WO2004083228A1 - インドロピロロカルバゾール誘導体及び抗腫瘍剤 - Google Patents

インドロピロロカルバゾール誘導体及び抗腫瘍剤 Download PDF

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WO2004083228A1
WO2004083228A1 PCT/JP1999/004911 JP9904911W WO2004083228A1 WO 2004083228 A1 WO2004083228 A1 WO 2004083228A1 JP 9904911 W JP9904911 W JP 9904911W WO 2004083228 A1 WO2004083228 A1 WO 2004083228A1
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hydroxy
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Katsuhisa Kojiri
Hisao Kondo
Hiroharu Arakawa
Mitsuru Ohkubo
Hiroyuki Suda
Original Assignee
Katsuhisa Kojiri
Hisao Kondo
Hiroharu Arakawa
Mitsuru Ohkubo
Hiroyuki Suda
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/22—Pteridine radicals

Definitions

  • the present invention is useful in the field of medicine, and more particularly, relates to a novel indopyrrolocarbazole derivative that inhibits the growth of tumor cells and exhibits an antitumor effect, and its use as an antitumor agent.
  • U.S. Pat. No. 5,668,271 discloses a broad range of antitumor activities.
  • the boxed compounds are described, and some of the compounds of the invention described below are also included therein by definition. That is, among the compounds of the present invention, compounds in which R is an unsubstituted pyridyl, furyl or phenyl group are, by definition, included in the compound of claim 1 of the US patent.
  • the compound of the present invention is not specifically shown in the US patent, but was buried in a wide range of compounds shown therein. As will be shown later, the compound of the present invention has a far superior antitumor effect than the compound of the US patent.
  • Japanese Patent Application Publication No. 052803 OA 1 describes exclusively a compound of the present invention in which the group corresponding to —NH (CH 2 ) m —R is H
  • US Pat. No. 5,591 No. 842 describes a compound of the present invention in which the group corresponding to N (CH 2 ) m —R and H corresponding to N is R 1 and R 2 , wherein R 1 and R 2 are the same.
  • compounds are (CH 2) reduction groups corresponding to m -R is bis (hydroxymethyl) methylation group
  • Objects are described exclusively, groups corresponding to an NH (CH 2) m -R of the onset bright compounds are described compounds with R 1 is WO96Z04293, the R 1 is includes a wide range of groups
  • the group corresponding to G in the compound of the present invention is also regarded as a disaccharide group.
  • a part of the compound of the present invention that is, a compound in which R is a pyridyl group, a furyl group or a phenyl group having a substituent, is disclosed in It is described in Japanese Patent Publication No. 24 390 (published on September 14, 1998). This Japanese Patent Application has not yet been examined, and no corresponding application to another country has been filed except for this application.
  • the problem to be solved by the present invention is to chemically modify the indopyrrolocarbazole-based antitumor substance disclosed in the previous patent application to create a compound having more excellent antitumor activity.
  • the present inventors have synthesized a wide variety of indolopyrrolocarbazole derivatives and studied their antitumor activity in order to solve the above-mentioned problems.
  • the compound represented by the formula [I] described below was obtained in the above-mentioned patent application.
  • the present invention has been completed by finding that they exhibit an antitumor effect even better than the disclosed indolopyrrolocarbazolide compound.
  • the present invention relates to the formula
  • R represents one or two substituents selected from the group consisting of an unsubstituted pyridyl group, a furyl group or a phenyl group, or a hydroxy group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group and a hydroxy lower alkenyl group.
  • a pyridyl group, a furyl group or a phenyl group (however, when a lower alkoxy group is present as a substituent, at the same time, a hydroxy group, a lower alkoxy group, a hydroxy lower alkyl group and a hydroxy lower Having another substituent selected from the group consisting of an alkenyl group),
  • m represents an integer of;!
  • G represents a j3-D-darcopyranosyl group, and represents a hydroxy group on a carpazole ring of an indolopyro mouth.
  • the substitution position is position 1 and position 11 or position 2 and position 10], or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and its use as an antitumor agent.
  • the lower alkoxy group is a linear or branched C1-C6, preferably 1-4, more preferably 1 or 2, most preferably Represents an alkoxy group of 1, and examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, an n-butoxy group, an s-butoxy group, an n-hexyl group and the like.
  • the hydroxy lower alkyl group represents a linear or branched C 1-6, preferably 1-4, more preferably 1 or 2, most preferably 1 hydroxyhydroxyalkyl group, such as hydroxymethyl group, hydroxyethyl group.
  • the hydroxy lower alkenyl group represents a straight-chain or branched hydroxyalkenyl group having 2 to 6, preferably 3 to 4, and more preferably 3 carbon atoms, for example, 3-hydroxy-1-probedinole group and the like. Is mentioned.
  • n represents an integer of 1 to 3, and is preferably 1.
  • the substitution position of the hydroxy group on the indolopyrrolocarpazole ring may be any of the 1-position and the 11-position or the 2-position and the 10-position, but is preferably the 2-position and the 10-position.
  • R 1 has the same meaning as R or means a group in which the hydroxyl group contained in R is protected, and m has the above-mentioned meaning. Then, the compound of formula [IV] or the compound of formula [IV] produced by removing the protecting group, if necessary, has the formula
  • the reaction between the compound represented by the formula [II] and the compound represented by the formula [III] is a reaction between an imide or an acid anhydride and a hydrazine derivative which is widely known in the field of chemistry.
  • This reaction can be carried out usually using a solvent that does not adversely affect the reaction, for example, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc., and the amount of compound [III] to be used is usually a small excess to compound [II]. Although it is 5 molar equivalents, it can be carried out with a large excess if necessary.
  • the reaction temperature is usually in the range of ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, and a temperature higher or lower than this can be selected as necessary.
  • the reaction time is usually in the range of 30 minutes to 2 days, but can be longer or shorter as necessary.
  • the reaction of condensing the compound represented by the formula [IV] and the compound represented by the formula [V] and then reducing to produce the compound [I] can be performed in the same reaction system.
  • the intermediate product, the Schiff base can be isolated once. That is, it can be usually carried out by mixing compound [IV] and compound [V] in a suitable solvent, and then adding a reducing agent. At this time, the reaction is preferably performed in the presence of an acid such as acetic acid or hydrochloric acid.
  • Examples of the solvent that can be used here include alcohol solvents such as methanol and ethanol, and non-polar polar solvents such as N, N-dimethylformamide.
  • the reduction of the Schiff base can be performed using a metal hydride complex such as sodium cyanoborohydride or the like, and can also be performed by a catalytic reduction method.
  • the reaction of the compound of the formula [IV] with the compound of the formula [VI] is an alkylation reaction of an amine, which can be carried out by a known method such as a reaction with an alkyl halide, an alkyl mesylate or an alkyl tosylate.
  • the product of the above reaction can be purified by a known method in the field of synthetic organic chemistry, for example, a precipitation method, a solvent extraction method, a recrystallization, a chromatography method and the like.
  • the present invention also includes pharmaceutically acceptable salts of the compounds obtained by the above method.
  • a salt include salts with alkali metals such as potassium and sodium, salts with alkaline earth metals such as calcium, and salts with basic organic compounds such as ethylamine and arginine, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid And salts with organic acids such as acetic acid, cunic acid and maleic acid.
  • the compound represented by the formula [I] of the present invention exhibits excellent antitumor activity.
  • the reaction was stopped by adding 20% sodium dodecyl sulfate (SDS), and the reaction was continued at 37 ° C for 4 hours. After dissolving the produced dye by incubation for a while, the absorbance at 550 nm was measured and compared with the control group. Table 1 shows the results.
  • cell culture medium comprising (1 0% Ushi ⁇ infant serum-containing RPM I - 1 640 medium) was dispensed in 1 0 0 ⁇ 1 9 6-well microplate min, after 24 hours of incubation at 3 7 ° C under 5% C Omicron 2, including test compound the test liquid 1 0 0 ⁇ 1 was added and further 7 2 hours incubation at 3 7 ° C under 5% C Omicron 2. After completion of the culture, 50% acetic acid 50 ⁇ 1 was added to the medium, and the cells were fixed at 30 to 60 minutes at 4 ° C.
  • the medium containing acetic acid at the trichloride was discarded, washed with tap water and air-dried.
  • the cells were stained by adding 50 ⁇ l of 0.4% sulforhodamine B solution and keeping at room temperature for 30 minutes. The staining solution was removed, and the excess staining solution was washed away with 1% acetic acid. After completely removing the water, 200 ⁇ l of 1 OmM Tris solution was added, and the mixture was left at room temperature for 1 hour or more to extract the dye. The absorbance at 56 O nm of each well was measured, and the inhibition rate was determined in comparison with the group without the drug. Table 1 shows the results.
  • Reference compound 2 In the formula [I] of the present invention, one (CH 2 ) m —R is a 3-hydroxybenzyl group as described in Example 23 of US Pat. No. 5,668,271.
  • the compound in which the substitution position of the hydroxy group on the indolopyro-mouth carpazole ring is 1-position and 11-position.
  • the compounds provided by the present invention show more excellent antitumor activity as shown in the above pharmacological test results, as compared with the control compounds.
  • the compounds of the present invention show excellent antitumor effects, and are useful as antitumor agents for humans or other mammals, especially humans, for various cancers, for example, as solid tumors.
  • Other cancers such as head and neck cancer, thyroid cancer, lung cancer, esophageal cancer, stomach cancer, liver cancer, stomach cancer, colon cancer, kidney cancer, prostate cancer, testicular cancer, uterine cancer, ovarian cancer, breast cancer, brain cancer, etc. It is useful for the prevention or treatment of leukemia, lymphoma, myeloma, etc., preferably gastric cancer, colon cancer, lung cancer, and breast cancer.
  • the compound of the present invention can be mixed with a solid or liquid excipient or carrier known in the field of pharmaceutical preparations, and used in the form of an antitumor pharmaceutical preparation suitable for oral administration, parenteral administration and the like.
  • oral administration form include oral preparations such as tablets, capsules, powders, granules and liquids
  • parenteral administration forms include sterile liquid parenteral preparations such as solutions and suspensions.
  • Solid preparations can be prepared as they are in the form of tablets, capsules, granules or powders, or they can be prepared using appropriate additives.
  • additives include sugars such as lactose or glucose, starches such as corn, wheat or rice, fatty acids such as stearic acid, and inorganics such as magnesium aluminate metasilicate or calcium phosphate anhydrous.
  • Salts for example, synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone or polyalkylene dalicol, for example, fatty acid salts such as calcium stearate or magnesium stearate, for example, alcohols such as stearyl alcohol or benzyl alcohol, for example, methylcellulose, calcium Synthetic cellulose derivatives such as oxymethylcellulose, ethylcellulose or hydroxypropylmethylcellulose, and other commonly used additives such as water, gelatin, talc, vegetable oil, and gum arabic. Is Ru.
  • Solid preparations such as tablets, capsules, granules and powders generally contain 0.1 to 100% by weight, preferably 5 to 100% by weight, of the active ingredient.
  • Liquid preparations use appropriate additives usually used in liquid preparations such as water, alcohols or plant-derived oils such as soybean oil, peanut oil or sesame oil, and may be in the form of suspensions, syrups or injections.
  • Particularly suitable solvents for parenteral administration by intramuscular injection, intravenous injection or subcutaneous injection include, for example, distilled water for injection, lidocaine hydrochloride aqueous solution (for intramuscular injection), physiological saline, dextrose aqueous solution, and the like.
  • examples thereof include ethanol, polyethylene glycol, a liquid for intravenous injection (for example, an aqueous solution of citric acid and sodium citrate) or an electrolyte solution (for intravenous drip and intravenous injection), and a mixed solution thereof.
  • injections may be in the form of a powder which is dissolved in advance, or a powder to which an appropriate additive is added, which is dissolved at the time of use.
  • These injections usually contain 0.1 to 10% by weight, preferably 1 to 5% by weight, of the active ingredient.
  • Liquid preparations such as suspensions or syrups for oral administration contain 0.5 to 10% by weight of active ingredients.
  • the actual preferred dosage of the compounds of the present invention will vary with the type of compound used, the type of composition formulated, the frequency of application and the particular site to be treated, the host and the tumor. is there.
  • the dosage per adult per day is 10 to 50 Omg for oral administration and 10 to 10 Omg for parenteral administration, preferably intravenous injection. It is.
  • the frequency of administration varies depending on the administration method and symptoms, but is 1 to 5 times.
  • administration methods such as intermittent administration such as alternate day administration and alternate day administration can also be used.
  • G represents a 3 _D_glucoviranosyl group.
  • reaction solution was filtered through celite, the residue was dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, an excess amount of tetrabutylammonium fluoride (1.OM tetrahydrofuran solution) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. It was concentrated and applied to a Sephadex LH-20 chromatography column and eluted with methanol. The fraction containing the target compound was concentrated to dryness to obtain 4.3 mg of the compound represented by the title formula.
  • the reaction solution was applied to a Sephadex LH-20 chromatography column and eluted with methanol.
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with water and saturated saline. After drying and concentrating the organic layer, the residue was applied to a Sephadex LH-20 chromatography column and eluted with methanol. The fraction containing the desired product was concentrated to dryness to obtain 36 mg of the compound represented by the title formula.
  • the fraction containing the target compound is concentrated to dryness, the residue is dissolved in 6 ml of a mixed solvent of tetrahydrofuran / methanol (2: 1), 3Omg of sodium cyanoborohydride and 300 ml of a 10% methanol solution of hydrochloric acid are added, and the mixture is added at room temperature. Stir for 1 hour.
  • the reaction solution was diluted with ethyl acetate and washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution. After the organic layer was dried and concentrated, the residue was applied to a Sephadex LH-20 chromatography column and eluted with methanol.
  • the fraction containing the desired product was concentrated to dryness to obtain 37 mg of the compound represented by the above formula.
  • the reaction solution was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / methyl ethyl ketone, and washed with water and saturated saline.
  • the organic layer was dried and concentrated, applied to a Sephadex LH20 chromatography column, and eluted with methanol.
  • the fraction containing the target compound is concentrated to dryness, 103 mg of the compound of the title were obtained.
  • the reaction solution was diluted with a mixed solvent of ethyl acetate / methyl ethyl ketone, washed with water and saturated saline, and concentrated by drying. The residue was applied to a Sephadex LH-20 chromatography column and eluted with methanol. The fraction containing the desired product was concentrated to dryness to obtain 21 mg of the compound represented by the title formula.
  • the compound of the present invention has an excellent antitumor effect and is useful as an antitumor agent in the field of medicine.

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Description

明 細 インドロピロロカルバゾーノレ誘導体及ぴ抗重瘍剤 技術分野
本発明は医薬の分野で有用であり、 さらに詳細には腫瘍細胞の増殖を阻害し、 抗腫瘍効果を発揮する新規なィンドロピロロカルバゾール誘導体、 及びその抗腫 瘍剤としての用途に関する。 背景技術
癌化学療法の分野においては、 すでに多数の化合物が医薬として実用化されて いる。 しかしながら、 様々な種類の腫瘍に対してその効果は必ずしも充分ではな く、 またこれらの薬剤に対する腫瘍細胞の耐性の問題も臨床上の使用法を複雑に している [第 47回日本癌学会総会記事、 12〜15頁 （1988年） 参照] 。 このような状況下、 癌治療の分野においては常に新規制癌物質の開発が求めら れている。 特に、 既存の制癌物質に対する耐性を克服し、 既存の制癌物質が充分 に効果を発揮できない種類の癌に対して有効性を示す物質が必要とされている。 このような現状に鑑み、 本発明者らは広く微生物代謝産物をスクリーニングし た結果、 抗腫瘍活性を有する新規な化合物 B E- 13793 C (12, 13—ジ ヒドロー 1， 11ージヒドロキシ一 5 H—インドロ [2， 3— a] ピロ口 [3，
4- c] カルパゾール _ 5， 7 (6H) ージオン） を見出した （ヨーロッパ特許 公開公報 0388956 A 2参照] 。
その後、 B E— 13793 Cに化学修飾を加えて更に優れた抗腫瘍活性を有す る化合物を創製することを試み、 先の特許出願 '特許 （ヨーロッパ特許公開公報 0528030A1、 米国特許第 5， 591， 842号明細書、 米国特許第 5， 668， 271号明細書、 米国特許第 5， 804, 564号明細書、 WO95/ 30682及ぴ WO 96/04293) において開示した。
このうち米国特許第 5， 668， 271号公報には、 抗腫瘍活性を有する広範 囲の化合物が記載され、 これから記載する本発明化合物の一部も、 定義上、 そこ に包含される。 すなわち、 本発明化合物のうち Rが非置換のピリジル基、 フリル 基又はチェニル基である化合物は該米国特許のクレーム 1の化合物に、 定義上、 包含される。 しかしながら該米国特許中において該本発明化合物は具体的には示 されておらず、 そこに示された広範な化合物中に埋没していた。 なお、 後で示す ように、 本発明化合物は該米国特許の化合物より抗腫瘍効果がはるかに優れてい る。
なお、 上記米国特許第 5， 668， 271号公報の実施例 35に示された構造 式において、 本発明化合物の一 （CH2) m—Rに相当する基が 2 _ピリジルメ チル基として示されているが、 この基は 2 _ピリジルカルボニル基と読まれるぺ である。 このことは反応原料として α—ピコリノヒドラジドが用いられているこ とから明らかである。
上記の他の先行出願 ·特許に記載された化合物は構造的に本発明化合物からさ らに離れる。 すなわち、 ョ一口ッパ特許公開公報 052803 OA 1には本発明 化合物の— NH (CH2) m— Rに相当する基が Hである化合物がもっぱら記載 されており、 米国特許第 5， 591， 842号明細書には本発明化合物の Nにつ いたの一 （CH2) m—Rおよび Hに相当する基が R1および R2とされた化合物 が記載され、 この R1および R2が広範囲の基を包含しているが、 本発明化合物 にもつとも近いものとして、 R1および R2が C6— C12芳香族炭化水素基によつ て置換された 一 C6アルキル基またはフリル基、 チェニル基もしくはピリジ ル基である化合物 （R1および R2の一方は Hであり得る） が挙げられているに 過ぎず、 米国特許第 5， 804， 564号明細書及ぴ WO 95/30682には 本発明化合物の一 （CH2) m—Rに相当する基がビス （ヒドロキシメチル） メ チル基である化合物がもっぱら記載されており、 WO96Z04293には本発 明化合物の一 NH (CH2) m—Rに相当する基が R1とされた化合物が記載され 、 この R1が広範囲の基を包含しているが、 本発明化合物に近い化合物は見当ら ず、 さらに本発明化合物の Gに相当する基も二糖基とされている。
なお、 本発明化合物の一部、 すなわち Rが置換基を有するピリジル基、 フリル 基又はチェニル基である化合物は、 本出願の出願人が発明者である特開平 10— 2 4 5 3 9 0号公報 （1 9 9 8年 9月 1 4日公開） に記載されている。 この特開 平の出願はまだ審査に至っておらず、 またこれに対応する他国への出願も、 本出 願を除き、 されていない。
以上より、 本出願の発明は、 上記背景技術との関係で、 少なくとも 3 5 U. S . C . § 1 0 2 (B) 及ぴ （D) による拒絶の対象にならないと考えられる。 発明の開示
先の特許出願において開示したィンドロピロロカルバゾール系の抗腫瘍性物質 に化学修飾を施し、 更に優れた抗腫瘍活性を有する化合物を創製することが本発 明が解決しようとする課題である。
本発明者等は、 上記課題を解決すべく、 インドロピロロカルバゾール誘導体を 広く合成し、 抗腫瘍活性について検討した結果、 後記式 [ I ] で表される化合物 が、 上記、 先の特許出願において開示したインドロピロロカルバゾールイ匕合物よ りも更に優れた抗腫瘍作用を示すことを見いだして本発明を完成した。
即ち、 本発明は式
Figure imgf000005_0001
[式中、 Rは未置換のピリジル基、 フリル基又はチェニル基、 又はヒドロキシ基 、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基及ぴヒドロキシ低級アルケニル 基からなる群から選ばれる 1又は 2個の置換基を有するピリジル基、 フリル基又 はチェニル基 （但し、 置換基として低級アルコキシ基を有する場合は、 同時にヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基及ぴヒドロキシ低級 アルケニル基からなる群から選ばれるもう一つの置換基を有する） を示し、 mは ；!〜 3の整数を示し、 Gは j3— D—ダルコピラノシル基を示し、 インドロピロ口 カルパゾール環上のヒドロキシ基の置換位置は 1位と 1 1位又は 2位と 1 0位で ある] で表される化合物又はその医薬上許容される塩、 及びその抗腫瘍剤として の用途に関するものである。 発明を実施するための最良の形態
式 [ I ] で表される本発明化合物の置換基の定義において、 低級アルコキシ基 は直鎖もしくは分岐の炭素数 1〜6、 好ましくは 1〜4、 さらに好ましくは 1も しくは 2、 もっとも好ましくは 1のアルコキシ基を表し、 例としてメトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 n—ブトキシ基、 s—ブトキシ基、 n—へキシル基 等が挙げられる。
ヒドロキシ低級アルキル基は直鎖もしくは分岐の炭素数 1〜 6、 好ましくは 1 〜4、 さらに好ましくは 1もしくは 2、 もっとも好ましくは 1のヒ ドロキシァノレ キル基を表し、 例としてヒドロキシメチル基、 ヒドロキシェチル基、 ヒドロキシ プロピル基、 ヒドロキシブチル基、 ヒドロキシプチル基、 ヒドロキシへキシル基 等が挙げられる。
ヒドロキシ低級アルケニル基は直鎖もしくは分岐の炭素数 2〜 6、 好ましくは 3〜4、 さらに好ましくは 3のヒドロキシァルケ二ル基を表し、 例として 3—ヒ ドロキシー 1—プロべ二ノレ基等が挙げられる。
mは 1〜3の整数を示すが、 好ましくは 1である。
インドロピロロカルパゾール環上のヒドロキシ基の置換位置は 1位と 1 1位又 は 2位と 1 0位のいずれでも良いが、 2位と 1 0位が好ましい。 次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明のィンドロピロロカルバゾール誘導体は、 ョ一口ッパ特許公開公報
0 5 2 8 0 3 0 A 1、 ヨーロッパ特許公開公報 0 5 4 5 1 9 5 A 1、 WO 9 5 / 3 0 6 8 2及ぴ WO 9 6 / 0 4 2 9 3に記載の公知化合物である、 式
Figure imgf000007_0001
[式中、 Aは NH又は Hをを示し、 Gは前記の意味を有する] で表される化合物 に、 式
Figure imgf000007_0002
[式中、 R及ぴ mは前記の意味を有する] で表される化合物を反応させる力 式
Figure imgf000007_0003
[式中、 Gは前記の意味を有する] で表される化合物と、 式 R1 (CH2)m CHO [V]
[式中、 R1は Rと同様の意味を有するか Rに有する水酸基が保護された基を意 味し、 mは前記の意味を有する] で表される化合物を縮合させ、 次いで還元し、 そして必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造するカ 又は式 [I V] の化合物に、 式
R1 (CH2)m L [VI]
[式中、 Lは脱離基を示し、 R1及び mは前記と同様の意味を有する] で表され る化合物を反応させ、 、 そして必要に応じて保護基の除去を行うことにより製造 することができる。
式 [I I] で表される化合物と式 [I I I] で表される化合物との反応は化学 の分野で広く知られたイミド又は酸無水物とヒドラジン誘導体との反応である。 この反応は、 通常反応に悪影響を及ぼさない溶媒、 例えばテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチルホルムアミド等を用いて行うことができ、 化合物 [I I I] の 使用量は化合物 [I I] に対して通常少過剰から 5モル当量であるが、 必要に応 じて大過剰用いて行うこともできる。
反応温度は通常— 50°C〜溶媒の沸点の範囲であり、 必要に応じてこれ以上又 はこれ以下の温度を選択することもできる。 反応時間は通常 30分〜 2日間の範 囲であるが必要に応じてこれ以上又はこれ以下の時間で行うことができる。 また式 [IV] で表される化合物と式 [V] で表される化合物を縮合させ、 つ いで還元して化合物 [I] を製造する反応は、 同一の反応系で行うことができる 力 場合により中間生成物であるシッフ塩基を一旦単離することもできる。 すな わち通常、 化合物 [IV] と化合物 [V] を適当な溶媒中で混合し、 次いで還元 剤を添加することにより行うことができる。 この際、 酢酸、 塩酸等の酸の存在下 に反応を行うことが好ましい。 ここで使用できる溶媒としては、 例えばメタノー ル、 エタノール等のアルコール系溶媒、 N, N—ジメチルホルムアミ ド等の非プ 口トン性極性溶媒等を挙げることができる。 シッフ塩基の還元は、 シァノ水素化 ほう素ナトリウム等の水素化金属錯体等を用いて行うことができるが、 また接触 還元法により行うこともできる。
また式 [I V] の化合物と式 [VI] の反応は、 ァミンのアルキル化反応であ り、 公知の方法、 例えばアルキルハライド、 アルキルメシレート又はアルキルト シレート等との反応等により行うことができる。
また、 上記反応の生成物は有機合成化学の分野における公知の方法、 例えば沈 澱法、 溶媒抽出法、 再結晶、 クロマトグラフィー法等により精製することができ る。
更に本発明には、 上記方法で得られる化合物の医薬上許容される塩も包含され る。 このような塩としては例えばカリウム、 ナトリウム等のアルカリ金属との塩 、 例えばカルシウム等のアルカリ土類金属との塩、 又は例えばェチルアミン及ぴ アルギニン等の塩基性有機化合物との塩、 例えば塩酸、 硫酸等の無機酸との塩又 は例えば酢酸、 クェン酸、 マレイン酸等の有機酸との塩を挙げることができる。 本発明の式 [I] で表される化合物は、 優れた抗腫瘍作用を示す。
マウス白血病細胞に対する増殖阻害活性
3 X 103個のマウス白血病細胞 （P 388 ) を含む細胞培養用培地 （10% 牛胎児血清含有 RPMI - 1640培地） 100 μ 1を 96穴のマイクロプレー トに分注し、 5%CO2下で 37°Cにおいて 24時間培養した後、 供試化合物を 含む被検液 10/z 1を加え、 5%C02下でさらに 37°Cにおいて 24時間培養 した。 培養液に 0. 5 %チアゾィルブルー 10 μ 1を加え、 5 % C Ο 2下で 37 °Cにおいて 2時間ィンキュベーシヨンし、 酵素反応を行わせた。 20 %ドデシル 硫酸ナトリウム （SDS) を加えて、 反応を停止し、 さらに 37°Cにおいて 4時 間インキュベーションして生成した色素を溶解した後、 5 5 0 nmにおける吸光 度を測定して対照群と比較した。 結果を表 1に示す。
ヒト胃癌細胞、 ヒト大腸癌細胞及ぴヒト肺癌細胞に対する増殖阻害活性
それぞれ 1 X 1 04個のヒト胃癌細胞 （MKN— 4 5) 、 ヒト大腸癌細胞 （D LD- 1) 又はヒト肺癌細胞 （P C— 1 3) を含む細胞培養用培地 （1 0%牛胎 児血清含有 RPM I - 1 640培地） 1 0 0 μ 1を 9 6穴のマイクロプレートに 分注し、 5 % C Ο 2下で 3 7 °Cにおいて 24時間培養した後、 供試化合物を含む 被検液 1 0 0 μ 1を加え、 5 % C Ο 2下で 3 7 °Cにおいてさらに 7 2時間培養し た。 培養終了後、 培地中に 5 0%トリクロ口酢酸 5 0 ^ 1を添加し、 3 0ないし 6 0分 4°Cに保持して細胞を固定した。 トリクロ口酢酸を含んだ培地を捨て、 水 道水で洗浄後、 風乾した。 0. 4%スルホローダミン B液 50 μ 1を加え、 室温 で 3 0分保持して細胞を染色した。 染色液を除き、 1 %酢酸で余分の染色液を洗 い流した。 水分を完全に除いた後、 1 OmMトリス液 2 00 μ Iを加え、 室温で 1時間以上放置して色素を抽出した。 各穴の 5 6 O nmでの吸光度を測定し、 薬 剤非添加群と比較して阻害率を求めた。 結果を表 1に示す。
各種腫瘍細胞に対する増殖阻害活性
Figure imgf000011_0001
上記で対照化合物 1 ：米国特許第 5 , 668， 271号明細書の実施例 15に 記載された、 本発明の式 [I] において一 （CH2) m—Rが 2_ピリジル基で あって、 インドロピロロカルバゾール環上のヒドロキシ基の置換位置が 1位と 1 1位である化合物。
対照化合物 2 ：米国特許第 5， 668， 271号明細書の実施例 23に記載さ れた、 本発明の式 [I] において一 （CH2) m—Rが 3—ヒドロキシベンジル 基であって、 インドロピロ口カルパゾール環上のヒドロキシ基の置換位置が 1位 と 11位である化合物。
ヒト胃癌 MKN— 45、 ヒト乳癌 MX— 1及ぴヒト大腸癌 LS 180に対する抗 腫瘍効果
予めヌードマウス皮下に移植し、 増殖させたMKN—45、 MX—1又は LS 180固型腫瘍を細切し、 その 3 mm角を被験マウス皮下に移植した。 移植後、 腫瘍が 0. 3 cm3以上に増殖した時点より各量の試験薬物をマウス尾静脈に 1 日 1回 5日間連続注射し、 2日休薬後更に 5日間注射 （治療スケジュール： 5/ wX 2) 又は 3〜4日毎に計 4回 （治療スケジュール： 2ZwX 2) 注射し治療 した。 治療開始 28日後に腫瘍の長径 （L) 及ぴ短径 (W) を測定し、 その体積 (V) を求めた (V= 1/2 XLXW2) 。 この体積より腫瘍増殖阻害率を算出 し、 腫瘍増殖を 75%抑制する投与総量 （G I D75, mgZm2体表面積） を求 めた。 結果を表 2に示した。 各種腫瘍を担持するマゥスについての抗腫瘍作用
Figure imgf000012_0001
対照化合物：本発明の式 [I] において一 （CH2) m—Rが 3—ヒドロキ シべンジル基であって、 インドロピロロカルバゾール環上のヒドロキシ基の置換 位置が 2位と 10位である化合物。 この化合物は米国特許第 5， 668， 271 号明細書に具体的には記載されていないが、 その実施例 23に記載された化合物 とインドロピロロカルバゾール環上のヒドロキシ基の置換位置が異なる異性体で あ 。
本発明により提供される化合物は、 対照化合物に比べ、 上記の薬理試験結果に 示される如く更に優れた抗腫瘍作用を示す。
上記の薬理試験の結果から明らかなように、 本発明の化合物は優れた抗腫瘍作 用を示し、 ヒトもしくは他の哺乳動物、 特にヒトのための抗腫瘍剤として各種の 癌、 例えば固形腫瘍としての頭頸部癌、 甲状腺癌、肺癌、 食道癌、 胃癌、 肝癌、 睥臓癌、 大腸癌、 腎癌、 前立腺癌、 精巣癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、 脳腫瘍等、 そ の他の癌としての白血病、 リンパ腫、 骨髄腫等、 好ましくは胃癌、 大腸癌、 肺癌 、 乳癌の予防'治療のために有用である。
本発明化合物、 医薬製剤分野で公知の固体又は液体の賦形剤もしくは担体と混 合し、 経口投与、 非経口投与等に適した抗腫瘍性医薬製剤の形で使用することが できる。 経口投与形態としては例えば錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤若しくは 液剤等の経口剤、 非経口投与形態としては例えば溶液若しくは懸濁液等の殺菌し た液状の非経口剤が挙げられる。
固体の製剤は、 そのまま錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤又は粉末の形態として製造 することもできるが、 適当な添加物を使用して製造することもできる。 そのよう な添加物としては、 例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類、 例えばトウモロコ シ、 小麦若しくは米等の澱粉類、 例えばステアリン酸等の脂肪酸、 例えばメタケ ィ酸アルミン酸マグネシゥム若しくは無水リン酸カルシゥム等の無機塩、 例えば ポリビニルピロリ ドン若しくはポリアルキレンダリコール等の合成高分子、 例え ばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩、 例 えばステアリルアルコーノレ若しくはべンジルアルコール等のアルコール類、 例え ばメチルセルロース、 カルポキシメチルセルロース、 ェチルセルロース若しくは ヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体、 その他、 水、 ゼラチン、 タルク、 植物油、 アラビアゴム等通常用いられる添加物が挙げられ る。
これらの錠剤、 カプセル剤、 顆粒剤及び粉末等の固形製剤は一般的には 0 . 1 〜 1 0 0重量％、 好ましくは 5〜 1 0 0重量％の有効成分を含む。 液状製剤は、 水、 アルコール類又は例えば大豆油、 ピーナツ油若しくはゴマ油 等の植物由来の油等液状製剤において通常用いられる適当な添加物を使用し、 懸 濁液、 シロップ剤若しくは注射剤等の形態として製造される。
特に、 非経口的に筋肉内注射、 静脈内注射又は皮下注射で投与する場合の適当 な溶剤としては、 例えば注射用蒸留水、 塩酸リドカイン水溶液 （筋肉内注射 用） 、 生理食塩水、 ブドウ糖水溶液、 エタノール、 ポリエチレングリコール、 静 脈内注射用液体 （例えばクェン酸及びクェン酸ナトリウム等の水溶液） 若しくは 電解質溶液 （点滴静注及び静脈内注射用） 等、 又はこれらの混合溶液が挙げられ る。
これらの注射剤は予め溶解したものの他、 粉末のまま或いは適当な添加物を加 えたものを用時溶解する形態もとり得る。 これらの注射液は、 通常 0 . 1〜1 0 重量％、 好ましくは 1〜 5重量％の有効成分を含む。
また、 経口投与の懸濁剤又はシロップ剤等の液剤は、 0 . 5〜1 0重量％の有 効成分を含む。
本発明の化合物の実際に好ましい投与量は、 使用される化合物の種類、 配合さ れた組成物の種類、 適用頻度及び治療すべき特定部位、 宿主及び腫瘍によって変 化することに注意すべきである。 例えば、 1日当りの成人 1人当りの投与量は、 経口投与の場合、 1 0ないし 5 0 O m gであり、 非経口投与、 好ましくは静脈内 注射の場合、 1日当り 1 0ないし 1 0 O m gである。 なお、 投与回数は投与方法 及び症状により異なるが、 1回ないし 5回である。 また、 隔日投与、 隔々日投与 などの間歇投与等の投与方法も用いることができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、 本発明はこれら実施 例のみに限定されるものではない。
なお、 実施例において原料として用いた以下の構造式を有する化合物を下記の とおり略称する。
Figure imgf000015_0001
式中、 Gは) 3 _D_グルコビラノシル基を示す。 以下の実施例において同じ, 実施例 1
構造式
Figure imgf000015_0002
で表される化合物。
化合物 A 30mgと （5 t一プチルジメチルシリルォキシメチルチオフェ ン） 一 2—力ルポキシアルデヒド 30mgをメタノール 6 m 1に溶解し、 酢酸 3 Omlを加え、 80°Cで 4時間攪拌した。 反応液を室温に冷却し、 シァノ水素 化ほう素ナトリウム 20mg、 10 %塩酸メタノール溶液 200mlを加え、 室 温で 30分間攪拌した。 反応液を減圧乾固した残渣をセフアデックス LH— 20 のクロマト塔にかけメタノ一ルで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固するこ とにより、 表題の式で表される化合物 27mgを得た。
R f値： 0. 37 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F 254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 660 (M+)
NMR (300MHz, DMSO d6， δ p pm) 1 1. 19 (1 H ， s)， 9. 79 (1H， s) , 9. 75 (1H, s) , 8 86 (1 H, d, J = 9. 3Hz) ， 8. 78 (1H， d， J = 9. OH z) 7. 1 7 (1 H, d, J = 2. 1Hz) ， 6. 97 ( 1 H， d, J = 2. 1Hz) ， 6. 89 (1 H， d, J = 3. 6Hz) ， 6. 82 ( 1 H， d d, J = 2. 1， 9. 3H z) ， 6. 79 (1 H, d d, J = 2. 1， 9. 0Hz)， 6. 73 (1 H, d, J =3. 3H z) ， 6. 10 (1H， t， 1=4. 5H z) ， 5. 97 ( 1 H， d ， J = 8. 1Hz) ， 5. 86 (1 H, t, J = 3. 3Hz) ， 5. 35 (1 H ， t， J = 6. OH z) ， 5. 32 (1 H, d, J =4. 8Hz) ， 5. 12 ( 1H， d， J =4. 8Hz) ， 4. 92 ( 1 H， d, J = 5. 4H z) , 4. 5 2 (2H， d， J = 5. 7H z) , 4. 40 (2H, d, J = 4. 2H z) ， 4 . 02 (1H， m) ， 3. 91 (2H, m) , 3. 78 (1H, m) , 3. 50 (2H， m) 実施例 2
構造式
Figure imgf000017_0001
で表される化合物。
化合物 A 43mgと （3— t一プチルジメチルシリルォキシメチル） 一 3—ピリ ジンカルパルデヒド 1 O Omgをメタノール 10mlに懸濁し、 酢酸 18 m 1を 加えて、 80°Cでー晚攪拌した後に、 反応液を濃縮しセフアデックス LH— 20 のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 残 渣を、 メタノール Zテトラヒドロフラン （1 ： 1) 混合溶媒 5mlに溶解し、 5 %パラジウム炭素を加え、 水素気流下室温で 3. 5時間攪拌した。 反応溶液をセ ライト濾過し、 残渣をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、 過剰量のテトラプチ ルアンモニゥムフルオリド （1. OMテトラヒドロフラン溶液） を加え、 室温で 30分間攪拌した。 濃縮しセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタ ノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表 される化合物 4. 3mgを得た。
Rf値： 0. 1 (メルク社製， キーゼルゲル 6 OF254， 展開溶媒；ァセトニト リル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
一 NMR (300 MHz, DMSO— d6, δ p p m) : 1 1. 18 (1 H ， s) ， 9. 75 (1H， s) ， 9. 73 (1H， s) , 8. 84 ( 1 H， d, J = 8. 4Hz) ， 8. 77 ( 1 H, d， J = 8. 9Hz) ， 8. 42 (1H， d， J =4. 9Hz) ， 8. 39 ( 1 H， s) ， 7. 48 ( 1 H， d, J = 4. 9Hz) , 7. 17 (1H， d, J = l. 1Hz) , 6. 97 (1H， s) ， 6 . 78〜 6. 83 (2H， m) , 609 (1H， t， J = 4. 7Hz) , 5. 9 7 (1H， d， J = 6. 6Hz) ， 5. 84 (1H， t, J = 3. 8Hz) ， 5 . 39 (1 H, t， J = 5. 8H z) ， 5. 30 ( 1 H， d, J =4. 8Hz) ， 5. 09 (1H， d, J =4. 2H z) , 4. 95 (2H, d, J = 5. 3H z) ， 4. 90 ( 1 H, d, J = 3. 3Hz) ， 4. 27 (2H， d, J = 4. 2Hz) ， 3. 75〜 4. 03 (4H， m) , 3. 47〜 3. 52 ( 2 H, m) 実施例 3
構造式
Figure imgf000018_0001
で表される化合物。
化合物 A 98mgと 4一 （3 tープトキシメチル） ピリジンカルバルデヒド 92. lmgをメタノール 5 m 1に溶解し、 酢酸 18 m 1を加え、 80 °Cでー晚 攪拌した後に、 反応液を濃縮し、 得られた結晶をクロ口ホルムで洗浄した。 これ を、 メタノール Zテトラヒドロフラン （1 ： 1) 混合溶媒に溶解し、 5%パラジ ゥム炭素を加え水素気流下、 3時間攪拌した。 セライト濾過、 濃縮後、 残渣をテ トラヒドロフランに溶解し、 テトラプチルアンモニゥムフルオリ ドを加え、 室温 で 30分間攪拌した。 水を加え、 メチルェチルケトンで抽出し、 有機層を飽和食 塩水で洗浄、 濃縮した。 セフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノー ルで溶出した。 。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表さ れる化合物 13. 5mgを得た。
R f値： 0. 10 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F 254， 展開溶媒；クロロホ ルム：メタノール：テトラヒドロフラン =2： 1 ： 1)
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
一 NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 19 (1 H ， s) ， 9. 78 (1H， s) ， 9. 75 ( 1 H, s ) 8. 85 ( 1 H， d， J =9. 1Hz) ， 8. 77 (1 H, d， J = 9. 1Hz) ， 8. 51 ( 1 H, s ) ， 8. 1 1 (1 H, d, J = 5. 1Hz) ， 7. 59 (1H, d, J = 4. 6 Hz) ， 7. 17 (1H, d, J = 2. 1Hz) ， 6. 97 (1H， d, J =l . 8Hz) ， 6. 79〜 6. 85 (2H， m) ， 6. 25 (1H， t, J = 5. 0Hz) ， 5. 98 (1 H, d， J = 8. 3Hz) ， 5. 86 ( 1 H, d, J = 4. 5H z) , 5. 32 (1H， d, J=4. 5H z) ， 5. 23 ( 1 H， t， J = 5. 6Hz) , 5. 11 (1 H, d, J =4. 4Hz) ， 4. 91 ( 1 H， d, J =4. 9Hz) ， 4. 74 (2H, d， J = 5. 2Hz) ， 4. 35 (2 H， d, J = 7. 8H z) ， 3. 73〜4. 05 (4H, m) ， 3. 43〜3. 52 (2H， m) 実施例 4
構造式
Figure imgf000020_0001
で表される化合物。
化合物 A 50mgと （4、 5 t一プチルジメチルシリルォキシメチル） チオフ 工ンー 2—カルボキシアルデヒド 100 m gを無水メタノール 10mlに懸濁 し、 酢酸 100mlを加えて、 80°Cで 2時間攪拌した。 反応液をセフアデック ス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃 縮乾固し、 中間化合物 4 Omgを得た。 これをメタノール 3m 1に懸濁し、 シァ ノ水素化ほう素ナトリゥム 12mg、 10%塩酸メタノール溶液 30 Omlを加 え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を、 セフアデックス LH— 20のクロマト塔 にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 分取薄層クロマ トグラフィー （メルク社製、 キーゼルゲル 6 OF 254、 展開溶媒；ァセトニト リル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1) により、 精製し、 表題の式で表される化合物 26mgを得た。
Rf値： 0. 28 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 690 (M+)
NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 17 (1 H ， s) ， 9. 50〜10. 15 (2H， b r ) ， 8. 86 (1H， d，. J = 8. 4Hz) ， 8. 78 (1H， d, J = 8. 7H z) ， 7. 16 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz) ， 6. 97 (1H, d， J = 2. 1Hz) , 6. 92 ( 1 H， s) ， 6. 82 (1 H, d d, J = 1. 8， 8. 7H z) , 6. 79 ( 1 H， d d，
J = 2. 1， 8. 4Hz) ， 6. 04 ( 1 H， t, J = 5. 1Hz) ， 6 04 (1H, t . J = 5. 1 Hz) ， 5. 96 ( 1 H， d, J = 8. 1 H z) 5. 88 (1H， b r ) ， 5. 35 ( 1 H， b r) ， 5. 28 (1 H, b r ) 5. 15 (1 H, b r) ， 4. 93 (2H, b r) ， 4. 53 (2H, b r ) ， 4. 73 (2H， d， J=4. 5Hz) ， 4. 30 (1 H， s ) ， 4. 00 (1 H， m) ， 3. 91 (2H， m) ， 3. 77 (1 H， m) ， 3. 52 (2H， m) 実施例 5
Figure imgf000021_0001
で表される化合物。
化合物 A3 Omgと 2— （3— t一プチルジメチルシリルォキシメチル） ピリジ ルカルバルデヒド 50mgをメタノール 6 m 1に懸濁し、 酢酸 30 mm 1を加え て、 80°Cで 2時間攪拌した後に、 セフアデックス LH— 20のクロマト塔にか けメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮し、 中間化合物 40mgを得 た。 これを、 テトラヒドロフラン Zメタノール （2： 1) の混合溶媒に溶解し、 シァノほう素化ナトリウム 15mg、 塩酸メタノール溶液 3 m 1を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を濃縮しセフアデックス LH— 20のクロマト塔にか けメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の 式で表される化合物 27 m gを得た。
R f値： 0. 12 (メルク社製， キーゼルゲル 6 OF254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
一 NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO— d6, δ p pm) : 1 1. 1 8 (1 H
, r) , 9， 77 (2H, b r， ） 8， 82 (1H， d， J =9. OH z) ，
8. 784 (1 H， d， J = 9. OH z) ， 8. 27 ( 1 H， d d, J = 1. 8
， 5. 1H z) ， 7 . 83 (1 H, d， J = 8. lHz) ， 7 . 28 (1 H, d d， J = 8 . 1 , 5 . 1Hz) , 7. 1 7 (1H， d, J =l . 8H z) ， 6.
98 (1 H , d ， J = 1. 8Hz) , 6. 82 (1 H, d d, J = l. 8， 9.
1Hz) ， 6. 79 (1H， d d， J = 1. 8， 9. OH z) , 6. 15 (1 H
， t, J = 5. 1 H z) , 5. 97 (1 H, d， J = 8. 1 H z) , 5. 86 (
1H, t， J = 4. 2Hz) , 5. 33 (1 H, d, J = 5. 4H z) ， 5. 3
1 (1H, d， J = 5. 4Hz) ， 5. 12 (1 H, d, J = 4. 8H z) ， 4
. 93 (1 H， d, J = 4. 5Hz) ， 4. 87 (2H, d, J = 6. OH z)
， 4. 36 (2H, d, J = 5. 1Hz) , 4. 03 (1H, m) ， 3. 91 ( 2H, s) ， 3. 79 ( 1 H， m) ， 3. 51 (2H， m) 実施例 6
構造式
Figure imgf000023_0001
で表される化合物。
化合物 C30mgと （6 ヒドロキシメチルー 3 _ピリジルメチル） ヒドラジン 塩酸塩 65mgを N， N—ジメチルホルムアミド 5 m 1に溶解し、 トリェチル ァミン 0. 5mlを加え、 80°Cで 3時間攪拌した後に、 （6—ヒドロキシメチ ル— 3—ピリジルメチル） ヒドラジン塩酸塩 33 m gを加え、 80 で 2時間攪 拌した。 反応液を濃縮乾固後、 セフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメ タノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮し、 残渣を再ぴセフアデックス L H— 20のクロマト塔にかけエタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾 固することにより、 表題の式で表される化合物 7. 2mgを得た。
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
一 NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 12 (1 H ， b r) ， 8. 81 (1H， d, J = 8. 7H z) ， 8. 73 ( 1 H， d， J = 8. 7H z) , 8. 51 (1H, s) , 7. 90 ( 1 H， d， J = 7. 9Hz) ， 7. 39 (1H， d， J = 7. 9Hz) , 7. 11 ( 1 H， s) ， 6. 93 ( 1H, s) ， 6. 77 (2H， t, J = 8. 7H z) ， 6. 21 ( 1 H， t, J =3. 8H z) , 5. 92 (1 H, d， J = 7. 9H z) ， 4. 85〜5. 50 (5H， b r ) ， 4. 48 (2H, s) ， 4. 27 (2H, d， J = 3. 8Hz ) ， 3. 70〜4. 05 (4+H， m) ， 3. 45〜3. 52 (2H, m) 実施例 7
Figure imgf000024_0001
で表される化合物。
化合物 C 12. 5mgと （5 ヒドロキシメチルー 3 ピリジルメチル） ヒドラ ジン塩酸塩 42mgを N, N—ジメチルホルムアミド 1 m 1に溶解し、 トリェチ ルァミン 0. lmlを加えて、 80°Cで 2. 5時間攪拌した後に、 トリェチルァ ミン 0. lmlを加え、 50°Cでー晚攪拌した。 反応液を濃縮乾固後、 セフアデ ックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画 を濃縮し、 残渣を再ぴセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけエタノール で溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表される 化合物 2. 4m gを得た。
Rf値： 0. 18 (メルク社製， キーゼルゲル 6 OF254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
一 NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO d6， δ p p m) : 1 1. 18 (1H， b r ) ， 9. 60〜： L O. 02 (2H, b r ) ， 8. 84 ( 1 H， d， J = 8. 5Hz) ， 8. 76 (1H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 55 ( 1 H， s) ， 8. 37 (1H, s) ， 7. 84 ( 1 H, s) ， 7. 16 ( 1 H, s) , 7. 00 (1 H， s) ， 6. 75〜 6. 85 (2H, m) ， 6. 21 (1H， 4. 7Hz) ， 5. 95 (1H， d, J = 7. 8Hz) ，
(1H， b r ) ， 5. 40〜5. 48 (1H, b r ) ， 5
35 (1H, b r) 5. 15〜5. 25 (1 H, b r ) , 4. 90〜4. 93 (1 H， b r ) , 4 56 (2H， d, J =4. 7H z) ， 4. 50 (2H, s ) , 3. 72〜4 05 (4H， m) ， 3. 45〜3. 55 (2H， m) 実施例 8
構造式
Figure imgf000025_0001
HO OH
で表される化合物。
化合物 D30mgと （6—ヒドロキシメチルー 3—ピリジルメチル） ヒドラジン 塩酸塩 65mgを N、 N—ジメチルホルムアミド 5 m 1に溶解し、 トリェチル ァミン 0. 5 m 1を加え、 80 °Cで 1. 5時間攪拌した。 反応液を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目 的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表される化合物 29mg を得た。
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) + XH— NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) : 10. 89 (1H， b r) ， 10. 36 (1H, b r ) ， 9. 97 ( 1 H, b r ) ， 8. 67 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 8. 52 (1H， d， J = 2. 2Hz) ， 8. 50 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 7. 93 (1H, d d， J = 2. 2, 8. 1Hz) ， 7. 41 (1H, d， J = 8. 1Hz) , 7. 18 (2H， t， J = 7. 9Hz) ， 7. 02 (1H， d, J = 7. 9Hz) ， 7. 00 (2H, t , ] = 7. 9Hz) ， 6. 29 (1 H, t， J = 4. 5Hz) ， 5. 42
(1H， d， J = 5. 6Hz) ， 5. 33 (1H， d， J = 6. 1Hz) ， 5. 32 (1H， t， J = 6. OH z) ， 5. 21 (1H， d， J = 5. 3Hz) ， 4. 82〜4. 91 (1 H, b r ) ， 4. 48 (2H, d, J = 6. OH z) ， 4. 29 (2H， d, J =4. 5Hz) ， 3. 91〜 4. 12 (2H， m)， 3. 52〜 3. 79 (3H， m)， 3. 30〜 3. 40 (1H， m) 実施例 9
構造式
Figure imgf000026_0001
で表される化合物。 '
化合物 B 30mgと 4一 (t一プチルジメチルシリルォキシェチル） チオフェ ンー 2 力ルバルデヒド 1 52 m gを無水メタノール 6 m 1に懸濁し、 酢酸 30 m 1を加えて、 80 °Cで 2時間攪拌した。 反応液をセフアデックス L H— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出し、 目的物を含む分画を濃縮乾固する ことにより、 中間化合物 3 lmgを得た。 これをメタノール 3m 1に懸濁し、 シ ァノ水素化ほう素ナトリゥム 3 Omg、 10%塩酸メタノール溶液 30 Om 1を 加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄し、 乾燥濃縮した。 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメ タノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で 表される化合物 5mgを得た。
R f値： 0. 43 (メルク社製， トルエン：水：酢酸 =4 : 2 : 2 : 0. 5： 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 675 (M) +
一 NMR (30 OMH z， DMSO d6, δ p p m) : 1 1. 19 (1H， s) ， 9. 80 (2H， b r ) ， 8. 86 (1H， d, J = 9.
OHz) ， 8. 78 (1H， d， J = 8, 7Hz) , 7. 17 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz) ， 7. 03 (1H， s) ， 6. 98 ( 1 H， d, J = 2.
1Hz) , 6. 95 (1H， s) ， 6. 80 (2H， d t , J = 2. 1， 8.
7Hz) ， 6. 08 (1H， t， J = 5. 1Hz) ， 5. 96 ( 1 H， d , J = 7. 8Hz) ， 5. 89 (1H， b r ) ， 5. 36 (1H， b r ) ， 5. 13 (1 H, b r)， 4. 93 ( 1 H, b r) , 4. 57 (1H， b r) ， 4. 38 (2H, d, J = 4. 2Hz) ， 4. 05 (2H， m) , 3. 92 (2H, s) ， 3. 77 (1H， m) ， 3. 50 (5H， m) 実施例 10
構造式
Figure imgf000028_0001
で表される化合物。
化合物 D 1 7m gと 4一 （2—ヒドロキシメチルー 4一ピリジルメチル） ヒドラ ジン トリフノレオ口酢酸塩 1 2 m gを N， N—ジメチルホルムアミド 2m 1に溶 解し、 トリェチルァミン 0. 1m lを加えて、 75 で 2時間攪拌した。 反応液 に水、 酢酸ェチルを加え水で 3回抽出した。 水層に食塩を加え、 メチルェチルケ トンで 3回抽出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH 20の クロマト塔にかけメタノ一ルで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固すること により、 表題の式で表される化合物 8 mgを得た。
FAB MS (m/z) : 6 5 6 (M+H) +
ΧΗ— NMR (30 OMHz, DMSO— d6， δ p p m) : 1 0. 90 (1 H， b r) ， 8. 6 6 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 8. 50 ( 1 H， d, J = 7. 6Hz) ， 8. 4 1 (1H， d, J = 5. OH z) ， 7. 57 (1 H, s) ， 7. 48 (1 H， d, J = 5. OHz) , 7. 1 7 (2H， t, J = 7. 6Hz) ， 7. 07 (1 H， d, J = 7. 6H z) ， 7. 00 ( 1 H, d, J = 7. 6Hz) ， 6. 98 (1H， t， J = 7. 6H z) , 6. 32 (1H, t， J =4. 8Hz) , 5. 36 (1H, t， J = 3. 7Hz) ， 5. 1 0〜5. 50 (4H, b r ) , 4. 5 1 (2H， d， J = 3. 7H z) ， 4. 34 (2H, d, J = 4. 8Hz) ， 3. 9 1〜 4. 1 2 (2H, m) ， 3. 5 1〜3. 80 (3H, m) 実施例 1 1
構造式
Figure imgf000029_0001
で表される化合物。
化合物 C 1 7mgと （2 ヒドロキシメチルー 4一ピリジルメチル） ヒドラジン トリフルォロ酢酸塩 1 2mgを N， N—ジメチルホルムアミド 1 m 1に溶解 し、 トリェチルァミン 0. 1m lを加えて、 80°Cで 3. 5時間攪拌した。 反応 液に水、 酢酸ェチルを加えて分液し、 水層に食塩を加えメチルェチルケトンで抽 出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔に 力けメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題 の式で表される化合物 4 m gを得た。
FAB— MS (m/z) : 6 56 (M+H+)
JH— NMR (30 OMH z, DMSO-d6, δ p p m) : 1 1. 1 7
(1H， b r ) , 9. 55〜： 1 0. 05 (2H, b r ) , 8. 8 5 (1H， d,
J = 8. 4H z) ， 8. 7 7 (1 H， d, J = 8. 2Hz) , 8. 4 1 ( 1 H， d， J = 5. 1 Hz) ， 7. 56 (1 H, s) ， 7. 47 (1 H， d, J = 5.
1 H z) ， 7. 1 5 (1H, s) ， 6. 96 (1 H, s) ， 6. 72〜6. 85 (2H, m) , 6. 26 (1 H, t, J = 4. 9Hz) ， 5. 94 ( 1 H， d, J = 8. 6 H z) , 5• 8 0〜5. 9 9 (1 H, b r ) ， 5. 3 0〜 5. 42
(2H, b r) ， 5. 1 0〜5. 20 (1 H， b r ) ， 4. 8 5〜4 . 9 5
(1 H， b r) ， 4. 5 1 (2H， d， J = 1. 8H z) ， 4. 3 2 (2H， d， J = 4. 5 H z) 3. 8 9〜 4. 04 (1 H， m) ， 3. 9 0 (2H， m) ， 3 . 74〜 3. 7 8 (1 H， m) ， 3. 5 0 (2H， m)
実施例 1 2
構造式
Figure imgf000030_0001
で表される化合物。
化合物 A 1 4mgと 5 t一プチルジメチルシリルォキシメチルピリジン一 2 カルバルデヒド 1 4. 7mgを無水メタノール 2 m 1に懸濁し、 酢酸 8 m 1をカロ えて、 8 0°Cでー晚攪拌した。 反応液セフアデックス LH— 2 0のクロマト塔に かけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 中間化合物 1 5. 3 m gを得た。
シァノ水素化ほう素ナトリウム' 7 5mgをテトラヒドロフラン l m lに懸濁 し、 塩化亜鉛 （1. 0Mジェチルエーテル溶液） 0. 5 5m lを滴下した。 中間 化合物 1 5. 3mgを、 テトラヒドロフラン 3m 1に懸濁して加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 反応液に飽和水炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 メチルェチ ルケトンで抽出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をテトラヒドロフラン 3mlに 溶解し、 過剰量のテトラプチルアンモニゥムフルオリド （1Mテトラヒドロフラ ン溶液） を 0°Cで滴下した。 室温で 30分間攪拌後、 水を加え、 メチノレエチノレケ トンで抽出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロ マト塔にかけメタノ一ルで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することによ り、 表題の式で表される化合物 4. 5mgを得た。
R f値： 0. 1 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒；クロロホル ム ： メタノール：テトラヒ ドロフラン = 3： 1 ： 1)
FAB MS (m/z) : 656 (M+H) +
H— NMR (300MHz, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 18
(1H， s) ， 9. 77 (2H, b r ) ， 8. 84 (1 H， d, J = 8.
5H z) ， 8 . 76 (1H, d， J = 8 . 6H z) ， 8. 35 (1 H, d， J =
1. 7Hz) ， . 72 (2H， s) ？ 7. 1 7 (1H， d， J = l.
7H z) ， 6 . 98 (1H， d， J = 1 . 9H z) , 6. 78〜6. 98
(2H， m) ， 6. 22 (1H, t, J =4. 6Hz) ， 5. 96 (1 H, d，
】 = 8. 9H z) ， 5. 87 (1 H, b r) ， 5. 35 (1 H, b r ) , 5 -
22 (1 H, t， J =2. OH z) ， 5 . 11 (1 H, b r ) ， 4. 91
(1H， b r) ， 4. 46 (2H， d， J = 4. 2Hz) , 4. 35 (2H d, J =4. 6Hz) ， 3. 73〜 4. 09 (4H， m) ， 3. 49 (2H s) 実施例 13
構造式
Figure imgf000032_0001
で表される化合物。
化合物 A 30mgと 3， 4一ビス一 （tーブチノレジメチルシリノレォキシメチノレ） チォフエンー 2—カルバルデヒド 30 m gを無水メタノール 6 m 1に懸濁し、 酢 酸 30 m 1を加えて、 80 °Cで 2時間攪拌した。 反応液をセフアデックス L H— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固 し、 中間化合物 3 lmgを得た。 これを、 メタノール 5m 1に懸濁し、 シァノ水 素化ほう素ナトリウム 10mg、 10 %塩酸メタノール溶液 100mlを加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルに希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄 した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にか けメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の 式で表される化合物 25 m gを得た。
R !: 0. 30 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F 254 , 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB MS (m/z) : 691 (M+H) +
'Η— NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 19 (1H， s) ， 9. 79 (1H, s) ， 9. 76 (1H， s) ， 8. 86 (1H, d, J = 8. 4Hz) ， 8. 78 (1 H, d， J = 8. 7Hz) , 7. 18 (1 H, d, J = 1. 8Hz) ， 7. 15 (1 H, s) ， 6. 98 (1H， d， J = 2. 1Hz) ， 6. 82 (2H， d t , J = 8. 7, 1. 8Hz) ， 6. 04 (1H， t , J = 5. 4Hz) ， 5. 97 (1 H, d， J = 8.
1Hz) , 5. 86 (1 H, t, J = 3. 6Hz) ， 5. 33 (1H， d, J: 4. 2H z) ， 5. 12 (1 H， d， J = 4. 2Hz) ， 5. 01 (1 H, t, J = 6. 0Hz) , 4. 93 (1 H, d， J=4. 8H z) , 4. 85 (1 H, t， J = 5. 7Hz) , 4. 52 (2H， d, J = 5. 7Hz) ， 4. 70
(2H, d, J = 5. 7Hz) , 4. 40 (2H， d, ]=4. 8Hz) ， 4. 01 (1 H, m) , 3. 92 (2H， m) , 3. 77 (1 H, m) , 3. 50
(2H, m) 実施例 14
Figure imgf000033_0001
G
で表される化合物。
化合物 Al 8mgと 4ーヒドロキシメチルピリジン一 2—カルパルデヒド 7mgを無水メタノール 2m 1に懸濁し、 酢酸 数滴を加えて、 80°Cで 1. 5 時間攪拌した。 反応液を濃縮乾固後、 セフアデックス LH— 20のクロマト塔に かけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 中間化合物 22mgを得た。 シァノ水素化ほう素ナトリウム 90mgをテトラヒドロフラン lmlに懸濁し、 塩化亜鉛 （1. OMジェチルエーテル溶液） 0. 66mlを滴下した。 中間化合 物 22mgを、 テトラヒドロフラン 3m 1に懸濁して加え、 室温で 2. 5時間攪 拌した。 反応液に水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性に し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固す ることにより、 表題の式で表される化合物 1 lmgを得た。
FAB— MS (m/z) : 656 (M+H) +
— NMR (30 OMH z， DMSO— d6， δ p p m) : 1 1. 21 (1H， s) ， 9. 80 (1H， s) ， 9. 77 (1H， s) , 8. 86
(1H， d， J = 8. 6Hz) ， 8. 78 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 7. 82〜 7. 95 (1H， m) , 7. 68〜 7. 75 (1H， m) ， 7. 33〜 7. 43 (1H, m) ， 7. 19 ( 1 H, s) ， 7. 00 (1H， s) ， 6. 78〜6. 89 (2H, m) ， 6. 22 (1H, t， J = 4. 5Hz) ， 5. 97 (1 H， d， J = 7. 9H z) , 5. 86 ( 1 H， t， J = 3. 8Hz) ， 5. 33 (1H， d, J =4. 2Hz) , 5. 29 (1 H, t, J = 5.
9Hz) , 5. 11 (1H， d， J = 5. OH z) ， 4. 91 ( 1 H， d, J 4. 1Hz) ， 4. 42 (2H， d， J = 5. 5Hz) , 4. 33 (2H， d， J = 1. 6Hz) ， 3. 99〜 4. 09 (1H, m) ， 3. 91 (2H， m) ， 3. 72〜3. 80 (1H， m) ， 3. 50 (2H， m) 実施例 15
構造式
Figure imgf000035_0001
で表される化合物。
化合物 Al 5mgと 6 ヒドロキシメチルピリジン一 2 カルパルデヒド 6. 9 m gを無水メタノール 1 m 1に懸濁し、 酢酸を数滴加えて、 80 で 5時間攪 拌した。 反応液を濃縮乾固後、 セフアデックス LH 20のクロマト塔にかけメ タノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 中間化合物 5. 2mgを 得た。
シァノ水素化ほう素ナトリウム 68mgをテトラヒドロフラン 2mlに懸濁 し、 塩化亜鉛 (1. 0Mジェチルエーテル溶液） 0. 5mlを滴下した。 中間化 合物 5. 2mgを、 テトラヒドロフラン lmlに懸濁して加え、 室温でー晚攪拌 した。 反応液に水を加え、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で弱アルカリ性にし、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20 のクロマト塔にかけメタノ一ルで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固するこ とにより、 表題の式で表される化合物 2. Omgを得た。
Rf値： 0. 29 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB MS (m/z) : 656 (M+H+)
'Η— NMR (30 OMHz, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 21 (1H, s) ， 9. 80 (1H， s) ， 9. 77 (1H， s) , 8. 86 H， d, J = 8. 6Hz) ， 8. 78 (1H， d, J = 8. 1Hz) ， 〜7. 95 (1H, m) , 7. 68〜 7. 75 (1H, m) , 7. 33 43 (1H, m) , 7. 19 (1H， s) ， 7. 00 (1H， s) ， 6 〜6. 89 (2H, m) , 6. 22 ( 1 H, t， J =4. 5Hz) ， 5
97 (1H, d, J = 7 . 9H z) ， 5 . 86 (1H, t, J = 3. 8Hz) ，
5. 33 (1 H, d , J =4. 2H z) ， 5. 29 (1 H, t, J = 5.
9H z) ， 5 . 1 1 (1 H， d, J = 5 . OH z) ， 4. 9 1 (1H， d， J =
4. 1 H z) ， 4. 42 (2H, d ， J =5. 5H z) , 4 . 33 (2H， d,
J = 1. 6H z) '， 3. 99〜4. 09 (1H， m) , 3. 91 (2H, m) ，
3. 72〜3 • 80 (1 H， m) ， 3. 50 (2H, m) 実施例 16
造式
Figure imgf000036_0001
で表される化合物。
ィ匕合物 A 40 m gと 3， 5—ビス一 （ t一プチルジメチルシリルォキシメチル） チォフェン一 2—カルパルデヒド 6 Omgを無水メタノール 8 m 1に懸濁し、 酢 酸 40 m 1を加えて、 80 °Cで 2時間攪拌した。 反応液をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮 乾固し、 中間化合物 46mgを得た。 これをメタノール 5 mlに懸濁し、 シァ ノ水素化ほう素ナトリウム 30mg、 10 %塩酸メタノール溶液 300 m 1を加 え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で 洗浄した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔 にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表 題の式で表される化合物 36mgを得た。
Rf値： 0. 24 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. FAB— MS (m/z) : 690 (M) +
NMR (300MHz, DMSO— d6, δ p p m) : 11. 19 (1H, s) ， 9. 79 (1H， s) ， 9. 76 (1H， s) , 8. 86 (1 H, d, J = 8. 4H z) ， 8. 78 (1H， d, J=8. 4H z) ， 7. 18 (1H， d， J = 1. 8Hz) ， 6. 98 ( 1 H， d, J = 1. 8Hz) ， 6. 83 (1 H, s) ， 6. 82 (2H， d t, J = 1. 8, 8. 4H z) ， 5. 99 (1H， t， J = 4. 8Hz) ， 5. 97 (1 H, d, J = 9.
OH z) ， 5. 87 (1 H, t , J =4. 2H z) ， 5. 35 (1H， t, J = 5. 4Hz) ， 5. 33 (1H, d, J = 4. 8Hz) ， 5. 12 ( 1 H, d, J = 5. 1Hz) ， 4. 96 (1 H, d, J = 5. 7H z) , 4. 94 (1 H, d， J = 5. 4H z) ， 4. 49 (4H， t， J = 6. 6Hz) ， 4. 34 (2H, d， J = 4. 8Hz) ， 4. 03 (1 H, m) , 3. 92 (2H， m) ， 3. 77 (1H， m) ， 3. 50 (2H, m) 実施例 17
構造式
Figure imgf000038_0001
で表される化合物。
化合物 B 50 m gと 3， 5—ビス一 （ t一プチルジメチルシリノレォキシメチノレ） チォフェン一 2 カルバルデヒド 60 m gを無水メタノール ZN， N—ジメチル ホルムアミド （5 : 1) 12mlに溶解し、 酢酸 5 Omlを加えて、 80°Cで一 晚攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮 した。 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出し た。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 残渣をテトラヒドロフラン/メタノール混 合溶媒 （2 : 1) 6mlに溶解し、 シァノ水素化ほう素ナトリウム 3 Omg、 10 %塩酸メタノール溶液 300mlを加え、 室温で 1時間攪拌した。 反応液を 酢酸ェチルで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄した。 有機層を乾燥濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタ ノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表 される化合物 37 m gを得た。
R @: : 0. 31 (メルク社製， キーゼルゲル 6 OF254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 =4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 690 (M) +
— NMR (30 OMH z, DMSO d6， δ p p m) ： 10. 90 (1H， s) ， 10. 37 (1H， b r) ， 9. 98 ( 1 H, b r) ， 8. 69 (1 H, d, J = 8. 4H z) ， 8. 52 ( 1 H, d, J = 8. 4H z) ， 7 19 (2H， d t , J = l. 5， 8. 4Hz) ， 7. 05 (1H, d, J = 8 6H z) , 7. 01 (2H， t, J = 8. 4Hz) ， 6. 83 ( 1 H， s ) ， 6. 04 (1H， t， 1=4. 8Hz) ， 5. 42 (1H， d, J = 5.
7Hz) ， 5. 35 (2H, t， J = 6. 0Hz) ， 5. 21 ( 1 H， d, J
5. 4H z) ， 4 95 (1Η， t， J = 6. ΟΗζ) ， 4. 91 ( 1 Η， b r) , 4. 50 (4Η， t， J = 5. 7Hz) ， 4. 36 (2Η， d, J 5. 4H z) , 4 00 (2Η， m) ， 3. 73 (1 Η， m) ， 3 62
(2H, m) , 3 40 ( 1 H， m) 実施例 18
構造式
Figure imgf000039_0001
で表される化合物。
化合物 A 2 Omgと 2—ヒドロキシメチルチオフェン一 3 カルバルデヒド 2 Omgを無水メタノール 4m 1に溶解し、 酢酸 2 Omlを加えて、 80。Cで 2 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマ ト塔にかけメタノ一ルで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 残渣をテト ラヒドロフラン Zメタノール混合溶媒 （2 : 1) 3 mlに溶解し、 シァノ水素化 ほう素ナトリウム 30mg、 10 %塩酸メタノール溶液 300mlを加え、 室温 で 30分間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20の クロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固すること により、 表題の式で表される化合物 16 mgを得た。
R f値： 0. 49 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254 , 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5： 0.
1)
FAB— MS (m/z) ： 66 0 (M) +
NMR (30 ΟΜΗζ, DMSO- - d6， δ p p m) ： 1 1. 18
(1H， s) ， 9. 79 (1 H ， s) ， 9 . 75 (1 H， s) , 8. 86
(1H， d， J-8. 4Hz) , 8. 78 (1H， d， J = 8 . 4Hz) ， 7.
30 (1 H， d, J =4. 8H z) ， 7. 17 (1H, d, J =2. 1 H z ) ，
7. 09 (1H， d， J = 5. 4Hz) ， 6. 98 (1 H, d ， J = 2.
1Hz) , 6. 82 ( 1 H, d d， J = 2 . 1, 8. 4H z) , 6. 80
(1H， d d， J = 2. 1， 8 . 4Hz) ， 5. 97 (1 H, d, J = 8.
1Hz) , 5. 92 ( 1 H, t ， J = 5. 1Hz) , 5. 86 (1H, t, J =
3. 9Hz) ， 5. 37 (1 H ， d， J = 5. 7H z) , 5. 33 (1 H, d,
J = 4. 5Hz) ， 5. 12 ( 1H, d, J=4. 8Hz) ， 4. 93 (1 H， d， J =4. 8Hz) ， 4. 7 6 (2H, d, J = 5. 7H z ) , 4. 20
(2H， d, J = 5. 1 H z) ， 4. 00 (1H， m) ， 3. 91 (2H, s) ， 3. 77 (1 H， m) ， 3. 50 (2H, m) 実施例 19
構造式
Figure imgf000041_0001
で表される化合物。
化合物 A 30mgと 3 t一プチルジメチルシリルォキシメチルチオフェンー 2 カルバルデヒド 3 0 m gを無水メタノール 5 m 1に溶解し、 酢酸 3 0 m 1を 加えて、 8 0°Cで 2時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 2 0のクロマト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮 乾固し、 残渣をメタノール 3m 1に懸濁し、 シァノ水素化ほう素ナトリウム 30 m g、 1 0 %塩酸メタノール溶液 3 0 0 m 1を加え、 室温で 1時間攪拌し た。 反応液をセフアデックス LH— 2 0のクロマト塔にかけメタノールで溶出し た。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表される化合物 24mgを得た。
R f値： 0. 40 (メルク社製、 キーゼルゲル 6 0 F 2 54, 展開溶媒；ァセト 二トリル：テトラヒ ドロフラン： トルエン：水：酢酸二 4 : 2 : 2 : 0. 5 ： 0. 1)
FAB MS (m/z) : 6 6 0 (M) +
iH— NMR (3 00MH z， DMS O d6， δ p p m) : 1 1. 1 9 (1 H, s) ， 9. 7 8 (1 H, s) ， 9. 7 5 (1 H， s ) ， 8. 8 5 (1 H， d， J = 8. 7H z) ， 8. 7 8 (1 H， d, J = 9. 0H z) , 7. 3 1 (1 H d, J =4. 8H z) ， 7. 1 8 ( 1 H, d, J = 1. 8H z) , 6. 9 9 (1 H， d, J = 4. 8H z) ， 6. 9 7 ( 1 H, d, J = l . 8Hz) , 6. 81 (2H, d d J = 1. 8， 9. OH z) ， 6. 06 (1 H, t， J =4. 8Hz) ， 5. 97 (1H， d, J = 8. 7Hz) , 5. 86 (1 H, t , J = 3. 9Hz) ， 5. 33 (1H, d， J =4. 5 H z.) , 5.
12 (1 H， d, J =4. 5Hz) , 4. (1H， t， J = 5. 4Hz) 4. 93 (1 H, d， J = 5. 1 H z) ， 53 (2H， d, J = 5.
7Hz) , 4. 38 (2H， d, J = 4. z) ， 4. 02 (1 H， m) ， 3. 91 (2H, m) ， 3. 77 (1 H， ' 3. 50 (2H， m) 実施例 20
構造式
Figure imgf000042_0001
で表される化合物。
化合物 A 3 Omgと 4一 tーブチルジメチルシリルォキシチォフェン一 3 カル パルデヒド 30mgをメタノール 6 m 1に懸濁し、 酢酸 30 m 1を加え、 80 °C で 2時間攪拌した。 反応液をセフアデックス LH 20のクロマト塔にかけメタ ノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固し、 これを、 テトライドロフラ ン /メタノール混合溶媒 （2 : 1) 5mlに溶解し、 シァノ水素化ほう素ナトリ ゥム 20mg、 10 %塩酸メタノール溶液 200 m 1を加え、 室温で 30分間 攪拌した。 反応液を酢酸ェチルで希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥濃縮し た。 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノールで溶出し た。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表される化合物 15mgを得た。
Rf値： 0. 47 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F 254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0.
1)
FAB— MS (mZz) : 661 (M+H) +
一 NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) ： 1 1. 19
(1H， s) ， 9. 79 (1H, s) ， 9. 76 (1 H, s) 8. 86
(1H， d， J = 8. 7Hz) ， 8. 78 (1H， d， J = 8 7Hz) ， 7.
43 (1H， d, J = 3. 3Hz) ， 7. 30 ( 1 H, d， J 3. 6 H z ) ，
7. 17 (1H， d, J = 2. 1Hz) ， 6. 98 ( 1 H， d J = 2.
1Hz) ， 6. 83 (1 H, d d, J = 2. 1， 8. 7H z) ， 6. 81
(1H， d d, J = 2. 1, 8. 7H z) ， 6. 04 (1 H, t ， J = 5.
1Hz) ， 5. 97 (1H, d， J = 9. OH z) ， 5. 87 ( 1H, t， J =
3. 6Hz) ， 5. 34 (1 H, d， J = 3. 9Hz) ， 5. 1 2 (1H, d，
J = 5. lHz) ， 5. 10 (1H， t， J = 5. lHz) ， 4 . 92 (1 H, d, J=4. 5Hz) ， 4. 67 (2H, d， J = 5. 4Hz ) , 4. 23
(2H， d, J -4. 2Hz) , 4. 01 (1H, m) ， 3. 9 2 (2H, s) , 3. 77 (1H, m) , 3. 50 (2H, m) 実施例 21
構造式
Figure imgf000044_0001
G
で表される化合物。
化合物 A 38mgと 4ーヒドロキシメチルチオフェン一 2—カルパルデヒド
25 mgを無水メタノール 7 mlに懸濁し、 酢酸 45m lを加えて、 80°Cで 7 時間攪拌した。 反応液を減圧濃縮後、 メタノール/クロ口ホルムから結晶 .
38mgを濾取した。 この結晶をテトラヒドロフラン/メタノール （4： 1) 10mlに溶解し、 シァノ水素化ほう素ナトリウム 13 mg、 10 %塩酸メタ ノール溶液 0. 5mlを加え、 室温で 30分間攪拌した。 酢酸ェチルに希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥濃縮した。 残渣をセフアデックス LH 20のクロマ ト塔にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することによ り、 表題の式で表される化合物 21. 7mgを得た。
R f値： 0. 24 (メルク社製、 キーゼルゲル 6 OF254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB— MS (m/z) : 660 (M+)
— NMR (30 OMH z， DMSO— d6， δ p p m) : 1 1. 1 9 (1 H, s) , 9. 77 (2H, b r) ， 8. 86 ( 1 H， d, J = 8.
6Hz) ， 8. 78 (1H， d, J = 8. 6Hz) ， 7. 17 (1H， s) , 7. 14 (1H， d， J = 1. 8Hz) ， 6. 98 (2H, m) ， 6. 81 (2H, d t, J = 1. 8, 6. 9Hz) , 6. 12 (1H， t， J = 5. 1Hz) ， 5. 97 (1H， d， J = 8. 1Hz) ， 5. 87 ( 1 H， s) ， 5. 35 (1 H, d, J = 1. 8Hz) ， 5. 13 (1H， d, J = 2.
4Hz) ， 5. 01 (1H， t, J = 5. 4Hz) ， 4. 93 ( 1 H， d， J
3. 6Hz) ， 4. 40 (2H, d, J = 4. 5Hz) ， 4. 34 (2H, d
J =4. 8Hz) 4. 00 (1H, d d, J = 2. 1， 11. 6H z) ， 3 91 (2H， s) 3. 79 (1H， m) ， 3. 51 (2H， b r) 実施例 22
構造式
Figure imgf000045_0001
で表される化合物。
化合物 A 107mgと 5 ヒドロキシメチルフルフラーノレ 126mgをメタノー ル 2 mlに懸濁し、 酢酸を数滴加え、 80°Cで一晩攪拌した。 反応液を濃縮し、 得られた固体をクロ口ホルムで洗浄した。 これを、 メタノール Zテトラヒドロフ ラン混合溶媒 (1 ： 2) 5mlに溶解し、 シァノ水素化ほう素ナトリウム 62. 8 m g、 10 %塩酸メタノール溶液 5 m 1をカロえ、 室温で 30分間攪拌し た。 反応液を酢酸ェチル /メチルェチルケトンの混合溶媒で希釈し、 水、 飽和食 塩水で洗浄した。 有機層を乾燥濃縮し、 セフアデックス LH 20のクロマト塔 にかけメタノールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表 題の式で表される化合物 103mgを得た。
FAB— MS (m/z) : 644 (M) +
一 NMR (30 OMH z, DMSO- - d6， 8 p p m) : 1 1. 1 9
(1 H， s) ， 9. 77 (2H, b r ) ， 8. 85 (1H， d， J = 8.
5Hz)， 8. 77 (1H， d, J = 8. 6H z) ， 7. 18 (1 H, d， J =
2. 1Hz) ， 6. 98 (1H， d, J = 1. 7H z) ， 6. 75〜6. 86
(2H， m) ， 6. 31 (1H， d, J = 3. 1 H z) ， 6. 15 (1 H, d,
J = 3. 1Hz) , 6. 03 (1H， t， J = 4. 7H z) ， 5. 97 (1H， d, J = 8. 3Hz)， 5. 87 (1 H， t， J = 3. 6Hz) , 5. 34
(1H， d, J = 3. 9Hz) ， 5. 08 〜5. 1 5 (2H, m) , 4. 93
(1 H, d, J = 4. 5Hz) ， 4. 28 (2H， d, J = 5. 6Hz) ， 4.
20 (2H, d, J =4. 7Hz) , 3. 72〜4 . 05 (4H, m) , 3.
45〜3. 実施例 23
構造式
Figure imgf000046_0001
G
で表される化合物。
化合物 A4 Omgと 5—ヒドロキシメチルチオフェン一 3—カルバルデヒド 4 Omgをメタノール 8m 1に懸濁し、 酢酸 4 Omlを加え、 80°Cで 3時間攪 拌した。 反応液を室温に冷却し、 クロ口ホルムを加え、 粉体を濾取した。 これ を、 メタノール 5m 1に懸濁し、 シァノ水素化ほう素ナトリウム 2 Omg、 10 %塩酸メタノール溶液 200 m 1を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応液を酢 酸ェチル /メチルェチルケトンの混合溶媒で希釈し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 乾燥濃縮した。 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔にかけメタノール で溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題の式で表される 化合物 21 m gを得た。
R f値： 0. 29 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254， 展開溶媒；ァセトニ トリル：テトラヒドロフラン： トルエン：水：酢酸 = 4 : 2 : 2 : 0. 5 : 0. 1)
FAB-MS (m/z) : 660 (M+)
一 NMR (30 OMH z, DMSO— d6， δ p p m) : 11. 19 (1H， s) ， 9. 80 (2H， b r) ， 8. 86 ( 1 H， d, J = 9.
OHz) , 8. 79 (1 H, d， J = 8. 7Hz) ， 7. 34 ( 1 H, s) ， 7. 17 (1H, d, J = 1. 5Hz) ， 7. 04 ( 1 H， s) ， 6. 97 (1 H, d， J = l. 5Hz) ， 6. 82 ( 1 H， d d, J = 1. 5， 9. OHz) ， 6. 80 (1H， d d, J = 8. 7， 1. 5H z) , 5. 97 (2H， t， J = 5. 1Hz) , 5. 87 (1H， b r ) ， 5. 40 ( 1 H， t， J = 6. OHz) , 5. 35 (1H， b r) ， 5. 13 (1 H, s) ， 4. 91 (1 H, d, J = 3. 9Hz) ， 4. 57 (2H, d, J =4. 2Hz) ， 4. 20 (2H, d, J = 4. 8Hz) ， 3. 88〜4. 10 (3H， m) ， 3. 78 (1 H， m) ， 3. 50 (2H， m) 実施例 24
構造式
Figure imgf000048_0001
で表される化合物。
化合物 A 1. 0 gと 4—ピリジンカルパルデヒド 253mgをメタノール 200 mlに溶解し、 酢酸 0. 3mlを加え、 80°Cでー晚攪拌した後に、 析出した結 晶を濾取しクロ口ホルムで洗浄した。 これをメタノール テトラヒドロフラン （
1 ： 1) 混合溶媒に溶解し、 10%パラジウム炭素を加え水素気流下、 ー晚攪拌 した。 セライト濾過、 濃縮後、 残渣をセフアデックス LH— 20のクロマト塔に かけメタ ールで溶出した。 目的物を含む分画を濃縮乾固することにより、 表題 の式で表される化合物 73 Omgを得た。
Rf値： 0. 12 (メルク社製， キーゼルゲル 60 F254 , 展開溶媒； トルエン
：ァセトニトリル：テトラヒドロフラン：水：酢酸 =2 : 4 : 2 : 0. 5 : 0.
1)
FAB— MS (m/z) : 626 (M+H) +
iH— NMR (30 OMHz, DMSO— d6, δ p p m) : 11. 18 ( 1 H ， s) ， 9. 80 (2H, b r) ， 8. 89 (1H， d, J = 8. 3Hz) ， 8 . 76 (1 H, d, J = 8. 6Hz) ， 8. 49 (2H， d d， J = 1. 8， 5 . 7Hz) ， 7. 55 (2H， d, J = 6. OH z) , 7. 16 ( 1 H， d, J = 1. 5Hz) , 6. 97 (1H， d， J = 2. 4H z) , 6. 81 (2H, d t, J = 2. 4， 8. 6Hz) ， 6. 32 (1H， t， J =4. 8Hz) ， 5. 96 (1 H， d, J = 9. 0Hz)， 5. 85 (1H， b r) , 5. 34 (1 H , b r) ， 5. 14 (1H， b r ) ， 4. 90 (1H， b r ) ， 4. 34 (2H , d， J =4. 2H z) ， 4. 00 (1H， d, J = 11. 1 H z) ， 3. 90 (2H， b r ) ， 3. 73〜3. 80 (1H， m) ， 3. 50 (2H， b r) 産業上の利用の可能性
本発明の化合物は、 優れた抗腫瘍効果を有することから医薬の分野において抗 腫瘍剤として有用である。

Claims

請 求 の
Figure imgf000050_0001
—[式中、 Rは未置換のピリジル基、 フリル基又はチェニル基、 又はヒドロキシ基 、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級アルケニル 基からなる群から選ばれる 1又は 2個の置換基を有するピリジル基、 フリル基又 はチェニル基 （但し、 置換基として低級アルコキシ基を有する場合は、 同時にヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 ヒドロキシ低級アルキル基及びヒドロキシ低級 アルケニル基からなる群から選ばれるもう一つの置換基を有する） を示し、 mは ：!〜 3の整数を示し、 Gは jS—D—ダルコビラノシル基を示し、 インドロピロ口 力ルバゾール環上のヒドロキシ基の置換位置は 1位と 1 1位又は 2位と 1 0位で ある] で表される化合物又はその医薬上許容される塩。
2 . 式
Figure imgf000051_0001
[式中、 R及ぴ Gは請求項 1記載の意味を有する] で表される請求の範囲第 1項 記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
3 . Rが 6—ヒドロキシメチルピリジン _ 2—ィル基である請求の範囲第 2項記 載の化合物又はその医薬上許容される塩。
4 . Rがピリジン一 4ーィル基である請求の範囲第 2項記載の化合物又はその医 薬上許容される塩。
5 . Rが 5—ヒドロキシメチルピリジン一 4—ィル基である請求の範囲第 2項記 載の化合物又はその医薬上許容される塩。
6 . 式
Figure imgf000051_0002
[式中、 R及び Gは請求項 1記載の意味を有する] で表される請求の範囲第 1項 記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
7 · 抗腫瘍作用を示すに有効な量の請求の範囲第 1項記載の化合物又はその医薬 上許容される塩、 及び医薬製剤用の賦形剤もしくは担体を含有する抗腫瘍剤。
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