JP2005509641A - 新規ヒドロキシアルキルインドロカルバゾール化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、式(I)(式中、R1およびR2は、各々、水素、アルキル、アリールアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ジヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノおよびアミノアルキル(場合により置換されている)から選択された基を示し;RaおよびRbは、各々アルキレン鎖を示し;X1およびX2は、各々、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルコキシ、アルキル、アミノ(場合により置換されている)、ハロゲン、アルキルカルボニルオキシ、およびアジドから選択された基を示し;X4は、メチリデン基またはその記載において定義されたような式−Rc−X1で示される基を示す)で示される化合物;その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基によるその付加塩に関する。本発明は医薬として使用するためのものである。
Description
本発明は、新規ヒドロキシアルキルインドロカルバゾール化合物、その調製方法、およびそれらを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、トポイソメラーゼIに関する阻害活性を有する、レベッカマイシンの誘導体であり、そのため腫瘍の処置に特に有用である。治療特性を向上する目的で、レベッカマイシンの数多くの化学的修飾が、分子上に存在する官能基(WO98/07433)および六環骨格上におけるその位置の両方について実施されている。
出願人により記載の化合物は、驚くべきことに、キナーゼファミリーについて、より特定するとキナーゼGSK−3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ)について選択的阻害活性を有する。
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3は、ほとんどのヒト組織(筋肉、肝臓、膵臓、心臓、腸など)に存在する。この酵素はインスリンシグナル伝達経路に関与している。従って、PI3−キナーゼ経路によりインスリンがGSK−3を阻害すると、グリコーゲンの形態の貯蔵物の合成が増加する。GSK−3はまたインスリンの基質タンパク質をリン酸化し、インスリン刺激経路の脱感作を引き起こす。Zuckerラット(肥満および糖尿病)で実施した実験により、GSK−3の阻害によりグルコース輸送が刺激されることが実証された。また、GSK−3活性は動物およびヒトのいくつかのモデルまたはいくつかの病態状況(II型糖尿病)において増加していたことが確認された。さらに、GSK−3活性の阻害により、神経変性病態に罹患している被験者におけるニューロン死の予防、および腫瘍疾患に罹患し細胞毒性剤で処置している被験者における健康細胞の死の予防が可能となることがいくつかの要素により実証された。
従って、GSK−3の合成を阻害できる化合物は、II型糖尿病、肥満、中枢神経系の病態、アルツハイマー病、およびパーキンソン病の処置、および抗癌医薬により誘導された正常細胞のアポトーシスの予防に特に有用である。
従って、出願人により記載された化合物は、新規である他に、意外にも、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3に関して選択的な阻害活性を示し、これにより、前記した病態の処置における医薬として使用するのに特に有益である。
本発明は、より特定すると、式(I)
(式中、
R1およびR2は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、水素、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル(アルキル部分は直鎖または分岐であり得る)、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐ジヒドロキシ(C1−C6)アルキル、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノおよび直鎖または分岐(C1−C6)アミノアルキルから選択された基を示し、ここで各基のアミノ部分は、場合により、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−(C1−C6)アルキルから選択された1または2つの同一または異なる基により置換されており、ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得、
RaおよびRbは、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、直鎖または分岐(C1−C6)アルキレン鎖を示し、
X1、X2、およびX3は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C1−C6)アルコキシ(アルコキシ部分は直鎖または分岐であり得る)、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アミノ(場合により、1または2つの同一または異なる直鎖または分岐(C1−C6)アルキル基により置換されている)、ハロゲン、直鎖または分岐(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、およびアジドから選択された基を示し、
X4は、メチリデン基または式−Rc−X1の基を示し、ここでRcは、単結合またはメチレン基を示し、X1は前記に定義した通りである)
で示される化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩に関する(「アリール基」によりフェニル基またはナフチル基、「異性体」により光学異性体(ラセミ体、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体)が意味されると理解される)。
R1およびR2は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、水素、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル(アルキル部分は直鎖または分岐であり得る)、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐ジヒドロキシ(C1−C6)アルキル、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノおよび直鎖または分岐(C1−C6)アミノアルキルから選択された基を示し、ここで各基のアミノ部分は、場合により、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−(C1−C6)アルキルから選択された1または2つの同一または異なる基により置換されており、ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得、
RaおよびRbは、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、直鎖または分岐(C1−C6)アルキレン鎖を示し、
X1、X2、およびX3は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C1−C6)アルコキシ(アルコキシ部分は直鎖または分岐であり得る)、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アミノ(場合により、1または2つの同一または異なる直鎖または分岐(C1−C6)アルキル基により置換されている)、ハロゲン、直鎖または分岐(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、およびアジドから選択された基を示し、
X4は、メチリデン基または式−Rc−X1の基を示し、ここでRcは、単結合またはメチレン基を示し、X1は前記に定義した通りである)
で示される化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩に関する(「アリール基」によりフェニル基またはナフチル基、「異性体」により光学異性体(ラセミ体、エナンチオマー、およびジアステレオ異性体)が意味されると理解される)。
医薬的に許容される酸としては、限定を意味するものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを記載し得る。
医薬的に許容される塩基としては、例として、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、tert−ブチルアミンなどを記載し得る。
本発明の化合物の好ましいR1基は、水素原子、直鎖または分岐(C1−C6)アルキルおよび直鎖または分岐(C1−C6)ヒドロキシアルキルである。
本発明の化合物の好ましいR2基は、水素原子である。
本発明の有利な変種によると、好ましい化合物は、RaおよびRbが同一であり、直鎖(C1−C3)アルキレン鎖を示す式(I)の化合物である。
本発明の化合物の好ましいX1、X2、およびX3基は、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、および直鎖または分岐(C1−C6)アルキル−カルボニルオキシ基から選択される。
本発明の化合物の好ましいX4基は、Rcが、メチレン基を示し、X1が、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、および(C1−C6)アルキルカルボニルオキシから選択された基を示す−Rc−X1基から選択される。
本発明の有利な変種によると、好ましい化合物は、式(IA):
(式中、R1、R2、Ra、Rb、X1、X2、X3、およびX4は、式(I)に定義した通りである)
で示される化合物である。
で示される化合物である。
本発明の好ましい化合物は、3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオンである。
好ましい化合物の異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩は、本発明の完全な部分を形成する。
本発明はまた、式(I)の化合物の調製方法であって、出発材料として式(II):
(式中、X1、X2、X3、およびX4は、式(I)に定義した通りである)
で示される化合物を使用し、
式(II)の化合物を、ラネーニッケルおよび水酸化ナトリウム溶液の存在下で水素化分解に付して、式(III):
で示される化合物を使用し、
式(II)の化合物を、ラネーニッケルおよび水酸化ナトリウム溶液の存在下で水素化分解に付して、式(III):
(式中、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(III)の化合物を、式(IV):
の化合物を生成し、
式(III)の化合物を、式(IV):
(式中、R1は、式(I)に定義した通りである)
の化合物の作用に付して、
式(V):
の化合物の作用に付して、
式(V):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(V)の化合物を、ルイス酸の存在下でα,α−ジクロロメチルメチルエーテルと反応させて、式(VI)
の化合物を生成し、
式(V)の化合物を、ルイス酸の存在下でα,α−ジクロロメチルメチルエーテルと反応させて、式(VI)
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(VI)の化合物のアルデヒド官能基を、有機合成に一般的に使用される還元剤の作用により還元して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/a):
の化合物を生成し、
式(VI)の化合物のアルデヒド官能基を、有機合成に一般的に使用される還元剤の作用により還元して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/a):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/a)の化合物を、有機化学の慣用的な条件に従ってその対応する二ハロゲン化化合物へと変換し、その後、ジメチルスルホキシドの存在下でアルカリシアン化物と反応させて、式(VII):
の化合物を生成し、
式(I/a)の化合物を、有機化学の慣用的な条件に従ってその対応する二ハロゲン化化合物へと変換し、その後、ジメチルスルホキシドの存在下でアルカリシアン化物と反応させて、式(VII):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(VII)の化合物を、慣用的な条件に従ってエステルに変換し、その後、還元剤の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/b):
の化合物を生成し、
式(VII)の化合物を、慣用的な条件に従ってエステルに変換し、その後、還元剤の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/b):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/b)の化合物を、式(I/a)の化合物から開始して式(VII)および(Ib)の化合物を生じる同じ一連の反応に再度繰り返し付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/c):
の化合物を生成し、
式(I/b)の化合物を、式(I/a)の化合物から開始して式(VII)および(Ib)の化合物を生じる同じ一連の反応に再度繰り返し付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/c):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りであり、RaおよびRbは、式(I)に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/c)の化合物を、式(VIII)
の化合物を生成し、
式(I/c)の化合物を、式(VIII)
(式中、R2aは、水素原子を除いて、式(I)のR2と同じ定義を有する)
の化合物の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/d):
の化合物の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/d):
(式中、R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4、およびR2aは、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/a)〜(I/d)の化合物は、式(I)の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、場合により従来の技術に従って精製し、所望であれば、従来の分離技術に従ってその異なる異性体に分離してもよく、その置換基X1、X2、X3、およびX4を、糖化学の分野で使用される有機合成の従来の方法に従って修飾してもよく、所望であれば、医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
の化合物を生成し、
式(I/a)〜(I/d)の化合物は、式(I)の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、場合により従来の技術に従って精製し、所望であれば、従来の分離技術に従ってその異なる異性体に分離してもよく、その置換基X1、X2、X3、およびX4を、糖化学の分野で使用される有機合成の従来の方法に従って修飾してもよく、所望であれば、医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法に関する。
式(II)、(IV)、および(VIII)の化合物は、市販の化合物であるか、または当業者が容易に利用できる有機合成の従来の方法に従って得られる化合物である。
式(I)の化合物は、全く驚くべきである選択的なGSK−3(グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3)阻害活性を示す。その特徴的な特性により、II型糖尿病、肥満、中枢神経系の病態、アルツハイマー病、パーキンソン病、およびアポトーシスの処置に使用できる。
本発明はまた、活性成分として、式(I)の少なくとも1つの化合物、その異性体、または医薬的に許容される酸もしくは塩基との付加塩を、単独で、または1つ以上の医薬的に許容される不活性で無毒性の賦形剤または担体との組合せて含む、医薬組成物に関する。
本発明に記載の医薬組成物としては、より特定すると、経口、非経口(静脈内、筋肉内、または皮下)、経皮的、膣内、直腸、鼻腔、舌下、頬側、眼内、または呼吸器内投与に適したものを記載し得る。
非経口注射のための本発明の医薬組成物は、特に、水性または非水性の分散液、懸濁液、またはエマルションである無菌液剤、および注射可能な液剤または分散液を再構成するための無菌粉末を含む。
固体経口投与のための本発明の医薬組成物は、特に錠剤または糖衣錠、舌下錠、サシェ剤、ゼラチンカプセル剤、顆粒剤を含み、液体の経口、鼻腔、頬側または眼内投与のための医薬組成物は、特に、エマルション、液剤、懸濁液、液滴、シロップ剤、およびエアゾール剤を含む。
直腸または膣内投与のための医薬組成物は、好ましくは坐剤であり、経皮投与のための医薬組成物は、特に、粉剤、エアゾール剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、およびパッチ剤を含む。
前記した医薬組成物は、本発明を説明するがいかなる方法によっても限定するものではない。
医薬的に許容される不活性で無毒性の賦形剤または担体としては、説明のために、希釈剤、溶媒、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、結合剤、膨張剤、崩壊剤、遅延放出剤、潤滑剤、吸収剤、懸濁剤、着色剤、香味剤などを記載し得るが、限定を意味するものではない。
有用な用量は、患者の年齢および体重、投与経路、使用する医薬組成物、疾患の性質および重度、および併用する処置の投与に応じて変化する。用量は、1日あたり1回以上の投与で0.5mg〜500mgの範囲である。
以下の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法によっても限定するものではない。
使用する出発材料は既知の生成物であるか、または既知の手順に従って調製した生成物である。種々の調製工程により、本発明の化合物の調製に使用するための合成中間体が得られる。
実施例および調製に記載した化合物の構造は、慣用的な分光学的技術に従って決定した(赤外線、核磁気共鳴、質量分析法など)。
実施例1:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
工程A:12−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
0℃で、1.37mmolの無水酢酸および3mmolのピリジンを、連続的に、0.136mmolの脱塩化レベッカマイシンに加えた。周囲温度で19時間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2CO3溶液で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけると、期待された生成物が単離された。
工程A:12−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
0℃で、1.37mmolの無水酢酸および3mmolのピリジンを、連続的に、0.136mmolの脱塩化レベッカマイシンに加えた。周囲温度で19時間攪拌した後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層をNa2CO3溶液で洗浄し、その後、飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にかけると、期待された生成物が単離された。
工程B:3,9−ジホルミル−12−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
2.4mmolのα,α−ジクロロメチルメチルエーテルを、2mlジクロロメタン中の工程Aで得られた化合物0.12mmolの溶液に加えた。混合物を0℃まで冷却し、2.4mmolの1MのTiCl4のジクロロメタン溶液を加え、その後、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。加水分解し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、期待された生成物が得られた。
2.4mmolのα,α−ジクロロメチルメチルエーテルを、2mlジクロロメタン中の工程Aで得られた化合物0.12mmolの溶液に加えた。混合物を0℃まで冷却し、2.4mmolの1MのTiCl4のジクロロメタン溶液を加え、その後、混合物を周囲温度で24時間攪拌した。加水分解し、ジクロロメタンで抽出した後、有機層を飽和NaCl溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると、期待された生成物が得られた。
工程C:3,9−ジホルミル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
工程Bで得られた化合物を、13mlのメタノールに溶かし、その後6mlの30%NH4OH水溶液を加えた。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル/テトラヒドロフラン混液に溶かし、1Nの塩酸溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/アセトン:20/80)にかけると、期待された生成物が単離された。融点:>300℃。
工程Bで得られた化合物を、13mlのメタノールに溶かし、その後6mlの30%NH4OH水溶液を加えた。周囲温度で24時間攪拌した後、反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を酢酸エチル/テトラヒドロフラン混液に溶かし、1Nの塩酸溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/アセトン:20/80)にかけると、期待された生成物が単離された。融点:>300℃。
工程D:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
20mgのラネーニッケル(重量にして水中で1/1)を、28mlのメタノール中の工程Cで得られた化合物0.09mmolの溶液に加えた。混合物を周囲温度で1バールの水素圧下で3日間攪拌した。セライトでろ過し、固体をメタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトンで連続的に洗浄した後、溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/アセトン:1/1)にかけると、期待された生成物が単離された。融点:>300℃。赤外線(KBr):vCO=1720、1740cm-1;VNH,OH=3100〜3600cm-1
20mgのラネーニッケル(重量にして水中で1/1)を、28mlのメタノール中の工程Cで得られた化合物0.09mmolの溶液に加えた。混合物を周囲温度で1バールの水素圧下で3日間攪拌した。セライトでろ過し、固体をメタノール、テトラヒドロフラン、およびアセトンで連続的に洗浄した後、溶媒を蒸発除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン/アセトン:1/1)にかけると、期待された生成物が単離された。融点:>300℃。赤外線(KBr):vCO=1720、1740cm-1;VNH,OH=3100〜3600cm-1
実施例2:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−6−メチル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ−[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
工程A:12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロフロ[3,4−c]インドロ[2,3−a]カルバゾール−5,7−ジオン
0.40mmolの12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオンの溶液、420mgの水酸化ナトリウム溶液、および70mlの水を3時間加熱還流し、その後、希釈し、1N塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン:80/20)により、期待された生成物が単離された。
工程A:12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロフロ[3,4−c]インドロ[2,3−a]カルバゾール−5,7−ジオン
0.40mmolの12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオンの溶液、420mgの水酸化ナトリウム溶液、および70mlの水を3時間加熱還流し、その後、希釈し、1N塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン:80/20)により、期待された生成物が単離された。
工程B:6−メチル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
工程Aで得られた0.12mmolの化合物、および14mlのテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン溶液を、70℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を加水分解し、沈降物が形成された。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン:80/20)により精製すると、期待された生成物が単離された。
工程Aで得られた0.12mmolの化合物、および14mlのテトラヒドロフラン中の2Mメチルアミン溶液を、70℃で16時間攪拌した。冷却後、反応混合物を加水分解し、沈降物が形成された。これをシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン:80/20)により精製すると、期待された生成物が単離された。
工程C:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−6−メチル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
生成物は、基質として前記の工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
生成物は、基質として前記の工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
実施例3:6−(2−ヒドロキシエチル)−3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]−カルバゾール−5,7−ジオン
工程A:6−(2−ヒドロキシエチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
実施例2の工程Aで得られた0.30mmolの化合物および1.3mlのエタノールアミンの溶液を、周囲温度で1時間攪拌し、その後氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)により、期待された生成物が単離された。
工程A:6−(2−ヒドロキシエチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
実施例2の工程Aで得られた0.30mmolの化合物および1.3mlのエタノールアミンの溶液を、周囲温度で1時間攪拌し、その後氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル/シクロヘキサン)により、期待された生成物が単離された。
工程B:6−(2−ヒドロキシエチル)−3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
実施例4:6−ジエチルアミノエチル−3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
工程A:6−ジエチルアミノエチル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
26μlのN,N−ジエチルエチレンジアミンを、7mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした実施例2の工程Aで得られた60mgの化合物の溶液に滴下して加えた。反応混合物を65℃で遮光して4日間加熱し、その後冷却し、混合物(1N塩酸水溶液/酢酸エチル)中にとった。酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより期待された生成物が単離された。
工程A:6−ジエチルアミノエチル−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
26μlのN,N−ジエチルエチレンジアミンを、7mlの乾燥テトラヒドロフランに溶かした実施例2の工程Aで得られた60mgの化合物の溶液に滴下して加えた。反応混合物を65℃で遮光して4日間加熱し、その後冷却し、混合物(1N塩酸水溶液/酢酸エチル)中にとった。酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーにより期待された生成物が単離された。
工程B:6−ジエチルアミノエチル−3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
実施例5:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(2,3,6−トリ−O−アセチル−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
生成物は、基質として実施例1の工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の皇帝Dの手順に従って得られた。
生成物は、基質として実施例1の工程Bで得られた化合物を使用して、実施例1の皇帝Dの手順に従って得られた。
実施例6:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(6−クロロ−6−デオキシ−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
工程A:12−(6−クロロ−6−デオキシ−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
4当量のPPh3および2当量のCCl4を、2mlのピリジン中の0.45mmolの脱塩化レベッカマイシン溶液に加えた。周囲温度で3時間攪拌した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で加水分解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。
工程A:12−(6−クロロ−6−デオキシ−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
4当量のPPh3および2当量のCCl4を、2mlのピリジン中の0.45mmolの脱塩化レベッカマイシン溶液に加えた。周囲温度で3時間攪拌した後、反応混合物を1N塩酸水溶液で加水分解し、その後酢酸エチルで抽出した。有機層を洗浄し、乾燥し、ろ過し、その後減圧下で濃縮した。
工程B:3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(6−クロロ−6−デオキシ−4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7(6H)−ジオン
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
生成物は、基質として前記の工程Aで得られた化合物を使用して、実施例1の工程A〜Dの手順に従って得られた。
本発明の化合物の薬理試験
実施例7:GSK−3に関する阻害活性
実験プロトコル
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3は、Eur.J.Biochem.1992、305-311に記載のようにトランスフェクトしたSf9細胞から出発して精製した。反応混合物は、30μlの最終容量中に、1mg/mlのBSA、10mMのDTT、基質である6.7μMのGS−1ペプチド、15μMの[γ−32P]ATP(3000Ci/mmol、1mCi/ml)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、25mMのトリス−HCl pH=7.5、50μg/mlのヘパリン、および所定の濃度の阻害剤を含んでいた。30℃で30分後、25μlの混合物を、ホワットマン(登録商標)P81ホスホセルロースろ紙に堆積させ、その後10mlのリン酸(10ml/l)で5回洗浄した。その後、ろ紙の放射活性を、1mlのシンチレーション液体の存在下で計測した。IC50値を、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は0.03μMであった。従って、GSK−3に関して活性であり、下記した実施例8および9に示した結果により証明されるように活性は選択的であった。
実施例7:GSK−3に関する阻害活性
実験プロトコル
グリコーゲンシンターゼキナーゼ3は、Eur.J.Biochem.1992、305-311に記載のようにトランスフェクトしたSf9細胞から出発して精製した。反応混合物は、30μlの最終容量中に、1mg/mlのBSA、10mMのDTT、基質である6.7μMのGS−1ペプチド、15μMの[γ−32P]ATP(3000Ci/mmol、1mCi/ml)、10mMのMgCl2、1mMのEGTA、25mMのトリス−HCl pH=7.5、50μg/mlのヘパリン、および所定の濃度の阻害剤を含んでいた。30℃で30分後、25μlの混合物を、ホワットマン(登録商標)P81ホスホセルロースろ紙に堆積させ、その後10mlのリン酸(10ml/l)で5回洗浄した。その後、ろ紙の放射活性を、1mlのシンチレーション液体の存在下で計測した。IC50値を、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は0.03μMであった。従って、GSK−3に関して活性であり、下記した実施例8および9に示した結果により証明されるように活性は選択的であった。
実施例8:CDK−1に関する阻害活性
実験プロトコル
酵素は、M期のヒトデ(Marthasterias glacialis)卵母細胞ホモジネートからEur.J.Biochem、1997、243、527-536およびJ.Biol.Chem.、1999、274、11977-11986に記載のように精製した。反応混合物は、30μlの容量中に、基質である1mg/mlのヒストンH1、15μMの[γ−32P]ATP(3000Ci/mmol、1mCi/ml)、15mMのMgCl2、60mMのβ−グリセロホスフェート、15mMのp−ニトロフェニルホスフェート、25mMのMOPS pH=7.2、5mMのEGTA、1mMのDTT、1mMのバナジウム酸ナトリウム、および所定の濃度の阻害剤を含んでいた。30℃で10分間インキュベートした後、25μlの反応混合物を取り出し、GSK−3プロトコルで前記したように処理した。IC50値は、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は5μMよりも大きく、従って、サイクリン依存的プロテインキナーゼを阻害する能力が低いことが実証された。
実験プロトコル
酵素は、M期のヒトデ(Marthasterias glacialis)卵母細胞ホモジネートからEur.J.Biochem、1997、243、527-536およびJ.Biol.Chem.、1999、274、11977-11986に記載のように精製した。反応混合物は、30μlの容量中に、基質である1mg/mlのヒストンH1、15μMの[γ−32P]ATP(3000Ci/mmol、1mCi/ml)、15mMのMgCl2、60mMのβ−グリセロホスフェート、15mMのp−ニトロフェニルホスフェート、25mMのMOPS pH=7.2、5mMのEGTA、1mMのDTT、1mMのバナジウム酸ナトリウム、および所定の濃度の阻害剤を含んでいた。30℃で10分間インキュベートした後、25μlの反応混合物を取り出し、GSK−3プロトコルで前記したように処理した。IC50値は、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は5μMよりも大きく、従って、サイクリン依存的プロテインキナーゼを阻害する能力が低いことが実証された。
実施例9:CDK5に関する阻害活性
実験プロトコル
CDK5は、E.coliにおいてGST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)融合タンパク質の形態で発現され、グルタチオン−アガロースアフィニティカラムで精製した。その後、CDK5は、同じように調製したp25(1/1混合物)により活性化した。CDK5/p25複合体の酵素活性は、CDK1/サイクリンBで前記したように測定した。IC50値は、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は5μMよりも大きく、従ってサイクリン依存的プロテインキナーゼを阻害する能力が低いことが実証された。
実験プロトコル
CDK5は、E.coliにおいてGST(グルタチオン−S−トランスフェラーゼ)融合タンパク質の形態で発現され、グルタチオン−アガロースアフィニティカラムで精製した。その後、CDK5は、同じように調製したp25(1/1混合物)により活性化した。CDK5/p25複合体の酵素活性は、CDK1/サイクリンBで前記したように測定した。IC50値は、用量−応答曲線から概算した。この試験では、実施例1の化合物のIC50は5μMよりも大きく、従ってサイクリン依存的プロテインキナーゼを阻害する能力が低いことが実証された。
実施例10:各々が10mgの用量を含む1000錠の医薬組成物
実施例1の化合物・・・・・・・・・・10g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース・10g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・15g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・90g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・2g
実施例1の化合物・・・・・・・・・・10g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース・10g
小麦デンプン・・・・・・・・・・・・15g
ラクトース・・・・・・・・・・・・・90g
ステアリン酸マグネシウム・・・・・・・2g
Claims (12)
- 下記式(I):
(式中、
R1およびR2は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、水素、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリール(C1−C6)アルキル(アルキル部分は直鎖または分岐であり得る)、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)ヒドロキシアルキル、直鎖または分岐ジヒドロキシ(C1−C6)アルキル、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ(C1−C6)アルキル、アミノおよび直鎖または分岐(C1−C6)アミノアルキルから選択された基を示し、ここで各基のアミノ部分は、場合により、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アリールおよびアリール−(C1−C6)アルキルから選択された1または2つの同一または異なる基により置換されており、ここでアルキル部分は直鎖または分岐であり得、
RaおよびRbは、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、直鎖または分岐(C1−C6)アルキレン鎖を示し、
X1、X2、およびX3は、同一または異なり得、これらは各々、他とは独立的に、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、アリールオキシ、アリール−(C1−C6)アルコキシ(アルコキシ部分は直鎖または分岐であり得る)、直鎖または分岐(C1−C6)アルキル、アミノ(場合により、1または2つの同一または異なる直鎖または分岐(C1−C6)アルキル基により置換されている)、ハロゲン、直鎖または分岐(C1−C6)アルキルカルボニルオキシ、およびアジドから選択された基を示し、
X4は、メチリデン基または式−Rc−X1の基を示し、ここでRcは、単結合またはメチレン基を示し、X1は前記に定義した通りである)
で示される化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩(「アリール基」によりフェニル基またはナフチル基、「異性体」により光学異性体が意味されると理解される)。 - R1が、水素原子、直鎖もしくは分岐(C1−C6)アルキル基、または直鎖もしくは分岐(C1−C6)ヒドロキシアルキル基を示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
- R2が、水素原子を示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- RaおよびRbが、同一であり、直鎖(C1−C3)アルキレン鎖を示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
- X1、X2、およびX3が、各々、ヒドロキシ、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシおよび直鎖または分岐(C1−C6)アルキルカルボニルオキシから選択された基を示すことを特徴とする、請求項1に記載の化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
- X4が、−Rc−X1基から選択された基を示し、ここでRcは、メチレン基を示し、X1は、ヒドロキシ、ハロゲン、直鎖または分岐(C1−C6)アルコキシ、および(C1−C6)アルキルカルボニルオキシから選択された基を示すことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 3,9−ビス(ヒドロキシメチル)−12−(4−O−メチル−β−D−グルコピラノシル)−12,13−ジヒドロ−5H−インドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]−カルバゾール−5,7(6H)−ジオンである、請求項1に記載の式(I)の化合物、その異性体および医薬的に許容される酸もしくは塩基とのその付加塩。
- 請求項1記載の式(I)の化合物の調製方法であって、
出発材料として式(II):
(式中、X1、X2、X3、およびX4は、式(I)に定義した通りである)
で示される化合物を使用し、
式(II)の化合物を、ラネーニッケルおよび水酸化ナトリウム溶液の存在下で水素化分解に付して、式(III):
(式中、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(III)の化合物を、式(IV):
(式中、R1は、式(I)に定義した通りである)
の化合物の作用に付して、
式(V):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(V)の化合物を、ルイス酸の存在下でα,α−ジクロロメチルメチルエーテルと反応させて、式(VI)
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(VI)の化合物のアルデヒド官能基を、有機合成に一般的に使用される還元剤の作用により還元して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/a):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/a)の化合物を、有機化学の慣用的な条件に従ってその対応する二ハロゲン化化合物へと変換し、その後、ジメチルスルホキシドの存在下でアルカリシアン化物と反応させて、式(VII):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(VII)の化合物を、慣用的な条件に従ってエステルに変換し、その後、還元剤の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/b):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/b)の化合物を、式(I/a)の化合物から開始して式(VII)および(Ib)の化合物を生じる同じ一連の反応に再度繰り返し付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/c):
(式中、R1、X1、X2、X3、およびX4は、前記に定義した通りであり、RaおよびRbは、式(I)に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/c)の化合物を、式(VIII)
(式中、R2aは、水素原子を除いて、式(I)のR2と同じ定義を有する)
の化合物の作用に付して、式(I)の化合物の特定の例である式(I/d):
(式中、R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4、およびR2aは、前記に定義した通りである)
の化合物を生成し、
式(I/a)〜(I/d)の化合物は、式(I)の化合物の全体を構成し、これらの化合物を、場合により従来の精製技術に従って精製し、所望であれば、従来の分離技術に従ってその異なる異性体に分離してもよく、その置換基X1、X2、X3、およびX4を、糖化学の分野で使用される有機合成の従来の方法に従って修飾してもよく、所望であれば、医薬的に許容される酸または塩基との付加塩に変換することを特徴とする方法。 - 活性成分として、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの化合物を単独で、または1つ以上の医薬的に許容される不活性の無毒性の賦形剤または担体と組合せて含む、医薬組成物。
- グリコーゲンシンターゼキナーゼGSK−3の阻害剤として使用するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの活性成分を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
- II型糖尿病、肥満、中枢神経系の病態、アルツハイマー病、パーキンソン病の処置において医薬として使用するための、および、抗癌処置により引き起こされる正常細胞のアポトーシスを抑制するための、請求項1〜8のいずれか一項に記載の少なくとも1つの活性成分を含む、請求項10に記載の医薬組成物。
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