2)n-Y-R' 2 n 2 dans laquelle R1, Z, n et Y ont les significations déjà données, et RI a l'une des significations données ci-dessus pour R2,
2 2
R2 ne pouvant toutefois pas représenter un groupe cycloalkyl-alkyle, et leurs dérivés correspondants comportant des groupes protecteurs, par exemple des composés o le groupe hydroxy
est protégé par un groupe benzyle, méthyle ou tétrahydro-
pyrannyle,
sont nouveaux. Ils font partie de la présente invention.
Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des méthodes connues, à partir de produits connus. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Les
températures sont toutes indiquées en degrés Celsius.
Exemple 1
2-{2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthi!amino]-propoxy -
-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile
On dissout dans 30 ml d'éthanol 2,4 g de 2-(2,3-
époxypropoxy)-5-(2-méthoxyéthoxy)-benzonitrile et 8,35 g de 2-(4méthoxyphénoxy)éthylamine et, après avoir évaporé le solvant, on agite pendant 1 heure à 70 le mélange résultant. On dissout ensuite cette masse en fusion dans
de l'éther puis on la laisse cristalliser tout en re-
froidissant. Après purification par recristallisation dans le benzène, on obtient le composé du titre fondant
à 95-97 .
Le produit de départ peut être obtenu comme décrit ci-après: A une solution de 4-(2-méthoxyéthoxy)phénol
fondant à 98-99 [préparé par réaction de 4-benzyloxy-
phénol avec l'éther de 2-chloroéthyle et de méthyle
suivi d'une élimination du groupe benzyle dans le 1-
benzyloxy-4-(2-mnéthoxyéthoxy)benzène résultant (P.F. =41-
43 ) par hydrogénation avec du palladium sur charbon] dans le méthanol, on ajoute à O une solution de brome
dans le chloroforme et on agite le tout pendant 2 heures.
Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant 60 heures le 2-bromo-4-(2-méthoxyéthoxy)-phénol (huile) ainsi obtenu, avec un mélange de carbonate de potassium, d'acétone et de bromure de benzyle.Après chromatographie sur gel de silice, on fait réagir pendant heures avec du cyanure cuivreux dans du diméthylform- amide le 1-benzyloxy-2bromo-4-(2-méthoxyéthoxy)benzène (huile) résultant. On purifie ensuite le produit en le
répartissant entre une solution aqueuse d'acide chlor-
hydrique et de l'acétate d'éthyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le 2-benzyloxy-5-(2-méthoxyéthoxy) benzonitrile résultant, (P.F. = 50-51 ) , par hydrogénation a7ec du palladium à 10% sur du charbon dans le méthanol. On fait ensuite réagir à 1000 avec de l'épichlorhydrine et
une quantité catalytique de pipéridine le 2-hydroxy-5-
(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile (huile), ce qui donne le 2-(2,3époxypropoxy)-5-(2-méthoxyéthoxy)benzonitrile
sous forme d'une huile.
En procédant comme décrit à l'exemple 1 et en utilisant les composés appropriés de formule II dans laquelle Rx représente un groupe -H-CH2et les composs laquelle RCH2 et les composés appropriés de formule III, on obtient les composés
suivants de formule I spécifiés dans le tableau I ci-
après. Exemple A - on _____[x| f | X| R | R1 | R2 | Y | Z n I Point de fusi n -- -- --- - 1 1 i éthy1lne éthylène éthylène éthylene
triméthyl-
ène %thylene éthylene ethylène éthylène jthylène éthylène éthyl1ne !thylène | thylène p-MeO-phnyle p-MeO-phenyle p-MeO-ph6nyle
vm,p-di-McO-
phényle phényle p-MeO-phényle
m,p-di-McO-
phényle p-MeO-phényle
m,p-di7McO-
phenyle p-MeO-phényle phényle p-McO-phényIe phényle phInyle H H E H H H H Dr CN H H CONH2 Br CN
cyclopropyl-
méthyle p-MeO-benzyle p-MeO-benzyle méethyle methyle mithyle méthyle mthyle mé thyle
cyclopropyl-
methyle methyle methyle méthyle méthyle o o o o o o O o o O iaiso liaiw son O O O 0o b
99-101
b 97-98 b 108-109,5o ch 143-144 ch 175 (dec.) b 113-115 b 80-82o ch 133-1350(déc.) b 93-95 b 90-91 b 91-92 b 83-85 b 70-71 b 89-90 t-I > M Ci H o w' 2 1) o 32) 43) 114) ) o Liaison liaison O liaison O o o O o I f1 i i i I il Il il Exemple. A X |R _ R R2 y Z n Point de fusion j, -,. ,.., 16 trimathylene Liaison phényle CN méthyle 0 0 2 b 84-85 17 triméthylène iaison ph5nyle Br méthyle 0 O 2 b 66-68 18 éthylène O p-Meophényj CN cyclopro- O 0 2 b 645-655 pylmethyle b = sous forme de base libre déc. = décomposition ch = chlorhydrate MeO = méthoxy 1) Le 4-(2cyclopropylméthoxyéthoxy)phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-benzyloxyphénol avec le 2-bromofthanol; on fait ensuite réagir le 4-(2-hydroxyéthoxy)-l-benzyloxybenzêne résultant (P.F. 100-01 ) avec le chlorure de cyclopropylm6thyle, puis on élimine le groupe benzyle dans le produit
obtenu (huile), par hydrogénation avec du palladium sur charbon.
2) Le 4-[2-(4-mnloxybonzyloxy] éthoxy]phénol (huile) utilisé comme produit de départ, est
obtenu par réaction d'un mélange d'hydroquinone, de chlorure de 2-(4m6thoxybenzyl-
oxy)éthyle et de carbonate de potassium dans du dim6thylformamide à 100 sous at-
mosphère inerte, suivie d'une purification par chromatographie sur gel de silice avec, M N comme éluant, un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle dans le rapport 19:1. o NO 3) Le 4-[2-(4-méthoxybenzyloxy)dthyl] phénol (huile), utilisé comme produit de départ, est obtenu par réaction du 4-(2-bromoéthyl)phénol avec du 4-m6thoxybenzylate de sodium
dans le tétrahydrofuranne.
4) Comme spécifié sous 3), mais en utilisant du cyclopropylmêthanolate de sodium au lieu
de 4-méthoxybenzylate de sodium.
) Le 2-hydroxy-5-(2-m6thoxyéthoxy)benzamide, utilisé comme produit de départ, est obtenu par hydrolyse du 2-benzyloxy-5-(2-m6thoxyéthoxy) benzonitrile avec KOH dans le
tert.-butanol suivie d'une élimination du groupe benzyle dans le 2benzyloxy-5-
(2-méthoxy6thoxy)benzamide résultant (P.F. 113-115 ) par hydrogénation avec du
palladium sur charbon.
0-% No 0'
Les composés de formule I, leurs dérivés hydro-
lysables acceptables du point de vue physiologique et leurs
sels, n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la litté-
rature. Dans les essais effectués sur les animaux de laboratoire, ils se signalent par d'intéressantes proprié-
tés pharmacodynamiques.
Ces composés exercent en particulier un effet de
blocage sur les récepteurs p-adrénergiques. L'effet inhi-
biteur sur les récepteurs P-adrénergiques a été mis en
évidence sur l'oreillette isolée du cobaye battant spon-
tanément. La méthode employée est décrite par A. Bertholet
et coll. dans Postgrad.Med. 57, Suppl. 1 [1981] 9-18.
Dans cet essai, les composés de formule I inhibent l'effet chronotrope positif de l'isoprénaline lorsqu'ils sont ajoutés au bain à des concentrations comprises entre environ 10 8 -6 et 10 M. Certains des composés de formule I, par exemple les composés des exemples 12, 14 et 15 exercent également un effet de blocage sur les récepteurs a-adrénergiques,
comme cela a été mis en évidence par des essais standard.
Cet effet inhibiteur a été déterminé par exemple sur l'aorte retournée du rat selon la méthode décrite par K.K.F.Ng, S. Duffy, W.J. Louis et A.E. Doyle dans
Proceedings of the Australian Physiological and Pharmacolo-
gical Society, 6, [1975] 158P. Cette activité a également été confirmée par des études de liaisons, par exemple comme décrit par R.J. Summers, B. Jarrott et W.J. Louis
dans Neuroscience Letters 20, (1980) p. 347-350.
Grâce à ces propriétés, les composés de formule
I peuvent être utilisés en thérapeutique comme agents a-
et p-bloqueurs, par exemple pour le traitement prophylac-
tique et curatif des affections coronariennes telles que
* l'angine de poitrine, de troubles provenant d'une hyper-
stimulation sympathique tels que les malaises cardiaques nerveux, de l'infarctus du myocarde,de l'hypertension, pour le traitement d'intervalle de la migraine et pour le traitement du glaucome et de la thyréotoxicose. Les composés de formule I exercent également un effet antiarytlhmique et peuvent de ce fait être employés comme agents antiarythmiques pour le
traitement des troubles du fthrm cardiaque coae par exemple la ta-
chycardie supraventriculaire. Ils seront prescrits à des doses quocti-
diennes ccmprises entre environ 10 et 500 ng de substance active ad-
ministrées de façon appropriée, par exemple par voie orale, en doses unitaires contenant chacune environ de 2,5 à 250 mg de substance
active à raison de 2 à 4 fois par jour, ou sous formoe retard.
Il ressort des essais effectués avec les com-
posés de formule I que ces composés font preuve d'une
manière surprenante de propriétés pharmacologiques mar-
quées et à. spectre plus large. En particulier, leur activité est plus cardiosélective que celle de composés similaires connus. Cette cardiosélectivité a été mise en évidence in vitro selon des essais standard effectués sur des tissus isolés du cobaye. Par exemple, on prepare des membranes du ventricule gauche et du poumon de cobaye en procédant selon la méthode standard décrite par G. Engel et coll. dans Triangle 19, [1980] p. 69-76 et, pour déterminer l'affinité de la substance à essayer envers lesrécepteurs p1- et p2-adrénergiques, on fait réagir avec un p-ligand radioactif ajouté par voie
exogène tel que le I -2-cyano-pindolol (I-CYP).
Dans cet essai, la cardiosélectivité pour les récepteurs P3-adrénergiques par rapport aux récepteurs
P2-adrénergiques s'élève à environ 80 fois pour le com-
posé de l'exemple 1, à environ 410 fois pour le composé de l'exemple 2, à environ 170 fois pour le composé de l'exemple 3 et à environ 640 fois pour le composé de
l'exemple 7.
Les membranes de poumon et de ventricule gauche de cobaye peuvent être préparéespar exemple comme suit: On décapite des cobayes adultes pesant de 350 à
500 g. On met ensuite le coeur et les poumons sous per-
fusion avec une solution tampon tris-saline (tris-HCl
mMl, pH = 7,5, NaCl 0,154 M1, 379 et,après les avoir re-
tirés, on élimine les tissus connectifs et la trachée.
On prépare les membranes de poumons en procédant comme
décrit par Aleinstein, J. et Glossmann H. dans Naunyn-
Schmiedeberg's Arch.Pharmacol., 305, [1978] p. 191-200, mais en modifiant le milieu A qui ne contient que 20 mM de bicarbonate de sodium. Le précipité final est mis en suspension dans 10 ml (20 mM) de bicarbonate de sodium et conservé dans l'azote liquide. La préparation des membranes du ventricule gauche est effectuée selon la méthode décrite par McNamara, D.B. et coll. dans J.Biochem., 75, [19743 p. 795-803 jusqu'à l'étape o l'on obtient la fraction de membranes. Ces membranes sont conservées dans l'azote liquide puis diluéesjuste avant leur utilisation à la concentration appropriée telle
qu'indiquéedans le texte.
Ajoutés à des concentrations comprises entre et 10 M, les composés des exemples 1 à 18 font preuve dans ces essais in vitro d'un net effet de blocage
des récepteurs p-adrénergiques.
La haute sélectivité de l'effet bloqueur exercé
par les composés de formule I est particulièrement impor-
tante pour le traitement des cas d'hypertension o des troubles asthmatiques existants peuvent être aggravés par
l'administration de médicaments connus.
Les composés de formule I font également preuve d'une certaine-activité sympathicomimétique intrinsèque; cette propriété permet de prévenir une bradycardie non désirée et de réduire la fréquence de l'insuffisance
cardiaque chez des sujets souffrant d'affection du myocarde.
Les composés de formule I peuvent être adminis-
trés à l'état de bases libres ou sous forme de leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique dont l'activité
est du même ordre que celle des bases libres correspondan-
tes. D'une manière générale, l'activité des isomères optiques dont l'atome de carbone situé en position 2 de la chaîne latérale 3- aminopropoxy présente la configuration
(S),est supérieure à celle des énantiomères (R) corres-
pondants. Les composés de formule I sont particulièrement appropriés pour le traitement des affections coronariennes et de l'hyvertension. Les composés des exemples 1, 2, 3 et 11, en
particulier les exemples 1 et 3, sont préférés.
Les composés de formule I, leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique et leurs sels acceptables du point de vue pharmaceutique, peuvent être utilisés comme médicaments, tels quels ou
sous forme de compositions pharmaceutiques en associa-
tion avec des excipients, des véhicules et des diluants appropriés. Comme exempl% de compositions appropriées,
on peut citer par exemple les solutions ou les comprimés.
Claims (22)
1.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule OH
CH2HCH2 NH-A-X-R
Z-(CH2)n-Y-R2 dans laquelle R signifie un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de I à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1- pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les grupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signifie 2 ou 3, ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que a) lorsque R2 signifie un groupe alkyle, Z représente un
atome d'oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signifi-
cation autre que les restes de formule
-NH-CHI(CH3)CH2CH2-O
-NH-CH (CH3) CI2CH2-0-O5
ou -NE-CH (CH3) CH2CH2CilH2-- O u --NH-CH (CI3) Ci2ClH (Cil3) -0-O b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un atome d'oxygène, et c) lorsque R2 représente un groupe phényle non substitué ou monosubstitué, que X signifie une liaison,et que Z représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X signifie une liaison, R1 ait une signification différente de l'hydrogène, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situe en position 2
de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous forme esté-
rifiée.
2.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule E OCO-R e OCH2 LCH i{CH-A-X-R (E)
2 2 (E)
Q i Z-(CH2)n-Y-R dans laquelle R, R1, R2, A, X, Y, Z et n ont les significations données à la revendication 1, et Re représente un groupe alkyle contenant de 1 à 12 atomes de carbone, cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone,ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement être monosubstitué par un. groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone,monosubstitué ou disubstitué par de l'halogène ayant un nombre atomique
de 9 à 35, ou monosubstitué, disubstitué ou trisubsti-
tué par des groupes alcoxy contenant de 1 à 4 atomes
de carbone.
3.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ia (formule Ia voir page suivante) OH I aXaR (Ia)
CH 2CHCH2NH-A -X -R
2 2
1
Z-(CH 2)n-O-R2a dans laquelle
R, R1, n et Z ont les significations données à la reven-
dication 1, 2a signifie un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 R2 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, et Xa signifie un atome d'oxygène ou de soufre, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
4.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Ib (formule Ib voir page suivante) OH 0CH2cflCH2NIIAbXbR (Ib) R1 O-(CH2) -O-Rb 2 nb 2 dans laquelle
R et R1 ont les significations données à la revendica-
tion 1, b R2 eprésente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, Ab signifie un groupe éthylène ou triméthylène, X représente une liaison directe ou un atome d'oxygène, et nb signifie 2 ou 3, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3aminopropoxy est sous forme estérifiée.
5.- Nouveaux dérivés du 3aminopropoxybenzène, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule Is
OH
Is s: OCH2HCH 2Ni-A -X -R _ s.(Is) Z'- (CH2) n-O-R 2 2ns 2 dans laquelle R représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, Rs 1 signifie un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe cyano ou carbamoyle ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone, RS représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cyclopropylméthyle ou un groupe phénylalkyle contenant 7 ou 8 atomes de carbone dont le reste phényle est éventuellement substitué par 1 ou 2 groupes alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, As signifie un groupe éthylène ou triméthylène, Xset Zs signifient chacun, indépendamment l'un de l'autre, une liaison directe ou un atome d'oxygène, et ns signifie 2 ou 3, s Z signifiant un atome d'oxygène lorsque R2 représente un s 2 groupe alkyle, et ss
Rs devant être différent de l'hydrogène lorsque R2 repré-
R1 I
sente un groupe cyclopropylméthyle et Xs signifie une liaison directe, et leurs dérivés hydrolysables, acceptables du point de vue physiologique, dans lesquels le groupe hydroxy situé en position
2 db la chane latérale 3-aminoprcpoxy est sous forme estérifiée.
6.- Nouveaux dérivés du 3-aminopropoxybenzène,
caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi le 1- 2-
hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthylamino]-propoxy}-4-(2-
cyclopropylméthoxy-éthoxy)benzène, le 1-L2-hydroxy-3-[2-
(4-méthoxyphénoxy)éthylamino]-propoxy}-4-(2--(p-métho:y-
benzyloxy)-ethyl)benzène, le 1-t2-hydroxy-3-[2-(3,4-
diméthoxyphényl)éthylamino]-propoxy3-4-(2-méthoxyéthoxy)
benzène, le 1- 2-hydroxy-3-[3-phényl-triméthylèneamino]-
propoxyj-4-(2-méthoxyéthoxy)benzène, le 1-12-hydroxy-3-
[2-(4-méthoxyphénoxy)éthylaminol-propoxy3-4-(2-méthoxy-
éthoxy)benzène, le 1-{2-hydroxy-3-[2-(3,4-diméthoxyphénoxy)
éthylamino]-propoxyJ-4-(2-méthoxyéthoxy)benzène, le 1-2-h-dro-
xy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy) éthylamino]-proporyj-4-(2-riehoyéthox'y)-
2-bromobenzène, le 2-{2-hydroxy-3-[2-(3,4-diméthoxyphényl) éthylaminolpropoxy-5-(2-méthoxyéthoxy)-benzonitrile,
le 1-j2-hlydroxy-3-[2-(4-mnéthoxyphénoxy)éthylamrino]-propoxy]-
4-(2-cyclopropylméthoxy-éthyl)benzène, le 1- 2-hydroxy-
3-[2-(phénoxy)éthylaminol-propoxy3 -4-(2-méthoxyéthoxy)
benzène, le 2- 2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthylamino]-
propoxy -5-(2-méthoxyéthoxy)benzamide, le 1-i2-hydroxy-3-
[2-(phénoxy)éthylamino]-propoxl4-(2-méthoxyéthoxy)-2-
bromobenzène, le 2-{2-hydroxy-3-[2-(phénoxy)éthylamino]-
propoxy -5-(2-méthoxyéthoxy)-benzonitrile, le 2-e2-hydroxy-
3-[3-phényl-triméthylèneamino]-propoxy}-5-(2-méthoxyéthoxy)-
benzonitrile, le 1- 2-hydroxy-3-[3-phényl-triméthylène-
amino]-propoxy?-4-(2-méthoxyéthoxy)-2-bromobenzène, et
le 2-{2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthylamino]-
propoxy -5-(2-cyclopropylméthoxy-éthoxy)benzonitrile, et leurs dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous
forme estérifiée.
7.- Le 2-{2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy) éthylamino]-propoxyj-5-(2méthoxyéthoxy)benzonitrile.
8.- Le 1-{2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy) éthyl-amino]l-propoxy -4-[2-(4-méthoxybenzyloxy)éthoxy] benzène.
9.- Les dérivés du 3-aminopropoxybenzène spé-
cifiés à la revendication 7 et 8, sous forme de dérivés hydrolysables acceptables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de
la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée.
10.- Les dérivés du 3-aminopropoxybenzène,
spécifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9,
caractérisés en ce qu'ils se présentent sous forme
d'isomères optiques ou de racémiques.
11.- Les dérivés du 3-aminopropoxybenzène spé-
cifiés à l'une quelconque des revendications 1 à 9 sous
forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acides.
12.- Un procédé de préparation des dérivés du
3-aminopropoxybenzène de formule le spécifiés à la reven-
dication 1, et de leurs sels, caractérisé en ce qu on fait réagir un composé correspondant de formule II
OCII,-R (II)
t Rî Z-(Cn2)nn 2
dans laquelle R1, R2, Y, Z et n ont les significations don-
nées à la revendication 1 et R représente un groupe capable de
réagir avec une amine primaire pour former un groupe 2-
amino-l-hydroxyéthyle, avec un composé approprié de formule III
H2NA-X-R (III)
dans laquelle A, X et R ont les significations déjà données à la revendication 1, le cas échéant, on estérifie de manière appropriée la position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy dans les composés de formnule I ainsi obtenus, et éventuellement on transforme les composés ainsi obtenus en leurs sels par réaction avec des acides minéraux ou organiques.
13.- L'application en thérapeutique des dérivés du 3aminopropoxybenzène spécifiés à l'une quelconque
des revendications 1 à 10, à l'état de base libre ou
sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceu-
tique, à titre de principes actifs de médicaments.
14.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il con-
tient, à titre de principe actif, un dérivé du 3-amino-
propoxybenzène de formule I OH
H2CH2NH-A-X-R ()
1
z- (CH2) n-Y-R2 dans laquelle R signifie un groupe phényle portant éventuellement un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1- pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcényle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de'3 à 5 atomes de carbone, la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, R2 signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle dont le reste cycloalkyle contient de 3 à 7 atomes de carbone et le reste alkyle contient de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle pouvant éventuellement porter un, deux ou trois substituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, A représente un groupe alkylène contenant de 2 à 5 atomes de carbone, X signifie une liaisons directe ou un atome d'oxygène ou de soufre, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre, et Z signifie un atome d'oxygène et,dans ce cas, n signifie 2 ou 3, ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, avec les conditions que a) lorsque R2 signifie un groupe alkyle, Z représente un
atome d'oxygène et le reste -NH-A-X-R ait une signifi-
cation autre que les restes de formule
-NH-CH (OH3)CH2CH2-C
-NH-CH(CH3)CH2CH2-O-0O
-NH-CH (CH3)CH2CH2CH2-O- ou
-NII-CI (CH3) CH2CH (CH3) -O- O>
b) lorsque R2 signifie un groupe alkyle et que X représente une liaison ou un atome d'oxygène, Y signifie un atome d'oxygène, et c) lorsque R2 représente un groupe phényle non substitué ou monosubstitué, que X signifie une liaison et que Z représente un atome d'oxygène ou lorsque R2 représente un groupe cycloalkyle ou cycloalkylalkyle et que X signifie une liaison, R1 ait une signification différente de l'hydrogène,
éventuellement sous forme de dérivés hydrolysables accep-
tables du point de vue physiologique dans lesquels le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaîne latérale 3-aminopropoxy est sous forme estérifiée, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable
du point de vue pharmaceutique.
15.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il con-
tient, à titre de principe actif, un dérivé du 3-amino-
propoxybenzène spécifié à l'une quelconque des revendi- cations 2 à 6, à l'état de base libre ou sous forme d'un
sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
16.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il
contient, à titre de principe actif, le 2-i2-hydroxy-3-
[2-(4-méthoxyphénoxy)éthylaminoI-propoxy3-5-(2-méthoxy-
éthoxy)benzonitrile, à l'état de base libre ou sous forme
d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique.
17.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il
contient le 1- 2-hydroxy-3-[2-(4-méthoxyphénoxy)éthyl-
amino]-propoxy)-4-[2-(4-méthoxybenzyloxy)éthoxy]benzène, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable
du point de vue pharmaceutique.
18.- Un médicament selon la revendication 16 et 17, caractérisé en ce que le principe actif est sous la forme d'un dérivé hydrolysable acceptable du point de vue physiologique, dans lequel le groupe hydroxy situé en position 2 de la chaine latérale 3-aminopropoxy est sous
forme estérifiée.
19.- Un médicament selon l'une quelconque des
revendications 14 à 18, caractérisé en ce que le principe
actif se présente sous forme d'isomère optique ou de racémique.
20.- Un médicament selon la revendication 19, caractérisé en ce que le principe actif se présente sous forme d'isomère optique dans lequel l'atome de carbone en position 2 de la chaIne latérale 3-aminopropoxy a la configuration S.
21.- Une composition pharmaceutique, caracté-
risée en ce qu'elle contient un dérivé du 3-aminopropoxy-
benzène spécifié à l'une quelconque des revendications
1 à 10, à l'état de base libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec des excipients et véhicules acceptables du point de
vue pharmaceutique.
22.- Nouveaux composés phénoliques, caracté-
risés en ce qu'ils répondent à la formule IVd OH A1 C R TiVd) B2n 2 dans..
.. TM'..CLMF: da-iis 1aq-uelie-
R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35, un groupe alkyle, alcoxy ou alkylthio contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 a 7 atomes de carbone, un groupe alcanoyle contenant de 1 à atomes de carbone, un groupe trifluorométhyle, 1- pyrrolyle, cyano ou carbamoyle, ou un groupe alcênyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone ou alcényloxy contenant de 3 à 5 atomes de carbone,la double liaison du groupe alcényloxy devant être fixée sur un atome de carbone autre que l'atome de carbone adjacent à l'atome d'oxygène, Y représente un atome d'oxygène ou de soufre,
Z signifie un atome d'oxygène et, dans ce cas, n signi-
fie 2 ou 3, ou bien Z représente une liaison directe et, dans ce cas, n signifie 1, 2 ou 3, et R" signifie un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes 2 de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, ou un groupe phényle ou phénylalkyle contenant de 7 à 10 atomes de carbone, ce groupe phényle ou le reste phényle du groupe phénylalkyle
pouvant éventuellement porter un, deux ou trois subs-
tituants choisis parmi les atomes d'halogène ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle et alcoxy contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, et leurs dérives dans lesquels le groupe hydroxy est protégé par un groupe protecteur.
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8022412 | 1980-07-09 | ||
| CH599980 | 1980-08-07 | ||
| CH824580 | 1980-11-06 | ||
| CH824780 | 1980-11-06 | ||
| GB8041155 | 1980-12-23 | ||
| GB8104585 | 1981-02-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2489316A1 true FR2489316A1 (fr) | 1982-03-05 |
| FR2489316B1 FR2489316B1 (fr) | 1985-01-18 |
Family
ID=27543773
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8113382A Expired FR2489316B1 (fr) | 1980-07-09 | 1981-07-06 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4816604A (fr) |
| AU (1) | AU547666B2 (fr) |
| DE (1) | DE3125870C2 (fr) |
| FR (1) | FR2489316B1 (fr) |
| GB (1) | GB2132611B (fr) |
| IL (1) | IL63245A (fr) |
| IT (1) | IT1171374B (fr) |
| NZ (1) | NZ197632A (fr) |
| PH (1) | PH22546A (fr) |
| SE (2) | SE8104236L (fr) |
| WO (1) | WO1982000141A1 (fr) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1262729A (fr) * | 1983-10-19 | 1989-11-07 | Leo Alig | Phenoxypropanolamines |
| DE3907512C2 (de) * | 1989-03-08 | 1997-08-14 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue Aryloxy-alkylamine, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US5304367A (en) * | 1990-11-16 | 1994-04-19 | New York University | In vivo brain imaging agent and method for diagnosis of psychiatric disorders |
| US5217994A (en) * | 1991-08-09 | 1993-06-08 | Merck & Co., Inc. | Method of inhibiting osteoclast-mediated bone resorption by administration of aminoalkyl-substituted phenyl derivatives |
| RU2102069C1 (ru) * | 1992-05-22 | 1998-01-20 | Сендзю Фармасьютикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для лечения глаукомы |
| JP4241926B2 (ja) * | 1995-10-10 | 2009-03-18 | ウィリアム ジョン ルイス | ３―アミノ―プロポキシフェニル誘導体（１） |
| US20130261178A1 (en) | 2010-07-05 | 2013-10-03 | Shailesh Mistry | Phenoxypropanol derivatives and their use in treating cardiac and cardiovascular diseases |
| GB201101959D0 (en) * | 2011-02-04 | 2011-03-23 | Univ Nottingham | Novel ether linked compoundsand improved treatments for cardiac and cardiovascular disease |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2213771A1 (fr) * | 1973-01-17 | 1974-08-09 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2289172A1 (fr) * | 1974-11-01 | 1976-05-28 | Haessle Ab | Nouvelles amines et leur application au traitement des maladies cardiovasculaires |
| FR2367053A1 (fr) * | 1976-10-09 | 1978-05-05 | Merck Patent Gmbh | Nouveaux derives de phenoxy-amino-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2368951A2 (fr) * | 1976-10-27 | 1978-05-26 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenol |
| JPS53149937A (en) * | 1977-06-02 | 1978-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Phenoxyaminopropanol derivatives and their preparation |
| EP0007294A2 (fr) * | 1978-06-30 | 1980-01-23 | Aktiebolaget Hässle | Composés stabilisateurs de membranes avec activité de blocage de récepteurs bêta, leur préparation, méthode de traitement des conditions arythmiques et compositions pharmaceutiques les contenant |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE741762A (fr) * | 1968-11-18 | 1970-05-19 | ||
| DE2023829C3 (de) * | 1970-05-15 | 1979-06-21 | Pfizer Corp., Colon (Panama) | Kernsubstituierte 3-Phenoxy-lphenoxyalkyl-amino-propan-2-oIe, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Arzneimittel |
| ZA741812B (en) * | 1973-04-18 | 1975-04-30 | Haessle A | New amines and process for their preparation |
| DE2549745A1 (de) * | 1974-11-20 | 1976-05-26 | Lipha | Durch einen chromonylrest substituierte propionsaeuren sowie deren derivate und verwendungen |
| FR2330383A1 (fr) * | 1975-11-06 | 1977-06-03 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenols substitues, leurs sels, leur preparation et les medicaments qui les renferment |
| DE2606140A1 (de) * | 1976-02-17 | 1977-08-25 | Boehringer Sohn Ingelheim | Neue derivate des 2-phenyl-2-hydroxyaethylamins |
| DE2614875C2 (de) * | 1976-04-06 | 1978-06-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Alkyl- bzw. Arylthiomethylphenolen |
| US4294966A (en) * | 1978-07-28 | 1981-10-13 | Ciba-Geigy Corporation | Process for inverting the configuration in optically active compounds |
| DE2838273A1 (de) * | 1978-09-01 | 1980-03-13 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von alkyl- bzw. arylthiomethylphenolen |
| ZW9881A1 (en) * | 1980-06-02 | 1981-12-23 | Hoffmann La Roche | Substituted phenoxyaminopropanol derivatives |
-
1981
- 1981-07-01 DE DE3125870A patent/DE3125870C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1981-07-06 FR FR8113382A patent/FR2489316B1/fr not_active Expired
- 1981-07-07 NZ NZ197632A patent/NZ197632A/en unknown
- 1981-07-07 SE SE8104236D patent/SE8104236L/xx not_active Application Discontinuation
- 1981-07-07 PH PH25876A patent/PH22546A/en unknown
- 1981-07-07 IL IL63245A patent/IL63245A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-07-07 AU AU72630/81A patent/AU547666B2/en not_active Expired
- 1981-07-07 SE SE8104236A patent/SE457255B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-07-07 WO PCT/CH1981/000074 patent/WO1982000141A1/fr unknown
- 1981-07-08 IT IT48859/81A patent/IT1171374B/it active
-
1983
- 1983-09-19 GB GB08324990A patent/GB2132611B/en not_active Expired
-
1987
- 1987-03-09 US US07/022,502 patent/US4816604A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-03-10 US US07/321,815 patent/US4970238A/en not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2213771A1 (fr) * | 1973-01-17 | 1974-08-09 | Ciba Geigy Ag | |
| FR2289172A1 (fr) * | 1974-11-01 | 1976-05-28 | Haessle Ab | Nouvelles amines et leur application au traitement des maladies cardiovasculaires |
| FR2367053A1 (fr) * | 1976-10-09 | 1978-05-05 | Merck Patent Gmbh | Nouveaux derives de phenoxy-amino-propanol, leur preparation et leur application en tant que medicaments |
| FR2368951A2 (fr) * | 1976-10-27 | 1978-05-26 | Synthelabo | Nouveaux ethers de phenol |
| JPS53149937A (en) * | 1977-06-02 | 1978-12-27 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | Phenoxyaminopropanol derivatives and their preparation |
| EP0007294A2 (fr) * | 1978-06-30 | 1980-01-23 | Aktiebolaget Hässle | Composés stabilisateurs de membranes avec activité de blocage de récepteurs bêta, leur préparation, méthode de traitement des conditions arythmiques et compositions pharmaceutiques les contenant |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| CHEMICAL ABSTRACTS, vol. 90, no. 25, 18 juin 1979, page 585, résumé no. 203676f COLUMBUS OHIO (US) & JP - A - 78 149 937 (YOSHITOMI PHARMACEUTICAL INDUSTRIES LTD.) (27-12-1978) * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2489316B1 (fr) | 1985-01-18 |
| DE3125870A1 (de) | 1982-03-25 |
| US4816604A (en) | 1989-03-28 |
| NZ197632A (en) | 1984-07-31 |
| PH22546A (en) | 1988-10-17 |
| GB2132611B (en) | 1985-01-16 |
| SE457255B (sv) | 1988-12-12 |
| IL63245A (en) | 1985-06-30 |
| SE8104236L (sv) | 1982-01-10 |
| IT8148859A0 (it) | 1981-07-08 |
| IL63245A0 (en) | 1981-10-30 |
| DE3125870C2 (de) | 1994-09-15 |
| GB8324990D0 (en) | 1983-10-19 |
| AU547666B2 (en) | 1985-10-31 |
| IT1171374B (it) | 1987-06-10 |
| US4970238A (en) | 1990-11-13 |
| WO1982000141A1 (fr) | 1982-01-21 |
| GB2132611A (en) | 1984-07-11 |
| AU7263081A (en) | 1982-01-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2487353A1 (fr) | Derives d'hydantoine, leur procede de preparation et leur application therapeutique | |
| FR2498188A1 (fr) | Nouveaux derives de l'indole, leur preparation et leur application comme medicaments | |
| FR2489316A1 (fr) | ||
| EP0803503B1 (fr) | Acides et esters de la diosmétine et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP0052072B1 (fr) | Dérivés de 3-aminopropoxybenzène, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2662442A1 (fr) | Trifluoromethylphenyltetrahydropyridines n-substituees procede pour leur preparation, intermediaires du procede et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| EP0122827A1 (fr) | (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique | |
| EP0008259A1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pipéridylbenzimidazolinone, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0382636B1 (fr) | Dérivés de pyrimidine, 2-[4-(alpha-heteroaryl-alpha aryl-(alpha-alkyl)-methoxy)-butyl)-1-piperazinyl], avec activité serotoninergique | |
| FR2640969A1 (fr) | ||
| FR2497194A1 (fr) | Nouveaux composes phenoliques | |
| EP0017578B1 (fr) | Acides 5-(2-hydroxy-3-thiopropoxy)chromone-2-carboxyliques, leurs sels et esters, procédé de préparation et médicaments | |
| EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
| GB2325223A (en) | Novel antiatherosclerosis agents for lipid-lowering and antiperoxidative activity | |
| BE889515A (fr) | Nouveaux derives du 3-aminopropoxybenzene, leur preparation et leur application comme mediaments | |
| CA2015626A1 (fr) | Derives benzothiazolinoniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4271193A (en) | N1-Benzoyl-N2-phenyldiaminopropanols and pharmaceutical compositions thereof, and processes for their preparation | |
| CA1266489A (fr) | Alcools tertiaires halogeno biphenyles utiles en therapeutique dans le traitement de l'atherosclerose | |
| EP0123605A1 (fr) | N-Cyclopropylméthyl-2 oxo-3 diparaméthoxyphenyl 5-6 as triazine, son procédé de fabrication et son utilisation en tant que médicament | |
| EP0007880A1 (fr) | Nouveaux médicaments contenant, à titre de substance active, des composés de type benzènesulfone, nouveaux composés de ce type et procédé pour leur préparation | |
| FR2556592A1 (fr) | Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique | |
| EP0120741B1 (fr) | Nouveaux médicaments dérivés de la chloro-4 dithiole-1,2 one-3 et les compositions médicinales qui les contiennent | |
| EP0082059A1 (fr) | Ethers d'oximes alpha-bêta insaturés, leur procédé de préparation et leur utilisation comme médicament | |
| FR2534255A1 (fr) | Nouveaux derives de la 4-aroylamino piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2542737A1 (fr) | Nouveaux (carbethoxy-2 benzalkylamido-4 phenoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs preparations et leurs utilisations en therapeutique |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TP | Transmission of property | ||
| TP | Transmission of property | ||
| ST | Notification of lapse |