FI94638C

FI94638C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-asyyli-3-/4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli/propaanien valmistamiseksi

Info

Publication number: FI94638C
Application number: FI902070A
Authority: FI
Inventors: Jr Willard Mckowan Welch
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1987-10-26
Filing date: 1990-04-25
Publication date: 1995-10-10
Also published as: DD283388A5; NZ226691A; NO901652L; EP0314363A3; ES2054823T3; CS135189A2; CS274446B2; FI902070A0; CA1314881C; HU913849D0; YU46592B; DK171788B1; NO901652D0; DK591488D0; MX173180B; IE63285B1; PH25106A; HU208690B; KR890006621A; PT88835B

Description

94638

Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-asyyli-3-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]propaanien valmistamiseksi 5 Keksinnön ala Tämä keksintö koskee menetelmää tiettyjen 1-asyyli 3-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]propaanien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia tuskaa lievittävinä aineina. Erityisemmin keksintö koskee menetelmää sello laisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa asyylisubsti- tuentti on heterosyklyylikarbonyyli- tai heterosyklyyli-sulfonyyliryhmä.

Tekniikan taso US-patentissa 3 717 634 kuvataan joukko N-(hetero-, 15 arsyklisiä)piperatsinyylialkyyli-atsaspiroalkaanidioneja, joiden kaava on 0 _Il

(cfH-) \{ \-k-/ ^N-B

2o \i^A_y \_/

II

o jossa A on C2.6-alkyleeni, B on muun muassa 2-pyrimidinyyli ja n on 4 tai 5. Yhdisteillä on rauhoittavia ja oksennuk-25 sen vastalääke-ominaisuuksia.

Yhteenveto keksinnöstä

Nyt on keksitty, että tietyt l-asyyli-3-[4-(2-pyri-*· midinyyli)-1-piperatsinyyli]propaanit, joilla on kaavat I

ja II, ovat käyttökelpoisia tuskaa lievittäviä aineita.

30 Tämän keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä asyylisubstituentit ovat tiettyjä heterosyklyylikarbonyy-liryhmiä (kaava I) tai tiettyjä heterosyklyylisulfonyyli-ryhmiä (kaava II). Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yleisrakenne on: 2 - 94638 R-C- (CH2) 3-/ (I) 5 ^ jossa R on

CH

- sx> :,o- '-' (a) <b) “ CO <ö}v> · (c) <d) C/~ O· (e) <*> 25 CH3 ^ , CD- CH3 30 (g) (h)

Go o> 35 <i> (j’ 3 94638 CEO' * Q)· (k) (1) 10 CH3

Ql> tai Qj- ch3 15 (m) (n)

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yleisrakenne on: R1-S-(CH,)3-N^ \~(f ~^) (II) 30 o \=/ jossa on i;o- c^>- · (a) <b> 30 -C Υ~Λ «-AA- (c) <d) r 35 4 94638 , <?>o- σο- · (e) ‘Π 0O- 10 (g) Tämän keksinnön piiriin sisällytetään myös kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväk- 15 syttävät happoadditiosuolat.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavojen (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja ovat hydrokloridi-, hydrobro-midi-, hydrojodidi-, sulfaatti-, sulfamaatti-, p-tolueeni- 20 sulfonaatti-, asetaatti-, laktaatti-, sitraatti-,tartraat-ti-, askorbaatti-, metaanisulfonaattisuolat ja suolat muiden alan asiantuntijain tuntemien orgaanisten happojen kanssa ja joilla on käyttöä valmistettaessa farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja. Mainittuja suolo-. 25 ja valmistetaan tunnetuin menetelmin, kuten esimerkiksi antamalla sopivan kaavan (I) tai (II) mukaisen yhdisteen reagoida yhden, tai pääasiallisesti yhden, ekvivalentin kanssa haluttua happoa reaktion suhteen inertissä liuotti-messa (etanoli, vesi, halogenoidut hiilivedyt) ja ottamal- 30 la suola talteen suodattamalla tai haihduttamalla liuotin pois.

Yksityiskohtainen selostus keksinnöstä

Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) ja (II) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomais- • * 35 ta, että kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi 5 - 94638 kytketään4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli]voihappo dehydratoimalla amiinin kanssa, jolla on kaava RNH, jossa R on kuten edellä määritelty, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja 5 kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saa tetaan l-(2-pyrimidyyli)piperatsiini reagoimaan 3-kloori-propyylisulfonamidin kanssa, jolla on kaava

Cl (CH2 )3-S02“R1 · 10

Reaktion suhteen inertti liuotin on siis sellainen, joka ei reagoi reagenssien tai tuotteiden kanssa. Sopivat dehydratoivat kytkentäaineet ovat alan asiantuntijain tiedossa ja niitä ovat karbodi-imidit, kuten disykloheksyyli-15 karbodi-imidi ja di-p-dimetyyliaminofenyylikarbodi-imidi, N,N'-karbonyylidi-imidatsoli, n-etyyli-5-fenyyli-isoksat-soleeni-3'-sulfonaatti ja dietyylisyanofosfaatti. Kytken-täreaktion helpottamiseksi reaktioseokseen lisätään yleensä 1-hydroksibentsotriatsolia. Tyypillisiä reaktion suh-20 teen inerttejä liuottimia ovat metyleenikloridi, kloroformi, tetrahydrofuraani, dioksaani ja bis(2-metoksietyyli)-eetteri.

Kytkentäreaktion stökiometrian edellyttäessä yksit-. täisten reagenssien ekvimoolimääriä niin käytännössä amii-25 nia, happoa, kytkentäainetta ja 1-hydroksibentsotriatsolia käytetään tavallisesti moolisuhteessa 1:1:1,1:1,5. Vaihtelut käytettyjen reagenssien määrien suhteissa kaavan (I) *;· mukaisen yhdisteen valmistuksen optimoimiseksi ovat tie- tenkin alan asiantuntijan hallittavissa. Reaktio suorite-30 taan noin 0 eC:n - ympäristön lämpötilan välillä. Tuotteet otetaan talteen hyvin tunnetuin menetelmin.

Happokomponenttia, 4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli ]voihappoa on tavallisesti saatavissa dihydro-kloridisuolanaan ja sitä käytetään sen vuoksi sellaisena • · · 35 kytkentäreaktiossa. Tämän vuoksi reaktiossa käytetään 6 94638 riittävästi emästä neutraloimaan mainitussa suolassa oleva happo. Voidaan käyttää erilaisia emäksiä. Ensisijaisia emäksiä ovat tertiääriset orgaaniset amiinit kuten tri-etyyliamiini ja N-metyylimorfOliini.

5 4- [4— (2-pyrimidinyyli )-l-piperatsinyyli] voihappoa valmistetaan antamalla l-(2-pyrimidinyyli)-piperatsiinin reagoida etyyli-4-bromibutyraatin kanssa reaktion suhteen inertissä liuottimessa, esim. metyyli-isobutyyliketonissa, kiehumislämpötilassa kunnes reaktio on pääasiallisesti 10 päättynyt. Reagensseja käytetään moolisuhteissa yhdessä 10 %:n ylimäärän kanssa hapon sitojana olevaa natriumbikarbonaattia. Reaktion jouduttamiseksi käytetään myös ka-liumjodidia, noin 1-10 painoprosenttia etyyli-4-bromibu-tyraatista laskien. Näin valmistettu esteri eristetään 15 suodattamalla kiinteät sivutuotteet pois ja poistamalla liuotin. Hydrolysoimalla esteri hapolla, esim. kloorivety-hapolla kiehumislämpötilassa saadaan haluttua happoa.

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden valmistuksessa reaktio suoritetaan reaktion suhteen inertissä liuottimes-20 sa, joka voi itse asiassa olla mikä tahansa liuotin, joka ei osallistu reaktioon reagenssien tai tuotteiden kanssa. Ensisijainen liuotin on metyyli-isobutyyliketoni. Reaktio suoritetaan kiehumislämpötilassa kunnes se on tapahtunut loppuun tai pääasiallisesti loppuun. Yleensä reaktion hel-25 pottamiseksi suositeltavia ovat välillä noin 60 °C - 150 °C olevat reaktiolämpötilat. Kun reaktiota varten valitaan lämpötila-alueen yläraja, liuottimeksi valitaan bis(2-me-*: toksimetyyli)eetterin kaltainen liuotin.

Amiinin ja klooripropyylisulfoniamidin annetaan 30 yleensä reagoida moolisuhteessa 1:1 hapon sitojan kuten vedettömän karbonaatin tai tertiäärisen amiinin kuten tri-etyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai pyridiinin läsnäollessa. Reaktion kiihdyttämiseksi reaktioseokseen lisätään kaliumjodidia 1-10 paino-% kloorireagenssista las-35 kien. Tuote otetaan talteen tunnetuin menetelmin.

« 94638

Tarvittavia 3-klooripropyylisulfoniamideja valmistetaan helposti antamalla sopivan amiinin RXH [jossa R1 on heterosyklyyliryhmä, joka on edellä olevan kaavan (Il-a -ΙΙ-g mukainen)] reagoida 3-klooripropaanisulfonyyliklori-5 din kanssa metyleenikloridissa lämpötilan ollessa noin 0 ‘C - ympäristön lämpötila. Käytännössä yksi ekvivalentti 3-klooripropaanisulfonyylikloridia lisätään liuokseen, jossa on yksi ekvivalentti sekä sopivaa amiinia että trie-tyyliamiinia, noin 0 eC:ssa - 10 °C:ssa. Lisäyksen päätyt-10 tyä reaktioseosta sekoitetaan vielä kymmenen minuuttia ja sitten lämmitetään huoneen lämpötilaan. Tuote eristetään uuttamalla tässä kuvatulla tavalla.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden aktiivisuus tuskan vastaisina aineina määritetään 15 Vogelin konfliktin vastaisen kokeen muunnoksen avulla.

Menetelmä perustuu koeyhdisteiden kykyyn lisätä iskujen lukumäärää, joita janoiset rotat saavat iskuna juodessaan. Menetelmässä CD-urosrottia (160 - 170 g), kun ne saapuvat koelaitokseen, pidetään 6 rottaa häkkiä kohden eläinti-20 loissa viikon ajan ennen koetta. Eläimille ei anneta vettä 48 tuntiin ennen konflikti-koetta.

Ennen koetta eläimet (N = 8/ryhmä) pannaan koekam- • · mioihin kolmeksi minuutiksi totuttautumista varten. Juoma-, ' kourun sijoittamisen jälkeen kunkin eläimen annetaan juoda 25 rankaisematta kolme minuuttia, ja sitten ne poistetaan kammiosta.

Eläimiin injektoidaan sitten väliainetta tai lääke-;· ainetta ja pannaan, vaihtelevan esikäsittelyajan jälkeen, takaisin koekammioon konflikti-koetta varten. Kahdenkym-30 menen ensimmäisen nuolaisun jälkeen annetaan 0,5 sekunnin isku juomakourun ja sähköverkkolattian kautta. Siinä saatua iskua suuhun tarkkaillaan kohteen vetäytymisenä juoma-putkesta. Sen jälkeen eläimille annetaan isku jokaisen kahdennenkymmenen nuolaisun jälkeen 15 minuuttiin asti.

• · h 35 Eläinten arvot, jotka eivät löydä juomakourua ensimmäisen β 94638 viiden minuutin aikana, jätetään analysoimatta. Ensimmäisen 10 minuutin arvot ensimmäisen iskun jälkeen analysoidaan.

Standardin mukaista tuskaa lievittävää lääkeainetta 5 annetaan ja testataan samanaikaisesti seulontayhdisteiden kanssa. Kunkin ryhmän saamien iskujen keskilukumäärää verrataan statistisesti sopivan kontrolliryhmänsä keskiarvo-reaktioon.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 10 ainakin kaksinkertaistavat iskujen lukumäärän, joita eläi met saavat, verrattuna lukumäärään, jonka kontrolliryhmät saavat, ts. ne jotka eivät saa tuskaa lievittävää ainetta.

Tulokset tästä Vogelin konfliktin vastaisesta kokeesta on koottu alla olevaan taulukkoon. Taulukossa on esitetty myös tulokset serotoniinin IA sitoutumiskokeesta ja serotonergisen neuronin vapautumisen inhiboitumisko-5 keesta.

• · 94638 o» ε ~ ~ O) o» c- o x x σ>

iH 1 \ X

.. w c O) \ p ρ ε o) -p to »o ε

ii ·Ρ H (M

HB Un P) 00 H Ή S E —> * m h »o x c*· β p +J p I 1 I I Γ | I—I I I 1—1 I—1 I—I Γ—I I—1 1—1 l—11—1 r—I r—1 ι-l 1—I r—1 r—I I—I 1—1

OOP rtCOCtJN'iNW^HnHHOOHTi^^HtONH

V ί-Ι φ L_J l_J 1_J l_l t__J I_I l_J L_J l-I I—J I—j I-I l—J t_J 1-I l__l l-' 1-1 1-J 1-1 i +j +j o ovDvDcocsc^ooi-iinnt^o-ooocni—icoiHi-tco h C Bn mounchNOcortO'OONCTirO'-iLnNHH'iHn

Q) O -H O (SHNHNnNriNfOHHCONPOOOi-JfONcnN

ΟΙΑί Ό T-) O' 0 Λ (0 O' > dP Ϊ>11—> 00 e di Q) O) X Dl Dl Dl

W X \ X XX

P \ Dl \ \ \ S Dl Dl O) D)

3 O

P O O O O O

3 in —i in m (0

Ot rt rt (0 (0(0

(0 (0 « CO CO CO

> CO CO CO CO CO

O O) CD 0) <D

C Ό Ό 'O Ό Ό P 3 3 3 3 3 C _ 3 3 3 3 3

O ® CD CO CO CO CD

01 P Ji Ή -H O O O -H O -H -H O

3 3 ^ O O Ί'ίΐη OH 0 0 p 3 (D Dl POOPOO OP omooppo o

οι C •HininiHincNiiicN-HicNvmin-H-riinirH

h x Oi v ftv v να v v α a v > C S O O O m in

p (D O C C <N CN (N C CC

P CO H CD CD CD 0) CD

P P CC C CC

ji Dl ·· P P P P P

>0 PO >> > >>

0) P P »H P P P

C C P P P P P P

«op pp p pp

ΌΡΛ XX X XX

' POP (0 <ö '<0 (0 (0 O) μ£ p a) c p p p p p

0) CO P CD CD a> CD (D

P__ Ό Λ > G g

ai CD

JJ CO

p S ° rt 3 o 2 • JS 4J in —i λ -ς o ^ ~ ~

3 « H P <#> PMOiDHO^OOOiONOOOOOOCOCOOUO

E K (0 | wt-H'i·—(JnOlOO^iONOlONNOO^Hin .«•PO —' ___1 —· i—i — — i—i p —''—' rj ro o p

n f p (OP

, ip C P Λ 1 5 p P Λ rt

, S -Q a) P CO

H S Ή rl £ CO

- | £ O C - c i C O P s . v F p ε — c 3--

U

ai e

S P

p ro OHNn^i imoMDOOH

0) U HMn'flOlONfflO'HHHHHHHHHHINN

w __I_ ίο . 94638

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä käytetään tuskan hoitamiseen sellaisenaan tai farmaseuttisten yhdistelmien muodossa, jotka sisältävät kaavan (I) tai (II) mukaista yhdistettä tai sen farmaseuttisesti hyväk-5 syttävää happoadditiosuolaa ja farmaseuttisesti hyväksyttäviä kantajia tai laimentimia. Farmaseuttisessa yhdistelmässä, joka sisältää kaavan (I) tai (II) mukaista yhdistettä tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävää suolaa, kantajan ja aktiivisen aineosan painosuhde on yleensä ra-10 joissa 20:1 - 1:1, ja ensisijaisesti 10:1 - 1:1. Kuitenkin kussakin tietyssä tapauksessa, valittu suhde riippuu sellaisista tekijöistä kuin aktiivisen aineosan liukoisuudesta, aiotusta annostuksesta ja tarkasta annosalueesta. Suun kautta antoa varten, joka on mainittujen yhdisteiden ensi-15 sijainen antotapa, sopivia farmaseuttisia kantajia ovat inertit laimentimet tai täyteaineet, annoksien ollessa tällöin sellaisina muotoina kuin tabletteina, jauheina, kapseleina ja näiden kaltaisissa muodoissa. Nämä farmaseuttiset yhdistelmät voivat haluttaessa sisältää lisäai-20 neosia kuten aromiaineita, sideaineita, apuaineita ja näiden kaltaisia aineita. Käytetään esimerkiksi tabletteja, jotka sisältävät erilaisia apuaineita, kuten natriumsit-< raattia, yhdessä erilaisten hajottavien aineiden kuten tärkkelyksen, algiinihapon ja tiettyjen silikaattikomplek-, 25 sien kanssa, yhdessä sideaineiden kuten polyvinyylipyrro- lidonin, ruokosokerin, gelatiinin ja akaasian kanssa. Lisäksi tabletointitarkoituksissa ovat usein käyttökelpoi-sialuistoaineet kuten magnesiumstearaatti, natriumlauryy- / · lisulfaatti ja talkki. Samantyyppisiä kiinteitä yhdistel-30 miä voidaan myös käyttää täyteaineina pehmeissä ja kovissa täytetyissä gelatiinikapseleissa. Ensisijaisia aineita ovat sen vuoksi laktoosi tai maitosokeri ja suurimolekyy-lipainoiset polyetyleeniglykolit.

Kun tämän keksinnön mukaisesti valmistettua yhdis-.. 35 tettä on tarkoitus antaa ihmispotilaalle, päivittäisen an- - 94638 noksen päättää lääkemääräyksen antava lääkäri. Yleensä annos riippuu yksittäisen potilaan iästä, painosta ja reaktiosta lääkkeeseen, samoin kuin potilaan oireistojen vakavuudesta. Kuitenkin useimmissa tapauksissa kaavan (I) tai 5 (II) mukaisen yhdisteen tai sen farmaseuttisesti hyväksyt tävän happoadditiosuolan tehoava tuskaa lievittävä määrä on 1 - 300 mg päivää kohden, ja ensisijaisesti 5 - 100 mg päivää kohden, yhtenä tai jaettuina annoksina. Keksinnön aktiivisempia yhdisteitä käytetään luonnollisesti alhai-10 sempina annoksina, kun taas vähemmän aktiivisia yhdisteitä käytetään suuremmin annoksin.

Seuraavat esimerkit ja valmistukset esitetään keksinnön havainnollistamiseksi. Ydinmagneettisia resonans-sispektrejä varten (NMR-spektrit) absorptiot on ilmoitettu 15 miljoonasosina (ppm) tetrametyylisilaanista alaspäin.

Esimerkit 1-14

Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden yleinen valmistus

Liuos, jossa oli sopivaa amiinia, yksi mooliekviva-lentti 4-[4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyli]voihappo-20 dihydrokloridia, 2 ekvivalenttia trietyyliamiinia ja 1,5 ekvivalenttia 1-hydroksibentsotriatsolia metyleeniklori-dissa, pantiin kolmikaulaiseen pyöreäpohjaiseen pulloon, johon oli sovitettu jäähdyttäjä, suojattuna typpiatmosfäärillä, magneettisekoittaja ja lämpömittari, ja jäähdytet-25 tiin 0 °C:seen jää/suolavesihauteessa. Sitten lisättiin 1,1 ekvivalenttia disykloheksyylikarbodi-imidiä. Muodostunutta seosta sekoitettiin 0 °C:ssa 3 tuntia, annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin yön • · :1 ajan huoneen lämpötilassa.

30 Disykloheksyyliurea (DCCU) suodatettiin pois ja suodos pestiin (3 x) 100 ml:11a vettä ja kahdesti kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella 1-hydroksibentso-triatsolijäännösten poistamiseksi. Vesikerrokset yhdistettiin ja pestiin takaisin metyleenikloridilla. Yhdistetyt 35 orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja haihdu- 12 - 94638 tettiin kuiviin, jolloin saatiin puolikiinteätä ainetta. Puolikiinteä aine liuotettiin minimimäärään asetonia ja sekoitettiin tunnin ajan jäljellä olevien DCCU-tähteiden kiteyttämiseksi. Liukenematon aine suodatettiin erilleen 5 ja suodos kondensoitiin ruskeaksi öljyksi.

Puhdistettuja tuotteita saatiin joko kiteyttämällä öljy suoraan etyyliasetaatista tai flash-kromatografoi-malla kolonnissa silikageelillä. Lopulliset tuotteet kiteytettiin sitten uudelleen etyyliasetaatista. Saantoja ei 10 optimoitu.

Näin valmistettiin seuraavia yhdisteitä.

*«« , « 1

II

· 13 - 94638

I I

U u

•S . M

«3 S 3 * Ä 4J ·· *· —» LJ ** ^ «I Ntf> «· ♦* 1Λ » Γ* \ * O n o n ^ O ^ h h E 4 in v o to + inn φ ^ £ £ h h £ 2 ^ * — #A * w '—I-» - V) ro —. ^ # £ o 2 h n ^ π a ▼ m o S ^ m r> r- in φν n e ac \o nvd n h tn nm m «-< m U n m u w w V S'·· s s*· ip J in o h in ♦ m o n n Π) £ Π M ^ ^5^1/1«^ ^ >4 V ^ Η Π f n M H H.

ve ^ m O m in oo o in ^ N o ie r> 0v r« S »* V s V V \ s Π VO N β Π VO VO h> U '''·*·'· ‘ * n -

03 <0 ^ © CD © CO CO fN CN

« T? ^ in r- in «-«

-’ c ν·*ν^ ·» «o *> K

K r> <o vo f·^ n vo vo h* OS u

Μ «ιέ « » s «I

vo © in m m o m nj o “ φ o in ^ n o ^ s S S K \ S s.

N vo vo n tn vo h co H ® e *1 e - x - * ·

IQ X IN X XX

AJ in H N n- CM

g ΦΌ AJ AJ A» AJ 0) Ό AJ 4J Jj a-> <*J aj cn α Ό * © - ^ ·* ·* o " © - o a x^xxxxmxos xxxxxxmx^x — «—.in v h t m n w n *s. —* m *—< ^ (N γα vo «s. m m π'-* — h es ^ i i i i ^ il

£ (JOOMOeOOMO UCDAIO^COCDOVOOCD

£ QrMm^roDcn^rieNCO 0<N^cDinrn^rm©m©

O •'sv O

*— cor*-vorv>mnr*4»-H»-i —’»νοηοι-νίΝίΝ*-»—*© co r* ·—· *r o

r 4J

- S

«9 tn vc

·-« CO

rH 00

I I

·· U in r- »0 * β « J3 14 S -< m

CO

ui % i4 94638 4J · 41 3

M I 4J

—. o) . « n u m ©3 _ © 4J * m

• -*«. ^ 4-1 00 ^ VO * VO

E - O r- © m % Ο β> ^ ^ w + m η ο «β + oo n c> X 2 ·-· *^ X 2 ·-< - W — r> - — — os - — Σ % N- » # OL © X © co r- r* x vo r> ©

X M H eo o r*^ ON O ¢0 Π O

h N\fi N H n Mn N H

«N U (N IN {J IN — V ·* - K V - fH · h v h vo • vocor-· ^ 2 ^ ^ © *^ © od t*** rn^mcN^-i m ^ rn γμ «-< * « * « » o^r^vo © n* © © in π on O' in m O' o s *4 ** s K ·. V s n vo vo r~« π vo vo oo U % ' « k K «

to tg o v N Ό rsl ο ΓΜ CO

^ti h r* © *t ·-* \o

w« N V \ \ N V V S

c n vo vo γ- π vo vo r^· « 2 wjj ~ -

•H N ^ ΓΜ in VO (D 7 O

6 O' in m n © >n *r

^ ^ K N V V K K

<n n vo r*- in m vo r- E ε Έ Έ 1= e = - - - -- -r *j<mxx xxx E . TT V CD CD ΓΝ

o. O4J4JiJ4J g jj jj 4J 4J

^ --©5-*©*©<n XXo^XXr-xr^vn χχχ©χχνοο 02 —1. fM .-4 ·» <N <N k N K k V H H K N N s s X n w’ w ^ in - —i «-« m"— m -- — in γί

Z -* IX t II <-* I II

UOOOTTrrOO^r^TO (JOCMCOOOXOO

αηιηοο'-'ίηττττσνιη^τ Omm^rcor-in^r©

U V - ^ *» *, k S, S K U VS.*. V«*SS.S

—' CD Ό rn m m in >~-< .-i <-« ·—'CDOvocnm«n<N*—i o

U

C

V) IN CM

• aU I I

w · cd oo Ον n il - ;:. i

n I

UJ

is . 94638 — · * , a 2i · ' I; I U ^ ^ A r* to u m to . - A O V v, rt 3 _ 1» ^ -^ ·· rn *» «*. ^4-1 *· r- *. 0# \ " O © *-* 00 + O r-< -4 Ό E 4 tn n e> v 4 inn ^ o w XX *-»^ XÄ *-* — in - .—. r» «> —· V) <N —. - « #0 N ^ ^ Σ vo X ιο CO r-> © X n r*· ^ k rn vo m o vo o vo r- «-* ov m

X σν f-l O M *H H Γ-l Η Γ4 H H

^ U rv ^ rv (j nj < . V ' * \ , V ^ ‘ m^nnr^o r-· -¾ r- <n n O .c © m r- w-4 sz —4 r^i vo n m cm «-Ι rH m ^ o (N *—« T <® Μ ·π 0 41 * s

~£ > I

«** ' «

OC -H

hh e e- 1= 9 1= Ί e X «.<.·>%

fN X X X X X

— *—« VO 00 ΓΜ Ό

α Ό 4J »o AJ Ό U T3 iJ

Q. ***©* CM ·* *> *00 *· rr TT

~ 3C X X »O X © XXXVOCMXOVO

N H N v fM V ΓΜ ·—« (N K s M V K

CC w w r-, ^ η ’mm"—

X O f I o I I I I

2 t/)^*aoeooo© ν)^·©οοοε©*τ©ο X^tr^voo^rr^ χνοονοοο^σ'**·

Q o VSSKVVKK

’ CO VO m fsi '—'CDVO-ymr-vCJ.-H^ o u ·«««-> I- nj cm rt co © o . 00 00

Q. *“» H

CO o I I

o CO CO

t- r·* • · *-* f-4 « H § V <u «f, u .§ tr» vo in

UJ

94638 • . η σ»

. 3 — 3 VO

'ϋ fti I *-* N

- «U w % ä 4J ^ M 4 V A u ® rHJi _ — * — ·» ·· o ·» .· r-~ «» E » O » o n - o «λ o w + in n o vo <f in n o S Z J 2 h to —· r·» - w «— * *~ ± ro ro ^ B ^ S O V r- ro S ^ n 3 O o co e» r- o o cm o\ vo vo fN Ό H H (O rs v> M r-l

CM O rs# CM tj CM

vv·** V V · · OV φ φ H f** » fs 9t f**» tn *g m m σ> in ^ ui vh ηχΓοηΗ n n Nf^ CD CM 00 to VO CM s k \ ro vo r* ΐ« ...

ca oi <« n v n K ζ m ir> o o ~ 2 ! ^ ^ v Z I ro vo r- eo 0* *4 M B « « 4 4 O O O O ^ ro Ov U0 V V V ·*.

ro vo vo f* e — e e- e e ' — E Λ ' = ' - tn E* ^ x o x x * x —4 V H N 03 E — —— *cm tn —» — no —» ~ a t3 iJ Ό *04j « a **-o**— * x * S o o a o w X X X vo x x x o cm XX m o o c*· CM «-M CM K CM CM «-M CM K. ·—< —* ΓΜ v. *v *. κ X —* ' ro ^ CM ro — ·* ro CM CM —« Σ O I co | ή X I I l t

Z V)^000000|0000 tJOOCMo^OOOO

X*reoc**rco»-t©rotfvo\ Qrotnco·— cm ·-* cd ro O VSKSS.SKHKK y N K V s s ·. ·>» ’-'COvo^rrororororM^H©’ —> oo vo n ro cm «-h o

4J

** ™ - ^ ** to ^ ro

CO

C* H

• ^ M

·' a.U I I

·. CO o © • vo _( »“* »-4 »0 e £ O' £ et £ β

-H

QQ C* CO

«« ω

I » I

17 - 94638 tn . ·.

- vo 3 m *-* «n * vo □ vo 2 r* ^ m i u MO' ^ n o »« nr* n o <n « *0^.—.

4) *"*·* ·· σ> ^ r*- * #* s. * O vo - vo r- o g + in n n *· <f n « o ^ £ Z μη x <n »—« w H * (TV ·· w

W m —* **-· O

Σ Ό X σν σν o in m r- K tn hm v «. »n 2 o r- S m Nm <s ^ m <j\ m

C* {J ™ <* IN «M

v ·» * o v X - ev ό σν h o h Hh h VO VO VO rt VO N VO Φ n ^ n n^- m υ m m

βΒ M N «M ΓΝ O

vo in es* oo r~~

V K KSV

m vo p“* vo vo ΐί * * * - V .

0 01 ΤΟΠΟ 00 M o c in vr o n in ^ ·*> -'P — v. ** S m vo r- cd ovor-» os 3

MB *·- *·- « « V

N 00 O O VOODOO

^ M CD Γ-* ''T O O <N

V < V K s V K

VO VO Γκ n Vfi h (β i i ^ I i I Έ ϊ i j i i H χ X <N X i x x ΊΓ x x £ x x — M N H Μ n n (N M N H N rv| α ό *j « π 7j j Q. -K 2 o o o o o o «. - o £ O O O O o w XX rH r** <n vo o m m XX· n ,-h r- co o in

-* <N H K s V N n ^ M M H s v V K S K

K ro —- * r·") m in ni i—( #h r> —' — VO - m ro γμ

Σ <-* Xlltlll m t XIIIII

m _ X Οογμο^τοοοοοο oo^on^ooooo O n Tr op"-' vo h o op n o q n v fH ®*-* »o (n m © v U *· ** V k v V K s S U S V N N K K K K s.

—’ co vo m n n n h ^ h ^ ® vo Ό n n n n h h

O

u »« § O' o <*«*> m

CO

• * M

' * .m m t a. m σ»

w U I I

o O <v

M OV

WJ

B

£ H >* M -r-v K *

# S

«θ' <=

UI M

94638 •f-4 A · 2™ «* 2 » -¾ o S <T> (v o at «.

3 ·» f-4 M t—

_ Iuh W a . L

* <0 ·) ^ ,3 « f' H

^ -HjiO «o n o m E o vo > inn > w % ·· «N ^ +2 ,-1 + <V χ _ » o> OT X O * - = n — ,-.

X— »n ^-i r- Z v K h 2 m at oh ^ Z Π ff' (N r-4 ΓΊ 111 ___ (V «N rM u Π «· s ® ' * v ^ o ^©•h-h i- · r~ © on *" . Γ* *" ^ «n 2 «o -· ό m (j m t-4 π >, n — h

1,1 ° N IN N Π CD

-1 ·" 10 NT -Η ON I"

«7 no r-V nK νον ιχΓ r-V

ni « · . . .

¢0 « n ^ ο oomo

Ui c vn ·» on oi no * no ~ g v ^ v ».»·..* M n vo r» on on no r-

05 -H

MB'»» .

mooom ^rintnoco <r on on on <n i/n on on co N *N ^ ·Ν V V V >v -n « « W oNoivor-r- ee^gi lie

^ X X O X X XXX

•g ® Φ r* H N <N QO (N GO

5J Ό *n 4J 4J XJ 4J E

Ö * * >00000» * % <k «. *»o ^^s*o ^ Ϊ Ä «σ><ηνοοβχ xxxxx>öxmr^

—*· <M i—* » » N ^ K (N — N^^mc< nN VS

£ π*-* w » n n n m h ^ m ~ Σ ^ X I I I I I h I ||

2 UON'tMOOOOOiN (Jvf^OOOOOOO

O n ·» f'*'- o n rs eo φ ^ OM^roor^m^OGoin

V. . Ä ** ** V S K s U VSSS.KSV.KN

eovo^r Π Π N H H H '"’OOvOnnnMCNHH

o u * g -* ΓΜ <2 ^ r.

O NO

. . M O

I «υ 7 7 • r-l un fM o :te 8

>, M —H

X U

8

• to ^ rM

• ω -« -4 • · i9 94638 3 1 r- 31 r> S jj «» e in ^ S -« M «N £ 2 1 » —» JJ % ·-< «e 1 r- φ ·· H Φ ^ ♦· Π 11 f2 ^ ^ O ^ H ^ O ^ ^ ^ £ + ιλ n + wn φ ^ x a 1 x z «-» 1 w o 1 — — o1 1 «—» </) ri -1 t1 γμ —. «1 «# Σ O S (O O 05 x 00 m o

B H HCO O ^ 0>V0 O O

X r- c-ι \x> 1-< m 1-h m <n n υ n w non ^ •s ^ 1s K. 1 h 1 h » n n J n ® o r- s f- o 'r £ ^ ^ oo

Cl ^ c> N H n >> Cl N »—4 00 O 00 CN (N 00 00 UI V© Cl N (Ί r- oo

V ^ ^ N K V N

n vo f— oo π Φ r·'.

l·1 - 1 m O CM <M © eo M ^ B ® m n n ff\ ui m vo

^ φ1 K s N s S s K

g N Φ Γ1 f1· n \c Γ1 B o M H «1 1 1 1 - «1 3 1/1 N N M ΓΙ oo o

g N H o Φ in (N N

V N N K S. K S

n i— r— ci \o r-

"fi Έ E E E ^ E E

..... X-- X x x x x ^ —I x x — in » » N >e u h n tf α Ό K TJ U βί η ίΐ 5 ω Ό Ό a 1 1 > »omooo 1 . > > · > o o o — xxxxaorH\e>Hvox XXX J" x X r~- o oo N H N H k S 1> K K Φ <«· CN H H H H s ^ ^ tC n ^ 1 ——1 n cm i-i

ro tilli «H X III

Z to^rooooooooo oocsoo^ooooo Σ^β ΝΟΦοποίΝΟ <ηνη®^ΐίΗ(Νίοη

O •‘•NVVKSVS.S's U s, 2· S K S «\ K \ N

^»'ivvnnNHHH —'βιο^η ο n γμ «-ι ·-« o il «1e ui f-.

3 to ui •s.

• · H QD

·1 o. »-1 f—

• W U N I

• I ίο r—

N

»o e

• f, E C

K M

· 0 2

... m ^ W

|2 ·"· •l - 94638 20

Esimerkit 15 - 21

Kaavan (II) mukaisten yhdisteiden yleinen valmistus 1-(2-pyrimidyyli)piperatsiini-hydrokloridisuola liuotettiin veteen ja sitten liuos tehtiin vahvasti alka-5 liseksi (pH 12 - 14) 10-%:isella NaOH:lla. 2-faasinen seos (tuote on keltaista öljyä) uutettiin kolme kertaa metyyli-isobutyyliketonilla (MIBK).

Yhdistetyt MIBK+kerrokset, jotka sisälsivät vapaata l-(2-pyrimidinyyli)piperatsiiniemästä, pantiin yksikaulai-10 seen pyöreäpohjäiseen pulloon, joka oli varustettu mag-neettisekoittajalla, Dean-Stark-vedenkerääjällä, jäähdyt-täjällä ja typen pulputtajalla. Tähän lisättiin yksi ekvivalentti vastaavaa sopivaa 3-klooripropyylisulfoniamidia [C1(CH2)3-S02NR1/ jossa R1 on edellä määritelty], 1,3 ekvi-15 valenttia vedetöntä Na2C03:a ja katalyyttinen määrä KI:a. Reaktioseosta kiehutettiin sitten yön ajan kohtuullisella nopeudella.

Jäähdytetyssä reaktioseoksessa olevat epäorgaaniset kiinteät aineet suodatettiin reaktioseoksesta ja suodos 20 haihdutettiin öljyksi. Useimmissa tapauksissa raaka öljy kromatografoitiin silikageelillä eluoimalla etyyliasetaatilla. Silloin tällöin tuote kiteytyi raa'asta öljystä liuotettaessa etyyliasetaattiin. Kaikissa tapauksissa puhdistetun tuotteen kiteyttäminen etyyliasetaatista tai iso-25 propyylialkoholista antoi puhdasta kiteistä tuotetta.

« 2i - 94638 fj λ * ~ « r* « φ o

M <M <N O

—. ® 2-^ β, <β ^ 4 9 % «·» *> ,-» —♦ 4-> * n h % r* g « 00 h ^01^*00

w 4 m rn h 4 ·· ♦ f- O

X c* ι-t X C4 »H 1-H

10 “O' — — O'

Sco — ~ ·* cn — - - h in o in o n m m in n x <t\ z o o o oo z m o in h hn n h n n n N i-t rt o n — η πν X ·*. ·· κ X ^ ' H Brl H « f'Of'f'i'·' eo m oo vo m o <n o co vo n O m n h » u » n h * % % ^ »· m m ο »η φ n

m r- vo m <a V

sks k s s m vo r- m vo r- H B \ % oo *-· o oo o m - n tn n m in o>

U-ί, v i *. V V V

Ay n vo h n-> vo vo

UZ C

Ο κ « « * * % H N H rC O o 03 03 β n » r* B n r- MS s ' s ·» > s n n vo vo es ri vo vo 1» /*> ✓«—V.

m n (A co ·.

»0 W W SO * V Q) V V ri Λ ^ ^ ^ ^ ^ ft — O*J^un*“®4J οι •a-wu-u-ue-' — a .......... · -ο- α xxxxxxxxxx xxxxxx*>o — Λ(ΜΗ»·*Ν«ΝΝ^νβ — N » M VO I «.

PV*· ww^.ww^www •wwfNJ*-·

(t H H '—'I

X tjG>y£>i-*C4Oc**r^· <n^· O^^o^oocn fM

Z QN«ODNO(AOinv9> ΟΝ^βΝφ^ΟΠ U I^K*>*«K%.SSKS (J ^KKKKSSS, '-'ΟβνΟηηηίΝΜΗΗΟ -'ΟΟ'βηηΝΝΜΗ <T\ 00 V ·» in φ

H

o

M

«* s <0 in CO g} e

H VO

* «-* *-t

• I o-H

0.0 r- I

01 o m in

»-4 H

H

»o « e £ K Λ **· u

S

. m vn VO

• bJ —* ·-* 22 94638 . 1 00 I - y ^ u h # οι ·· r1 o1 h S t' o

M -1 1 in ·1. r> O

— 2 -U m Sa ·· -> ® - <N HUIfl » — x n h » m n m E » Ο β h h - O oo r- 1 + in u· n> + o' -<r r~

X 2 ΓΊ X Si —I

CO — O » — — ,-1.

£ n «. > # η Λ »

Kinxvooo σ« x σι in

X —· n in r~ ο π n o M

r~ N h n H (N <N <N os <J h — n y n ^ ^ ' s k ·.

o> · σ> no r~ od in . in in a Γ1 2 ^ Ο Μ Ό φ to ^ >, ^· Π i~( rH » t n H.

»in σι o » 1 η σι 1 ** 1- ·.

C1> M) vO VO

U Ό ' - .

OQ T7 oo o m o in K c π η oo σι Γ~

~ p - 1 — -V V

η ό >o in « 5 -H «...

^ ^ s K

π π φ rn vo β Έ Έ ^ Έ e e — » ..Kg. ...

e x 1? x x % x xx Q. I—— — — ό —^ . <1· in J,.—.r-1—' — —-vo — — a TJ Ό T3 4J —1 jj 4J M w w Η Ό ^ xJ t) £ ~1 4J 4-» S 0

^»· V

Σ —- IN IN IN »-· ·1. IN IN s s N —. H (N κ r<4 >h ·1 IN IN s, Π N

Z n ^ h· w -- — - ' 71 I · 3C 9 I 1—< I » I 11

UOr-4Mo<NaD<r>^r%ooo OevooooocoorMfMoovociJjJ

Qo^fn inr^rsioin'-'#-i« Of-mrHOoTincDi-HCTN1»· «—· U KKkKKi^WK K V, (J ΚΝν,^ν1· s KKK K 7 '—oor-r-vommnrM n h 'οοοοΓ-Γ-νο^ΓοηΐΝΐΝ in ^ o

e ® fN

** (Q V ·1.

4 Γ- VO

to IN VO

m m ». **, m pm . in >vr au «-· in

. Wo » I

IN IN

* - in 1r

H CN

R 1e h B U Ό u

Jr- oo 0) -1 1-1 b) · 23 9 4 6 3 8 3 1 — 3 1 — u r~ ^ tj r~ «·

<u no οι O' O

-1 no M (NO

— 3 ·· ^ » ·· -« >«» NN N in £ 1 Ο π r ω 1 ö o r·» -- + o v r> o 4 in ^ r- X Z »-·«—« £ Z 1-4 .-4 1/) ^ 00 « H %

Sm m .-> » 1 fi X \c cd m vd x o m «h S H e\m Φ N H O0t ΟΙΛ

O HO w H fs| MH NH

M U <N NUN

s , s ‘ % s ^ · · n 1 n ^ e m J in mm n £ r> n ^ o o oo vo ^ m <-t ^ v, ^ m«-» V h » « « « ·.

m oo m oo o o m ·-« ^ m r— ^rvcoomm "V «s. < «s» m m vo m m vo r2 r- ~u 1 --- - - - - - n «{ N N O « ^ N 9)0 ^ g n in ^ mmmmco w μ sv·» s s »k v s m n vo n n vo r» r··1 CC n M S - - - . . . , .

m oo m vo «-1 m m m oo » ^ N Λ 0v in n 0vvo S ^ V V. S K K V s m m vo vo h n >o vo 'S e t i i Ί — 1td 1 ^ ^ fc

£ « C1 ~ X X X » ~ X

a e 4J 4J a» " iJ iJ «, — Ό 4^ www ^ .te ~ ^ « ® > £

CC xxxxxxxmojo xxoov^r^mm^o^vo

X vr H H V ^ V N KH k N H VH S V K K S S

Z www — ww>w(\j ·» n 1^η··πηΝΝ^Ν'Η

I X I -H IXIIIIXICI

COOmCNOOOOOvOtf U ^ ^ N 19 vr 0v vf N N O N N

N in ^ ev f-' n ov ov Q h n vo n oo n h — ov w n U S S N «s V. K S. V N.

ΟΟνΟνΟΠΠΠΝΝ «H —· CO VO m Π N N N t-H H

O

*J

c Γ- IN

I1 5 S K

«o «Λ

H «-H

oo r- • n n

.· ^4 »-H

. 1 I

o,U m in oa· v m m f- m

H (H

td I a r—I >\ « <U g g ** 13

*· B

0

H

[3 «1 o 2 «· h m 24 94638 % 1

• 1 (N

2 tn 1 m

Z O1 O «H

«I (NO

^ ·· _< «.

Σ H s M tf) V 00 flu VO O ^ \0 H O

X O (NO <N <-« (N O (N 1· •s v ^ N ^ m · n n ve h o "g o 00 1s <-h

^ ^ sr IN H H

σ> as in vo

^ IN (D M

k ·% k v m vo vo ΐ 10 ·. .1 „ 1 *2 t-j n ti o <y\ o oo <rv X c v o r-> t-ι oo w2 1· ·< .N ·1. 1» S n » <o r~ r- «3 MH - σν o m oo o oo ^ 't ^ in k s. k k k m η ίο io r1« — Ί Ό -r - tc ^ ξ as so ·> y-s a 1o4i« — — w _ w W ΙΟ > βι % % ·1 ^ <Tv h1 ti C> > 0£ XXX h in hh ^ « Σ (N H IN sks 2 O I I I x I x

WfN^fN'INVDOMOM Ϊ^ΝΙΝΙΟΓ'Ο^^'-O 1. s. k ·1 s n s *—'OOvovO^fNCN r-i

O

Λ - 01 « "S.

<e in 1Λ • ^ 1

. a. n S

«υ Λ 2 • n IN 1~l in y

X

-II σ· S S

“t il # B ^

·· «H 1N

m tai 25 94638

Valmistus 1

Etwli-4-r4-(2-pvrimidinwli )-l-piperatsinyyli1bu-tvraatti 1,2-ekvivalenttia l-(2-pyrimidinyyli)piperatsiini-5 hydrokloridia liuotettiin veteen ja liuos tehtiin vahvasti emäksiseksi (pH 12 - 14) 10-%:isella NaOH:lla. 2-faasinen seos (tuote on keltaista öljyä) uutettiin kolme kertaa me-tyyli-isobutyyliketonilla (MIBK). Muodostunut MIBK-liuos pantiin yksikaulaiseen pyöreäpohjäiseen pulloon, johon oli 10 sijoitettu magneettisekoitin, jäähdyttäjä ja typpihuuhtelu ja Dean-Stark-loukku. Tähän liuokseenlisättiin 1 ekvivalentti etyyli-4-bromibutyraattia, 1,1-ekvivalentti Na2C03:a ja katalyyttinen määrä . KI:a. Saatua seosta kiehutettiin sitten 4 tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen huoneen läm-15 pötilaan. Epäorgaaniset kiinteät aineet suodatettiin erilleen ja suodos kondensoitiin, jolloin saatiin otsikon yhdistettä keltaisena öljynä. Saanto 75 %.

Valmistus 2 4- Γ4-(2-pvrimidinwli )-l-piperatsinvvli 1 voihappo-20 hvdrokloridi

Valmistuksesta 1 saatu esteri ja 6-norm. HCl:a pantiin pyöreäpohjäiseen pulloon, johon oli liitetty magneettisekoitin, typpiatmosfäärisuojaus ja jäähdyttäjä, ja kiehutettiin 2 tuntia. Sitten seos jäähdytettiin ja vesi tis-25 lättiin pois vakuumissa, jolloin saatiin otsikon happoa (saanto 70 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, jota käytettiin enempää puhdistamatta. Sp. = 254 - 255 eC.

M/e: 250, 191, 177, 163, 122, 108 (100 %), 80.

f NMR (DMSO), ppm: 8,44 (2H, d), 6,80 (1H, t), 4,62 30 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38 - 3,50 (2H, leventynyt t), 3,00 - 3,20 (4H, m), 2,32 (2H, t), 1,70 - 2,0 (2H, m). 1 • · 26 94638

Valmistus 3

Yleinen menetelmä 3-klooripropwlisulfoniamldien Cl (CH? ),-50-,-1¾1 valmistamiseksi

Liuos, jossa oli 1 ekvivalentti sopivaa amiinia RXH 5 (määritelty edellä) ja 1 ekvivalentti trietyyliamiinia me-tyleenikloridissa, jäähdytettiin 0 eC - 5 °C:seen jää/suo-lahauteessa. Seoksen jäähdyttyä lisättiin tiputtamalla 1 ekvivalentti 3-klooripropaanisulfonyylikloridia pitämällä lämpötila välillä 0 eC - 10 eC. Reaktioseosta sekoitettiin 10 sitten jäähauteessa vielä kymmenen minuuttia ja lämmitettiin sitten huoneen lämpötilaan.

Reaktioseos kaadettiin veteen. Orgaaninen kerros uutettiin kolme kertaa vedellä ja sitten vesifaasit yhdistettiin ja uutettiin kahdesti metyleenikloridillä. Orgaa-15 niset kerrokset yhdistettiin, pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raakaa 3-klooripropyylisulfoniamidia (C1(CH2)3-S02-R1, jossa R1 on edellä määritelty), jota voidaan käyttää enempää puhdistamatta esimerkeissä 10 - 14.

• ·

Claims

94638

1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen yhdisteen valmistamiseksi, joka on kaavan (I) mukainen 5 r-c!-(ch2) /N^t ^ 10 jossa R on CH3-C0 ,-s CH3 ,-v ©£> · (a) (b)

20 CO- * <ö>0- ' (c) (d)

25 O- O- (e) (f) * .

30 CH3 ch3l>\ Αλ cH3-^yN' ' CH3 (g) (h) 35 % 28 - 94638 Go (X> · UI 111 Go- CD- 10 (k)

15 G> tai CD" CIl3 (ml (n' 20 tai joka on kaavan (II) mukainen 4-0-00 25 jossa R1 on CH, i__ /__ -,)0 * 00 3° (a) (b) AYA- . -AO" '

3, A (c) (d) 94638 . <o>0- CO · (e) (t> ίο ~i GO' (g) tunnettu siitä, että kaavan .(I) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi kyt-15 ketään 4-[4-(2-pyrimidinyyli)-1-piperatsinyyli]voihappö dehydratoimalla amiinin kanssa, jolla on kaava RNH, jossa R on kuten edellä määritelty, reaktion suhteen inertissä liuottimessa, ja kaavan (II) mukaisen yhdisteen valmistamiseksi saa-20 tetaan l-(2-pyrimidyyli)piperatsiini reagoimaan 3-kloori-propyylisulfonamidin kanssa, jolla on kaava CliCHjJa-SOj-R1.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on ryhmä (1).

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R on ryhmä (m).

·;· 4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että R on ryhmä (n). • · 30 94638