CN1253463C - 新的羟烷基吲哚并咔唑衍生物、制备方法和含有这些衍生物的药物组合物 - Google Patents

新的羟烷基吲哚并咔唑衍生物、制备方法和含有这些衍生物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物、它们的异构体和药学上可接受的酸或碱加成盐，在式(I)中：R1和R2分别代表选自氢、烷基、芳基烷基、羟基、羟基烷基、二羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氨基和氨基烷基(任选取代的)的基团；Ra和Rb分别代表亚烷基链；X1、X2分别代表选自羟基、烷氧基、芳氧基、芳基烷氧基、烷基、氨基(任选取代的)、卤素、烷基羰氧基和叠氮基的基团；X4代表亚甲基或者如说明书中定义的式-Rc-X1的基团。本发明的化合物可以用作药物。

Description

新的羟烷基吲哚并咔唑衍生物、制备方法和含有这些衍生物的药物组合物
本发明涉及新的羟烷基吲哚并咔唑化合物，涉及它们的制备方法，还涉及含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是雷别卡霉素(rebeccamycin)的衍生物，雷别卡霉素衍生物具有拓扑异构酶I的抑制活性，使得其特别适合用于肿瘤的治疗。已经针对其分子中的官能团(WO98/07433)和官能团在六环骨架上的位置(WO00/64917)对雷别卡霉素进行了各种化学修饰，目标是提高其治疗性能。
申请人描述的化合物令人惊奇地对激酶家族、特别是激酶GSK-3(糖原合酶激酶)具有选择性抑制活性。
糖原合酶激酶3存在于人的大多数组织(肌肉、肝脏、胰脏、心脏、肠...)中。该酶与胰岛素信号通路相关。因此，胰岛素通过PI3激酶通路抑制GSK-3，导致糖原形式的储备物的合成增加。GSK-3还磷酸化胰岛素的底物蛋白，导致胰岛素刺激通路的脱敏。在Zucker大鼠(肥胖且患糖尿病)中进行的实验表明：GSK-3的抑制导致葡萄糖转运的刺激。还证实：在某些模型中或者在动物和人(II型糖尿病)的某些病理状况下，GSK-3活性增加。此外，还证明抑制GSK-3的活性能够防止受神经变性疾病侵袭的宿主的神经元的死亡，还能防止患肿瘤疾病并用细胞毒性剂治疗的宿主的健康细胞的死亡。
因此，能够抑制GSK-3合成的化合物特别适合用于治疗II型糖尿病、肥胖病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病，还可用于防止抗癌药物导致的正常细胞的凋亡。
因此，申请人描述的化合物除了是新的之外，还出人意料地显示出对糖原合酶激酶3的选择性抑制活性，使得它们特别有利于用作治疗上面提到的疾病的药物。
本发明更具体地涉及式(I)化合物，还涉及它们的异构体和其药学上可接受的酸或碱加成盐，
其中：
R1和R2相同或不同，它们相互独立，分别代表选自氢、线性或分支的(C1-C6)烷基、芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分可以是线性或分支的)、羟基、线性或分支的(C1-C6)羟基烷基、线性或分支的二羟基(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基和线性或分支的(C1-C6)氨基烷基的基团，其中每组中氨基部分任选被一个或两个相同或不同的选自线性或分支的(C1-C6)烷基、芳基和芳基-(C1-C6)烷基(其中烷基部分可以是线性或分支的)的基团取代，
Ra和Rb相同或不同，相互独立，分别代表线性或分支的(C1-C6)亚烷基链，
X1、X2和X3相同或不同，相互独立，分别代表选自羟基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、芳氧基、芳基-(C1-C6)烷氧基(其中烷氧基部分可以是线性或分支的)、线性或分支的(C1-C6)烷基、氨基(任选被一个或两个相同或不同的线性或分支的(C1-C6)烷基基团取代)、卤素、线性或分支的(C1-C6)烷基羰氧基和叠氮基的基团，
X4代表亚甲基或者式-Rc-X1的基团，其中Rc代表单键或亚甲基基团，X1如上文定义，
“芳基基团”理解为苯基或萘基，“异构体”理解为光学异构体(外消旋物、对映异构体和非对映异构体)。
在药学上可接受的酸中，可提及的是(不暗含任何限制)盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中，可提及的是(仅用于说明)氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、叔丁胺等。
本发明化合物中，优选的R1基团是氢原子、线性或分支的(C1-C6)烷基和线性或分支的(C1-C6)羟基烷基。
本发明化合物中，优选的R2基团是氢原子。
根据本发明的一个优选的备选方案，优选的化合物是其中Ra和Rb相同且代表线性(C1-C3)亚烷基链的式(I)化合物。
本发明化合物中，优选的X1、X2和X3基团选自羟基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基和线性或分支的(C1-C6)烷基-羰氧基。
本发明化合物中，优选的X4基团选自-Rc-X1基团，其中Rc代表亚甲基基团，X1代表选自羟基、卤素、线性或分支的(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基羰氧基的基团。
根据本发明的一个优选的备选方案，优选的化合物是式(IA)化合物：
Figure C0282078400111
其中R1、R2、Ra、Rb、X1、X2、X3和X4如式(I)所定义。
本发明优选的化合物是3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，
优选化合物的异构体和药学上可接受的酸或碱的加成盐组成本发明的一个整体部分。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法，其特征是将式(II)化合物用作原料：
Figure C0282078400121
其中X1、X2、X3和X4如式(I)所定义，
该方法包括在阮内镍和氢氧化钠溶液存在下，将式(II)化合物置于氢解条件下，从而得到式(III)化合物：
Figure C0282078400122
其中X1、X2、X3和X4如本文上面所定义，
使式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
                  R1-NH2      (IV)
其中R1如式(1)中所定义，
得到式(V)化合物：
Figure C0282078400131
其中R1、X1、X2、X3和X4如本文上面所定义，
在路易斯酸存在下，使式(V)化合物与α，α-二氯甲基甲基醚反应，得到式(VI)化合物：
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定义，
通过与有机合成中常用的还原剂反应，将式(VI)化合物的醛官能团还原，得到式(I/a)化合物--式(I)化合物的一个实例：
Figure C0282078400141
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定义，
根据有机化学常用条件，将式(I/a)化合物转化成相应的二卤代化合物，然后在二甲亚砜存在下，使该二卤代化合物与碱性氰化物反应，得到式(VII)化合物：
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定义，
根据常用条件，将式(VII)化合物转变成酯，然后与还原剂反应，得到式(I/b)化合物--式(I)化合物的一个实例：
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定义，
可以将式(I/b)化合物再次重复地进行从化合物(I/a)开始制备化合物(VII)和(I/b)的相同系列反应，得到式(I/c)化合物--式(I)化合物的一个实例：
其中R1、X1、X2、X3和X4如上文定义，Ra和Rb如式(I)定义，
可以使式(I/c)化合物与式(VIII)化合物反应：
                R2a-Hal    (VIII)
其中R2a与式(I)中R2有相同的定义，只是R2a不是氢原子，得到式(I/d)化合物--式(I)化合物的一个实例：
其中R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4和R2a如上文定义，
式(I/a)到式(I/b)的化合物构成了全体式(I)化合物，根据常用纯化技术任选将这些化合物纯化，如果需要，可以根据常用分离技术将它们分离为各种不同的异构体，可根据糖化学领域中所用的常用有机合成方法修饰取代基X1、X2、X3和X4，并且如果需要，可以用药学上可接受的酸或碱将它们转化成加成盐。
式(II)、(IV)和(VIII)化合物或者是可买到的化合物或者是根据本领域技术人员易想到的常用有机合成方法合成的化合物。
式(I)化合物显示出完全让人惊讶的选择性抑制GSK-3(糖原合酶激酶-3)的活性。该特征使得它们可以用于治疗II型糖尿病、肥胖病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和细胞凋亡。
本发明还涉及含有作为活性成分的至少一种式(I)化合物、其异构体或药学上可接受的酸或碱的加成盐，独立地或与一种或多种药学上可接受的惰性无毒赋形剂或载体的药物组合物。
在根据本发明的药物组合物中，可特别提及的是那些适于经口、肠胃外的(静脉内、肌内或皮下)、经皮或透皮、阴道内、经直肠、经鼻、经舌、经颊、经眼或经呼吸道施用的药物组合物。
用于肠胃外注射的根据本发明的药物组合物特别是包括水性或非水性无菌溶液、分散液、混悬液或乳液以及用于复制注射溶液或分散液的无菌粉剂。
用于口服施用的根据本发明的固态药物组合物特别是包括片剂或糖衣丸、舌下片剂、小药囊、明胶胶囊、散剂，用于经口、经鼻、经颊或经眼施用的根据本发明的液态药物组合物特别是包括乳剂、溶液、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。
用于经直肠或阴道施用的药物组合物优选为栓剂，经皮或透皮施用的药物组合物特别是包括粉剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。
上面提到的药物组合物用于说明本发明，但是不对本发明产生任何限制。
在药学上可接受的惰性无毒赋形剂或载体中，可提到的是(用于阐明而不暗含任何限制)稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、缓释剂、润滑剂、吸收剂、悬浮剂、着色剂、矫味剂，等等。
有用的剂量随着病人的年龄和体重、给药途经、所用的药物组合物、疾病的性质和严重性以及同时伴随的相关治疗的施用而发生改变。剂量范围通常为0.5mg到500mg，在每天中可以一次给药或分多次给药。
下面的实施例用于说明本发明，但是对本发明不产生任何限制。
所用的原料是已知的，或者可以根据已知方法进行制备。可以采用各种制备步骤来合成中间产物，这些中间产物用于制备本发明的化合物。
根据常用分光光谱技术(红外、核磁共振、质谱...)确定实施例和制备方法中描述的化合物的结构。
实施例1：3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
步骤A：12-(2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
在0℃下，将1.37mmol乙酸酐和3mmol吡啶相继加入0.136mmol去氯的雷别卡霉素。在室温搅拌19小时后，将反应混合物倒在冰上并用乙酸乙酯萃取。用Na2CO3溶液和饱和NaCl溶液依次洗涤有机相，用硫酸镁干燥并浓缩。将残渣在硅胶(乙酸乙酯)上层析，分离所需产物。
步骤B：3，9-二甲酰基-12-(2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
将2.4mmol α，α-二氯甲基甲基醚加入0.12mmol溶于2ml二氯甲烷的步骤A中得到的化合物的溶液中。混合物冷却到0℃并加入2.4mmol 1MTiCl4的二氯甲烷溶液，然后在室温搅拌混合物24小时。水解并用二氯甲烷萃取后，将有机相用饱和NaCl溶液洗涤，硫酸镁干燥并浓缩，得到所需产物。
步骤C：3，9-二甲酰基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
将步骤B中得到的化合物溶于13ml甲醇中，然后加入6ml 30％的NH4OH水溶液。室温下搅拌24小时后，将反应混合物蒸发至干。将残渣溶于乙酸乙酯/四氢呋喃混合物，用1N盐酸溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机相并减压蒸发。在硅胶上对残渣层析(环己烷/丙酮：20/80)，分离所需产物。
熔点：＞300℃
步骤D：3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
将20mg阮内镍(1∶1(重量比)溶于水)加入0.09mmol步骤C所得化合物的甲醇(28ml)溶液。在1巴氢气压、常温下搅拌混合物3天。硅藻土过滤，依次用甲醇、四氢呋喃和丙酮洗涤后，蒸发溶剂。在硅胶上层析残渣(环己烷/丙酮：1/1)，分离所需产物。
熔点：＞300℃
红外(KBr)：νCO＝1720，1740cm-1；νNH，OH＝3100-3600cm-1
实施例2：3，9-双(羟基甲基)-6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
步骤A：12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢呋喃并[3，4-c]-吲哚并[2，3-a]咔唑-5，7-二酮
将0.40mmol 12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮、420mg氢氧化钠溶液和70ml水的溶液加热回流3小时，然后稀释、用1N盐酸水溶液酸化并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相、干燥并过滤，然后减压浓缩。在硅胶上层析(乙酸乙酯/环己烷：80/20)，分离所需产物。
步骤B：6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
将0.12mmol步骤A中得到的化合物和2M甲胺的四氢呋喃(14m1)溶液在70℃下搅拌16小时。冷却后，反应混合物被水解，形成沉淀物。在硅胶上层析(乙酸乙酯/环己烷：80/20)沉淀物，分离所需产物。
步骤C：3，9-双(羟基甲基)-6-甲基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
该产物根据实施例1步骤A到D中的方法，用上面步骤B中得到的化合物作为底物得到。
实施例3：6-(2-羟基乙基)-3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
步骤A：6-(2-羟基乙基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
将0.30mmol实施例2的步骤A中得到的化合物与1.3ml乙醇胺的溶液在室温下搅拌1小时，然后倒在冰上，用乙酸乙酯萃取。干燥有机相、过滤，然后减压浓缩。在硅胶上层析(乙酸乙酯/环己烷)，分离所需产物。
步骤B：6-(2-羟基乙基)-3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
该产物根据实施例1步骤A到D中的方法，用上面步骤A中得到的化合物作为底物得到。
实施例4：6-二乙基氨基乙基-3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
步骤A：6-二乙基氨基乙基-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
将26μl N，N-二乙基亚乙基二胺逐滴加入60mg实施例2步骤A中得到的化合物溶于7ml无水四氢呋喃所得溶液中。将反应混合物在65℃下避光加热4天后冷却，用混合物(1N盐酸水溶液/乙酸乙酯)吸收。用乙酸乙酯萃取后，干燥有机相、过滤，然后减压浓缩。在硅胶上层析，分离所需产物。
步骤B：6-二乙基氨基乙基-3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7-二酮
该产物根据实施例1步骤A到D的方法，用上面步骤A中得到的化合物作为底物得到。
实施例5：3，9-双(羟基甲基)-12-(2，3，6-三-O-乙酰基-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
该产物根据实施例1步骤D的方法，用实施例1的步骤B中得到的化合物作为底物得到。
实施例6：3，9-双(羟基甲基)-12-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
步骤A：12-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
将4当量PPh3和2当量CCl4加入0.45mmol脱氯雷别卡霉素的吡啶(2ml)溶液中。室温下搅拌3小时后，将反应混合物用1N盐酸水溶液水解并用乙酸乙酯萃取。洗涤有机相、干燥、过滤然后减压浓缩。
步骤B：3，9-双(羟基甲基)-12-(6-氯-6-脱氧-4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮
该产物根据实施例1步骤A到D的方法，用上面步骤A中得到的化合物作为底物得到。
                本发明化合物的药理学研究
实施例7：对GSK-3的抑制活性
实验方案
按照Eur.J.Biochem，1992，305-311中描述的从受转染的Sf9细胞纯化糖原合酶激酶3。终体积为30μl的反应混合物包含：1mg/ml BSA、10mM DTT、6.7μM GS-1肽作为底物、15μM[γ-32P]ATP(3000Ci/mmol，1mCi/ml)、10mM MgCl2、1mM EGTA、25mM Tris-HClpH＝7.5、50μg/ml肝素和给定浓度的抑制剂。30℃下30min后，将25μl混合物放在WhatmanP81磷酸纤维素滤纸上，然后用10ml磷酸(10ml/1)洗涤滤纸5次。在1ml闪烁液体中计数滤纸的放射性。从剂量-反应曲线估计IC50值。
在该试验中，实施例1中化合物的IC50为0.03μM。所以，该化合物对GSK-3具有活性，并且该活性是选择性的(由下述实施例8和9中的结果证明)。
实施例8：CDK-1的抑制活性
实验方案
按照Eur.J.Biochem，1997， 243，527-536和J.Biol.Chem.，1999， 274，11977-11986中描述的方法，从海星(Marthasterias glacialis)M期卵母细胞匀浆物中分离纯化该酶。反应混合物(体积30μl)含有：1mg/ml组蛋白H1作为底物、15μM[γ-32P]ATP(3000Ci/mmol，1mCi/ml)、15mM MgCl2、60mM β-甘油磷酸、15mM p-硝基苯基磷酸酯、25mM MOPS pH＝7.2、5mM EGTA、1mM DTT、1mM钒酸钠和给定浓度的抑制剂。在30℃下孵育10分钟后，取出25μl反应混合物并按照上述GSK-3方案中描述的方法进行处理。从剂量-反应曲线估计IC50值。
在该试验中，实施例1化合物的IC50大于5μM，由此证明其抑制依赖细胞周期蛋白的激酶的能力较低。
实施例9：对CDK5的抑制活性
实验方案
CDK5以GST(谷胱甘肽-S-转移酶)融合蛋白的形式在大肠杆菌(E.Coli)中表达，将其在谷胱甘肽-琼脂糖亲和柱上纯化。然后，将CDK5用p25(1/1混合物)(用相同方式制备)活化。CDK5/p25复合物的酶活性按照上述测定CDK1/细胞周期蛋白B的方法测定。从剂量-反应曲线估计IC50值。
在该试验中，实施例1的化合物的IC50大于5μM，由此证明其抑制依赖细胞周期蛋白的蛋白激酶的能力较低。
实施例10：药物组合物(1000片片剂，每片剂量10mg)
实施例1的化合物                          10g
羟丙基甲基纤维素                         10g
小麦淀粉                                 15g
乳糖                                     90g
硬脂酸镁                                 2g

Claims (8)

1.式(I)化合物、它们的药学上可接受的酸或碱的加成盐：
Figure C028207840002C1
其中：
R1和R2相同或不同，它们相互独立，分别代表选自氢、线性或分支的(C1-C6)烷基、羟基、线性或分支的(C1-C6)羟基烷基、线性或分支的二羟基(C1-C6)烷基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基和线性或分支的(C1-C6)氨基烷基的基团，其中每组中氨基部分任选被一个或两个相同或不同的选自线性或分支的(C1-C6)烷基的基团取代，
Ra和Rb相同或不同，相互独立，分别代表线性或分支的(C1-C6)亚烷基链，
X1、X2和X3相同或不同，相互独立，分别代表选自羟基、线性或分支的(C1-C6)烷氧基的基团，
X4代表式-Rc-X1的基团，其中Rc代表单键或亚甲基基团，X1如上文定义。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征是Ra和Rb相同且代表线性(C1-C3)亚烷基链。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、药学上可接受的酸或碱的加成盐，其特征是它们代表式(IA)化合物：
其中R1、R2、Ra、Rb、X1、X2、X3和X4如权利要求1的式(I)所定义。
4.根据权利要求1的式(I)化合物，其是3，9-双(羟基甲基)-12-(4-O-甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)-12，13-二氢-5H-吲哚并[2，3-a]吡咯并[3，4-c]咔唑-5，7(6H)-二酮，其药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5.制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征是将式(II)化合物用作原料：
Figure C028207840003C2
其中X1、X2、X3和X4如权利要求1所定义，
该方法包括在阮内镍和氢氧化钠溶液存在下，将式(II)化合物置于氢解条件下，从而得到式(III)化合物：
Figure C028207840004C1
其中X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义，
使式(III)化合物与式(IV)化合物反应：
       R1-NH2         (IV)
其中R1如权利要求1中所定义，得到式(V)化合物：
Figure C028207840004C2
其中R1、X1、X2、X3和X4如权利要求1中所定义，
在路易斯酸存在下，使式(V)化合物与α，α-二氯甲基甲基醚反应，得到式(VI)化合物：
Figure C028207840005C1
其中R1、X1、X2、X3和X4如权利要求1中定义，
通过与有机合成中常用的还原剂反应，使式(VI)化合物的醛官能团还原，得到式(I/a)化合物，式(I)化合物的一个实例：
Figure C028207840005C2
其中R1、X2、X2、X3和X4如权利要求1中定义，
根据有机化学常用条件，将式(I/a)化合物转化成相应的二卤代化合物，然后在二甲亚砜存在下，使该二卤代化合物与碱性氰化物反应，得到式(VII)化合物：
Figure C028207840006C1
其中R1、X1、X2、X3和X4如权利要求1中定义，
根据常用条件，将式(VII)化合物转变成酯，然后，使其与还原剂反应，得到式(I/b)化合物，式(I)化合物的一个实例：
Figure C028207840006C2
其中R1、X1、X2、X3和X4如权利要求1中定义，
可以将式(I/b)化合物再次重复地进行从化合物(I/a)开始制备化合物(VII)和(I/b)的相同系列反应，得到式(I/c)化合物，式(I)化合物的一个实例：
Figure C028207840007C1
其中R1、X1、X2、X3和X4如权利要求1中定义，Ra和Rb如权利要求1所定义，
可以使式(I/c)化合物与式(VIII)化合物反应：
                   R2a-Hal    (VIII)
其中R2a与权利要求1的R2有相同的定义，只是R2a不是氢原子，得到式(I/d)化合物，式(I)化合物的一个实例：
Figure C028207840007C2
其中R1、Ra、Rb、X1、X2、X3、X4和R2a如权利要求1中定义，
式(I/a)到式(I/b)的化合物构成了全体式(I)化合物，根据常用纯化技术任选将这些化合物纯化，如果需要，可根据糖化学领域中所用的常用有机合成方法在式I范围内修饰取代基X1、X2、X3和X4，并且如果需要，用药学上可接受的酸或碱将它们转化成酸或碱加成盐。
6.药物组合物，该组合物含有至少一种根据权利要求1到4中任一项的化合物作为活性成分，独立地或与一种或多种药学上可接受的惰性无毒赋形剂或载体结合。
7.根据权利要求1到4中任一项的化合物在制备用于治疗用糖原合酶激酶GSK-3抑制剂治疗有效的疾病的药物中的用途。
8.权利要求7的用途，其中所述疾病为II型糖尿病、肥胖病、中枢神经系统疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和抗癌治疗引起的正常细胞凋亡。
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