CS274441B2 - Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production - Google Patents

Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production Download PDF

Info

Publication number
CS274441B2
CS274441B2 CS708088A CS708088A CS274441B2 CS 274441 B2 CS274441 B2 CS 274441B2 CS 708088 A CS708088 A CS 708088A CS 708088 A CS708088 A CS 708088A CS 274441 B2 CS274441 B2 CS 274441B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
pyrimidinyl
piperazinyl
compound
compounds
Prior art date
Application number
CS708088A
Other languages
English (en)
Other versions
CS708088A2 (en
Inventor
Willard Mckowan Welch Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Priority to CS135189A priority Critical patent/CS274446B2/cs
Publication of CS708088A2 publication Critical patent/CS708088A2/cs
Publication of CS274441B2 publication Critical patent/CS274441B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Description

Vynález se týká určitých 1-acy1-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propanů užitečných jako anxiolytika. Konkrétně se vynález týká těch shora zmíněných látek, v nichž acylovým substituentem je heterocyklylkarbonylová skupina.
V americkém patentovém spisu č. 3 717 634 je popsána řada N-(heterocyklyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionů obecného vzorce
atomy uhlíku, ve kterém
A představuje alkylenovou skupinu se 2 až 6 B znamená mimo jiné 2-pyrimidinylovou skupinu a n je číslo o hodnotě 4 nebo 5,
Tyto sloučeniny mají trankvilizační a antiemetické vlastnosti.
Nyní bylo zjištěno, že určité l-acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-i-piperazinyl3 nrunany obecného vzorce I jsou užitečnými anxiolytiky. Jedná se o sloučeniny obecného '.zurče I
ve kterém
R znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a až n
N(b)
H(c)
(i)
(d)
(k)
CS 274441 82
(η)
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami. Dále vynález popisuje farmaceutické prostředky obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo soli těchto sloučenin, a farmaceuticky upotřebitelný nosič, jakož i použití sloučenin obecného vzorce I nebo/a jejich soli k léčbě úzkostných stavu savců, zejména člověka.
Farmaceuticky upotřebitelnými adičními solemi sloučenin obecného vzorce I podle vynálezu s kyselinami jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, sírovou, sulfamovou, p-toluensulfonovou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, askorbovou, methansulfonovou a s jinými organickými kyselinami známými v daném oboru a používanými k výrobě farmaceuticky upotřebitelných solí s kyselinami. Zmíněné soli se připravují známými postupy, například reakcí příslušné sloučeniny obecného vzorce I s jedním nebo prakticky jedním ekvivalentem žádané kyseliny v inertním rozpouštědle (ethanol, voda, halogenované uhlovodíky) a izolováním soli filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se snadno připravují dehydratační kondenzací 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]máselné kyseliny s příslušným aminem obecného vzorce RH v inertním rozpouštědle, tj. v takovém rozpouštědle, které nereaguje s reakčními složkami nebo produkty. Tato reakce je vlastním předmětem vynálezu.
Vhodná dehydratační kondenzační činidla jsou v oboru známá a náležejí k nim karbodiimidy,jako dicyklohexylkarbodiimid a di-p-dimethylaminofenylkarbodiimid, dále N,N-karbonyldiimidazol, N-ethyl-5-fenylisoxazolen-3/-sulfonát a diethylkyanfosfát. K usnadnění kondenzační reakce se k reakčni směsi obvykle přidává 1-hydroxybenzotriazol. Jako reprezentativní příklady inertních rozpouštědel je možno uvést methylenchlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan a bis(2-methoxyethyl)ether.
I když podle stechiometrie je zapotřebí při této kondenzační reakci používat ekvimolární množství jednotlivých reakčních složek a činidel, v praxi se amin, kyselina, kondenzační činidlo a 1-hydroxybenzotriazol obecně používají v molárním poměru 1:1: 1,1 :
: 1,5. K optimalizaci přípravy příslušné sloučeniny obecného vzorce I je pochopitelně možno vzájemné poměry reakčních složek a činidel obměňovat. Reakce se provádí při teplotě pohybující se zhruba od 0 °C do teploty místnosti. Izolace produktů se provádí známým způsobem.
Kyselá komponenta, tj. 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]máselná kyselina je obvykle k dispozici ve formě dihydrochloridu a jako taková se ke kondenzační reakci používá. Z tohoto důvodu se do reakční směsi rovněž přidává dostatečné množství báze k neutralizaci kyseliny přítomné v této soli. K danému účelu je možno používat řadu bází. Výhodnými bázemi jsou terciární organické aminy, jako triethylamin a N-methylmorfolin.
4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]máselná kyselina se připravuje reakcí l-(2-pyrimidinyDpiperazinu s ethyl-4-brombutyrátem v inertním rozpouštědle, například v methylisobutylketonu. Pracuje se za varu pod zpětným chladičem až do prakticky úplného ukončení reakce. Reakční složky se používají v ekvimolárním poměru spolu s 10% nadbytkem hydrogenuhličitanu sodného jako akceptoru kyseliny. K urychlení reakce se rovněž používá jodid draselný v množství uhruba od 1 do 10 % vztaženo na hmotnost ethyl-4-brombutyrátu. Takto vzniklý ester se izoluje odfiltrováním pevných vedlejších produktů a odpařením rozpouštědla. Kyselou hydrolýzou esteru, například působením kyseliny chlorovodíkové za varu pod zpětným chladičem, se získá žádaná kyselina.
Účinnost sloučenin podle vynálezu jako látek působících proti úzkostným stavům se zjištuje za pomoci modifikovaného Vogelova anti-konfliktního testu. Tento postup je založen na zkoumání schopnosti testovaných sloučenin zvyšovat počet elektrických šoků, které dostávají žíznivé krysy při pokusu o napiti. Test se provádí tak, že se 1 týden před zahájením pokusu umístí samci krys (CD, 160 až 170 g) do klecí (6 krys/klec). 48 hodin před zahájením testu se zvířatům nepodává voda.
Před testem se zvířata v osmičlenných skupinách rozdělí do pokusných klecí, kde se nechají 3 minuty aklimatizovat, pak se do klece umístí napáječka, zvířata se nechají 3 minuty v klidu pít, načež se z klece vyjmou.
Zvířatům se pak injekčně aplikuje nosné prostředí nebo testovaný preparát a po určité době se zvířata vrátí zpět do pokusné klece k provedení testu. Po prvních 20 olíznutích napájecí trubičky zvířata dostanou elektrický šok v trvání 0,5 s.ekundy (prostřednictvím napájecí trubičky a drátěné podlahy klece). Tento šok do tlamy mohou.zvířata kontrolovat tím, že tlamu oddálí od napájecí trubičky. Zvířatům se pak po dobu 15 minut dávají elektrické šoky po každých 20 olíznutích trubičky. Údaje od zvířat, která napájecí trubičku nenajdou během prvních 15 minut, se z analýzy vyřadí. Analyzují se údaje získané během prvních 10 minut po prvním šoku.
Souběžně se sloučeninami podle vynálezu se při testu podává i standardní anxiolytikum. Průměrný počet šoků, které každá skupina dostane, se statisticky porovnává s průměrnou odpovědí kontrolní skupiny.
Výsledky dosažené se sloučeninami obecného vzorce I podle vynálezu při tomto testu jsou shrnuty do následujícího přehledu, kde jsou udávány účinnosti jednotlivých látek v % v porovnání se stavem u kontrolních zvířat. V posledním sloupci (aplikační cesta) znamená symbol ip intraperitoneální podání, symbol po pak podání orální.
R ve účinnost dávka aplikační
vzorci I (%) (mg/kg) cesta
a 280 32 ip
b 237 17,8 ip
c 441 17,8 ip
382 56 po
d 223 10 ip
e 247 10 ip
f 341 10 ip
g 280 10 ip
h 474 10 ip
249 56 po
i 291 10 ip
j 256 10 ip
k 193 10 ip
234 32 PO
320 56 po
1 203 17,8 ip
811 17,8 Po
m 459 10 ip
n 210 10 ip
K léčbě úzkostných stavů se sloučeniny podle vynálezu používají jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou, a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidla. Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adiční sůl s kyselinou se hmotnostní poměr nosiče k účinné látce obvykle pohybuje v rozmezí od 20 : 1 do 1 : 1, s výhodou od 10 : 1 do 1 : 1. Tento poměr se v individuálních případech vždy volí v závislosti na takových faktorech, jako je rozpustnost účinné složky, uvažované dávkování apod. V případě prostředků k orálnímu podání, což je výhodný způsob aplikace popisovaných sloučenin, náležejí mezi vhodné farmaceutické nosiče inertní ředidla nebo plnidla, za jejichž použití se vyrábějí vhodné lékové formy, jako tablety, prášky, kapsle apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatické látky, pojidla a různé jiné pomocné látky.
Tak například tablety mohou obsahovat různé pomocné látky, jako citronan sodný, různá desintegrační činidla, jako škrob, alginovou kyselinu a určité komplexní silikáty, a pojidla, jako polyvinylpyrrolidon, sacharosu, želatinu a arabskou gumu. Při výrobě tablet se dále často používají kluzné látky, jako stearát hořečnatý, natrium-laurylsulfát a mastek. Pevné prostředky obdobného typu lze rovněž používat k plnění měkkých a tvrdých želatinových kapslí. V daném případě tyto prostředky ještě s výhodou obsahují laktosu a polyethylenglykoly s vysokou molekulovou hmotností.
Při aplikaci sloučenin podle vynálezu v humánní medicíně stanovuje denní dávku ošetřu jící lékař. Tato dávka obecně závisí na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta na preparát, jakož i na závažnosti choroby. Ve většině případů se však denní dávka sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky upotřebitelné adični soli s kyselinou, účinně potlačující úzkostné stavy, pohybuje od 1 do 300 mg, s výhodou od 5 do 100 mg, přičemž se podává jedno rázově nebo v několika dílčích dávkách. Účinnější sloučeniny podle vynálezu se přirozeně používají v nižších dávkách, zatímco méně účinné sloučeniny se aplikují v dávkágh vyšších.
Vynález ilustrují následující příklady a přípravy, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. V případě NMR spektra se absorpce udávají v ppm oproti tetramethylsilanu.
Příklad 1-14
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce I
Oo tříhrdlé baňky s kulatým dnem, opatřené chladičem, magnetickým michadlem a teploměrem, se v dusíkové atmosféře předloží methylenchloridový roztok příslušného aminu, molekvivalentu dihydrochloridu 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]máselné kyseliny, 2 ek vivalentů triethylaminu a 1,5 ekvivalentu 1-hydroxybenzotriazolu, roztok se v chladicí lázni tvořené směsí soli a ledu ochladí na 0 °C a přidá se k němu 1,1 ekvivalentu dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se 3 hodiny míchá při teplotě 0 UC, pak se nechá ohřát na teplotu místnosti a při teplotě místnosti se přes noc míchá.
Vzniklá dicyklohexylmočovina se odfiltruje a filtrát se k odstranění zbytků 1-hydroxybenzotriazolu promyje třikrát vždy 100 ml vody a dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodné vrstvy se spojí a zpětně se promyjí methylenchloridem. Organické fáze se spojí, vysuší se a po filtraci se odpaří. Polotuhý odparek se vyjme minimálním množstvím acetonu a roztok se 1 hodinu míchá, přičemž'vykrystalují poslední stopy dicyklohexylmočoviny. Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se zahustí na hnědý olejovitý zbytek.
Vyčištěný produkt se získá buď krystalizací tohoto olejovitého zbytku z ethylacetátu nebo velmi rychlou chromatografii na silikagelu. Získaný produkt se pak ještě prekrystaluje z ethylacetátu. Tento postup není veden snahou o dosažení optimálních výtěžků.
Shora popsaným způsobem byly připraveny sloučeniny shrnuté do následujícího přehledu, v němž DMSO znamená dimethylsulfoxid a HRMS hmotovou spektroskopii s· vysokou rozlišovací schopností.
Příklad číslo R Teplota tání (°C) Výtěžek (%) NMR ( 6 v ppm) IČ (KBr-technika) ( /U) HRMS (m/e)
1 a 115-116 IB (CDClj) 8,26 (2H, d), 7,20-7,40 (5H, m), 6,42 (1H, t), 3,80 (4H, t), 3,38 (2H, t), 3,10 (2H, t), 2,30-2,50 (12H, m), 1,92 (3H, s), 1,80-1,90 (2H, tn) 2,96, 3,44, 3,56, 6,00, 6,20, 6,44, 6,52, 6,78, 7,22, 7,42, 7,70, 8,00 435,2610 (M+; pro ^25^33^5θ2 vyP°čteno: 435,2631), 435, 420, 272 (100 %), 191, 177, 163
Příklad číslo R Teplota tání (°C) Výtěžek (%) NMR ( 7 v ppm) IČ (KBr-technika) ( /U) HRMS (m/e)
2 b 87-88 47 (CDClj) 8,28 (2H, d), 6,42 (1H, t), 3,80 (4H, t), 3,54 (2H, t), 3,38 (2H, t), 2,48 (6H, t), 2,30-2,5D (4H, m), 1,96 (2H, t), 1,30-1,40 (2H, m), 0,98 (6H, s) 3.45, 3,58, 3,65, 5,80, 6,18, 6,35, 6.45, 6,72, 6,98, 7,22, 7,45, 7,70, 8,00 345,2553 (M+; pro ^19^311^ vypočteno: 345,2524), 345, 250, 225, 191, 182 (100 %), 177, 163
3 c 98-99 22 (CDClj) 8,30 (2H, d), 6,50 (1H, t), 3,80-4,00 (4H, št), 3,54 C2H, t), 3,40 (2H, t), 2,40-2,70 (12H, m), 1,94 (2H, m), 1,54-1,70 (4H, m), 1,40-1,52 (4H, m) 2,92, 3,40, 3,50, 3,54, 6,14, 6,34, 6,52, 6,72, 6,94, 7,35, 7,86, 7,96 371,2720 (M+; pro ^21^22^5θ vypočteno: 371,2680), 371, 224, 208 (100 %), 191, 177, 163
4 d 138-139 20 (CDClj) 8,30 (4H, m), 6,52 (1H, t), 6,48 (1H, t), 3,80-3,90 (8H, m), 3,70 (2H, t), 3,58 (2H, t), 2,40-2,60 (8H, m), 1,90-2,00 (2H, m) 2,86, 3,42, 3,50, 3,58, 6,10, 6,34, 6,44, 6,72, 6,90, 7,40, 7,68, 8,00, 396,2397 (M+; pro ^20H28N8° vypočteno 396,2386), 396, 288 233, 191, 177 (100 %), 163
5 e 178-180 25 (DMSO) 8,44 (2H, d), 6,78 (1H, t), 4,68 (2H, d), 3,00-3,60 (12H, m), 2,40 (2H, t), 1,70-2,02 (6H, m) 303,1936 (M+; pro ^16^25^5θ vypočteno: 303,2056), 303,3 (P), 233, 208, 191, 177, 163, 148, 140 (100 %)
6 f 178-180 37 (DMSO) 8,44 (2H, d), 6,80 (1H, t), 4,68 (2H, d), 3,38-3,60 (BH, m), 3,00-3,20 (4H, m), 2,44 (2H, t), 1,90-2,04 (2H, m), 1,40-1,64 (6H, m) 317,2264 (M+; pro ^17^27^5θ vypočteno: 317,2212), 317 (P), 222, 197, 191, 177, 163, 154 (100 %)
Příklad číslo R Teplota tání (°C) Výtěžek (¾) NMR ( v ppm) IČ (KBr-technika) (/U) HRMS (m/e)
7 g 168-170 41 (DMSO) 8,44 (2H, d), 6,80 (1H, t), 4,70 (2H, d), 3,40-3,60 (4H, m), 3,30 (2H, s), 3,18 (2H, s), 3,01-3,1 2,38 (2H, t), 1,90-2,0 (2H, m), 9,90 (12.H, m) 359,2604 (M+; pro ^20^33^5° vypočteno: 359,2680), 360 (P), 239, 196 (100 %), 191, 177, 163
8 h 114-115 34 (CDClj) 8,30 (2H, d), 6,50 (1H, t), 3,82 (4H, št), 3,20-3,50 (4H, m), 2,10-2,60 (IOH, m), 1,80-2,00 (2H, m), 1,30-1,70 (8H, m) 3,40, 3,56, 3,68, 6,30, 6,52, 6,62, 6,90, 7,04, 7,28, 7,50, 8,02 357,2503 (M+; pro ^20^31^5θ vypočteno: 357,2529), 357, 262, 249, 194 (100 %), 191, 177, 163
9 i 110-111 39 (CDClj) 8,30 (2H, d), 6,42 (1H, t), 3,80 (4H, št), 3,60-3,70 (2H, m), 3,10-3,20 (2H, m), 2,00-2,60 (12H, m), 1,80-2,00 (2H, m) 1,30-1,50 (3H, m), 1,00-1,20 (3H, m) 3,42, 3,54, 3,68, 6,18, 6,40, 6,52, 6,80, 7,02, 7,42, 7,70, 8,20 369,2556 (M+; pro ^21^31^5θ vypočteno: 369,2529), 369, 274, 261, 249, 224, 206 (100 %), 191, 177, 163
10 j 94-95 30 (COClj) 8,30 (2H, d), 6,44 (1H, t), 6,10-6,20 (2H, m), 3,82 (4H, št), 3,60-3,70 (2H, m), 3.20- 3,40 (2H, m), 2.20- 2,80 (12H, m) 1,80-2,00 (2H, m), 1,40-1,50 (2H, m) 3,46, 3,50, 6,22, 6,38, 6,42, 6,82, 7,00, 7,40, 7,70, 8,20 367,2350 (M+; pro ^21Η29Ν5θ vypočteno: 367,0372), 367, 301, 247, 204, 191, 177 (100 %), 163
Příklad číslo R Teplota tání (°C) Výtěžek (¾) NMR ( v ppm) IČ (KBr-technika) ( /U)' HRMS (m/e)
11 k 123-124 21 (COClj) 8,30 (2H, d), 6.42 (IH, t), 4,34 (2H, šs), 3,80-3,90 (6H, m), 3,20-3,30 (2H, m), 2,20-2,60 (IOH, m), 1,80-2,00 (2H, m), 1,60-1,80 (2H, m), 1.42 (2H, d) 3,42, 3,52, 6,15 6,38, 6,44, 6,70, 6,90, 7,30, 7,52, 7,92 371,231 (M+; pro ^20^29^5^2 vyP°čteno: 371,2321), 371, 251, 208 (100 %), 191, 177, 163
12 1 105-106 22 (CDClj) 8,24 (2H, d), 6,42 (IH, t), 3,80 (4H, t), 3,70 (2H, t), 3,50 (2H, t), 2,40-2,60 (8H, m), 2,00 (2H, m), 1,80-1,94 (2H, m), 1,50-1,70 (8H, m) 3,24, 3,30, 3,42, 3,55, 3,60, 6,12, 6,35, 6,45, 6,92, 7,30, 7,60, 7,78, 7,88 357,249 (M+; pro ^20^31^5° vypočteno: 357,2514), 357, 194 (100 %), 191, 177, 163
13 m 210-211,5 45 (DMSO) 8,44 (2H, d), 6,80 (IH, t), 4,70 (2H, d), 4,00 (IH, d), 3,60- -3,80 (5H, m), 3,00-3,12 (4H, m), 2,30-2,60 (4H, m), 1,90-2,10 (2H, m), 1,20-1,60 (6H, m), 1,00 (6H, s) 3,25, 3,50, 3,58, 4,12, 6,32, 6,60, 7,02, 7,22, 7,38, 7,62, 7,90, 8.22 371,2710 (M+; pro ^21^33^5^ vypočteno: 371,2685), 371, 251, 208 (100 %), j 191, 177, 163
14 n 77-70 17 (CDCl-j) 8,30 (2H, d), 6,42 (IH, t), 4,30 (IH, d), 3,80 (4H, št), 3,60 (IH, d), 3,10 (IH, d), 2,20-2,70 (11H, m), 1,80-2,00 (2H, m), 1,40-1,80 (6H, m) 3,52, 3,58, 3,12, 6,28, 6,52, 6,73, 7,20, 7,64, 7,88 343,2348 (M+; pro ^19^29^5^ vypočteno: 343,2368), 343, 248, 203, 191, 180 (100 %), 177, 163
CS 274441 82
Příprava 1
Ethyl-4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl]bLityrát
1,2 ekvivalentu l-(2-pyrimidinyl)piperazin-hydrochloridu se rozpusti ve vodě a roztok se silně zalkalizuje (pH 12 až 14) 10¾ louhem sodným. Vzniklá dvoufázová směs (produkt je tvořen žlutým olejem) se třikrát extrahuje methyl-isobutylketonem, Methyl-isobutylketonový roztok se vnese v dusíkové atmosféře do baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem s Dean-Starkovou jímkou. K roztoku v baňce se přidá 1 ekvivalent ethyl-4-brombutyrátu, 1,1 ekvivalentu uhličitanu sodného a katalytické množství jodidu draselného, reakční směs se 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem a pak se ochladí na teplotu místnosti. Anorganické pevné materiály se odfiltruji a filtrát se zahustí, čímž se ve výtěžku 75 ¾ získá sloučenina uvedená v názvu, ve formě žlutého oleje.
Příprava 2
Hydrochlorid 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3máselné kyseliny
Ester vyrobený v přípravě 1 se spolu s 6N kyselinou chlorovodíkovou vnese v dusíkové atmosféře do baňky s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem a chladičem, směs se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí a voda se odpaří ve vakuu. Ve výtěžku 70 % se získá kyselina uvedená v názvu, ve formě světle žluté pevné látky, která se používá bez dalšího čištění. Produkt taje při 254 až 255 °C.
Hmotové spektrum: m/e 250, 191, 177, 163, 122, 108 (100 %), B0.
NMR (dimethylsulfoxid, hodnoty J v ppm): 8,44 (2H, d), 6,80 (IH, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38 - 3,50 (2H, rozšířený t), 3,30 - 3,20 (4H, m), 2,32 (2H, t), 1,70 - 2,0 (2H, m).

Claims (5)

1. Způsob výroby l-acyl-3-£4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl3propanů obecného vzorce I ^-0-(0¾)^ (I) ve kterém
R znamená zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a až n
CH^-CO
I- (a)
CS 274441 82
N(e) (i) (3) (k) (n) a jejich adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se dehydrativně kondenzuje 4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinylJmáselná kyselina s aminem obecného vzorce
RH ve kterém
R má shora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, dioxanu, tetrahydrofuranu nebo bis(2-methoxyethyl)etheru, a výsledný produkt se popřípadě převede na adični sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R představuje zbytek shora uvedeného vzorce £.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R představuje zbytek shora uvedeného vzorce ti.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R představuje zbytek shora uvedeného vzorce k.
5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I, ve kterém R představuje zbytek shora uvedeného vzorce 1.
CS708088A 1987-10-26 1988-10-26 Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production CS274441B2 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS135189A CS274446B2 (en) 1987-10-26 1989-03-02 Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS708088A2 CS708088A2 (en) 1990-08-14
CS274441B2 true CS274441B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS708088A CS274441B2 (en) 1987-10-26 1988-10-26 Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
CS135189A CS274446B2 (en) 1987-10-26 1989-03-02 Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS135189A CS274446B2 (en) 1987-10-26 1989-03-02 Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (cs)
EP (1) EP0314363B1 (cs)
JP (1) JPH0643406B2 (cs)
KR (1) KR900006722B1 (cs)
CN (1) CN1022246C (cs)
AT (1) ATE87919T1 (cs)
AU (1) AU598161B2 (cs)
CA (1) CA1314881C (cs)
CS (2) CS274441B2 (cs)
DD (2) DD298397A5 (cs)
DE (1) DE3880077T2 (cs)
DK (1) DK171788B1 (cs)
ES (1) ES2054823T3 (cs)
FI (1) FI94638C (cs)
HU (2) HU206109B (cs)
IE (1) IE63285B1 (cs)
IL (1) IL88085A (cs)
MX (1) MX173180B (cs)
MY (1) MY103435A (cs)
NO (2) NO901652D0 (cs)
NZ (1) NZ226691A (cs)
PH (1) PH25106A (cs)
PL (2) PL152117B1 (cs)
PT (1) PT88835B (cs)
RU (1) RU2029768C1 (cs)
WO (1) WO1989003831A1 (cs)
YU (1) YU46592B (cs)
ZA (1) ZA887925B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
ATE112769T1 (de) * 1988-12-28 1994-10-15 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
ID26328A (id) * 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril
EP1057815B1 (en) * 1998-02-19 2007-09-05 Kowa Co., Ltd. Cyclic amide compounds
GB9902989D0 (en) * 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010027567A2 (en) * 2008-07-23 2010-03-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
HU208690B (en) 1993-12-28
CN1022246C (zh) 1993-09-29
DK171788B1 (da) 1997-05-26
HU206109B (en) 1992-08-28
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
FI94638B (fi) 1995-06-30
DK591488D0 (da) 1988-10-25
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
PL152117B1 (en) 1990-11-30
NZ226691A (en) 1990-04-26
DK591488A (da) 1989-04-27
KR890006621A (ko) 1989-06-14
CS708088A2 (en) 1990-08-14
CS135189A2 (en) 1990-08-14
MY103435A (en) 1993-06-30
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
AU2432788A (en) 1989-04-27
AU598161B2 (en) 1990-06-14
CN1042148A (zh) 1990-05-16
PL279558A1 (en) 1990-01-08
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
HUT58724A (en) 1992-03-30
PL153184B1 (en) 1991-03-29
CS274446B2 (en) 1991-04-11
ES2054823T3 (es) 1994-08-16
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
JPH01157979A (ja) 1989-06-21
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
DD283388A5 (de) 1990-10-10
PT88835B (pt) 1993-01-29
MX173180B (es) 1994-02-07
NO901652L (no) 1990-04-11
MX13562A (es) 1993-04-01
YU198988A (en) 1990-06-30
YU46592B (sh) 1993-11-16
PH25106A (en) 1991-02-19
IE883218L (en) 1989-04-26
ZA887925B (en) 1990-06-27
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
NO901652D0 (no) 1990-04-11
IL88085A (en) 1993-02-21
PL275476A1 (en) 1989-09-18
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
FI94638C (fi) 1995-10-10
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
NO901826D0 (no) 1990-04-25
HUT59393A (en) 1992-05-28
DD298397A5 (de) 1992-02-20
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
CA1314881C (en) 1993-03-23
HU913849D0 (en) 1992-03-30
US4994455A (en) 1991-02-19
IE63285B1 (en) 1995-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0054951B1 (en) Dibenz(b,f)(1,4)oxazepine derivatives, process for preparing the same, and pharmaceutical compositions comprising the same
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
SK284319B6 (sk) Substituované 3,5-difenyl-1,2,4-triazoly, ich použitie ako liečiv chelatujúcich kovy a spôsob ich prípravy
CS274441B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
US6506911B2 (en) Pyrano [3,2-d]-1,3-dioxin-8 ones
FR2518993A1 (fr) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl))-1-piperazinyl) pyrimidines, leur preparation et leur application pharmacologique
AU569537B2 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
FR2601366A1 (fr) Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d'obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
US3532685A (en) N,n' - alkylene-n,n'-bis((alkoxy benzoyloxy)alkyl)alkylene diimines
CS225816B2 (en) The production process of the alkoxyphenylpyrrolidone with the cyclic substituents and with the nitrogen on the end of the aliphatic chain
CH639078A5 (fr) Amides derives d'acides carboxyliques-5 pyrimidiniques, leur preparation et medicaments les contenant.
DE69105786T2 (de) Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
US5023256A (en) Pharmacologically active aminoimidazopyridines
DK149133B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf
JP3053418B2 (ja) 新規の置換アルキルピペリジンとコレステロール合成阻害剤としてのその用途
US3988371A (en) Meta-[2-(benzylamino)-ethyl] benzoic acid amides
US3663610A (en) Amidine derivatives with spasmolytic,psychostimulant and anorexigenic properties
EP0166697A2 (en) Aroyl substituted dihydro-1,4-thiazines
JPS6145625B2 (cs)
US4656172A (en) 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity
US4320127A (en) Pyrido[3,2-e]-as-triazines
EP0141884B1 (en) Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them
MXPA99010947A (en) Novel orally active iron (iii) chelators
CS226200B2 (cs) Způsob výroby derivátů 4-amino-5-alkylsulfonylorthoanisamidů

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071026