UA80579C2 - Imidazopyridine compounds, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them - Google Patents
Imidazopyridine compounds, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them Download PDFInfo
- Publication number
- UA80579C2 UA80579C2 UAA200505316A UA2005005316A UA80579C2 UA 80579 C2 UA80579 C2 UA 80579C2 UA A200505316 A UAA200505316 A UA A200505316A UA 2005005316 A UA2005005316 A UA 2005005316A UA 80579 C2 UA80579 C2 UA 80579C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- formula
- group
- compounds
- alkyl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 10
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical class N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 69
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- -1 polyhalogenoalkyl Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 3
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004473 dialkylaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 3
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000014156 AMP-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010011376 AMP-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000015303 Fatty Acid Synthases Human genes 0.000 description 2
- 108010039731 Fatty Acid Synthases Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000005232 imidazopyridines Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CN=C1Cl UUOLETYDNTVQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLDNORQKZJMBV-UHFFFAOYSA-N 2-n-cyclohexylpyridine-2,3-diamine Chemical compound NC1=CC=CN=C1NC1CCCCC1 QXLDNORQKZJMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000000452 Acetyl-CoA carboxylase Human genes 0.000 description 1
- 108010016219 Acetyl-CoA carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 108010018763 Biotin carboxylase Proteins 0.000 description 1
- 101100314454 Caenorhabditis elegans tra-1 gene Proteins 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Natural products OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010018429 Glucose tolerance impaired Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000013685 acquired idiopathic sideroblastic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001315 anti-hyperlipaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000023852 carbohydrate metabolic process Effects 0.000 description 1
- 235000021256 carbohydrate metabolism Nutrition 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N cycloheptanamine Chemical compound NC1CCCCCC1 VXVVUHQULXCUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N cyclooctanamine Chemical compound NC1CCCCCCC1 HSOHBWMXECKEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000000151 deposition Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(sulfanylidenemethylidene)carbamate Chemical compound CCOC(=O)N=C=S BDTDECDAHYOJRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000009229 glucose formation Effects 0.000 description 1
- 230000006377 glucose transport Effects 0.000 description 1
- 230000004190 glucose uptake Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 150000008223 ribosides Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Опис винаходу
Винахід відноситься до нових сполук імідазопіридину, до способу їх одержання і до фармацевтичних композицій, які їх містять.
Зі структурної точки зору, дуже багато прикладів сполук імідазопіридину є відомими з літератури, особливо за їх терапевтичні властивості. З метою прикладу, деякі сполуки використовуються у лікуванні розладів центральної нервової системи (МХО 0153263), вірусних інфекцій (МУО 0100611), алергій (ЕР. 144101) або різних типів раку МУО 02441561. 70 АМР-активована протеїнкіназа (АМРК) являє собою протеїнкіназу, яка залучена у клітинну відповідь на енергетичний стрес. Протеїн активується зростанням у внутрішньоклітинних концентраціях АМР з наступним падінням в рівні концентрації АТР, під час фізичних вправ, наприклад.
АМРК фосфорилює і модифікує активність ключових ензимів метаболізму вуглеводу. Фактично, АМРК відіграє важливу роль в ліпогенезі, тому, що вона інгібує синтез жирних кислот і холестерину за допомогою 12 інактивування ацетил-СоА карбоксилази і НМО коредуктази. АМРК зменшує експресію синтаз жирних кислот (ЕГАБ), що контролює синтез тригліцеридів.
Крім того, АМРК також зменшує експресію одного з ключових ензимів неоглюкогенезу (РЕРСК), що проявляє себе в інгібуванні вироблення печінкою глюкози.
Нарешті, АМРК збільшує споживання глюкози за допомогою полегшення транспортування глюкози в м'язі.
Всі ці властивості об'єднуються, щоб зробити АМРК переважним об'єктом у лікуванні діабету і метаболічних розладів, пов'язаних з ним, відповідно, пошук фармакологічних активаторів АМРК має фундаментальне значення для лікування таких патологій (див. УУіпдег У/МУ апа Нагаїе Ос: АМР-асіїмавей ргоїеіп Кіпазе, а теїйароїїс тазіег вмйїси: розвівіе гоїез іп їуре 2 адіабе(ев; Ат. 9. РНузіо!., 40: Е1-Е10, (1999) апа сіїейд гегГегепсезі|.
Заявник на сьогоднішній день винайшов нові сполуки імідазопіридину, які мають нову структуру с 29 циклоалкіл-імідазопіридину, надаючи після цього АМРК-активуючі властивості і, більш точно, антидіабетичні і Ге) антигіперліпідемічні властивості.
Даний винахід відноситься більш конкретно до сполук формули (1): 2 (22)
М у м 2 1 іх ю
Кк ик, () Ф 1 р! со й « ' - я (СН;
І» а з 45. Ве о - В' являє собою атом водню, атом галогену або алкільну, полігалоалкільну, ціано, нітро, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, амінокар боні льну, алкіламінокарбонільну або о діалкіламінокарбонільну групу, с - В? являє собою атом водню, алкільну групу, арильну групу, що необов'язково заміщується, гетероарильну -1 50 групу, що необов'язково заміщується, або групу К29-С(Х)-де: - ВО являє собою алкільну групу, алкокси групу, аміно групу, алкіламіно групу, діалкіламіно групу,
Ме) арильну групу, що необов'язково заміщується, або гетероарильну групу, що необов'язково заміщується, - Х являє собою атом кисню, атом хлору, або групу МЕ", де К7! являє собою атом водню або алкільну групу, - ВЗ являє собою атом водню або алкільну групу, 52 - п являє собою ціле число від 1 до 6, включно,
ГФ) - зображення означає: юю і 7 6о в!
З
4 б5 і ' І ' зи зи їй 2 ді "а Й а | в Й, в і м М , або ,
М 4 4 4 ' а до їх енантіомерів, діастереоізомерів, а також до адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін "алкокси" означає алкілокси групу, в якій алкільний ланцюг, який є лінійним або розгалуженим, 75 містить від 1 до 6 атомів вуглецю, - термін "арил" означає фенільну або біфенільну групу, - термін "полігалоалкіл" означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг від 1 до З атомів вуглецю і від 1 до 7 атомів галогену, - термін "гетероарил" означає групу, яка має від 5 до 11 кільцевих членів, яка є моноциклічною або біциклічною, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, і яка містить в моноциклічній кільцевій системі або в біциклічній кільцевій системі 1, 2 або З гетероатоми, які вибираються з азоту, кисню і сірки, і - термін "необов'язково заміщений", який пов'язаний з виразами арил і гетероарил, означає, що групи, про які йде мова, є заміщеними одним або двома однаковим або різними замісниками, вибраними з атомів галогену і груп алкілу, алкокси, полігалоалкілу, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або с двома алкільними групами) і -С(О)Б«Ь де Ка являє собою групу, вибрану з гідрокси, алкокси і аміно, повинно г) бути зрозумілим, що гетероарильна група може також бути заміщеною оксо групою на неароматичній частині гетероарилу.
Серед фармацевтично прийнятних кислот можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота, фосфонова кислота, оцтова кислота, трифтороцтова б» кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, янтарна кислота, глутарова кислота, ї- фумарова кислота, винна кислота, малеїнова кислота, лимонна кислота, аскорбінова кислота, метансульфонова кислота, камфорна кислота і т.д. Щео,
Серед фармацевтично прийнятних основ можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гідроксид натрію, о гідроксид калію, триетиламін і т.д. 3о Переважна група представлена за допомогою І " со 2 2 дик «
В. є В с 40 і п ші
М
;» " 4
Переважне втілення винаходу відноситься до сполук, де К! являє собою атом водню.
Переважні сполуки винаходу являють собою ті, де КЕ? являє собою атом водню або групу К20-С(О)-. со Інше переважне втілення відноситься до сполук формули (І), де ВЗ являє собою атом водню. (ав) Група К,, якій віддається перевага згідно з даним винаходом, являє собою алкокси групу і більш конкретно сл етокси групу.
У переважних сполуках даного винаходу, Н являє собою ціле число 4, 5 або 6 і більш конкретно 5. - 7о Особливо переважне втілення винаходу відноситься до сполук формули (І), де В! являє собою атом водню,
Ге) В? являє собою атом водню або групу К29-С(0)-, де К2О являє собою алкокси групу, і Н дорівнює 4 або 5.
Серед переважних сполук даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно
З-циклогептил-ЗН-імідазо|(4,5-в|піридин-2-амін і З-циклооктил-ЗН-імідазої|4,5-5|-піридин-2-амін.
Винахід відноситься також до способу одержання сполук формули (І), який відрізняється тим, що як вихідний о матеріал використовують сполуки формули (І): іме) 60 б5
; нг (ДЮ ( з) з де К'/ ії п є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (Ії) конденсують зі сполуками ізотіоціанату (11): 5 Се М-С(Х)-829 (І), де Х і 220 є такими ж, як визначено для формули (І), з тим, щоб одержати проміжні сполуки формули (ІМ): с
Й Її | ЇЇ й
Ммн-С-МН-С-В (22) зо і
Кк Ре (М) ю
М Фо я г) « о (сну, з с з ;» де К, п, Х і К є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (ІМ) піддають внутрішньомолекулярній циклізації в основному середовищі і у присутності
Відповідного каталізатора, з тим, щоб одержати сполуки формули (1/а): (ее) о М Її ще МН--0-Е (/а)
Ф М
Ф) з (сну й бо які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де К 1, Н, Х ї 229 є такими ж, як визначено для формули (1), сполуки формули (І/а) необов'язково перетворюють, в кислотному середовищі, в сполуки формули (1/5): б5 раль М рей ат, 1 -- ве
ВО | о мн ав . ший - -ї ре з зи ТМ х 70 /- -. дк сно. (на, й й й які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де В" і п є такими ж, як визначено для формули (І), у сполуках формули (1/5) аміно функція може бути функціоналізована в основному середовищі, за допомогою алкіл галіду АЇК-7 (де АІК являє собою алкільну групу і 7 являє собою атом галогену), з тим, щоб одержати сполуки формули (1/с): ге
Ше З -- М Н
І з и сч ел -4 М М ні о ( М (Ус) - шт "М АЖ (22) у їч- г ши о (СН,) о не ! г) які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де К " і п є такими ж, як визначено для формули (І), і АІК є таким же, як визначено вище, сполуки формул (І/Ь) і (І/с) можуть бути, в основному середовищі, необов'язково у присутності відповідних « каталізаторів, піддані реакції з К2 - 77 (де К2 є таким же, як визначено для формули (І), і 7 являє собою групу, - т0 що поширюється від ядра, таку як атом галогену або тригалоалкільну групу), з тим, щоб одержати сполуки с формули (1), з» сполуки формул (І/а), (1/5) і (/с) складають сукупність сполук формули (І) і: - які можуть бути, де необхідно, очищені відповідно до звичайної техніки очищення, - які розділяють, де необхідно, на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення, - які перетворюють, якщо бажано, в їх адитивні солі з фармацевтичне прийнятною кислотою або основою,
Ме повинно бути зрозумілим, що: ав) - в будь-який момент, який вважається придатним, в ході способу, описаного вище, для потреб синтезу карбонілу, аміно або алкіламіно група(и) вихідних реактивів (І) ії (І) може бути захищена і потім, після іні конденсації, для неї може бути знятий захист, -І 20 - реактиви (І) і (ІІІ) одержують відповідно до відомих методик, які описуються в літературі.
Сполуки виявляють особливо відмінну активність у зменшенні рівнів тригліцериду і глюкози крові. Такі с властивості виправдують їх терапевтичне застосування у лікуванні і/або профілактиці гіперглікемії, дисліпідемії і, більш конкретно, у лікуванні інсуліннезалежних діабетів тину ІІ, ожиріння, непереносимості глюкози і ускладнень діабетів, особливо в серцево-судинній ділянці.
Завдяки активності цих сполук вони також рекомендовані для лікування і/або профілактики інших хвороб,
ГФ) включаючи діабети типу І, гіпертригліцеридемії, метаболічний синдром, резистентність до інсуліну, кю дисліпідемію у діабетиків, гіперліпідемію і гіперхолестеринемію.
Даний винахід відноситься також до фармацевтичних композицій, які містять як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку формули (І), одну або у поєднанні з одним або більше інертним, нетоксичним, 60 фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм.
Серед фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу можуть бути згадані більш конкретно ті, як придатні для орального, парентерального і назального введення, таблетки або драже, під'язикові таблетки, желатинові капсули, коржики, супозиторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д.
Корисне дозування змінюється відповідно до віку і ваги пацієнта, природи і тяжкості розладу і шляху бо введення, який може бути оральним, назальним, ректальним або парентеральним. Взагалі, одинична доза знаходиться в діапазоні від 0,01 до 500 мг за 24 години, для лікування за 1 - З введень.
Наступні приклади ілюструють винахід без обмеження його жодним чином. Структури сполук, які описуються, були підтверджені звичайними спектроскопічною і спектрометричною техніками.
Вихідні матеріали, які використовуються, являють собою відомі продукти або їх одержують відповідно до відомих методик.
Приготування 1: М?-Циклогексил-2,3-піридиндіамін
Стадія а: М-Циклогексил-З-нітро-2-піридинамін
Суміш, що складається з О,мол (15,85г) 2-хлор-З-нітропіридину і О,Тмол (11,5О0мл) циклогексиламіну, 70 нагрівають при 1202 протягом 4 годин в 25б0мл ДМФ у присутності карбонату калію (13,81г). Розчин потім екстрагують 200мл ефіру і органічну фазу промивають тричі водою. Після сушіння над сульфатом магнію ефір випаровують.
Стадія б: М2-Циклогексил-2,3-піридиндіамін 80Омл етанолу, О,0бмол (11,0бг) нітрованої сполуки, одержаної на попередній Стадії, і 3,5г 75 паладію-на-вуглеці вміщують в автоклав. Суміш нагрівають при 6б02С протягом 30 хвилин під 5Окг водню і потім перемішують горизонтально при температурі навколишнього середовища протягом З годин для того, щоб гомогенізувати розчин. Після цього часу, розчин фільтрують через Бюхнер і потім подвійний фільтр для того, щоб виділити кінцеві залишки паладію-на-вуглеці, і етанол випаровують під зменшеним тиском.
Приготування 2: М?-Циклогептил-2.3-піридиндіамін 20 Експериментальний протокол є ідентичним тому, який використаний у Приготуванні 1, починаючи з циклогептиламіну замість циклогексиламіну на Стадії а.
Приготування З: М2-Циклооктил-2,3-піридиндіамін
Експериментальний протокол є ідентичним тому, який використаний у Приготуванні 1, починаючи з циклооктиламіну замість циклогексиламіну на Стадії а. с 25 Приклад 1: Етил З-циклогексил-ЗН-імідазо|4,5-5|пірид-2-илкарбамат Ге)
Стадія а: Етил 42-циклогексиламіно)-3-піридилііміноХдіетиламіно)-метилкарбамат
Суміш 0,02мол (3,82г) З-аміно-2-циклогексиламінопіридину з Приготування 1 і 0,02мол етоксикарбоніл ізотіоціанату перемішують в Хомл ДМФ при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Розчин потім охолоджують до 02С, і додають підряд О,05мол дипропіламіну і потім О,02мол хлориду ртуті. Через 15 ме) 30 хвилин льодяну ванну видаляють і розчин перемішують при температурі навколишнього середовища протягом4 годин. Після розбавлення розчину 100мл етилацетату фільтрування проводять над целітом і розчинники випаровують під зменшеним тиском. Сирий продукт, який одержують, потім перекристалізовують з ацетонітрилу. о
Стадія р: Етил З-циклогексил-ЗН-імідазо|4,5-б|пірид-2-илкарбамат Га») 0,0048мол сполуки, одержаної на попередній Стадії, розчиняють в 100мл розчину метанолу і 1595 розчину 3о гідроксиду натрію (50/50). Після нагрівання розчину зі зворотним холодильником протягом З годин метанол со випаровують. Осад, одержаний таким чином, фільтрують відсмоктуванням, промивають водою і перекристалізовують з ацетонітрилу.
Точка плавлення: 26420 «
Приклад 2: Етил З-циклогептил-ЗН-імідазо|4,5-Б|Іпірид-2-илкарбамат З7З
Експериментальний протокол є ідентичним тому, який використаний у Прикладі 1, починаючи на Стадії а з с З-алкіл-2-циклогептиламінопіридину з Приготування 2 замість З-аміно-2-циклогексиламінопіридину. "з Точка плавлення: 1772
Приклад 3:3-Циклогексил-ЗН-імідазо|4,5-в|Іпіридин-2-амін
Сполуку Прикладу 1 додають до 100 мл розчину діоксану, насиченого газоподібним НОСІ, і розчин нагрівають бо 15 зі зворотним холодильником протягом 12 годин. Після охолодження розчину, осад фільтрують відсмоктуванням, промивають бікарбонатом натрію і потім перекристалізовують з ацетонітрилу. (ав) Точка плавлення: 2102 сл Приклад 4: З-Циклогептил-ЗН-імідазо|(4,5-б|Іпіридин-2-амін
Експериментальний протокол є ідентичним тому, який використаний у Прикладі З, використовуючи сполуку -і Прикладу 2 як вихідний матеріал. с Точка плавлення: 2102
Приклад 5: 3-Циклооктил-ЗН-імідазо|4,5-в|Іпіридин-2-амін
Експериментальний протокол є ідентичним тому, який використаний у Прикладі 1, починаючи на Стадії а з
З-аміно-2-циклооктиламінопіридину Приготування З замість З -аміно-2-циклогексил-амінопіридину.
Точка плавлення: 19820 (Ф; Фармакологічні дослідження ка Приклад А: Активність АМРК на клітинній моделі: гепатоцити, виділені з щурів
Гепатоцити виділяють відповідно до (|методики Вегпу і Егіепа |У. Сеї/ Віої, 43, 506-520 (1969)|). 60 Активність АМРК вимірювали відповідно до способу, описаного (Оаміез ей аї. Еиг. У. Віоспет., 186. 123-128 (1989)). Останній включає фосфорилювання, починаючи з |Г-32РІ-АТР субстрату пептиду (ЗАМ5), основаного на послідовності, яка оточує сайт, фосфорильований АМРК АСС. Реакція для вимірювання активності АМРК завершується осадженням аліквоти реакційного середовища на фосфоцелюлозному папері (УУпаїтап Ра), на якому пептид 5АМ5 фіксується і радіоактивність якого вимірюється після промивання. 65 З метою прикладу, сполука Прикладу 4 активує АМРК, через ЗО хвилин у концентрації 500 ММ, на 312 90 (порівняно з базовим значенням), тоді як та ж концентрація рибозиду АІСА, використана як посилання, в тих же умовах, активує її на 178905.
Приклад В: Гіполіпідемічна активність
Продукти за даним винаходом досліджували іп мімо на миші ор/об, що страждає ожирінням, використаній як
Модель резистентності до інсуліну, пов'язаної з ожирінням. З метою прикладу, сполука Прикладу 4 суттєво зменшує тригліцериди при 125мг/кг перорально, тоді як з метформіном таке ж зниження одержують при 250мг/кг перорально.
У цій моделі сполуки винаходу таким чином виявили себе як потужні гіполіпідемічні агенти.
Приклад С: Фармацевтична композиція 70 Склад для одержання 1000 таблеток, кожна з яких містить 5мг:
Сполука Прикладу 4 Бг
Гідроксипропілм етилцелюлоза 2г
Пшеничний крохмаль 10 г
Лактоза 100 г
Стеарат магнію Зг
Claims (17)
1. Сполуки формули (І) ; ! ч рег" () -- 5950 5-7 с що з М "ез (8) й (сна, (с; де: Кк В являє собою атом водню, атом галогену або алкільну, полігалоалкільну, ціано, нітро, гідроксикарбонільну, алкоксикарбонільну, амінокарбонільну, алкіламінокарбонільну або діалкіламінокарбонільну МО групу, | «в) В? являє собою атом водню, алкільну групу, арильну групу, що необов'язково заміщується, гетероарильну Зо групу, що необов'язково заміщується, або групу К29-С(Х)-, со де: ВО являє собою алкільну групу, алкоксигрупу, аміногрупу, алкіламіногрупу, діалкіламіногрупу, арильну групу, що необов'язково заміщується, або гетероарильну групу, що необов'язково заміщується, « 20 Х являє собою атом кисню, атом хлору або групу МЕ?", де К7! являє собою атом водню або алкільну групу, - с ВЗ являє собою атом водню або алкільну групу, й п являє собою ціле число від 1 до б включно, "» зображення 1 означає: 1 , 1 , 1 або 1 , й ще й 2 2 ді "КО «| щі В «і «ж со з збе зи з'єє, ' і і і і («в) їх енантіомери, діастереоїзомери, а також адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або і-й основою, де: -І 50 - термін "алкіл" означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, с - термін "алкокси" означає алкілоксигрупу, в якій алкільний ланцюг, який є лінійним або розгалуженим, містить від 1 до б атомів вуглецю, - термін "арил" означає фенільну або біфенільну групу, 99 - термін "полігалоалкіл" означає лінійний або розгалужений вуглецевий ланцюг від 1 до З атомів вуглецю і ГФ) від 1 до 7 атомів галогену, т - термін "гетероарил" означає групу, яка має від 5 до 11 кільцевих членів, яка є моноциклічною або біциклічною, в якій щонайменше одне з кілець є ароматичним, і яка містить в моноциклічній кільцевій системі або в біциклічній кільцевій системі 1, 2 або З гетероатоми, які вибираються з азоту, кисню і сірки, і 60 - термін "необов'язково заміщений", який пов'язаний з виразами арил і гетероарил, означає, що групи, про які йде мова, є заміщеними одним або двома однаковим або різними замісниками, вибраними з атомів галогену і груп алкілу, алкокси, полігалоалкілу, гідрокси, ціано, нітро, аміно (необов'язково заміщеного однією або двома алкільними групами) і -С(О)Ку, де Ка являє собою групу, вибрану з гідрокси, алкокси і аміно, повинно бути зрозумілим, що гетероарильна група може також бути заміщеною оксогрупою на неароматичній частині бо гетероарилу.
2. Сполуки формули (І) за п. 1, де зображення 1 відповідає 1 , їх енантіомери, 2 2 ОН з з Би і і діастереоізомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
3. Сполуки формули (І) за п. 1 або 2, де В' являє собою атом водню, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
4. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де Б 2 являє собою атом водню, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
5. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, де Б 2 являє собою групу Б 29-С(0)-, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
б. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-5, де ЖК З являє собою атом водню, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
7. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-3, 5 або 6, де КО являє собою алкоксигрупу, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
8. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-7, де п являє собою ціле число від 4 до б включно, їх внантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
9. Сполуки формули (І) за будь-яким з пп. 1-8, де 1 являє собою 1 ,В'являє собою атом ж но) «г з з з Ге ' ' о водню, К2 являє собою атом водню або групу Б 20-С(0)-, де КО являє собою алкоксигрупу, і п дорівнює 4 або 5, їх енантіомери, діастереозомери, а також їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою.
10. Сполука формули (І) за будь-яким оз пп. 1-4, 6, 8 або 9, яка являє собою Ме 8-циклогептил-ЗН-імідазо|4,5-вІпіридин-2-амін. їч-
11. Сполука формули (І) за будь-яким з пп. 1-4, б або 8, яка являє собою З-циклооктил-ЗН-імідазо|4,5-в|піридин-2-амін. о
12. Спосіб одержання сполук формули (І), вказаних в п. 1, який відрізняється тим, що як вихідний матеріал о використовують сполуки формули (11): мн, а) с т-«( -КОС « ів - с (сна, :з» де К'/ ії п є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (Ії) конденсують зі сполуками ізотіоціанату (11): 415 5 - с - М-С(Х)-829 (ПП), Го! де Х і 229 є такими ж, як визначено для формули (І), з одержанням проміжних сполук формули (ІМ): 8 х ЩО (ав) І Шо Мн- - х н-- сл - 2 1 в! -Г -1 20 МН о іже (СН, де В", п, Х і 229 є такими ж, як визначено для формули (І), сполуки формули (ІМ) піддають внутрішньомолекулярній циклізації в основному середовищі і у присутності о прийнятного каталізатора, з одержанням сполук формули (1/а): іме) М х ; (І/а) 1 че себ- рр г А тн с-н (Сн, 65 які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де К 1, п, Хі 229 є такими ж, як визначено для формули (1),
сполуки формули (І/а) необов'язково перетворюють, в кислотному середовищі, в сполуки формули (1/5): М ; (І/Б) -КОС 5-мн, М (сна, які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де В." і п є такими ж, як визначено для формули (І), то у сполуках формули (1/5) аміногрупи можуть функціоналізувати в основному середовищі, за допомогою алкілгаліду АЇК-7 (де АК являє собою алкільну групу і 7 являє собою атом галогену), з одержанням сполуки формули (1/с): но (о й М АК (сна які являють собою конкретні випадки сполук формули (І), де В." і п є такими ж, як визначено для формули (І), і АІК є таким же, як визначено вище, сполуки формул (1/5) і (/с) можуть, в основному середовищі, необов'язково у присутності відповідних каталізаторів, піддавати реакції з Б2-7 (де БК? є таким же, як визначено для формули (І), і 7 являє собою нуклеофільну групу, таку як атом галогену або тригалоалкільну групу), з одержанням сполуки формули (І), с сполуки формул (І/а), (1/5) і (/с) складають сукупність сполук формули (І), Ге) - які, при необхідності, очищують відповідно до звичайної техніки очищення, - які розділяють, де необхідно, на стереоізомери відповідно до звичайної техніки розділення, - які перетворюють, якщо бажано, в їх адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою або основою, повинно бути зрозумілим, що: о - в будь-який момент, який вважається придатним, в ході способу, описаного вище, для потреб синтезу - карбонілу, аміно або алкіламіногрупа(и) вихідних реагентів (І) і (ПП) може бути захищена і потім, після конденсації, для неї може бути знятий захист, о - реагенти (ІЇ) і (І) одержують відповідно до відомих методик, які описуються в літературі. ав
13. Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт щонайменше одну сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-11, одну або в поєднанні з одним або більше інертними, нетоксичними, фармацевтично со прийнятними ексципієнтами або носіями.
14. Фармацевтична композиція, вказана в п. 13, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-11, для застосування в одержанні ліків для використання як активатора АМРК. «
15. Фармацевтична композиція, вказана в п. 13, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний - в будь-якому з пп. 1-11, для застосування в одержанні ліків для лікування інсуліннезалежних діабетів типу ЇЇ, с ожиріння, діабетів типу І, гіперліпідемії, гіперхолестеринемії і їх серцево-судинних ускладнень. з»
16. Фармацевтична композиція, вказана в п. 13, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний в будь-якому з пп. 1-11, для застосування в одержанні ліків для лікування діабетів типу | і і їх серцево-судинних ускладнень.
17. Фармацевтична композиція, вказана в п. 13, яка містить щонайменше один активний інгредієнт, вказаний бо в будь-якому з пп. 1-11, для застосування в одержанні ліків для лікування діабетів типу | і ІІ. («в) Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних і-й мікросхем", 2007, М 16, 10.10.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і -І 20 науки України. іЧе) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0213802A FR2846656B1 (fr) | 2002-11-05 | 2002-11-05 | Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| PCT/FR2003/003277 WO2004043957A1 (fr) | 2002-11-05 | 2003-11-04 | Derives d’imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80579C2 true UA80579C2 (en) | 2007-10-10 |
Family
ID=32104440
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA200505316A UA80579C2 (en) | 2002-11-05 | 2003-04-11 | Imidazopyridine compounds, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7098220B2 (uk) |
| EP (1) | EP1558612B1 (uk) |
| JP (1) | JP2006508111A (uk) |
| KR (1) | KR100717488B1 (uk) |
| CN (1) | CN100335480C (uk) |
| AR (1) | AR041882A1 (uk) |
| AT (1) | ATE337317T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003292323A1 (uk) |
| BR (1) | BR0315800A (uk) |
| CA (1) | CA2504008A1 (uk) |
| CY (1) | CY1105752T1 (uk) |
| DE (1) | DE60307875T2 (uk) |
| DK (1) | DK1558612T3 (uk) |
| EA (1) | EA008446B1 (uk) |
| ES (1) | ES2271653T3 (uk) |
| FR (1) | FR2846656B1 (uk) |
| HK (1) | HK1081964A1 (uk) |
| MA (1) | MA27411A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA05004791A (uk) |
| MY (1) | MY135191A (uk) |
| NO (1) | NO20052710L (uk) |
| NZ (1) | NZ539599A (uk) |
| PL (1) | PL375373A1 (uk) |
| PT (1) | PT1558612E (uk) |
| UA (1) | UA80579C2 (uk) |
| WO (1) | WO2004043957A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200503234B (uk) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1754483A1 (en) | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Merck Sante | Use of thienopyridone derivatives as AMPK activators and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2903695B1 (fr) | 2006-07-13 | 2008-10-24 | Merck Sante Soc Par Actions Si | Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2008016730A2 (en) * | 2006-08-02 | 2008-02-07 | Targeted Molecular Diagnostics, Llc | Compositions and methods for reducing cellular fat |
| WO2008147881A2 (en) | 2007-05-22 | 2008-12-04 | The Penn State Research Foundation | Methods and compositions relating to pbk1 |
| WO2010030360A1 (en) * | 2008-09-11 | 2010-03-18 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | 3H-IMIDAZO[4,5-b]PYRIDIN-5-OL DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF GPR81 RECEPTOR DISORDERS |
| US8394969B2 (en) * | 2008-09-26 | 2013-03-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
| WO2010047982A1 (en) | 2008-10-22 | 2010-04-29 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| JP5557845B2 (ja) * | 2008-10-31 | 2014-07-23 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体 |
| WO2010103040A1 (en) | 2009-03-10 | 2010-09-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | 5'-adenosine monophosphate-activated protein kinase (ampk) activators for treating pulmonary hypertension |
| WO2011058193A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-19 | Mellitech | [1,5]-diazocin derivatives |
| AU2011218830B2 (en) | 2010-02-25 | 2014-07-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
| MX337714B (es) * | 2010-09-10 | 2016-03-16 | Shionogi & Co | Derivado de imidazol de heteroanillo fusionado que tiene efecto de activacion de proteina cinasa activada por monofosfato de adenosina (amk). |
| US8889730B2 (en) | 2012-04-10 | 2014-11-18 | Pfizer Inc. | Indole and indazole compounds that activate AMPK |
| US9527839B2 (en) | 2012-08-22 | 2016-12-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzimidazole tetrahydropyran derivatives |
| EP2970177A1 (en) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Pfizer Inc. | Indole compounds that activate ampk |
| US9650376B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Knopp Biosciences Llc | Imidazo(4,5-B) pyridin-2-yl amides as KV7 channel activators |
| PT3572405T (pt) | 2014-09-12 | 2023-10-26 | Biohaven Therapeutics Ltd | Benzoimidazol-1,2-ilamidas como ativadores de canal kv7 |
| WO2023044364A1 (en) | 2021-09-15 | 2023-03-23 | Enko Chem, Inc. | Protoporphyrinogen oxidase inhibitors |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2707984B1 (fr) * | 1993-07-23 | 1995-09-01 | Adir | Nouvelles pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions les contenant. |
| KR20060002029A (ko) * | 1996-12-11 | 2006-01-06 | 아벤티스 파마슈티칼스 인크. | [3ａＲ-[3ａａ,4ａ,6ａ(Ｒ＊),6ａａ]]-6-[[3-아미노-4-[[1-[(3-클로로-2-티에닐)메틸]프로필]아미노]-2-피리디닐]아미노]-Ｎ-에틸테트라하이드로-2,2-디메틸]-4Ｈ-사이클로펜타-1,3-디옥솔-4-카복스아미드의 제조방법, 이의 중간체의제조방법 및 당해 중간체 |
| JP2002523459A (ja) * | 1998-08-31 | 2002-07-30 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 新規血管形成阻害剤 |
| US6271241B1 (en) * | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
-
2002
- 2002-11-05 FR FR0213802A patent/FR2846656B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-04-11 UA UAA200505316A patent/UA80579C2/uk unknown
- 2003-10-09 MY MYPI20033845A patent/MY135191A/en unknown
- 2003-11-04 MX MXPA05004791A patent/MXPA05004791A/es active IP Right Grant
- 2003-11-04 AR ARP030104024A patent/AR041882A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-11-04 AU AU2003292323A patent/AU2003292323A1/en not_active Abandoned
- 2003-11-04 AT AT03767889T patent/ATE337317T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 DK DK03767889T patent/DK1558612T3/da active
- 2003-11-04 CN CNB2003801027143A patent/CN100335480C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 ES ES03767889T patent/ES2271653T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 DE DE60307875T patent/DE60307875T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 WO PCT/FR2003/003277 patent/WO2004043957A1/fr active IP Right Grant
- 2003-11-04 PL PL03375373A patent/PL375373A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2003-11-04 BR BR0315800-4A patent/BR0315800A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 KR KR1020057007914A patent/KR100717488B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 JP JP2004550729A patent/JP2006508111A/ja active Pending
- 2003-11-04 EA EA200500717A patent/EA008446B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-11-04 EP EP03767889A patent/EP1558612B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-04 CA CA002504008A patent/CA2504008A1/fr not_active Abandoned
- 2003-11-04 US US10/533,699 patent/US7098220B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-04 NZ NZ539599A patent/NZ539599A/en unknown
- 2003-11-04 PT PT03767889T patent/PT1558612E/pt unknown
-
2005
- 2005-04-19 MA MA28233A patent/MA27411A1/fr unknown
- 2005-04-21 ZA ZA200503234A patent/ZA200503234B/en unknown
- 2005-06-06 NO NO20052710A patent/NO20052710L/no not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-02-22 HK HK06102330A patent/HK1081964A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2006-11-02 CY CY20061101581T patent/CY1105752T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1558612B1 (fr) | 2006-08-23 |
| KR20050084663A (ko) | 2005-08-26 |
| NZ539599A (en) | 2007-06-29 |
| JP2006508111A (ja) | 2006-03-09 |
| PT1558612E (pt) | 2006-12-29 |
| DE60307875T2 (de) | 2007-04-12 |
| CY1105752T1 (el) | 2010-12-22 |
| AR041882A1 (es) | 2005-06-01 |
| ATE337317T1 (de) | 2006-09-15 |
| FR2846656A1 (fr) | 2004-05-07 |
| CA2504008A1 (fr) | 2004-05-27 |
| DK1558612T3 (da) | 2006-12-27 |
| MA27411A1 (fr) | 2005-06-01 |
| KR100717488B1 (ko) | 2007-05-14 |
| US20060069117A1 (en) | 2006-03-30 |
| MXPA05004791A (es) | 2005-07-22 |
| WO2004043957A1 (fr) | 2004-05-27 |
| US7098220B2 (en) | 2006-08-29 |
| EA008446B1 (ru) | 2007-06-29 |
| EA200500717A1 (ru) | 2005-10-27 |
| PL375373A1 (en) | 2005-11-28 |
| AU2003292323A1 (en) | 2004-06-03 |
| CN1711261A (zh) | 2005-12-21 |
| ES2271653T3 (es) | 2007-04-16 |
| CN100335480C (zh) | 2007-09-05 |
| DE60307875D1 (de) | 2006-10-05 |
| HK1081964A1 (en) | 2006-05-26 |
| NO20052710L (no) | 2005-06-06 |
| FR2846656B1 (fr) | 2004-12-24 |
| BR0315800A (pt) | 2005-09-20 |
| ZA200503234B (en) | 2006-06-28 |
| MY135191A (en) | 2008-02-29 |
| EP1558612A1 (fr) | 2005-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80579C2 (en) | Imidazopyridine compounds, method of their obtaining and pharmaceutical composition that comprises them | |
| TWI541241B (zh) | 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類 | |
| CA2824047C (en) | Heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| KR100717489B1 (ko) | 피리도피리미디논 화합물, 이의 제조 방법 및 이를함유하는 약제 조성물 | |
| AU2014228206A1 (en) | Substituted xanthines and methods of use thereof | |
| CZ342595A3 (en) | Purine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| SK99795A3 (en) | Imidazopyrimidines, method of their preparation, treating with their contents and use | |
| MXPA97002488A (en) | Compounds of purine and guanine as inhibitors of | |
| EP2326653B1 (en) | New (poly)aminoalkylaminoalkyl-urea derivatives of epipodophyllotoxin, a process for preparing them, and application thereof in therapy as anticancer agents | |
| RU2093513C1 (ru) | Производные 9-деазагуанины или их таутомеры и фармацевтическая композиция, обладающая способностью ингибировать активность пуриннуклеозид фосфорилазы у млекопитающих | |
| WO2018133875A1 (zh) | Jak酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| PT81293B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de purina e de composicoes faramceuticas que os contem | |
| FI94638C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-asyyli-3-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propaanien valmistamiseksi | |
| WO2021038540A1 (en) | Cycloalkylidene carboxylic acids and derivatives as btk inhibitors | |
| US20060079677A1 (en) | Novel tricyclic azepine derivatives, method for production thereof and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EA010308B1 (ru) | Новые соединения бензотиазина и бензотиадиазина, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| EA006201B1 (ru) | Производные гидроксиалкилиндолкарбазола, способ их получения и фармацевтические композиции, которые их содержат | |
| CN106132972A (zh) | 用于治疗hcv感染的新型氨基磷酸酯 | |
| JP3709203B2 (ja) | ５−ｈｔ１ａレセプターに対して親和性をもつ三環式化合物 | |
| CA3228228A1 (en) | Urea compound containing 2-heteroaromatic ring substitution, preparation method therefor and use thereof | |
| JPH04198185A (ja) | イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体 | |
| CS200182B2 (cs) | Způsob přípravy 9-aminoa]kyl-9,10-dihydro-9,10-methanoantliracenových dsrivátů |