CN1711261A - 咪唑并吡啶衍生物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)的化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，这些化合物可以用作药物。在式(I)中，R1代表氢原子、卤素原子、烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基；R2代表氢原子、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或R20－C(X)－基团，其中R20代表烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的芳基或杂芳基；X代表氧原子、硫原子或NR21基，其中R21代表氢原子或烷基；R3代表氢原子或烷基；n代表1至6的整数，R1具有下列含义(A)。
Description
本发明涉及新的咪唑并吡啶化合物、它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。
从结构的观点看，很多咪唑并吡啶化合物的实例已经在文献中公开，尤其是它们的治疗特性。例如，一些化合物可用于治疗中枢神经系统紊乱(WO 0153263)、病毒感染(WO 0100611)、过敏(EP 144101)或癌症(WO 0244156)。
AMP-活性蛋白激酶(AMPK)是一种与能量应力的细胞反应有关的蛋白激酶。例如，在体育运动过程中，该蛋白由于细胞内AMP的浓度增加和相随的ATP浓度的降低而激活。
AMPK磷酸化并改变糖-脂代谢关键酶的活性。事实上，AMPK在脂肪生成中起重要作用，这是因为它通过使乙酰基-辅酶A羧化酶和HMG辅还原酶失活而抑制了脂肪酸和胆固醇的合成。AMPK减少了控制甘油三酸酯的合成的脂肪酸合酶(FAS)的表达。
此外，AMPK还减少了新糖生成关键酶(PEPCK)之一的表达，这表明其自身对肝葡萄糖产生的抑制。
最后，AMPK通过促进肌肉中葡萄糖的传输来增加葡萄糖的利用。
所有这些性质综合起来使AMPK成为治疗糖尿病以及与其相关的代谢紊乱的选择目标，因此对AMPK药理学活化剂的探寻对治疗这些疾病具有重要价值[见Winder WW和Hardie DG：AMP-活性蛋白激酶，代谢总开关：在II型糖尿病中的可能的作用(AMP-activated protein kinase，a metabolic master switch：possible roles in type 2diabetes)；Am.J.Physiol.，
40：E1-E10，(1999)和引用的参考文献]。
现在申请人已经发现具有新的环烷基咪唑并吡啶结构的新咪唑并吡啶化合物具有AMPK活性，而且更精确的是具有抗糖尿病和抗高脂血性。
更具体地讲，本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐：
其中：
◆R1代表氢原子、卤素原子或烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，
◆R2代表氢原子、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或R20-C(X)-基团，其中：
X代表氧原子、硫原子或NR21，其中R21代表氢原子或烷基，
◆R3代表氢原子或烷基，
◆n代表1至6的整数，
需要理解：
-术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，
-术语“烷氧基”表示烷基-氧基团，其中直链或支链的烷基链含有1至6个碳原子，
-术语“芳基”表示苯基或联苯基，
-术语“多卤代烷基”表示含有1至3个碳原子和1至7个卤素原子的直链或支链碳链，
-术语“杂芳基”表示具有5至11个环原子的单环或双环基团，其中至少一个环是芳香族的，而且其在单环系统或双环系统中含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，以及
-在芳基和杂芳基表述中使用的术语“任选取代的”是指所述芳基和杂芳基被一个或两个选自卤素原子和烷基、烷氧基、多卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或两个烷基取代)和其中Rd代表羟基、烷氧基和氨基的-C(O)Rd的相同或不同的取代基取代，需要理解，杂芳基还可以在杂芳基的非芳香族部分上被氧基取代。
不具有任何限制意义地可提到的药用可接受酸有盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
不具有任何限制意义地可提到的药用可接受碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。
本发明优选的实施方案涉及其中R1代表氢原子的化合物。
本发明优选的化合物为其中R2代表氢原子或R20-C(O)-的化合物。
本发明另一个优选的实施方案涉及其中R3代表氢原子的式(I)的化合物。
根据本发明，优选R20是烷氧基，更优选是乙氧基。
本发明优选的化合物中，n代表整数4、5或6，更优选其是5。
本发明特别优选的实施方案涉及这样的式(I)的化合物，即其中R1代表氢原子，R2代表氢原子或R20-C(O)-，其中R20代表烷氧基，且n是4或5。
可被提到的本发明优选的化合物尤其为3-环庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺和3-环辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)的化合物作为起始材料：
其中R1和n如式(I)的定义，其中式(II)的化合物与式(III)的异硫氰酸酯化合物缩合：
S＝C＝N-C(X)-R20 (III)
其中X和R20如式(I)的定义，获得式(IV)的中间体：
其中R1、n、X和R20如式(I)的定义，
其中在碱性介质中并在适宜的催化剂存在下，使式(IV)的化合物进行分子内环化作用，从而获得(I/a)化合物：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1、n、X和R20如式(I)的定义，在酸性介质中，任选地将式(I/a)的化合物转变成式(I/b)的化合物：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1和n如式(I)的定义，
其中在碱性介质中，在卤代烷Alk-Z(其中Alk代表烷基，Z代表卤素原子)帮助下，将式(I/b)化合物的胺官能团官能化，以获得式(I/c)的化合物：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1和n如式(I)的定义且Alk如上定义，
在碱性介质中，任选地在适宜的催化剂存在下，式(I/b)和(I/c)的化合物可以与R2-Z’(其中R2如式(I)的定义，Z′表示离核基团，例如卤素原子或三卤代烷基)反应，以获得式(I)的化合物，
其中(I/a)、(I/b)和(I/c)构成了式(I)化合物的全体，而且：
-必要时，可以根据常规的提纯技术进行提纯，
-必要时，根据常规的分离技术分离成立体异构体，
-如果需要，转变成与药用可接受酸或碱的加成盐，
需要理解：
-在上述方法过程中，在合适的时间点，为了合成的需要，可保护起始反应物(II)和(III)中的羰基、氨基或烷基氨基，接着在缩合后，脱保护，
-可以根据文献中已知方法制备反应物(II)和(III)。
这些化合物尤其在减少甘油三酸脂和血糖水平方面呈现出优异的活性。这些性质表明它们可以用于治疗和/或预防高血糖、脂血异常症，尤其是治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、肥胖症、葡萄糖不耐性和尤其是心血管领域的糖尿病的并发症。
鉴于这些化合物的活性，它们还可用于治疗和/或预防其它疾病，包括I型糖尿病、高甘油三酸症、代谢综合征、胰岛素抗性、糖尿病脂血异常、高脂血和高胆醇血症。
本发明还涉及包括至少一种式(I)化合物作为活性成分的药物组合物，该组合物还可以包括一种或多种惰性的、无毒的、药用可接受的赋形剂或载体。
尤其可提到的本发明的药物组合物为适合用于口服、肠道外和鼻腔给药的那些、片剂或糖锭、舌下片剂、明胶胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、药膏、皮肤凝胶剂等。
给药量根据病人的年龄和体重、疾病的类型和严重性以及给药途径而改变，给药途径可以是口服、鼻腔、肠道或非肠道。通常，1-3次给药的单位剂量范围为每24小时0.1-500mg。
下列实施例用于说明但不以任何形式限制本发明。所述化合物的结构通过通常的分光和光谱分析技术来证实。
起始材料是已知的产品或根据已知的方法制备。
制备例1：N2-环己基-2，3-吡啶二胺
步骤a：N-环己基-3-硝基-2-吡啶胺
在碳酸钾(13.81g)存在下，将250ml DMF中的由0.1mol(15.85g)2-氯-3-硝基吡啶和0.1mol(11.50ml)环己基胺组成的混合物在120℃加热4小时。然后用200ml乙醚萃取该溶液并用水洗涤有机相三次。经硫酸镁干燥后，蒸发掉乙醚。
步骤b：N2-环己基-2，3-比啶二胺
将800ml乙醇、0.05mol(11.06g)前述步骤制备的硝化化合物和3.5g钯炭引入到高压釜中。在50kg氢气下在60℃加热该混合物30分钟，然后在环境温度水平搅拌3个小时以均匀化该溶液。该时间过后，经Büchner过滤该溶液，然后两次过滤以去除最终的残留物钯炭，并且减压蒸发掉乙醇。
制备例2：N2-环庚基-2，3-吡啶二胺
试验方案与制备例1所用的相同，从代替步骤a中的环己基胺为环庚基胺开始。
制备例3：N2-环辛基-2，3-吡啶二胺
试验方案与制备例1所用的相同，从代替步骤a中的环己基胺为环辛基胺开始。
实施例1：3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酸乙酯
步骤a：{[2-(环己基氨基)-3-吡啶基]亚氨基}(二乙氨基)甲基氨基甲酸乙酯
在环境温度下搅拌50ml DMF中的由制备例1得到的0.02mol(3.82g)3-氨基-2-环己基氨基吡啶和0.02mol乙氧基羰基异硫氰酸酯的混合物3个小时。然后将该溶液冷却到0℃，并顺序加入0.05mol二丙基胺和0.02mol氯化汞。15分钟后，移除冰浴并在环境温度下搅拌该溶液4个小时。用100ml乙酸乙酯稀释该溶液后，在硅藻土上进行过滤并减压蒸发掉溶剂。然后用乙腈重结晶获得的粗品。
步骤b：3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基氨基甲酸乙酯
将前述步骤中制备的0.0048mol化合物溶解在100ml甲醇溶液和15％氢氧化钠溶液中(50/50)。回流加热该溶液3个小时后，蒸发掉甲醇。抽滤出沉淀物，用水洗涤并用乙腈重结晶。
熔点：264℃
实施例2：3-环庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基-2-氨基甲酸乙酯
试验方案与实施例1所用的相同，在步骤a中，用制备例2得到的3-氨基-2-环庚基氨基吡啶代替3-氨基-2-环己基氨基吡啶。
熔点：177℃
实施例3：3-环己基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
将实施例1的化合物加入到100ml用气态HCl饱和的二噁烷溶液中，回流加热该溶液12个小时。冷却该溶液后，抽滤出沉淀物，用碳酸氢钠洗涤，然后用乙腈重结晶。
熔点：210℃
实施例4：3-环庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
试验方案与实施例3所用的相同，用实施例2的化合物作为起始材料。
熔点：210℃
实施例5：3-环辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺
试验方案与实施例1所用的相同，在步骤a中，用制备例3的3-氨基-2-环辛基氨基吡啶代替3-氨基-2-环己基氨基吡啶。
熔点：198℃
药理学研究
实施例A：细胞模型中的AMPK活性：从大鼠分离肝细胞
根据Berry和Friend的方法[J.Cell Biol，43，506-520(1969)]分离肝细胞。根据Daveis等人[Eur.J.Biochem.，
186，123-128(1989)]所述的方法，测定AMPK的活性。该方法首先进行肽底物(SAMS)的[γ-32P]-ATP的磷酸化作用，基于ACC的AMPK磷酸化的位点周围的序列。测定AMPK活性的反应以将等分反应介质沉淀在磷酸纤维素滤纸(Whatman P81)上结束，SAMS肽被固定在所述滤纸上，洗涤后测定其放射活性。
例如，以500μm浓度作用30分钟后，实施例4的化合物可激活AMPK为312％(与基础值比较)，然而用作参照的同样浓度的AICA核糖核苷在同样条件下激活AMPK为178％。
实施例B：降脂血活性
在肥胖的ob/ob小鼠的体内测试本发明的产物，所述小鼠用作与胰岛素抗性相关的肥胖症的模型。例如，经口给予125mg/kg实施例4的化合物大大减少了甘油三酸酯，然而，要经口给予250mg/kg二甲双胍才能获得同样的减少量。
在该模型中，证明本发明的化合物是有效的降脂血剂。
实施例C：药物组合物
用于制备每片包含5mg化合物的1000片片剂的配方：
实施例4的化合物……………………………………5g
羟丙基甲基纤维素…………………………………2g
小麦淀粉……………………………………………10g
乳糖…………………………………………………100g
硬脂酸镁……………………………………………3g。
Claims (17)
1.式(I)的化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐：
其中：
◆R1代表氢原子、卤素原子或烷基、多卤代烷基、氰基、硝基、羟基羰基、烷氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基，
◆R2代表氢原子、烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基或R20-C(X)-基团，其中：
◆R2代表氢原子或烷基，
◆n代表1至6的整数，
◆式
指：
或
需要理解：
-术语“烷基”表示含有1至6个碳原子的直链或支链烃链，
-术语“烷氧基”表示烷基-氧基团，其中直链或支链的烷基链含有1至6个碳原子，
-术语“芳基”表示苯基或联苯基，
-术语“多卤代烷基”表示含有1至3个碳原子和1至7个卤素原子的直链或支链碳链，
-术语“杂芳基”表示具有5至11个环原子的单环或双环基团，其中至少一个环是芳香族，而且其在单环系统或双环系统中含有1、2或3个选自氮、氧和硫的杂原子，以及
-在芳基和杂芳基的表述中使用的术语“任选取代的”是指所述芳基和杂芳基被一个或两个选自卤素原子和烷基、烷氧基、多卤代烷基、羟基、氰基、硝基、氨基(任选地被一个或两个烷基取代)和其中Rd代表羟基、烷氧基和氨基的-C(O)Rd的相同或不同的取代基取代，需要理解：所述杂芳基可以在杂芳基的非芳香族部分被氧取代。
2.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中式
相应于
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中R1代表氢原子。
4.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中R2代表氢原子。
5.根据权利要求1-3中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中R2代表R20-C(O)-。
6.根据权利要求1-5中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中R3代表氢原子。
7.根据权利要求1-3、5和6中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中R20代表烷氧基。
8.根据权利要求1-7中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中n代表4至6的整数。
9.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体以及它们与药用可接受酸或碱的加成盐，其中
代表
R1代表氢原子，R2代表氢原子或其中R20代表烷氧基的R20-C(O)-，并且n代表4或5。
10.根据权利要求1-4、6、8和9中任一项的式(I)化合物，其是3-环庚基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
11.根据权利要求1-4、6和8中任一项的式(I)化合物，其是3-环辛基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-胺。
12.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物作为起始材料：
其中R1和n如式(I)的定义，使式(II)的化合物与式(III)的异硫氰酸酯化合物缩合：
S＝C＝N-C(X)-R20 (III)
其中X和R20如式(I)的定义，获得式(IV)的中间体：
其中R1、n、X和R20如式(I)的定义，
在碱性介质中和适宜的催化剂存在下，使式(IV)的化合物进行分子内环化作用，从而获得化合物(I/a)：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1、n、X和R20如式(I)的定义，在酸性介质中，任选将式(I/a)的化合物转变成式(I/b)的化合物：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1和n如式(I)的定义，
在碱性介质中，在卤代烷Alk-Z(其中Alk代表烷基，Z代表卤素原子)帮助下，将式(I/b)化合物的胺官能团官能化，从而获得式(I/c)的化合物：
其是式(I)化合物的具体情形，其中R1和n如式(I)的定义且Alk如上定义，
在碱性介质中，任选地在适宜的催化剂存在下，使式(I/b)和(I/c)的化合物与R2-Z’(其中R2如式(I)的定义且Z′表示离核基团，例如卤素原子或三卤代烷基)反应，获得式(I)的化合物，
其中(I/a)、(I/b)和(I/c)构成了式(I)化合物的全体，而且：
-必要时，可以根据常规的提纯技术进行提纯，
-必要时，根据常规的分离技术分离成立体异构体，
-如果需要，转变成与药用可接受酸或碱的加成盐，
需要理解：
-在上述方法过程，在合适的时间点，为了合成的需要，可保护起始反应物(II)和(III)中的羰基、氨基或烷基氨基，接着在缩聚后，脱保护，
-可以根据文献中已知的方法制备反应物(II)和(III)。
13.药物组合物，该药物组合物包括至少一种权利要求1-11任一项的化合物作为活性成分，或者还包括一种或多种惰性的、无毒的、药用可接受的赋形剂或载体。
14.根据权利要求13的药物组合物，该药物组合物包括至少一种权利要求1-11中任一项的活性成分，其用于制备用作AMPK活化剂的药物。
15.根据权利要求13的药物组合物，该药物组合物包括至少一种权利要求1-11中任一项的活性成分，其用于制备治疗非胰岛素依赖性II型糖尿病、肥胖症、I型糖尿病、高脂血症、高胆固醇症及其心血管并发症的药物。
16.根据权利要求13的药物组合物，该药物组合物包括至少一种权利要求1-11中任一项的活性成分，其用于制备治疗I型和II型糖尿病及其心血管并发症的药物。
17.根据权利要求13的药物组合物，该药物组合物包括至少一种权利要求1-11中任一项的活性成分，其用于制备治疗I型和II型糖尿病的药物。
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