FR2653M - Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. - Google Patents
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Description
REPUBLIQUE FRANÇAISE
MINISTÈRE DE L'INDUSTRIE
SERVICE
de la PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE
BREVET SPÉCIAL DE MEDICAMENT
P.y. n° 921.005 Classification internationale :
N° 2.653 M A 61 k — C 07 c
Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF résidant en France (Seine).
Demandé le 10 janvier 1963, à 1511 lm, à Paris.
Délivré par arrêté du 15 juillet 1964.
(Bulletin officiel de la Propriété industrielle [B.S.M.], n° 33 de 1964.) (Brevet résultant de la division de la demande de brevet d'invention, P.V. n° 911.957, déposée le 11 octobre 1962.)
La présente invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, doué notamment d'activité antimitotique les 1-hydroxy-méthyi colchiciques de formule générale :
CHaOR
CH30.
®o/YXs N\
CHsO < ï X
Ri
R2
dans laquelle :
R = H ou un radical alcoyle inférieur, Ri = H ou un radical alcoyle inférieur, R2 = H ou un radical acétyle,
Z = un S-alcoyle conditionnés en vue de l'usage au poids médicinal ainsi que les compositions en renfermant.
La 1-hydroxyméthyi thiocolchicine se présente sous forme de poudre amorphe jaune, soluble dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène. Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F. == 150 °C. Son pouvoir rotatoire est de = — 126° + 2 (c = 0,6 %, chloroforme).
La 1-méthoxyméthyl N-desacétyl thiocolchicine se présente sous forme d'un composé solide cristallisé en aiguilles jaune clair.
Ce produit est soluble dans les acides dilués aqueux, l'alcool, l'acétone, le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler est de F. = 165 °C.
Son pouvoir rotatoire est de /a/;;0 = — 101° + 3 (c = 0,35 %, chloroforme).
La 1-méthoxyméthyl thiocolchicine se présente sous forme d'un composé solide cristallisé jaune clair, soluble dans l'alcool, l'acétone, le chloroforme, insoluble dans l'eau, l'éther, le benzène.
Son point de fusion, déterminé sur bloc de Kofler, est de F. = 195 °C.
Son pouvoir rotatoire est de /a/j>° = — 154° + 5 (c — 0,2 %, chloroforme).
On prépare les 1-hydroxyméthyl colchiciques comme il a été montré dans la demande de brevet déposée en France le 11 octobre 1962 par la Société demanderesse et intitulée « Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation », le principe de la préparation consistant en ce que l'on fait réagir sur une 1-formyi colchicine de formule générale :
CHO
CHsO
CHsO
Ri, R2, Z gardant la signification précitée, un agent réducteur tel qu'un borohydrure alcalin, on obtient le dérivé 1-hydroxyméthylé et on le soumet, le cas échéant, à l'éthérification par un alcanol inférieur en milieu acide.
Le borohydrure alcalin employé est le borohydrure de sodium ou de potassium.
La réaction est conduite dans un alcool inférieur, de préférence, le méthanol ou dans un éther comme le tétrahydrofuran.
On opère aux environs de la température ambiante. Le schéma réactionnel ci-dessous résume ces différentes réactions :
65 2191 0 73 323 3
Prix du fascicule : 2 francs
653 M]
H~C=0
mi
3 YS
mH
•S 1542
CHsOv asiApvîAH'î aupuau'iaa
ÇSlWÎSUOMIM 10 aHâTaiMiK
30IVH33
/Ri .
\ at/Ri BH4^ CBb0/\^ESgl§/2l|4||af' STEïa^Ofi'î si 9i>
CH3O ^ ^ ^
^t^masâaoi us97iio^
Z ^SSUGfî : siib sîàiooS
CH2OR
CH3O
CH3O
-OTO'
-ï-iSinsi qu'il a été indiqué dans la demande de brevet susmentionnée ces produits sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action antimitotique puissante.
: >lis peuvent être utilisés pour le traitement des leucémies myéloïdes, néoplasies cutanées et tumeurs œsophagiennes ou du tube digestif, et des carcinomes en général.
3;Jpes composés 1-hydroxyméthyl colchiciques ré-pbndant à la formule générale ci-dessus sont utilisés par voie buccale ou transcutanée.
Ils peuvent se présenter sous forme de solutions injectables, de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; de poudre stérile mise en solution au moment de l'emploi dans un solvant approprié; de comprimés, de comprimés enrobés et de pommades.
La posologie utile s'échelonne entre 5 et 100 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'administration et du produit utilisé.
Les formes pharmaceutiques telles que : comprimés, solutions ou suspensions injectables, poudre stérile et pommades sont préparées selon les procédés usuels.
Etude pharmacologique du médicament objet de "Tinvention :
" "Activité antimitotique. — L'activité antimitotique du médicament, objet de l'invention, a été ëïiidiée selon la méthode décrite par R. Jequier, D. Branceni et M. Peterfalvi (Arch. Int. pharma-eodyn. 1955, 133, 243).
""'Cette méthode est basée sur les faits suivants r
Chez le rat, l'index mitotique de la moelle osseuse fêihorale (cellules en mitose/nombre total de ëëilules) est sensiblement le même sur des frottis pratiqués en diverses régions et sur plusieurs champs d'un même frottis; cet index initotiqûe est normalement compris entre 10 et 20°/00;
Après injection sous-cutanée d'un colchicique antimitotique tel que, par exemple la colchicine qui bloque la division des cellules à un stade intermédiaire de la mitose, cet index s'élève et atteint son maximum vers la sixième heure;
L'augmentation observée est fonction de la dose administrée; la corrélation se traduit nettement par une courbe en forme de S dont le point d'inflexion se situe autour de l'index mitotique 100.
On choisit donc comme mesure de l'activité stathmocinétique d'un produit, la dose antimitotique 100 (DAM 100) définie comme étant celle qui fournit 100 mitoses pour 1 000 cellules.
La technique standard utilisée est la suivante :
1° Injection sous-cutanée de plusièurs doses de la substance à étudier à des groupes de 2 ou 3 rats, le volume injecté étant toujours de 0,2 cm3 pour 100 g du poids corporel;
2° Sacrifice des animaux, six heures après l'injection; prélèvement de la moelle fémorale préparation de frottis et coloration par le May Griinwald-Giemsa; numération de 1 000 ceHules sur chaque préparation;
3° Détermination de la DAM 100 d'après le graphique représentant les index mitotiques trouvés en fonction du logarithme de la dose.
La DAM 100 de la 1-hydroxyméthyl thiocolchicine, déterminée dans ces conditions expérimentales, est de 9,5 mg/kg, celle de la 1-méthoxyméthyl thiocolchicine est d'environ 20 mg/kg.
A titre comparatif la DAM 100 de la colchicine est de 0,7 mg/kg.
Détermination de la toxicité. — L'essai de toxicité a été effectué sur des souris de souche Rockland, pesant entre 18 et 22 g.
Les composés étudiés mis en suspension aqueuse ont été administrés par voie intrapéritonéale, à des groupes de souris, à des doses croissantes.
Les animaux ont été gardés en observation pendant une semaine.
La dose léthale (DL50) déterminée selon la méthode graphique de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. 1944, 57, 261) est pour la 1-hydroxyméthyl thiocolchicine égale à 300 mg/kg, îa 1-méthoxyméthyl thiocolchicine est dépourvue de toute toxicité à la dose de 100 mg/kg, alors que la DL50 de la colchicine est égale à 2 mg/kg. On constate donc une marge thérapeutique très favorable.
RÉSUMÉ
L'invention a pour objet, à titre de nouveau médicament, doué notamment d'activité antimitotique :
1° Les 1-hydroxyméthyl colchiciques de formule générale :
(Voir formule, colonne ci-contre)
dans laquelle :
R = H ou un radical alcoyle inférieur, Ri = H ou un radical alcoyle inférieur, R2 = H ou un radical acétyle,
Z = un S-alcoyle
[2.653 M]
CHaOR
CHsO
CH3O
1-hydroxyméthyl /a/|° = — 126°
1-méthoxyméthyl = 165 oC, /a/|° = chloroforme) ;
1-méthoxyméthyl /a/20 = _ 1540 ±
thiocolchicine
+ 2 (C = 0,6 N-desacétyl — 101° +
F. = 150 «C,
% chloroforme); thiocolchicine F. 3 (C = 0,35 %
thiocolchicine F. = 195 °C, 5 (C = 0,2 % chloroforme). 2° Les 1-hydroxyméthyl colchiciques répondant à la formule générale ci-dessus, conditionnés en vue de l'usage médicinal, notamment sous forme de solutions ou de suspensions injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples; poudre stérile mise en solution au moment de l'emploi dans un solvant approprié; comprimés, comprimés enrobés et pommades.
Société dite : ROUSSEL-UCLAF
AVIS DOCUMENTAIRE SUR LA NOUVEAUTÉ
Documents susceptibles de porter atteinte à la nouveauté du médicament : néant.
Documents illustrant l'état de la technique en la matière : néant.
Pour la vente des fascicules, s'adresser à I'Imprimerie Nationale, 27, rue de la Convention, Paris (15e).
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR921005A FR2653M (fr) | 1962-10-11 | 1963-01-10 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
| FR926512A FR64F (fr) | 1962-12-04 | 1963-03-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
| FR949222A FR100F (fr) | 1963-01-10 | 1963-10-01 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR911957A FR1359632A (fr) | 1962-10-11 | 1962-10-11 | Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation |
| FR921005A FR2653M (fr) | 1962-10-11 | 1963-01-10 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2653M true FR2653M (fr) | 1964-08-14 |
Family
ID=8788507
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR917511A Expired FR83169E (fr) | 1962-10-11 | 1962-12-04 | Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation |
| FR921005A Expired FR2653M (fr) | 1962-10-11 | 1963-01-10 | Nouveau médicament doué notamment d'activité antimitotique. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR917511A Expired FR83169E (fr) | 1962-10-11 | 1962-12-04 | Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT264723B (fr) |
| FR (2) | FR83169E (fr) |
-
1962
- 1962-12-04 FR FR917511A patent/FR83169E/fr not_active Expired
-
1963
- 1963-01-10 FR FR921005A patent/FR2653M/fr not_active Expired
- 1963-10-03 AT AT795563A patent/AT264723B/de active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AT264723B (de) | 1968-09-10 |
| FR83169E (fr) | 1964-06-26 |
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