JP2004515554A - インドロカルバゾール抗癌剤およびそれを使用する方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、合成インドロカルバゾールアナログおよびその使用に関する。特に、2,3,9−トリヒドロキシパターン(特に、2−ヒドロキシ位および3−ヒドロキシ位において環状エーテルおよび非環状エーテル)からなる置換を含む中心的構造、12−(β―D−グルコピラノシル(gluocopyranosyl)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−α]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオンの改変に関する。本発明はまた、トポイソメラーゼI活性の阻害に対するこのようなインドロカルバゾールアナログを使用する組成物および方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
ヒトトポイソメラーゼI(トポI)は細胞機能の生存能力に重要な酵素であり、これは抗癌治療の設計および開発に対する興味深い標的である。現在癌の臨床処置に対して食品医薬品局によって認可される2つの抗癌剤:トポテカン(Hycamtin)およびCPT−11(Camptosar)が存在し、これらの両方は天然物カンプトテシンの構造アナログである。
【0003】
トポIは1つのリンキング数の増加量で、二本鎖DNA(dsDNA)の位相状態の変化を触媒する100kDのモノマータンパク質である1。ヒトトポIの3次元構造が報告されている2。トポIが作用するメカニズムは、開裂可能な複合体と言われる(これらの複合体は変性剤またはアルカリを用いた処理の際にDNA破壊として検出されるため、そのように呼ばれる)共有結合性のタンパク質−DNA付加物の形成を介したdsDNAにおける一過性の一本鎖破壊の誘導を通じて進行すると考えられる。この開裂可能な複合体はヒトトポI上の活性部位、チロシン723残基によるDNAホスホジエステル結合のエステル交換反応の際に形成され、この酵素と破壊されるDNA鎖の3’ホスホリル末端との間にエステル結合をもたらす。これは、インタクトな相補的DNA鎖を中心とした破壊DNA鎖のタンパク質に結合した3’末端の自由回転を可能にし、1つのリンキング数の増加量でこの二重鎖の緩和をもたらす。破壊鎖の再ライゲーション(第二のエステル交換反応を介する)およびトポイソメラーゼIの引き続く解離がこの触媒サイクルを完了する。
【0004】
トポイソメラーゼI毒物は、薬物、トポイソメラーゼIおよびDNAからなる三元複合体の形成によって媒介される開裂可能な複合体の安定化を介して作用する3。カンプトテシン(原型のトポイソメラーゼI毒物)のような因子はDNAに直接結合せずまたトポイソメラーゼI単独にも結合しないが、DNAと複合体化したトポイソメラーゼIにのみ結合する。安定化DNA−タンパク質−薬物複合体が進行中の複製フォークとの衝突の際に致命的なDNA鎖破壊を引き起こすことが仮定されている。このメカニズムによって、トポイソメラーゼI毒物は酵素をDNA損傷因子に転換し、DNA複製の崩壊そしてついに細胞死をもたらす。この仮説はカンプトテシンが高度に段階特異的であり、S期の細胞のみ殺傷するという事実によって支持される。
【0005】
カンプトテシンに加えてインドロカルバゾールはまた、トポイソメラーゼI活性の毒作用を介して強力な抗腫瘍活性を実証し4〜7、最も注目に値するのは、ED−1108、NB−5069およびJ−10708810である。3,9−ジヒドロキシ置換パターンを保有するインドロカルバゾールアナログは他の「対称性の」ジヒドロキシル化位置異性体(regioisomer)と比較して、優れたトポイソメラーゼI毒作用能ならびに優れたインビトロ抗腫瘍活性を有することが見出された11。この3,9−ジヒドロキシアナログはまたヌードマウスに異種移植されたDU−145ヒト前立腺腫瘍系統に対して見事なインビボ抗腫瘍活性を示した。
【0006】
(発明の要旨)
本発明はトポイソメラーゼI活性の阻害についての化合物、組成物および方法に関する。
【0007】
従って、本発明の1つの目的は以下の一般式IおよびII、
【化7】
【化8】
[式中、R1およびR2は独立してH、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化(mono− or polyfluorinated)C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、
またはアリール(ここでこのアリールは6員の芳香族炭素環化合物(例えばフェニル)もしくは多環式芳香族炭化水素(例えばナフチル、フェナントラセニル、インダニル)から構成される)
または複素環(ここでこの複素環は6員の芳香族複素環(例えばピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)もしくは5員の芳香族複素環(例えばピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル)もしくは二環系(bycyclic systems)(例えばインドリル、ベンゾチオフェニル(benzthiopheneyl)、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル)から構成される)であり;ここでこのアリールもしくは複素環は1つ以上の以下:C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで各々置換されなくてもされてもよいか;
あるいはR1およびR2は合計の環サイズが5(R1=R2=CH2)〜9(R1=R2=(CH2)5)にわたる環を形成するように結合し、ここで1つ以上のメチレン(CH2)水素原子がハロゲン、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、
またはアリール(ここでこのアリールは任意の6員の芳香族炭素環化合物(例えばフェニル)もしくは多環式芳香族炭化水素(例えばナフチル、フェナントラセニル、インダニル)から構成される)
または複素環(ここでこの複素環は6員の芳香族複素環(例えばピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)もしくは5員の芳香族複素環(例えばピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル)もしくは二環系(例えばインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル)から構成される)で置換されてもよく;ここでこのアリールもしくは複素環は1つ以上の以下:C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで各々置換されなくてもされてもよく;
R3はH
またはNH2、式−NH−アルキル−CNのニトリロ(C1〜6)アルキルアミン、2−ピロリジニルエチル−1−アミン、ベンジルアミン、2−ナフチルアミン、2−ベンゾチアゾールアミン、βフェネチルアミン、1−ピペラジンアミン、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−アミン、ピペリジン−1−アミン、アニリン、2−ヒドロキシブチルアミン、3−スルホランアミン、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、(C1〜6)アルキルスルホンアミジル、2−(1H−1,2,4−トリアゾール−1イル)アセトアミジル、1,4−ジメチルピペラジン−2−ホルムアミジル、フェノキシホルムアミジル、グルコンアミジル、マノンアミジル(manonamidyl)、グロンアミジル、
または式−NH−CO−Arのアリールカルバマート(ここでこのアリールは6員の芳香族炭素環化合物(フェニル、ヒドロキシフェニル、ジヒドロキシフェニル、トリヒドロキシフェニルを含む)もしくは多環式芳香族炭化水素(例えばナフチル、フェナントラセニル、インダニル)から構成される)、
または式−NH−CO−複素環の複素環カルバマート(ここでこの複素環は6員の芳香族複素環(ピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、5−メトキシピリミジニル、ピロリジニル、(1,2,4)トリアジン−3,5−ジオン−6−イル、6−メルカプトピリミジン−4−イルを含む)もしくは6員の非芳香族複素環(ピペラジニル、4−メチルピペラジニル、ピラニルを含む)もしくは5員の芳香族複素環(ピロリル、1−メチルピロール−2−イル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、2−メチルチアゾール−4−イル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イル、3’−メトキシチオフェン−3−イルを含む)もしくは二環系(例えばインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル)を含んでなる)
または式−NH−CO−アルカンのアルキルカルバマート(ここでこのアルカンは(C1〜6)アルキル、4−メチルピペラジニルメチルを含んでなる)、
またはモルホリノ(C1〜6)アルキル、ピペラジノ(C1〜6)アルキル、
またはニトリロ(C1〜6)アシル、
またはアリール(ここでこのアリールは任意の6員の芳香族炭素環化合物(例えばフェニル)もしくは多環式芳香族炭化水素(例えばナフチル、フェナントラセニル、インダニル)から構成される)
または複素環(ここでこの複素環は6員の芳香族複素環(例えばピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)もしくは5員の芳香族複素環(ピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニルを含む)もしくは二環系(インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニルを含む)から構成される)を含んでなり;ここでこのアリールもしくは複素環は1つ以上の以下:C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル;
またはC1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキルで各々置換されなくてもされてもよく、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、
またはアリール(ここでこのアリールは任意の6員の芳香族炭素環化合物(例えばフェニル)もしくは多環式芳香族炭化水素(例えばナフチル、フェナントラセニル、インダニル)から構成される)
または複素環(ここでこの複素環は6員の芳香族複素環(例えばピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル)もしくは5員の芳香族複素環(例えばピロリル、ピラゾール、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル)もしくは二環系(例えばインドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、イソインドリル、イソベンゾチオフェニル、イソベンゾフラニル)から構成される)を含んでなり;ここでアリールもしくは複素環は1つ以上の以下:C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで各々置換されなくてもされてもよい]を特徴とする化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供することである。
【0008】
好ましい化合物は、R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合する場合にR3がHでありそしてR4がOHであるか;または
R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合する場合にR3がHでありそしてR4がOHであるか;または
R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合する場合にR3がHでありそしてR4がOHであるか;あるいは
R1およびR2が両方CH3である場合にR3がHでありそしてR4がOHであるか;または
R1およびR2が両方Hである場合にR3がHでありそしてR4がOHである。
【0009】
本発明の別の目的は、哺乳動物においてトポイソメラーゼI活性を阻害する方法を提供することであり、この方法はトポイソメラーゼI活性の阻害を必要とする哺乳動物に有効量の式IまたはIIの化合物を投与するステップを包含する。
【0010】
本発明のなお別の目的は、トポイソメラーゼI活性の阻害を必要とする哺乳動物においてトポイソメラーゼI活性を阻害するための組成物を提供することであって、これは、有効量の少なくとも1つの式IおよびIIの化合物を含んでなる。
【0011】
本発明のこれらの目的および他の目的は以下の詳細な説明に鑑みて明らかになる。
【0012】
(発明の詳細な説明)
本発明に開示される化合物は、単独またはキャリアと一緒のいずれかにおいて癌の処置または予防のための抗腫瘍因子として有用である。細胞傷害性因子は、しばしば抗癌因子として利用されて腫瘍を制御または根絶する。トポI毒物は有用な細胞傷害性因子であり、そしてカンプトテシン、CamptosarおよびHycamtin(トポテカン)に関連する2つのトポI毒物が現在腫瘍の処置について臨床的に使用される。インドロカルバゾールは、腫瘍の処置についての有用な因子を象徴する異なるクラスのトポI毒物である。特に本発明に開示されるトポI毒作用化合物は、ヒト卵巣腫瘍細胞およびヒト前立腺腫瘍細胞に対して高度に細胞傷害性であることを示した。
【0013】
本発明のインドロカルバゾールアナログは、非経口投与のための凍結乾燥粉末の溶液として処方され得る。粉末は、使用前に適切な希釈剤または他の薬学的に受容可能なキャリアの添加によって再構成され得る。この液体処方物は、一般的に緩衝化された等張の水溶液である。適切な希釈剤の例は、正常な等張生理食塩水溶液、水中あるいは緩衝化酢酸ナトリウム溶液または緩衝化酢酸アンモニウム溶液中の標準的な5%デキストロースである。このような処方物は特に非経口投与に適切であるが、経口投与についてもまた使用され得る。賦形剤(例えばポリビニルピロリドン、ゼラチン、ヒドロキシセルロース、アカシア、ポリエチレングリコール、マンニトール、塩化ナトリウムまたは酢酸ナトリウム)を添加することが望ましくあり得る。
【0014】
あるいは本発明の化合物は、経口投与のためにカプセル化され得るか、錠剤化され得るか、あるいは乳剤(水中油形または油中水形)シロップに取り込まれ得る。薬学処方分野において一般的に公知である薬学的に受容可能な固形キャリアまたは液体キャリアが添加されて、組成物を増強または安定化し得るか、あるいはこの組成物の調製を容易にし得る。固形キャリアとしては、デンプン(トウモロコシもしくはジャガイモ)、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、クロスカルメロースナトリウム(croscarmellose sodium)、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸、タルク、ペクチン、アカシア、寒天、ゼラチン、マルトデキストリンおよび微結晶性セルロースあるいはコロイド状二酸化ケイ素が挙げられる。液体キャリアとしては、シロップ、落花生油、オリーブ油、トウモロコシ油、ゴマ油、生理食塩水および水が挙げられる。このキャリアはまた、単独または蝋とともに徐放性物質(例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリル)を含み得る。固形キャリアの量は変化するが、好ましくは1投薬単位当たりおよそ10mgとおよそ1gとの間である。
【0015】
本発明に開示されるインドロカルバゾールアナログの投与についての投薬範囲は、所望の効果(affect)を生じる範囲である。この投薬量は一般的に、年齢、体重、疾患の程度およびもしあれば禁忌によって変化する。この投薬量はまた、この化合物に付随し得る任意の有害な副作用の存在によって決定される。可能であろうがなかろうが、有害な副作用を最小限に保つことが常に望ましい。当業者は個々の患者において所望の有効な濃度を達成するために使用されている組成物の正確な処方について、適切な投薬量、スケジューリングおよび投与方法を容易に決定し得る。しかしこの投薬量は、およそ1mg/kg/日とおよそ500mg/kg/日との間、そして好ましくはおよそ1mg/kg/日とおよそ50mg/kg/日との間で変化し得る。
【0016】
当業者は本発明の趣旨または範囲から逸脱することなく変更が本発明においてなされ得ることを認識する。本発明は以下の実施例(これは本明細書中に記載される特定の手順または組成物に対する趣旨または範囲において本発明を限定するように解釈されるべきではない)によってさらに例示される。
【0017】
(標的分子の合成)
(スキームA)
【化9】
必要とされる5,6−インドロジオキサンおよび5,6−インドロジオキソール前駆物質を、5,6−エチレンジオキシインドール(4)についてのスキームAに例示されるように4−メチルカテコールから出発して調製し得る。オルト−ジヒドロキシ官能基の保護を、それぞれ1,2−ジブロモエタン、ジクロロメタンおよびアセトンを用いて達成した。発煙硝酸を用いたニトロ化、その後のBatcho−Leimgruberプロトコル12を用いたインドール形成は、所望のインドールを与えた。
【0018】
インドロカルバゾールアナログの構成は、IaについてのスキームBに例示されるように行われ得る。N−ベンジルオキシメチル−3,4−ジブロモマレイミドを以前に記載されるように13調製した。適切なインドール(これは有機金属、好ましくは、限定されないがハロゲン化メチルマグネシウムまたはリチウムヘキサメチルジシラジドを用いてあらかじめ処理されている)を用いた反応は、5によって表されるブロモインドロマレイミド中間体を与えた。インドール窒素でのグルコシド化を、Mitsunobu条件14(グルコース、PPh3およびジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)の各々3当量)下で2,3,4,6−テトラ−O−ベンジル−D−グルコースを用いて達成し、その後逆相精製して6を与えた。第二のインドール単位の導入を第一のインドール単位の導入と類似の条件下で行い、これは7によって表されるビス−インドリルマレイミドを与えた。ビス−インドリルマレイミドの酸化的環化を、DMFにおけるトリフルオロ酢酸パラジウム(II)または光化学環化を介してのいずれかを用いて達成し、これは8によって表されるインドロカルバゾールを与えた。他者14は代替試薬(例えば、CuCl2およびPdCl2)を用いた酸化的環化を報告したが、これらは本発明者らの技量において反応を触媒できなかった。保護基の水素化分解(水酸化パラジウム、HOAc)は、9によって表される6−N−ヒドロキシメチル誘導体を与え、これはメタノール中の酢酸アンモニウムを用いて、Iaによって表される所望の最終生成物に容易に転換された。すべての化合物は、標的構造と一致したスペクトル特性および分析特性(1H NMR、13C NMR、MSおよび元素分析)を与えた。
【0019】
(スキームB)
【化10】
以下の実施例は本発明の例示であるが、その範囲の限定を満たさない。
【0020】
(実施例1)
(2,3−エチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ia)の合成)
【化11】
(ステップA:6−メチル−1,4−ベンゾジオキサン(1)の調製)
【化12】
エチレングリコール(500mL)における4−メチルカテコール(33.04g、266.1mmol)、1,2−ジブロモエタン(100g、532.3mmol)、K2CO3(75.4g、545.5mmol)およびヨウ化ナトリウム(0.2g、1.33mmol)の混合物を、5時間窒素下で130℃まで加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、そして一晩撹拌した。この混合物をセライトを通じて濾過した後、この溶液をブライン(800mL)で希釈し、そして有機溶媒を用いて抽出した(CH2Cl2/ヘキサン/EtOAc:1:3:1、3×500mL)。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗油状物(crude oil)を与えた。エーテル/ヘキサン(8:2)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュ(flash)シリカゲルクロマトグラフィーは、無色油20.0g(50%)として表題中間体を与えた。
【0021】
(ステップB:6−メチル−7−ニトロ−1,4−ベンゾジオキサン(2)の調製)
【化13】
酢酸(135mL)における1(20.0g、133.3mmol)の溶液に、酢酸(50mL)における発煙性HNO3(10mL)の溶液を30分間にわたって滴下によって添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで氷を含むビーカーに注いで結晶性沈殿物を与え、この沈殿物を真空濾過によって収集し、そして水で洗浄してオフホワイトの固体として生成物(25.8g、99.2%)を与えた。
【0022】
(ステップC:(E)−4,5−エチレンジオキシ−2−ニトロ−1−ピロリジノスチレン(3)の調製)
【化14】
2(19.5g、100mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(23.63g、198.3mmol)およびピロリジン(14.1g、198.3mmol)の溶液を110℃まで加熱し、そして窒素下で24時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして250mLの無水メタノールを添加した。この生成物は鮮赤固体として結晶化した。吸引濾過による回収は生成物(24.3g、88.0%)を与えた。
【0023】
(ステップD:4,5−エチレンジオキシインドール(4)の調製)
【化15】
メタノールおよびTHF(240mL、1:1)における3(24.0g、87.0mmol)の溶液に、ラネーニッケル(2.0mL)およびヒドラジン一水和物(3×3.6mL、348mmol)を窒素下、周囲温度で30分毎に添加した。次いでこの溶液を45℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして触媒をセライト床を通じた濾過によって除去し、そして塩化メチレンで3回洗浄した。この濾液を蒸発させ、そしてこの残渣をトルエン(100mL)を用いた蒸発によって乾燥して粗油状物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(40/60%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラム精製は、オフホワイトの固体(7.0g、46.1%)として表題中間体を与えた。
【0024】
(ステップE:2−ブロモ−3−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(5)の調製)
【化16】
ベンゼン(150mL)における5−ベンジルオキシインドール(8.93g、40mmol)の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム(14.7mL、44.0mmol、エーテルにおいて3M)を0℃で添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いでベンゼン(50mL)およびTHF(100mL)におけるN−ベンジルオキシメチル−3,4−ジブロモマレイミド(15.0g、40mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(350mL)で希釈し、次いでHCL(150mL、0.3N)、NaHCO3(200mL)およびH2O(200mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。メタノールを用いた粗油状物の結晶化は、黄色固体(12.50g、66.0%)として表題中間体を与えた。
【0025】
(ステップF:2−ブロモ−3−[5−ベンジルオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(6)の調製)
【化17】
THF(800mL)における5(15.0g、29.0mmol)、2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−D−グルコピラノース(47.02g、87.0mmol)およびトリフェニルホスフィン(22.8g、87.0mmol)の溶液を−78℃まで冷却した。ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(17.14mL、87.0mmol)を滴下によって添加し、温度を−78℃に維持し、次いで3時間撹拌した。この溶液を氷水浴の助けによって0℃まで温め、そして撹拌を2時間継続した。この混合物をEtOAc(1200mL)で希釈し、HCl、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。この未精製混合物を逆相Biotageカートリッジにかけ、そしてCH3CN(100%)に対するCH3CN/H2O(50/50)勾配を用いて溶出し、これは黄色固体22.3g(74.0%)として表題中間体を与えた。
【0026】
(ステップG:3−(4,5−エチレンジオキシ−1H−インドール−3−イル)−4−[5−ベンジルオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(7)の調製)
【化18】
THF(35mL)における4(303.2mg、1.73mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、3.46mL、3.46mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そして得られる溶液を40分間撹拌した。THF(20mL)における6の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で20分間撹拌した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、HCl(2M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製混合物を与えた。EtOAc/ヘキサン(40/60)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、赤色固体1.20g(73.2%)として表題中間体を与えた。
【0027】
(ステップH:2,3−エチレンジオキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−12−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(8)の調製)
【化19】
DMF(28mL)における8(550mg、0.485mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(338.5mg、1.18mmol)を添加し、そして80℃で1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、EtOAc(280mL)で希釈し、そしてHCl(1M)、NaHCO3、ブライン(150mL)およびH2O(3×120mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として404mg(73.6%)を与えた。
【0028】
(ステップI:2,3−エチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(9)の調製)
【化20】
HOAc(25mL)における8(140mg、0.1236mmol)の溶液に、水酸化パラジウム[Pd(OH)2、140mg]を添加した。この反応物を周囲温度で63時間、水素雰囲気下(50psi)で振盪した。この混合物をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/HOAc/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーは、黄色固体として42.0mg(57.5%)を与えた。
【0029】
(ステップJ:2,3−エチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ia)の合成)
【化21】
MeOH(0.5mL)における9(5.0mg、0.00845mmol)の溶液に、NH4OH(1.5mL)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/ヘキサン/CHCl3を用いた再結晶化は、黄色固体として4.3mg(90.5%)を与えた。
【0030】
(実施例2)
(2,3−メチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ib)の合成)
(16頁上)
【化22】
(ステップA:3,4−メチレンジオキシトルエン(10)の調製)
【化23】
CH2Cl2(40.0mL)における4−メチルカテコール(26.0g、209.4mmol)およびNaOH(18.4g、461.0mmol)の混合物を、窒素下で2時間100℃まで加熱した。この溶液を周囲温度まで冷却し、そして酢酸エチル(500mL)で希釈した。この混合物をNaHCO3(200mL)およびH2O(2×200mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗油状物を与えた。エーテル/ヘキサン(1:1)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーは、無色油20.5g(71.9%)として表題中間体を与えた。
【0031】
(ステップB:2−ニトロ−4,5−メチレンジオキシトルエン(11)の調製)
【化24】
酢酸(180mL)における10(19.0g、139.6mmol)の溶液に、酢酸(70mL)における発煙性HNO3(10mL)の溶液を30分間にわたって滴下によって添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで氷を含むビーカーに注いで結晶性沈殿物を与え、この沈殿物を真空濾過によって収集し、そして水で洗浄して未精製生成物を与えた。CH2Cl2/ヘキサンからの再結晶を介したさらなる精製は純粋な生成物(16.3g、64.4%)を与えた。
【0032】
(ステップC:(E)−4,5−メチレンジオキシ−2−ニトロ−1−ピロリジノスチレン(12)の調製)
【化25】
11(15.7g、86.74mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(15.5g、130.1mmol)およびピロリジン(9.25g、130.1mmol)の溶液を110℃まで加熱し、そして窒素下で3時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして無水メタノールおよびエタノール(1:1;250mL)の混合物を添加した。この生成物は鮮赤固体として結晶化した。吸引濾過による回収は生成物(16.2g、71.4%)を与えた。
【0033】
(ステップD:5,6−メチレンジオキシインドール(13)の調製)
【化26】
メタノールおよびTHF(200mL、1:1)における12(15.7g、59.92mmol)の溶液に、ラネーニッケル(1.5mL)およびヒドラジン一水和物(3×2.56mL、240mmol)を3等分で窒素下、周囲温度で30分毎に添加した。次いでこの溶液を45℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして触媒をセライト床を通じた濾過によって除去し、次いで塩化メチレンで3回洗浄した。この濾液を蒸発させ、そしてこの残渣をトルエン(100mL)を用いた共沸によって乾燥して粗油状物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(30/70%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、オフホワイトの固体(5.1g、52.9%)として表題中間体を与えた。
【0034】
(ステップE:2−(4,5−メチレンジオキシ−1H−インドール−3−イル)−3−[5−ベンジルオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(14)の調製)
【化27】
THF(35.0mL)における13(279.0mg、1.73mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、3.46mL、3.46mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そして40分間撹拌した。THF(20mL)における6の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で20分間撹拌した。この混合物をEtOAc(350mL)で希釈し、HCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製混合物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(40/60%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、赤色固体0.73g(45.3%)として表題中間体を与えた。
【0035】
(ステップF:2,3−メチレンジオキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−12−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(15)の調製)
【化28】
DMF(36mL)における14(650mg、0.58mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(405mg、1.22mmol)を添加し、そしてこの反応物を80℃で1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAc(350mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブライン(150mL)およびH2O(3×150mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として248mg(38.2%)を与えた。
【0036】
(ステップG:2,3−メチレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(16)の調製)
【化29】
HOAc(10mL)における15(150mg、0.1341mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(150mg)を添加した。この反応物を周囲温度で60時間、H2雰囲気下(50psi)で振盪した。この混合物をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/AcOH/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として56.2mg(76.7%)を与えた。
【0037】
(2,3−メチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ib)の合成)
【化30】
MeOH(2.0mL)における16(30.0mg、0.052mmol)の溶液に、NH4OH(4.0mL)を添加した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/AcOH/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として26.1mg(91.1%)を与えた。
【0038】
(実施例3)
(2,3−イソプロピレンジオキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ic)の合成)
【化31】
(ステップA:4−メチル−2’,2’−ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール(17)の調製)
【化32】
アセトン(200mL)およびトルエン(200mL)における4−メチルカテコール(75.0g、604.2mmol、Aldrich)、五酸化リン(85.8g、302.3mmol)の混合物を窒素下で50時間還流した。この溶液を周囲温度まで冷却し、そしてエーテル(500mL)で希釈した。この混合物を2M NaOH(2×200mL)およびH2O(2×200mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して粗油状物を与えた。エーテル/ヘキサン(1:1)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュクロマトグラフィーは、無色油(82.0g、82.7%)として表題中間体を与えた。
【0039】
(ステップB:4−メチル−5−ニトロ−2’,2’ジメチル−1,3−ベンゾジオキソール(18)の調製)
【化33】
HOAc(450mL)における17(65.0g、395.9mmol)の溶液に、酢酸(100mL)における発煙性HNO3(35mL)の溶液を30分間にわたって添加した。この混合物を周囲温度で10分間撹拌し、次いで氷を含むビーカーに注いで結晶性沈殿物を与え、この沈殿物を真空濾過によって収集し、そして水で洗浄して未精製生成物(77.1g、93.8%)を与えた。
【0040】
(ステップC:(E)−4,5−(イソプロピレンジオキシ)−2−ニトロ−1−ピロリジノスチレン(19)の調製)
【化34】
18(45g、215.1mmol)、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(38.45g、322.7mmol)およびピロリジン(22.95g、322.7mmol)の溶液を110℃まで加熱し、そして窒素下で16時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、そして無水メタノールおよびエタノール(1:1;600mL)の混合物を添加した。この生成物は鮮赤固体として結晶化した。吸引濾過による回収は生成物(51.0g、81.5%)を与えた。
【0041】
(ステップD:5,6−(イソプロピレンジオキシ)インドール(20)の調製)
【化35】
メタノールおよびTHF(400mL、1:1)における19(50.0g、171.7mmol)の溶液に、ラネーニッケル(4.0mL)およびヒドラジン一水和物(3×7.13mL、686.6mmol)を3等分で窒素下、周囲温度で30分毎に添加した。この溶液を45℃で2時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、そして触媒をセライト床を通じた濾過によって除去し、次いで塩化メチレンで3回洗浄した。この濾液を蒸発させ、そしてこの残渣をトルエン(100mL)を用いた共沸によって乾燥して粗油状物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(30/70%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、オフホワイトの固体として表題中間体を与え、これをベンゼン/石油エーテル(2:8)を用いた再結晶を介してさらに精製して、純粋な生成物(15.1g、46.2%)を与えた。
【0042】
(ステップE:3−[(4,5−イソプロピレンジオキシ−1H−インドール−3−イル)]−4−[5−ベンジルオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(21)の調製)
【化36】
THF(150mL)における20(2.27mg、12.02mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、12.02mL、12.02mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そしてこの溶液を40分間撹拌した。THF(50mL)における6(5.0g、4.81mmol)の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で20分間撹拌した。この混合物をEtOAc(400mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製混合物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(40/60%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、赤色固体(3.02g、54.71%)として表題中間体を与えた。
【0043】
(ステップF:2,3−イソプロピレンジオキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−12−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(22)の調製)
【化37】
DMF(85mL)における21(1.60g、1.39mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(657mg、2.93mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAc(250mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブライン(150mL)およびH2O(3×150mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として1.02g(63.7%)を与えた。
【0044】
(ステップG:2,3−イソプロピレンジオキシ−6−ヒドロキシメチル−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(23)の調製)
【化38】
HOAc(12mL)における22(280mg、0.244mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(100mg)を添加した。この反応物を周囲温度で60時間、H2雰囲気下(50psi)で振盪した。この混合物をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/AcOH/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として135mg(91.4%)を与えた。
【0045】
(ステップH:2,3−イソプロピレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Ic)の合成)
【化39】
MeOH(7.0mL)における23(100.0mg、0.165mmol)の溶液に、NH4OH(6.0mL)を添加した。この混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製固体を与えた。MeOH/HOAc/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として81.0mg(85.3%)を与えた。
【0046】
(実施例4)
(2,3−ジメトキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Id)の合成)
【化40】
(ステップA:3−[(4,5−ジメトキシ−1H−インドール−3−イル)]−4−[5−ベンジルオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(24)の調製)
【化41】
THF(50mL)における5,6−ジメトキシインドール(441mg、2.49mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、4.98mL、4.98mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そしてこの溶液を40分間撹拌した。THF(30mL)における6(2.25g、2.16mmol)の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で20分間撹拌した。この混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製混合物を与えた。酢酸エチル/ヘキサン(60/40%)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、赤色固体(2.79g、98.6%)として表題中間体を与えた。
【0047】
(ステップB:2,3−ジメトキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−12−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(25)の調製)
【化42】
DMF(60mL)における24(1.50g、1.32mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(923mg、2.77mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃で2時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAc(250mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブライン(150mL)およびH2O(3×150mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーは、黄色固体として769mg(51.4%)を与えた。
【0048】
(ステップC:2,3−イソプロピレンジオキシ−9−ヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(Id)の合成)
【化43】
HOAc(25mL)における25(600mg、0.529mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(600mg)を添加した。この反応物を周囲温度で60時間、ParrシェーカーにおいてH2雰囲気下(50psi)で振盪した。この溶液をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して固体を与えた。この固体をMeOH(150mL)および水性NH4OH(50mL)に溶解した。この混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製生成物を与えた。MeOH/HOAc/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として166mg(60.0%)の所望の生成物を与えた。
【0049】
(実施例5)
(2,3−エチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(IIa)の合成)
【化44】
(ステップA: 3−ブロモ−4−(4,5−エチレンジオキシ−1H−インドール−3−イル)−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(26)の調製)
【化45】
ベンゼン(100mL)における4(2.1g、12.0mmol)の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム(4.4mL、13.19mmol、エーテルにおいて3M)を0℃で添加した。1時間の撹拌後、ベンゼン(30mL)およびTHF(50mL)におけるN−ベンジルオキシメチル−3,4−ジブロモマレイミド(4.5g、12.0mmol)の溶液を徐々に添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで1時間室温まで温めた。この混合物をEtOAc(250mL)で希釈し、次いでHCL(100mL、0.3M)、NaHCO3(100mL)およびH2O(100mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:2)に対するヘキサン勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体(2.83g、50.5%)として表題中間体を与えた。
【0050】
(ステップB:3−ブロモ−4−[4,5−エチレンジオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(27)の調製)
【化46】
−78℃でのTHF(150mL)における26(2.7g、5.75mmol)、2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−D−グルコピラノース(9.33g、17.26mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.53g、17.26mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(3.4mL、17.26mmol)を滴下によって添加した。撹拌を−78℃で3時間継続し、次いでこの溶液を氷水浴の助けによって0℃まで温め、そして撹拌を2時間継続した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、次いでHCL、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。トルエン/EtOAc(25:1)に対するトルエン勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体3.15g(55.3%)として表題中間体を与えた。
【0051】
(ステップC:3−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−4−[4,5−エチレンジオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(28)の調製)
【化47】
THF(70.0mL)における5−ベンジルオキシインドール(1.52g、6.8mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、6.8mL、6.8mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そしてこの溶液を30分間撹拌した。THF(80mL)における27の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で30分間撹拌した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製生成物を与えた。EtOAc/ヘキサン(2:3)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、赤色固体1.62g(52.6%)として表題中間体を与えた。
【0052】
(ステップD:2,3−エチレンジオキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−13−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(29)の調製)
【化48】
DMF(50mL)における28(1.0g、0.882mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(615.4mg、1.85mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃で1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、EtOAc(350mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブライン(150mL)およびH2O(3×150mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として471.0g(47.2%)の所望の生成物を与えた。
【0053】
(ステップE:2,3−エチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(IIa)の合成)
【化49】
HOAc(12mL)における29(350mg、0.309mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(350mg)を添加した。この反応物を周囲温度で62時間、ParrシェーカーにおいてH2雰囲気下(50psi)で振盪した。この溶液をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して固体を与えた。この固体をMeOH(200mL)および水性NH4OH(10mL)に溶解した。この混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製生成物を与えた。MeOH/HOAc/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として164mg(94.5%)の所望の生成物を与えた。
【0054】
(実施例6)
(2,3−メチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(IIb)の合成)
【化50】
(ステップA: 3−ブロモ−4−(5,6−メチレンジオキシ−1H−インドール−3−イル)−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(30)の調製)
【化51】
ベンゼン(100mL)における13(2.7g、16.75mmol)の溶液に、ヨウ化メチルマグネシウム(6.14mL、18.42mmol、エーテルにおいて3M)を0℃で添加した。この溶液を1時間撹拌し、次いでベンゼン(30mL)およびTHF(50mL)におけるN−ベンジルオキシメチル−3,4−ジブロモマレイミド(6.28g、16.75mmol)の溶液を徐々に添加した。この反応混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、そして1時間撹拌した。この混合物をEtOAc(200mL)で希釈し、次いでHCL(100mL、0.3M)、NaHCO3(100mL)およびH2O(100mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。MeOHを用いた粗油状物の結晶化は、黄色固体(2.92g、38.2%)として表題中間体を与えた。
【0055】
(ステップB:3−ブロモ−4−[5,6−メチレンジオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(31)の調製)
【化52】
−78℃でのTHF(150mL)における30(2.3g、5.05mmol)、2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−D−グルコピラノース(8.2g、15.2mmol)およびトリフェニルホスフィン(4.0g、15.2mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート(DIAD)(2.98mL、15.2mmol)を滴下によって添加した。この溶液を−78℃で3時間撹拌し、次いで0℃まで温め、そしてさらに2時間撹拌した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、次いでHCl、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。トルエン/EtOAc(25:1)に対するトルエン勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体3.05g(61.8%)として表題中間体を与えた。
【0056】
(ステップC:3−(5−ベンジルオキシ−1H−インドール−3−イル)−4−[5,6−メチレンジオキシ−1−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−1H−インドール−3−イル]−N−ベンジルオキシメチルマレイミド(32)の調製)
【化53】
THF(35mL)における5−ベンジルオキシインドール(822.0mg、3.68mmol)の溶液に、リチウムヘキサメチルジシラジド(LiHMDS、3.68mL、3.68mmol、THFにおいて1M)を0℃で添加し、そしてこの得られる溶液を40分間撹拌した。THF(20mL)における31の溶液を上記の混合物に徐々に添加し、その後0℃で20分間撹拌した。この混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2Oで洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮して未精製生成物を与えた。EtOAc/ヘキサン(2:3)に対するヘキサン(100%)勾配を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、赤色固体(1.56g、91.2%)として表題中間体を与えた。
【0057】
(ステップD:2,3−メチレンジオキシ−6−ベンジルオキシメチル−9−ベンジルオキシ−13−(2,3,4,5−テトラ−O−ベンジル−β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(33)の調製)
【化54】
DMF(75mL)における32(1.45g、1.294mmol)の溶液に、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(904mg、2.72mmol)を添加し、そしてこの溶液を80℃で1時間撹拌した。この溶液を室温まで冷却し、そしてEtOAc(350mL)で希釈し、次いでHCl(1M)、NaHCO3、ブラインおよびH2O(3×150mL)で洗浄した。この有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、そして濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3:7)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として1.05g(72.6%)の所望の生成物を与えた。
【0058】
(ステップE:2,3−メチレンジオキシ−9−ヒドロキシ−13−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン(IIb)の合成)
【化55】
HOAc(14mL)における33(300mg、0.268mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(300mg)を添加した。この反応物を周囲温度で60時間、ParrシェーカーにおいてH2雰囲気下(50psi)で振盪した。この溶液をAcrodiscシリンジフィルターを通じて濾過し、そして真空中で濃縮して固体として未精製生成物を与えた。この固体をMeOH(20.0mL)および水性NH4OH(30.0mL)に溶解し、周囲温度で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して未精製生成物を与えた。MeOH/HOAc/EtOAc(12/1/87)を用いて溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーは、黄色固体として92.0mg(62.7%)を与えた。
【0059】
(実施例7)
(以下の一般式:
【化56】
を有する化合物の合成のための代表的な実験手順)
DMF(1.8mL)における無水物YPX−2−21(32mg、0.05834mmol)の溶液に、適切なヒドラジドまたはアミン[0.5834mmol](表1を参照のこと)を添加した。この反応物を95℃で2時間窒素雰囲気下に配置した。この混合物を水(12mL)で希釈し、そして0℃で2時間撹拌した。この沈殿物を濾過し、そして水およびエチルエーテルで洗浄して生成物を得た(収率については表1を参照のこと)。
【0060】
【表1】
(実施例8)
(生物学的評価)
a.)トポイソメラーゼI活性。反応緩衝液(10.3μL H2O、2.0μL 10×緩衝液、1.5μL 100μM MgCl2および3.2μL 500mM KCl)を調製し、そして氷上で維持した。10×緩衝液を、2mL 2M Tris pH7.5、15.3μL 10% DTT、100μL 0.5M EDTA、75μL 20mg/mL BSAおよび7.935μL H2Oの混合によって調製した。試験毒物を、最終インキュベーション混合物が5% DMSOであるような濃度でDMSOにおいて調製した。DNA混合物を、55mLのpHOT1 DNA溶液(0.25μg/μL)を715μL 反応緩衝液で溶解することによって調製した。トポI混合物を、14μLのトポI溶液(2単位/μL)を266μLの反応緩衝液と混合することによって調製した。プロテイナーゼK溶液を、1% SDSにおいて10mg/mLとして新たに調製した。ゲルローディング緩衝液を、1mg ブロモフェノールブルーを100μL H2Oに溶解することによって調製し、次いで900μL 50%グリセロールを添加した。トポテカン(Camptosar)および3,9−ジヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン11(ALS−007)をポジティブコントロールとして使用した。
【0061】
このアッセイを以下の通りに行った。DNA混合物(14μL)を、1μLの試験毒物溶液を含むサンプルチューブに添加し、そして氷上で保存した。次に、5μLのトポI混合物を添加し、この溶液をピペッターで混合し、次いで37℃の水浴において30分間穏やかにゆすりながらインキュベートした。この反応物を、2μLのプロテイナーゼK溶液の添加を介して停止し、そしてインキュベーションをさらに30分間継続し、次いで氷上に配置した。2.2μLの5M NaClおよび75μLのEtOHをチューブに添加し、このチューブを簡単にボルテックス(vortex)し、次いでドライアイス上に1時間配置した。このDNAを、4℃で10分間の16,000×gでの遠心分離によってペレット化した。EtOHを、ゲルローディングピペットチップを用いて各々のチューブから除去し、そしてこのDNAペレットを、18μLの反応緩衝液および2μLのゲルローディング緩衝液に再懸濁した。このサンプルを簡単にボルテックスし、次いで微小遠心分離機において15秒間回転させて、すべての液体をチューブの底に落とした。このサンプルを、2μg/mL クロロキンを含む1×TBEを用いて作製される1%アガロースゲル上にロードした。このゲルを、1×TBEにおいて35Vで15時間流した。ゲルを、1×TBEにおける0.5μg/mL 臭化エチジウムで1時間染色し、次いでH2Oにおいて30分間脱色した。ゲルをデジタルカメラで撮影し、そしてこのデジタル化画像を、NIHソフトウェアを用いて分析した。IC50値を、超らせんDNAバンド密度(トポI混合物の代わりに5μL 反応緩衝液を含むネガティブコントロール)を試験サンプルに残留する超らせんDNAバンドと比較することによって決定した。
【0062】
【表2】
b.)インビトロ細胞傷害性アッセイ。96ウェル組織培養クラスタープレートを、100μLの細胞懸濁液(5×103細胞/mL)で播種し、そして細胞足場および順化のために一晩インキュベートした。細胞を、10% ウシ胎仔血清、2mM L−グルタミンおよび重炭酸ナトリウムを含むRPMI 1640またはDMEM(完全培地)において無菌条件下で増殖させ、そして37℃でインキュベートした。この試験化合物をDMSOにおいて調製し、次いで完全培地で希釈した。8つの濃度範囲を細胞傷害性を確立するために各々の試験薬物について使用し、各々の濃度について8回反復した。すべての投薬をBiomek 2000自動操縦液体ハンドラーを用いて行った。このプレートを5% CO2および95% 相対湿度で37℃でインキュベートした。このデータを、処理の開始後にMTSアッセイを用いて3〜5日間(細胞系統の増殖速度に依存する)、細胞傷害性について分析した。MTS(3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−5−(3−カルボキシメトキシフェニル)−2−(4−スルホフェニル)−2H−テトラゾリウム)は、生存可能細胞によって可溶性ホルマザンに生還元(bio−reduced)され、このホルマザンは、生存可能細胞の簡便な分光光度計測定を可能にする490nmで吸収する。トポテカン(Camptosar)および3,9−ジヒドロキシ−12−(β−D−グルコピラノシル)−6,7,12,13−テトラヒドロインドロ[2,3−a]ピロロ[3,4−c]カルバゾール−5,7−ジオン11(ALS−007)をポジティブコントロールとして使用した。
【0063】
c.)MTSアッセイ。40μlのMTS/PES溶液(Promega Corporationから購入)を各々のウェルに添加し、そして1〜4時間インキュベートした。各々の単一層におけるホルマザンの吸光度を、Coulterマイクロプレートリーダー上で490nmで測定した。このデータをスプレッドシートプログラムにおいて処理して、IC50の決定を可能にする用量反応曲線を提供した。
【0064】
【表3】
表2における結果によって例示されるように、並列比較において、本発明に開示される化合物は、ヒトトポIに対してコントロール化合物であるトポテカン(臨床使用されるトポI毒物/抗腫瘍因子)およびALS−007(以前に開示される11実験的インドロカルバゾール)よりも強い毒作用効果を提供する。さらに並列比較において、本発明に開示される化合物は、2つのコントロール化合物と同様に、一連の3つのヒト腫瘍細胞系統に対してインビトロ細胞傷害性プロフィールを示す(表2)。
(引用)
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(6)Kojiri,K.;Kondo,H.;Arakawa,H.;Ohkubo,M.;Suda,H.米国特許第5,668,271号、1997年9月16日
(7)Kojiri,K.;Kondo,H.;Arakawa,H.;Ohkubo,M.;Suda,H.米国特許第5,804,564号、1998年9月8日
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(10)Yoshinari,T.;Ohkubo,M.;Fukasawa,K.;Egashira,S.;Hara,Y.;Matsumoto,M.;Nakai,K.;Arakawa,H.;Morishima,H.;Nishimura,S. Cancer Res.1999、59、4271〜4275
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(14)Ohkubo,M.;Nishimura,T.;Jona,H.;Honma,T.;Ito,S.;Morishima,H. Tetrahedron 1997、53、5937〜5950
Claims (42)
- 以下の一般式Iで表された化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グルコニル、マンノニル、グロニル、グルクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルからなり、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2の両方がCH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項1に記載の化合物。
- R1およびR2の両方がHであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 以下の一般式IIで表された化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グリコニル、マンノニル、グロニル、グリクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルから構成され、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2が両方CH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項7に記載の化合物。
- R1およびR2が両方Hであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項7に記載の化合物。
- トポイソメラーゼI活性の阻害を必要とする哺乳動物に少なくとも1つ以下の一般式Iで表されたインドロカルバゾールアナログの有効量、もしくは、その薬学的に受容可能な塩を単独またはキャリアと組み合わせて投与するステップを含んでなる、トポイソメラーゼI活性の阻害方法。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グリコニル、マンノニル、グロニル、グリクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルからなり、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項13に記載の方法。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項13に記載の方法。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項13に記載の方法。
- R1およびR2が両方CH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項13に記載の方法。
- R1およびR2が両方Hであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項13に記載の方法。
- トポイソメラーゼI活性の阻害を必要とする哺乳動物に少なくとも1つ以下の一般式IIで表されたインドロカルバゾールアナログの有効量、もしくは、その薬学的に受容可能な塩を単独またはキャリアと組み合わせて投与するステップを含んでなる、トポイソメラーゼI活性の阻害方法。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グリコニル、マンノニル、グロニル、グリクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルからなり、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項19に記載の方法。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項19に記載の方法。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項19に記載の方法。
- R1およびR2が両方CH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項19に記載の方法。
- R1およびR2が両方Hであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項19に記載の方法。
- 少なくとも一つの以下の一般式Iで表された化合物の有効量、または、その薬学的に受容可能な塩をキャリアまたは薬学的アジュバントあるいは付加物質と組み合わせて含んでなる、トポイソメラーゼI活性を阻害するための組成物。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グルコニルを含んでなるグリコニル、マンノニル、グロニル、グルクロニルを含んでなるグリクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルからなり、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項25に記載の組成物。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項25に記載の組成物。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項25に記載の組成物。
- R1およびR2が両方CH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項25に記載の組成物。
- R1およびR2が両方Hであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項25に記載の組成物。
- 少なくとも1つの以下の一般式IIで表された化合物の有効量、または、その薬学的に受容可能な塩をキャリアまたは薬学的アジュバントあるいは付加物質と組み合わせて含んでなる、トポイソメラーゼI活性を阻害するための組成物。
R3はXまたはCO−Xまたは(CH2)1〜6−XまたはNHXまたはNX2またはNH(CH2)1〜6−XまたはNHCOXまたはNHCO(CH2)1〜6−Xからなり、ここで、XはH、OH、NH2、CN、CHO、2−ヒドロキシブチル、3−スルホラン、2−ヒドロキシメチル−3−ヒドロキシプロピル、スルホニル、一もしくは多フッ素化C1〜8アルキル、(C1〜8)アルキル、C1〜8アルコキシ、シクロ(C3〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜6)アルコキシ、ジヒドロキシ(C1〜6)アルキル、アリールオキシ、アリール、複素環、グリコニル、マンノニル、グロニル、グリクロニル、グルロニル、マンヌロニル、エチルモルホリニルからなり、
R4はH、NH2、C1〜6アルキル、アリール−C1〜6アルキル、一もしくは多フッ素化C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキル、シクロ(C3〜6)アルキル、アリールまたは複素環からなる。) - R1およびR2がメチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項31に記載の組成物。
- R1およびR2がエチレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項31に記載の組成物。
- R1およびR2がイソプロピレンジオキシ環を形成するように結合することと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項31に記載の組成物。
- R1およびR2が両方CH3であることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項31に記載の組成物。
- R1およびR2が両方Hであることと、R3がHであることと、R4がOHであることと、を特徴とする請求項31に記載の組成物。
- 前記アリールがフェニル、ナフチル、フェナントラセニルまたはインダニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項1または7に記載される化合物。
- 前記複素環がピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン;4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、1,4−ジメチルピペラジン−2−ホルミル、ピペリジン、モルホリン、イソインドリル、イソベンゾチオフェニルまたはイソベンゾフラニル、5−メトキシピリミジニル、(1,2,4)トリアジン−3,5−ジオン−6−イル、6−メルカプトピリミジン−4イル、4−メチルピペラジニル、ピラニル、1−メチルピロール−2−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イルまたは3’−メトキシチオフェン−3−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン、ピペリジン、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、−(1H−1,2,4−トリアゾール−1イル)、1,4−ジメチルピペラジン、4−メチルピペラジニル、モルホリニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項1または7に記載される化合物。
- 前記アリールがフェニル、ナフチル、フェナントラセニルまたはインダニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項13または19に記載される方法。
- 前記複素環がピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン;4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、1,4−ジメチルピペラジン−2−ホルミル、ピペリジン、モルホリン、イソインドリル、イソベンゾチオフェニルまたはイソベンゾフラニル、5−メトキシピリミジニル、(1,2,4)トリアジン−3,5−ジオン−6−イル、6−メルカプトピリミジン−4イル、4−メチルピペラジニル、ピラニル、1−メチルピロール−2−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イルまたは3’−メトキシチオフェン−3−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン、ピペリジン、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、−(1H−1,2,4−トリアゾール−1イル)、1,4−ジメチルピペラジン、4−メチルピペラジニル、モルホリニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項13または19に記載される方法。
- 前記アリールがフェニル、ナフチル、フェナントラセニルまたはインダニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項25に記載される組成物。
- 前記複素環がピリジル、ジアジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、イミダゾレニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリニル、フラニル、チオフェニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン;4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、1,4−ジメチルピペラジン−2−ホルミル、ピペリジン、モルホリン、イソインドリル、イソベンゾチオフェニルまたはイソベンゾフラニル、5−メトキシピリミジニル、(1,2,4)トリアジン−3,5−ジオン−6−イル、6−メルカプトピリミジン−4イル、4−メチルピペラジニル、ピラニル、1−メチルピロール−2−イル、2−メチルチアゾール−4−イル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、チオフェン−3−イルまたは3’−メトキシチオフェン−3−イル、4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン、ピペリジン、4−メチル2,3ジヒドロイソシトシン、−(1H−1,2,4−トリアゾール−1イル)、1,4−ジメチルピペラジン、4−メチルピペラジニル、モルホリニルからなり、各々が1つ以上のOH、CN、NO2、NH2、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、ジ(C1〜6アルキル)アミノ、C1〜8アルキルアミノ−C1〜8アルキル、ジ(C1〜6アルキル)アミノ−C1〜8アルキルで置換されなくてもされてもよいことを特徴とする請求項25または31に記載される組成物。
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