EP1438320A1 - Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux derives d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

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EP1438320A1
EP1438320A1 EP02796813A EP02796813A EP1438320A1 EP 1438320 A1 EP1438320 A1 EP 1438320A1 EP 02796813 A EP02796813 A EP 02796813A EP 02796813 A EP02796813 A EP 02796813A EP 1438320 A1 EP1438320 A1 EP 1438320A1
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EP
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compound
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compounds
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Withdrawn
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EP02796813A
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Michelle Prudhomme
Christelle Marminon
Pascale Moreau
John Hickman
Alain Pierre
Bruno Pfeiffer
Pierre Renard
Jean-Guy Bizot-Espiard
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Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/23—Heterocyclic radicals containing two or more heterocyclic rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system, not provided for in groups C07H19/14 - C07H19/22
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    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus

Abstract

Composé de formule (I) dans laquelle: - R1 et R2 représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle, arylalkyle, hydroxy, hydroxylalkyle, dihydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, amino et aminoalkyle (étant éventuellement substitués), - Ra et Rb représentent chacun une chaîne alkylène, - X1, X2 et X3 représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy, aryloxy, arylalkoxy, alkyle, amino (éventuellement substitué), halogène, alklcarbonyloxy et azido, - X4 représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-X1 tel que défini dans la description, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. Médicaments.

Description

NOUNEAUX DERIVES DΗYDROXYALKYLE INDOLOCARBAZOLE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux dérivés d'hydroxyalkyle indolocarbazole, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Les composés de la présente invention constituent des dérivés de la rebeccamycine, ce produit présentant une activité inhibitrice de la topoisomérase I la rendant particulièrement utile dans le traitement des tumeurs. De nombreuses modifications chimiques de la rebeccamycine ont été réalisées, tant au niveau des groupes fonctionnels présents sur la molécule (WO 98/07433) que de leurs positions sur le squelette hexacyclique (WO
00/64917), en vue d'en améliorer les propriétés thérapeutiques.
Les composés décrits par la Demanderesse présentent de façon surprenante une activité inhibitrice sélective sur une famille de kinase et plus spécifiquement sur la kinase GSK-3 (glycogène synthase kinase).
La Glycogène Synthase Kinase 3 est présente dans la plupart des tissus chez l'homme
(muscle, foie, pancréas, cœur, intestin, ...). Cette enzyme est impliquée dans la voie de signalisation de l'insuline. Ainsi, l'insuline par la voie de la PI 3-kinase inhibe la GSK-3 conduisant alors à une augmentation de la synthèse de réserves sous forme de glycogène. La GSK-3 phosphoryle également les protéines substrats de l'insuline entraînant une désensibilisation des voies de stimulation de l'insuline. Des expériences conduites chez le rat Zucker (obèse et diabétique) ont montré que l'inhibition de la GSK-3 conduit à une stimulation du transport du glucose. Il a également été constaté que l'activité de la GSK-3 était augmentée dans des modèles ou dans des situations pathologiques chez l'animal comme chez l'homme (diabète de type II). De plus des éléments permettent de démontrer que l'inhibition de l'activité de la GSK-3 permet de prévenir la mort neuronale chez des sujets atteints de pathologies neurodégératives, ainsi que de prévenir la mort des cellules saines chez un sujet atteint d'affection tumorale et traiter par des agents cytotoxiques. Les composés capables d'inhiber la synthèse de la GSK-3 sont donc particulièrement utiles pour le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour prévenir l'apoptose des cellules normales induite par les médicaments anticancéreux.
Ainsi les composés décrits par la Demanderesse, outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent de façon inattendue une activité inhibitrice sélective vis-à-vis de la Glycogène Synthase Kinase 3, les rendant particulièrement utiles pour leur utilisation en tant que médicament, dans le traitement des pathologies mentionnées précédemment.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle :
• Ri et R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Cι_-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(Cι-C6)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle
(Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
• Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié, • Xi, X2 et X3) identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et azido,
• 4 représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-Xi dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Xi est tel que défini précédemment,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques (racémates, énantiomères et diastéréoisomères) .
Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléïque, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, etc
Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc
Les groupements Ri préférés des composés de l'invention sont l'atome d'hydrogène, le groupement alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié ou hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
Le groupement R2 préféré des composés de l'invention est l'atome d'hydrogène. Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (I) dans lesquelles Ra et Rb, identiques, représentent une chaîne alkylene (Cι-C ) linéaire.
Les groupements X_. X et X3 préférés, des composés de l'invention sont choisis parmi les groupements hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié.
Les groupements X4 préférés, des composés de l'invention sont choisis parmi les groupements -Rc-Xi dans lesquels Rc représente un groupement méthylène et X. représente un groupement choisi parmi hydroxy, halogène, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (C _ -C6) .
Selon une variante avantageuse de l'invention, les composés préférés sont les composés de formule (LA) :
dans laquelle R_, R2, Ra, Rb, Xi, X , X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (I).
Le composé préféré de l'invention est le 3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-O-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6H)-dione
Les isomères ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable des composés préférés font partie intégrante de l'invention. La présente invention concerne aussi le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
dans laquelle Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis dans la formule (1),
composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III) :
dans laquelle Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (111) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IV) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (V) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du α,α-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et sont tels que définis précédemment,
composé de formule (Va) qui est transformé en son dérivé dihalogéne correspondant selon des conditions usuelles de la chimie organique, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (Nil) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (1) : dans laquelle Rl5 Xi, X2, X3 et X sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X et X- sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I/c) qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (VIII) :
R2a-Hal (VHI) dans laquelle R2a a la même définition que R2 dans la formule (I) à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, Ra, Rb, Xi, X2, X3, Xi et R2a sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants X_, X2, X3 et Xi selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisées dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Les composés de formule (II), (IV), et (VIII) sont soit des composés commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique facilement accessibles à l'homme du métier.
Les composés de fonnule (I) possèdent une activité inhibitrice sélective GSK-3 (glycogène Synthase Kinase-3) tout à fait surprenante. Cette propriété caractéristique permet leur utilisation dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour Fapoptose.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), un de ses isomères, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires, et celles pour l'administration per ou trans-cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,5 mg à 500 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différents stades de préparation conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrophotométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Exemple 1 : 3,9-bis(hy roxyméthyl)-l 2-(4-0-méthyl-β-D-glucopyranosy ï)-l 2,13- dihydro-5iï-in(Iolo[2,3- ]pyrroïo[3,4-cJcarbazole-5,7(6H)-diione,
Stade A : 12-(253,6-tri-0-acétyl-4-f9-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H- indolo[2,3-fllpyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7(6iï)-dione,
A 0,136 mmol de rebeccamycine déchlorée sont additionnés successivement, à 0°C, 1,37 mmol d'anhydride acétique et 3 mmol de pyridine. Après 19 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est jeté sur de la glace et extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par une solution de Na2CO3, puis par une solution saturée en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (acétate d'éthyle) permet d'isoler le produit attendu. StadeB 3,9-Diformyl-12-(2î3,6-tri-0-acétyl-4-(?-méthyl-β-D-glucopyranosyl)- 12 3-dihydro-5Jςr-mdoIo[2,3-α]pyrrolo[3»4-c]earbazole-5,7(6JH)-dione.
A une solution de 0,12 mmol du composé obtenu au stade A dans 2 ml de dichlorométhane sont additionnés 2,4 mmol de α,α-dichlorométhyl méthyl éther. Le mélange est refroidi à 0°C et 2,4 mmol d'une solution 1M de TiCLt dans le dichlorométhane sont ajoutés, puis le milieu est agité à température ambiante pendant 24 heures. Après hydrolyse, et extraction au dichlorométhane, la phase organique est lavée par une solution saturée en NaCl, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée permettant d'obtenir le produit attendu.
Stade C : 3,9-DîformyI-12-(4-t -méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5Er- indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-clcarbazole-5,7(6jfif)-dione.
Le composé obtenu au stade B est dissous dans 13 ml de méthanol, puis 6 ml d'une solution aqueuse à 30% de NH4OH sont ajoutés. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé à sec. Le résidu est dissous dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofurane, acidifié par une solution IN d'acide chlorhydrique puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 20/80) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 300°C
Stade D : 3,9-bis(hydroxyméthyI)-12-(4-0-méthyl-β-D-gIucopyranosyl)-12,13- dihydro-5iï-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazoIe-5-7(6E -dione.
A une solution de 0,09 mmol du composé obtenu au stade C dans 28 ml de méthanol sont additionnés 20 mg de nickel de Raney (1/1 en poids dans l'eau). Le mélange est agité 3 jours à température ambiante sous une pression d'hydrogène de 1 bar. Après filtration sur célite et lavages successifs du solide par du méthanol, du télxahydrofurane et de l'acétone, les solvants sont évaporés. Une chromatographie sur gel de silice du résidu (cyclohexane/acétone : 1/1) permet d'isoler le produit attendu. Point de fusion : > 300°C
Infrarouge (KBr) : vco = 1720, 1740 cm'1; VNH,OH = 3100-3600 cm 1
Exemple 2 : 3,9-bis(hydroxyméthyl)-6-méthyl-I2-(4-0-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5iï-mdolo[2,3- ]pyrrolo [3,4-c]carbazoIe-5,7-dione.
Stade A ; 12-(4-0-mêthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydrofuro[3,4-cl indolo [2,3-fl] carbazole-5,7»dione.
Une solution de 0,40 mmol de 12-(4-O-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H- indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione, 420 mg de soude et 70 ml d'eau est portée à reflux pendant 3 heures, puis diluée, acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 80/20) permet d'isoler le produit attendu.
Stade B : 6-mëthyU2-(4-0-mê hyI-β-D-glueopyraιιosyI)-12,13-dihydro-5H- mdolo[2,3-«]pyrrolo[3,4-c]carbazole-5,7-dione.
0,12 mmol du composé obtenu au stade A et une solution 2M de méthylamine dans 14 ml de tétrahydrofurane sont agités à 70°C pendant 16 heures. Après refroidissement, le mélange reactionnel est hydrolyse entraînant la formation d'un précipité. Ce dernier est purifié par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane : 80/20) permettant d'isoler le produit attendu.
Stade C : 3-9-bis(hydroxyméthyl)-6-mêthyI-12-(4- ?-méthyl-β-D-glucopyranosyl)- 12-13-dihydro-5iï-indolo[2-3-α]pyrroIo[3,4-c]carbazole-5,7-dioιιe.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B précédent. Exemple 3 : 6-(2-hydroxyéthyl)-3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-«9-mêthyl-β-D- glucopyranosyl)-l 2,13-dihy dro-5H-indolo [2,3-«]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7-dione.
Stade A : 6-(2-hydroxyéthyl)-12-(4-* -méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro- 5iî-mdoIo[2,3-α]pyrroIo[3,4-c]earbazole-5,7-diQne.
Une solution de 0,30 mmol du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 et 1,3 ml d'éthanolamine est agitée 1 heure à température ambiante, puis jetée sur de la glace et extraite à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane) permet d'isoler le produit attendu.
Stade B : 6-(2-hydroxyéthyl)-3,9-bis(hydroxyméthyI)-12-(4-ι9-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5Jff-mdoloP,3-α]pyrroIo[3,4-c]carbazole- 5,7-dione.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
Exemple 4 : 6-diéthylaminoéthyl-3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-« -méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-mdolol2,3-α]pyrrolo[3,4-c] earbazole-5,7-dione.
Stade A : 6-diéthylammoéthyI-12-(4-0-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dîhydro- 5iï-indolo[2,3-α]pyrroIo[3,4-c]carbazole-5,7-dione.
A une solution de 60 mg du composé obtenu au stade A de l'exemple 2 dissous dans 7 ml de tétrahydrofurane sec, sont ajoutés goutte à goutte 26 μl de N.N-diéthyléthylènediamine. Le mélange reactionnel est porté à 65°C pendant 4 jours à l'abri de la lumière puis refroidi et repris par un mélange (solution aqueuse d'acide chlorhydrique lN/acétate d'éthyle). Après extraction à l'acétate d'éthyle, la phase organique est séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice permet d'isoler le produit attendu.
Stade B : 6-diéthylaminoêthyl-3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-(4-0-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,I3-dihydro-5H-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-c]carbazole-
5,7-dîone.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
Exempl s ; 3,9-bis(hydroxymétbyl)-12-(2,3,6-tri-*9-acétyl-4-< -méthyl-β-D- glueopyraιιosyl)-12 3-dihydro-5jH-mdolo[2,3-α]pyrrolo[3s4-c] carbazole-5,7(«Sflf)-dîone.
Le produit est obtenu selon le procédé du stade D de l'exemple 1, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade B de l'exemple 1.
Exemple 6 : 3,9-bîs(hydroxyméthyl)-12-(6-chloro-6-déoxy-4-0-mêthyI-β-D~ glucopyranosyl)-12,13-dib.ydro-5H-îndolo[2,3-<t]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6H)-diotte.
Stade A ; 12-(6-chloro-6-déoxy-4-0-mêthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5jHr- itt QloPîS-αlpyrrolop^- lcarbazole-S CôE -dïOtte.
A une solution de 0,45 mmol de rebeccamycine déchlorée dans 2 ml de pyridine sont ajoutés 4 équivalents de PPh3 et 2 équivalent de CC14. Après 3 heures d'agitation à température ambiante, le mélange reactionnel est hydrolyse par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN puis extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée, séchée, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Stade B : 3,9-bis(hydroxymétlιyl)-12-(6-chloro-6-déoxy-4-<?-méthyl-β-D- glucopyranosyl)-12,13-dîhydro-5iï-indolo[2,3-α]pyrrolo[3,4-clcarbazole- 5,7(6iî)-dione.
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 1, des stades A à D, en utilisant comme substrat le composé obtenu au stade A précédent.
ETUDE PHARMACOLQGIOUE DES COMPOSES DE L'INVENTION
Exemple 7 : Activité inhibitrice vis-à-vis de GS -3
Protocole Expérimental
La glycogène synthase kinase 3 a été purifiée à partir de cellules Sf9 transfectées comme décrit dans Eur. J. Biochem., 1992, 305-311. Le mélange reactionnel comprend, dans un volume final de 30 μl : 1 mg/ml de BSA, 10 mM de DTT, 6,7 μM de peptide GS-1 comme substrat, 15 μM [γ-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 10 mM de MgCl2, 1 mM de EGTA, 25mM de Tris-HCl ρH=7,5, 50 μg/ml d'héparine, et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 30 minutes à 30°C, 25 μl du mélange sont déposés sur des filtres en papier phosphocellulose Whatman® P81, qui sont ensuite lavés 5 fois par 10 ml d'acide phosphorique (10 ml/L). La radioactivité des filtres est ensuite comptée en présence de 1 ml de liquide de scintillation. Les valeurs d'ICso sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un IC50 de 0,03 μM. Il est donc actif vis-à-vis de GSK-3 et cette activité est sélective comme le prouve les résultats exposés au sein des exemples 8 et 9 décrits ci-dessous.
Exemple 8 : Activité inhibitrice vis-à-vis de CDK-1
Protocole Expérimental
L'enzyme a été purifiée à partir d'un homogénat d'oocytes d'étoile de mer (Marthasterias glacialis) en phase M comme décrit dans Ewr. J. Biochem, 1997, 243. 527-536 et J Biol.
Chem.,1999, 274, 11977-11986. Le mélange reactionnel comprend, dans un volume de 30 μl : 1 mg/ml d'histone Hl comme substrat, 15 μM [γ-32P]ATP (3000 Ci/mmol, 1 mCi/ml), 15 mM de MgCl2, 60 mM de β-glycérophosphate, 15 mM de _σ-nitrophénylphosphate, 25 mM de MOPS ρH=7,2, 5 mM de EGTA, 1 mM de DTT, 1 mM de sodium vanadate , et l'inhibiteur à une concentration donnée. Après 10 minutes d'incubation à 30°C, 25 μl du mélange reactionnel sont prélevés et traités comme décrit précédemment dans le protocole
GSK-3. Les valeurs d'IC50 sont estimées à partir des courbes dose-réponse. Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un IC50 supérieur à 5 μM démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exemple 9 : Activité inhibitrice vis-à-vis de CDK5
Protocole Expérimental
La CDK5 a été exprimée dans E. coli sous forme d'une protéine de fusion GST (Glutathion-S-transférase) et purifiée sur une colonne d'affinité de glutathion-agarose. La CDK5 est ensuite activée par p25 (mélange 1/1), préparée de la même façon. L'activité enzymatique du complexe CDK5/p25 est mesurée comme décrit ci-dessus pour la CDKl/cyclin B. Les valeurs d'IC50 sont estimées à partir des courbes dose-réponse.
Lors de ce test, le composé de l'exemple 1 présente un IC5o supérieur à 5 μM démontrant ainsi sa faible capacité à inhiber cette protéine kinase cycline dépendante.
Exemple 10 ; Composition pharmaceutique pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylméthylcellulose 10 g
Amidon de blé 15 g
Lactose 90 g
Stéarate de magnésium 2 g

Claims

REVENDICATIONS
1- Composés de fonnule (I)
dans laquelle :
• Ri et R2, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydrogène, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, dihydroxyalkyle (Cι~C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy(Cι-C6)alkyle(Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino et aminoalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino dans chacun des groupements étant éventuellement substituée par un ou deux groupements, identiques ou différents, choisi parmi alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, aryle et arylalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
Ra et Rb, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun une chaîne alkylene (Cι-C6) linéaire ou ramifié,
Xi, X2 et X3ι identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent chacun un groupement choisi parmi hydroxy, alkoxy (C.-C6) linéaire ou ramifié, aryloxy, arylalkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié), halogène, alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, et azido,
• X représente un groupement méthylidène ou un groupement de formule -Rc-Xi dans laquelle Rc représente une liaison simple ou un groupement méthylène, et Xi est tel que défini précédemment,
leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que par groupement aryle on comprend un groupement phényle ou naphtyle, et par isomères on comprend les isomères optiques.
2- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ( -C6) linéaire ou ramifié ou hydroxyalkyle (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ra et Rb, identiques, représentent une chaîne alkylene (Cι-C3) linéaire, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que Xi, X2 et X3 représentent chacun un groupement choisi parmi groupement hydroxy, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérises en ce que X4 représente un groupement choisi parmi les groupements -Rc-Xi dans lesquels Rc représente un groupement méthylène et Xi représente un groupement choisi parmi hydroxy, halogène, alkoxy (Cι-C6) linéaire ou ramifié et alkylcarbonyloxy (Cι-C6), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (1) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils représentent des composés de formule (LA) :
dans laquelle Ri, R2, Ra, Rb, X_, X2, X3 et X sont tels que définis dans la formule (I), leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Composés de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3,9-bis(hydroxyméthyl)-12-
(4-O-méthyl-β-D-glucopyranosyl)-12,13-dihydro-5H-indolo[2,3--7]pyrrolo[3,4-c] carbazole-5,7(6H)-dione, leurs isomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : dans laquelle Xi, X2, X3 et X sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (II), qui est soumis à des conditions d'hydrogénolyse en présence de nickel de Raney et de soude, pour conduire au composé de formule (III) :
dans laquelle X_, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (111) qui est soumis à l'action d'un composé de formule (IN)
Rι-ΝH2 (IV) dans laquelle Ri est tel que défini dans la formule (I),
pour conduire au composé de formule (V)
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X sont tels que définis précédemment,
composé de formule (V) qui est mis à réagir avec du α,α-dichlorométhylméthyléther en présence d'un acide de Lewis pour conduire au composé de formule (VI) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (NI) dont les fonctions aldéhydes sont réduites par action d'un agent réducteur couramment utilisé en synthèse organique, pour conduire au composé de formule (I/a), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/a) qui est transformé en son dérivé dihalogéne correspondant selon des conditions usuelles de la chimie orgamque, puis mis à réagir avec un cyanure alcalin en présence de diméthylsulfoxyde, pour conduire au composé de formule (Nil) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X4 sont tels que définis précédemment,
composé de formule (VII) qui est transformé en ester selon des conditions classiques puis soumis à un agent réducteur pour conduire au composé de formule (I/b), cas particulier des composés de formule (I) : dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X* sont tels que définis précédemment,
composé de formule (I/b) qui peut être soumis de nouveau, et de façon répétitive, à la même série de réactions ayant conduit aux composés de formules (VII) et (I/b) à partir des composés de formule (I/a), pour conduire au composé de formule (I/c), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, Xi, X2, X3 et X sont tels que définis précédemment, et Ra et Rb sont tels que définis dans la formule (I),
composé de formule (I/c) qui peut être soumis à l'action d'un composé de formule (VIII) :
R2a-Hal (VIII) dans laquelle R a a la même définition que R2 dans la formule (I) à l'exception de la définition atome d'hydrogène, pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :
dans laquelle Ri, Ra, Rb, Xi, X2, X3, Xi et R2a sont tels que définis précédemment,
les composés de formule (I/a) à (I/d) formant l'ensemble des composés de formule (I), que l'on purifie, le cas échéant, selon des techniques classiques de purification, qui peuvent, si on le désire, être séparés en leurs différents isomères, selon une technique classique de séparation, dont on module les substituants X_, X2, X3 et X4 selon les méthodes classiques de la synthèse organique utilisée dans le domaine de la chimie des sucres, et que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptable.
- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, utiles en tant qu'inhibiteur de la glycogène synthase kinase GSK-3.
- Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 utiles, en tant que médicament, dans le traitement du diabète de type II, de l'obésité, des pathologies du système nerveux central, de la maladie d'Alzheimer, de la maladie de Parkinson, et pour inhiber l'apoptose des cellules normales due aux traitements anticancéreux.
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