FR64F - Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. - Google Patents

Description

RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

1RE ADDITION

MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE

SERVICE de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE

AU BREVET SPÉCIAL DE MEDICAMENT

N° 2.653 M pris le 10/1/63 P.V. n° 926.512 N° 64 CAM

Classification internationale : A 61 k — C 07 c bibugtkïf.î:

Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. ÎND- EKSENDC;.'..

Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine). ^

17-.FEB.1SW>

Demandée le 1er mars 1963, à 15 heures, à Paris.

Délivrée par arrêté du 11 janvier 1965.

{Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 7 de 1965.)

(iCertificat d'addition résultant de la division de la demande de brevet, P.V. n° 917.511, déposée le 4 décembre 1962.)

Dans sa demande principale en date du 10 janvier 1963, la société demanderesse a décrit et revendiqué l'emploi en tant que nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique les 1-hydroxyméthyl colchicines de formule générale :

ch2or ch3o

- pt

CH3° f V

ch3o

,Ri sR2

La présente addition a pour objet, à titre de nouveau médicament, notamment pour le traitement des leucémies myéloïdes, des néoplasies cutanées, des tumeurs digestives, et des carcinomes en général, un nouveau dérivé de la 1-hydroxyméthyl colchicine : la 1-acétoxyméthyl colchicine de formule :

(Voir formule, colonne ci-contre)

conditionnée en vue de l'usage au poids médicinal et les compositions en renfermant.

ch2oh ch3<3

H 0

ch2-o-co-ch3

ch3o

H 0

I !l --n- -c - ch3

chso | ch3o y \

\/\ 1

och3

o

La 1-acétoxyméthyl colchicine se présente sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles incolores, soluble dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme, très peu soluble dans l'éther, insoluble dans l'eau.

Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F = 162 °C.

Son pouvoir rotatoire est de : /a/50 = — 107 i 2°,5 (c = 0,35 %, chloroforme).

On prépare la 1-acétoxyméthyl colchicine comme il a été montré dans la première addition à la demande de brevet déposée en France le 4 décembre 1962 par la société demanderesse et intitulée « Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation », le principe de la préparation consistant en ce que l'on fait réagir l'anhydride acétique sur la 1-hydroxyméthyl colchicine en solution dans la pyridine, selon le schéma suivant :

ch2-o-co-ch3

CH3O' |

ch3o |

n—c— ch3

0

Anhydride acétique

Pyridine ch3o.

> CHsO

0

n—c~ch3

OCHs och3

65 2191 0 73 855 3

Prix du fascicule : 2 francs

Claims (47)

1. [64 CAM/2.653 M]
2. Mode opératoire. — Dans un ballon, on dissout 1 g de 1-hydroxyméthyî colchicine dans 3 cm3 de pyridine, à chaud; on ajoute 1 cm8 d'anhydride acétique, chauffe pendant une heure et demie à 60 °C, refroidit, ajoute 1 cm3 d'eau, agite trente minutes à la température ambiante et verse le mélange dans l'eau. On extrait par trois fois 100 cm3 de chlorure de méthylène, lave les solutions méthylé-niques réunies à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, avec une solution,.de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide; on obtient 1,06 g d'un produit amorphe ; on recristallise par trois fois dans le mélange acétone-éther; on obtient ainsi 0,88 g de 1-acétoxyméthyl colchicine sous forme d'un produit cristallisé en aiguilles, fondant à 162 °C ; son pouvoir rotatoire est de ja/l0 — — 107 rt 2°,5 (c = 0,35 %, chloroforme).
3. Le produit de départ (la 1-hydroxyméthyl colchicine) a été décrit dans le brevet spécial de médicament déposé le 10 janvier 1963 par la société demanderesse et intitulé : « Nouveau médicament doué notamment d'activité stathmocinétique ».
4. Ainsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée, le produit est doté de propriétés pharmacologiques intéressantes. Il possède notamment une action antimitotique puissante.
5. Il peut être utilisé pour le traitement des leucémies myéloïdes, néoplasies cutanées, tumeurs diges-tives, et des carcinomes en général.
6. La 1-acétoxyméthyl colchicine est utilisée par voie buccale, transcutanée, ou en applications locales.
7. Elle peut se présenter sous forme de solutions huileuses ou de suspensions injectables ou de poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; de comprimés, de comprimés enrobés et de pommades.,
8. La posologie utile s'échelonne entre 5 et 50 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.
9. Les formes pharmaceutiques telles que solutions ou suspensions injectables, poudres stériles, comprimés, comprimés enrobés et pommades sont préparées selon les procédés usuels.
10. Étude pharmacologique du médicament objet de l'invention :
11. Activité antimitotique.
12. L'activité antimitotique du médicament, objet de l'invention, a été étudiée selon la méthode décrite par R. Jequier, D. Branceni et M. Peterfalvi (Arch. Int. pharmacodyn. 1955, 103, 243).
13. Cette méthode est basée sur les faits suivants :
14. Chez le rat, l'index mitotique de la moelle osseuse fémorale (cellules en mitose/nombre total de cellules) ftst ensiblement e même sur des frottis pratiqués en diverses régions et sur plusieur champs d'un même frottis; cet index mitotiqu est normalement compris entre 10 et 20 %0. ,
15. Après injection sous-cutanée d'un colchiciqu antimitotique tel que, par exemple, la colchicin qui bloque la division des cellules à un stade intei médiaire de la mitose, cet index s'élève et atteir son maximum vers la sixième heure.
16. L'augmentation observée est fonction de la dos administrée ; la corrélation se traduit nettement pa une courbe en forme de S dont le point d'inflexio: se situe autour de l'index mitotique 100 %<>.
17. On choisit donc comme mesure de l'activit stathmocinétique d'un produit, la dose antimite tique 100 (DAM 100) définie comme étant celle qi fournit 100 mitoses pour 1 000 cellules.
18. La technique standard utilisée est la suivante :
19. 1° Injection sous-cutanée de plusieurs doses d la substance à étudier à des groupes de 2 ou 3 rat: le volume injecté étant toujours de 0,2 cm3 por 100 g du poids corporel;
20. 2° Sacrifice des animaux, six heures après l'injei tion; prélèvement de la moelle fémorale, préparatio de frottis et coloration par le May Griinwal* Giemsa; numération de 1 000 cellules sur chaqi préparation;
21. 3° Détermination de la DAM 100 d'après : graphique représentant les index mitotiques trouv* en fonction du logarithme de la dose.
22. La DAM 100 de la 1-acétoxyméthyl colchicin déterminée dans ces conditions expérimentales, e de 13 mg/kg. A titre comparatif, la DAM 100 de colchicine est de 0,7 mg/kg.
23. Détermination de la toxicité.
24. L'essai de toxicité a été effectué sur des souris c souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g.
25. Le composé étudié mis en suspension aqueuse été administré par voie intrapéritonéale, à d' groupes de souris, à des doses croissantes.
26. Les animaux ont été gardés en observation pe: dant une semaine.
27. La dose léthale (DL50) déterminée selon la m thode graphique de Miller et Tainter (Proc. So Exp. Biol. Med., 1944, 57, 261) est pour la acétoxyméthyi colchicine d'environ 500 mg/k alors que la DL50 de la colchicine est de 2 mg/k
28. La comparaison des doses actives DAM 100 des DL50 de la 1-acétoxyméthyl colchicine et < la colchicine fait apparaître pour le composé étud une marge thérapeutique nettement plus favorab que celle de la colchicine.
29. RÉSUMÉ
30. La présente addition a pour objet, à titre 1 nouveau médicament doué, notamment, d'activi antimitotique :
31. 1° La 1-acétoxyméthyl colchicine de formule :
32. ch2-o~co-ch3
33. CHsO
34. CH30 I J, V CHsO I
35. H 0
36. I I! ...N—C-CH3
37. ocha
38. F = 162 °C.
39. /œ/q0 — — 107° ± 2,5° (c = 0,35 %, chloroforme).
40. — 3 — [64 CAM/2.653 M]
41. conditionnée en vue de l'usage au poids médicinal;
42. 2° La 1-acétoxyméthyl colchicine présentée, notamment, sous forme de solutions huileuses, suspensions injectables, poudres stériles à préparer au moment de l'emploi dans un solvant approprié, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, comprimés, comprimés enrobés et pommades.
43. Société dite : ROUSSEL-UCLAF
44. AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
45. Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
46. Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.
47. P#m la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27. rue de la Convention. Paris (15*).