NO901652L - Angstdempende midler. - Google Patents

Angstdempende midler.

Info

Publication number
NO901652L
NO901652L NO90901652A NO901652A NO901652L NO 901652 L NO901652 L NO 901652L NO 90901652 A NO90901652 A NO 90901652A NO 901652 A NO901652 A NO 901652A NO 901652 L NO901652 L NO 901652L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
reaction
compounds
pyrimidinyl
group
Prior art date
Application number
NO90901652A
Other languages
English (en)
Other versions
NO901652D0 (no
Inventor
Willard Mckowan Welch Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO901652L publication Critical patent/NO901652L/no
Publication of NO901652D0 publication Critical patent/NO901652D0/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Felt
Denne oppfinnelsen gjelder visse l-acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylpropaner, nyttige som angstdempende midler. Mer spesifikt gjelder den slike forbindelser hvori acylsubstituenten er et heterocyklylkarbonyl eller en heterocyklylsulfonyl-gruppe.
Tidligere arbeider
US-patent 3.717.634 beskriver en serie N-(heteroaryl-cyklisk)piperazinylalkyl-azaspiroalkandioner med formel
hvori A er C2-C6-alkylen; B er, blant annet, 2-pyrimidinyl; og n er 4 eller 5. Forbindelsene har beroligende og antiemetiske egenskaper.
OPPSUMMERING AV OPPFINNELSEN
Det er nå funnet at visse l-acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylpropaner med formlene (I) og (II) er nyttige angstdempende midler. I forbindelsene ifølge denne oppfinnelse omfatter acylsubstituenten visse heterocyklylkarbonyl-grupper (formel (I)), eller visse heterocyklylsulfonyl-grupper (formel (II)).
Den generelle struktur for formel (I) forbindelser er :
hvori R er
Den generelle struktur for formel (II) forbindelser er:
hvori Ri er
Også inkludert i denne oppfinnelsen er farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter av forbindelser med formlene (I) og (II), farmasøytisk godtagbare blandinger som omfatter forbindelser med formel (I) eller (II) eller et salt av nevnte forbindelser, og et farmasøytisk godtagbart bærerstoff og bruken av forbindelser med formlene (I) og (II) og/eller deres nevnte salter til behandling av angst hos et pattedyr, særlig et menneske, som lider av dette.
Uttrykket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt av forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen med formlene (I) og (II), er hydroklorid-, hydrobromid-, hydrojodid-, sulfat-, sulfamat-, p-toluensulfonat-, acetat-, lactat-, citrat-, tartrat-, ascorbat-, metansulfonat-saltene og salter med andre organiske syrer kjent for den som har fagkunnskap, som også finner anvendelse ved fremstilling av farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter. Nevnte salter fremstilles ved kjente fremgangsmåter som f.eks. ved omsetning av den passende forbindelse med formel (I) eller (II) med én, eller hovedsakelig én, ekvivalent av den ønskede syre i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel (etanol, vann, halogenerte hydrokarboner) og oppsamling av saltet ved filtrering eller ved bortdamping av oppløsningsmidlet.
DETALJERT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen som har formel (I) fremstilles lett ved dehydrativ kobling av 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyrsyre med det passende amin RH i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel; det vil si et som ikke reagerer med reaktantene eller produktene. Egnede dehydrerende koblingsmidler er kjent for dem som har fagkunnskap og omfatter karbodiimider så som dicykloheksylkarbodiimid og di-p-dimetylaminfenylkarbodi-imid, N,N'-karbonyldiimidazol, n-etyl-5-fenylisoksazolen-3'-sulfonat og dietylcyanofosfat. 1-hydroksybenzotriazol tilsettes vanligvis til reaksjonsblandingen for å lette koblingsreaksjonen. Representative reaksjonsinerte oppløsningsmidler omfatter metylenklorid, kloroform, tetrahydrofuran, dioksan og bis-2-metoksyetyleter. Mens støkiometrien ved koblingsreaksjonen krever ekvimolare mengder av de individuelle reaktanter, benyttes i praksis aminet, syren, koblingsreagenset og 1-hydroksybenzotriazol vanligvis i et molart forhold på 1:1:1,1:1,5. Variasjoner i forholdene mellom reaktantene som benyttes for å optimalisere fremstillingen av en gitt forbindelse med formel (I), er selvfølgelig innenfor fagets kunnskaper. Omsetningen gjennomføres ved fra rundt 0°C til omgivelsestempera-tur. Produktene samles opp ved vel kjente fremgangsmåter.
Syrekomponenten, 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinylbutyrsyre er vanligvis tilgjengelig som sitt dihydrokloridsalt og benyttes derfor som sådan ved koblingsreaksjonen. Av denne grunn benyttes tilstrekkelig base ved reaksjonen, for å nøytrali-sere syren til stede i nevnte salt. En rekke forskjellige baser kan benyttes. De foretrukne baser er tertiære organiske aminer så som trietylamin og N-metylmorfolin.
4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyrsyre fremstilles ved omsetning av 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin med etyl 4-brom-butyrat i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, f.eks. metylisobutylketon, ved tilbakeløpstemperaturen inntil omsetningen er tilnærmet fullstendig. Det benyttes molare forhold av reaktantene sammen med et 10% overskudd av natriumbikarbonat som syreakseptor. Kaliumjodid, fra rundt 1% til 10% i vekt at etyl-4-brombutyratet, benyttes også for å påskynde reaksjonen. Den således fremstilte ester isoleres ved frafiltrering av faste biprodukter og fjerning av oppløsningsmidlet. Sur hydrolyse av esteren, f.eks. med saltsyre ved tilbakeløpstemperaturen, gir den ønskede syre.
Formel (II) forbindelser fremstilles hensiktsmessig ved omsetning av 1-(2-pyrimidyl)piperazin med et passende 3-klorpropylsulfonamid med formel hvori R<1>er som definert ovenfor. Omsetningen foregår i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel som faktisk kan være ethvert oppløsningsmiddel som ikke reagerer med reaktanter eller produkter. Et foretrukket oppløsningsmiddel er metylisobutylketon. Omsetningen foregår ved tilbakeløpstemperaturen inntil den er fullstendig eller tilnærmet fullstendig. Generelt favoriseres reaksjonstemperaturer fra rundt 60°C til 150"C for å lette reaksjonen. Når den øvre grense av temperaturområdet velges til omsetningen, velges et oppløsningsmiddel så som bis-(2-metoksymety1)eter.
Aminet og klorpropylsulfonamidet omsettes vanligvis i et 1:1 molart forhold i nærvær av en syreakseptor, så som vannfritt karbonat eller et tertiært amin, så som dietylamin, N-metylmorfolin eller pyridin. For å påskynde omsetningen, tilsettes kaliumjodid til reaksjonen i fra 1% til 10% av vekten av klor-reaktanten. Produktet samles opp ved kjente fremgangsmåter.
De nødvendige 3-klorpropylsulfonamider fremstilles lett
ved omsetning av det passende amin R<1>H [hvori R<1>er en hetero-cyklylenhet med formel (II-a-II-g) ovenfor] med 3-klorpropan-sulfonylklorid i metylenklorid ved fra rundt 0° til omgivelses-temperatur. I praksis tilsettes én ekvivalent av 3-klorpropan-sulfonylkloridet til en oppløsning som inneholder én ekvivalent hver av det passende amin og trietylamin ved fra rundt 0°C til 10°C. Når tilsetningen er fullstendig, røres reaksjonsblandingen i ytterligere 10 minutter og varmes deretter til romtemperatur. Produktet isoleres ved ekstraksjon som illustrert her.
Aktiviteten til forbindelsene ifølge denne oppfinnelse som angstdempende midler, bestemmes ved en variant av Vogels anti-konflikt-test. Prosedyren baseres på test-forbindelsens evne til å øke antall sjokk tålt av tørste rotter som får sjokk ved drikking. Prosedyren omfatter anbringelse av CD hannrotter (160-170 g) ved ankomst til test-anlegget, 6 rotter pr. bur, i dyreavdelingen i én uke før eksperimentet. Dyrene får ikke vann i 48 timer før konflikt-testingen.
Før testingen plasseres dyrene (N=8/gruppe) i eksperiment-kammeret i en 3 minutters treningsperiode. Etter lokalisering av drikketuten, får hvert dyr 3 minutters drikking uten straff og fjernes deretter fra kammeret.
Dyrene blir deretter injisert med hjelpestoff eller medikament og etter en varierbar forbehandlingstid, plasseres de tilbake i testkammeret for konflikt-testingen. Etter de første 20 slikk, gis et 0,5 sekunders sjokk via drikkerøret og gittergulvet. Munnsjokk kontrolleres derfor av individet ved fjerning fra drikkerøret. Deretter får dyrene sjokk etter hvert tyvende slikk i en periode på opp til 15 minutter. Data fra dyr som ikke finner drikkerøret i løpet av de første 5 minutter tas bort fra analysen. Data fra de første 10 minutter etter det første sjokk ble analysert.
Et standard angstdempende middel gis og testes parallellt med forbindelser som skal bedømmes. Middelantall sjokk tålt av hver gruppe sammenlignes statistisk med middelresultatet for dens passende kontrollgruppe.
Forbindelsene ifølge denne oppfinnelsen vil minst doble antall sjokk tålt av dyrene i forhold til antall tålt av kontroll-grupper; det vil si de som ikke får noe angstdempende middel.
Brukt til behandling av angst, benyttes de som de er eller i form av farmasøytiske blandinger som omfatter en formel (I) eller (II) forbindelse eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav og farmasøytisk godtagbare bærerstoffer eller fortynningsmidler. I en farmasøytisk blanding som omfatter en forbindelse med formel (I) eller (II) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, vil vektfor-holdet mellom bærerstoff og aktiv ingrediens vanligvis være i området fra 20:1 til 1:1, og fortrinnsvis 10:1 til 1:1. Imidlertid, i et gitt tilfelle, vil forholdet som velges avhenge av slike faktorer som den aktive ingrediens' oppløselig-het, dosering som vurderes brukt og det spesielle doserings-område. Til oral administrering, den foretrukne rute for administrering av nevnte forbindelser, omfatter egnede farma-søytiske bærerstoffer, inerte fortynningsmidler eller fyllstof-fer, og danner derved doseringsformer så som tabletter, pulvere, kapsler o.l. Disse farmasøytiske blandinger kan, om ønsket, inneholde ytterligere ingredienser så som smaksstoffer, bindemidler, eksipienser o.l. For eksempel benyttes tabletter som inneholder forskjellige eksipienser, så som natriumcitrat, sammen med forskjellige sprengmidler, så som stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater, sammen med bindemidler, så som polyvinylpyrrolidon, sakkarose, gelatin og gummi arabicum. I tillegg er smøremidler, så som magnesiumstearat, natriumlauryl-sulfat og talk også nyttige til tabletteringsformål. Faste blandinger av en lignende type kan også benyttes som fyll i myke og harde fylte gelatinkapsler. Foretrukne materialer omfatter derfor laktose eller melkesukker og polyetylen-glykoler med høy molekylvekt.
Når en forbindelse ifølge den foreliggende oppfinnelse skal benyttes til et menneske, vil den daglige dosering bestemmes av den foreskrevne lege. Generelt vil doseringen avhenge av den invididuelle pasients alder, vekt og respons, samt alvoret ved pasientens symptomer. Imidlertid, i de fleste tilfeller, vil en virksom angstdempende mengde av en forbindelse med formel (I) eller (II) eller et farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt derav, være fra 1-300 mg pr. dag og fortrinnsvis 5-100 mg pr. dag i enkle eller delte doser. Naturligvis vil de mer aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen benyttes i de lavere doser, mens de mindre aktive forbindelser vil benyttes i de høyere doser.
De følgende eksempler og fremstillinger er gitt utelukkende som videre illustrering. Til kjernemagnetiske ressonans-spektre (NMR-spektre), er absorpsjoner gitt i milliondeler (ppm) nedover i feltet fra tetrametylsilan.
EKSEMPLENE 1- 14
Generell fremstilling av formel ( I) forbindelser
En oppløsning av det passende amin, 1 molar ekvivalent av 4-[4(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyrsyre-dihydroklorid,
2 ekvivalenter trietylamin og 1,5 ekvivalenter 1-hydroksy-benzotrizol i metylenklorid ble fylt i en trehalset rundkolbe utstyrt med kjøler, nitrogenatmosfære, magnetrører og termometer og ble avkjølt til 0°C i is/salt-vannbad. 1,1 ekvivalenter dicykloheksylkarbodiimid ble deretter tilsatt. Den resulterende blanding ble rørt ved 0°C i 3 timer, fikk deretter varmes til romtemperatur og ble rørt over natten ved romtemperatur.
Dicykloheksylurea (DCCU) ble filtrert fra og filtratet vasket (3 x) med 100 ml vann og to ganger med mettet natriumbikarbonat-oppløsning for å fjerne spor av 1-hydroksybenzotriazol. De vandige lag ble samlet og vasket tilbake med metylenklorid. De samlede organiske lag ble tørret, filtrert og dampet inn og ga et halvveis fast stoff. Det halvveis faste stoffet ble tatt opp i en minimal mengde av aceton og rørt i 1 time for å krystallisere eventuelle gjenværende spor av DCCU. Det uoppløselige materialet ble filtrert fra og filtratet ble kondensert til en brun olje. Rensede produkter ble oppnådd enten ved direkte krystallisering av oljen fra etylacetat eller ved "flash" kolonnekromatografering på silikagel. Sluttproduktet ble deretter omkrystallisert fra etylacetat. Utbyttene ble ikke optimalisert. De følgende forbindelser ble fremstilt slik.
EKSEMPLENE 15- 21
Generell fremstilling av formel ( II) forbindelser 1-(2-pyrimidyl)piperazinehydrokloridsaltet ble løst opp i vann og deretter ble oppløsningen gjort sterkt basisk (rundt pH 12-14) med 10% NaOH. 2-faseblandingen (produktet er en gul olje) ble ekstrahert tre ganger med metylisobutylketon (MIBK).
I en énhalset rundkolbe utstyrt med magnetrørerstav, Dean-Stark-vannsamler, kjøler og nitrogenkobling ble det fylt det samlede MIBK-lag som inneholdt 1-(2-pyrimidinyl)piperazin fri base. Til dette ble det tilsatt én ekvivalent av det tilsvarende passende 3-klorpropylsulfonamid [Cl(CH2)3-SO2NR<1>, hvori R<1>er som definert ovenfor], 1,3 ekvivalenter vannfritt Na2C03og en katalytisk mengde Kl. Reaksjonsblandingen ble deretter tilbakeløpsbehandlet over natten med moderat styrke.
De uorganiske faste stoffer i den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert fra reaksjonsblandingen og filtratet ble dampet inn til en olje. I de fleste tilfeller, ble den urene olje kromatografert på silikagel og vasket ut med metylacetat. Noen ganger krystalliserte produktet ut som en uren olje når det var løst opp i etylacetat. I alle tilfeller, ga krystallisering av renset produkt fra etylacetat eller isopropylalkohol, et rent krystallinsk produkt.
FREMSTILLING 1
Etyl- 4- f4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl1butyrat
1,2 ekvivalenter 1-(2-pyrimidinyl)piperazinhydroklorid ble oppløst i vann og oppløsningen ble gjort sterkt basisk (pH 12-14) med 10% NaOH. 2-fase-blandingen (produktet er en gul olje) ble ekstrahert tre ganger med metylisobutylketon (MIBK). MIBK-oppløsninger som resulterte, ble felt i en énhalset rundkolbe utstyrt med magnetrører, kjøler og nitrogenatmosfære og en Dean Stark-felle. Til denne oppløsningen ble til tilsatt 1 ekvivalent etyl-4-brombutyrat, 1,1 ekvivalenter Na2CC>3og en katalytisk mengde Kl. Den resulterende blanding ble deretter tilbakeløps-behandlet i 4 timer og deretter avkjølt til romtemperatur. De uorganiske faste stoffer ble filtrert fra og filtratet ble kondensert og ga tittelforbindelsen som gul olje. Utbytte 75%.
FREMSTILLING 2
4-[ 4-( 2- pyrimidinyl)- 1- piperazinyl]- butyrsyrehydroklorid Esteren fra fremstilling 1 og 6N HC1 ble fylt i en rundkolbe utstyrt med magnetrører, nitrogenatmosfære og en kjøler, og tilbakeløpsbehandlet i 2 timer. Blandingen ble deretter avkjølt og vannet fjernet i vakuum og ga tittelforbindelsen (80% utbytte) som et blekt gult faststoff som ble benyttet uten ytterligere rensing. Sm.pkt.=254-255°C. M/e: 250, 191,
177, 163, 122, 108 (100%), 80.
NMR (DMSO), ppm: 8,44 (2H, d), 6,80 (1H, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38-3,50 (2H, utvidet t), 3,00-3,20 (4H, m),
2,32 (2H, t), 1,70-2,0 (2H, m).
FREMSTILLING 3
Generell fremgangsmåte for 3- klorpropylsulfonamider:
Cl( CH2)3- S02-r1
En oppløsning som inneholdt 1 ekvivalent av det passende
amin R^- K (definert ovenfor) og 1 ekvivalent trietylamin i metylenklorid ble avkjølt til 0°-5"C i et is-salt-bad. Etter at blandingen var avkjølt, ble 1 ekvivalent 3-klorpropansulfonyl-klorid tilsatt dråpevis mens temperaturen ble holdt mellom 0°
og 10°C. Reaksjonsblandingen ble deretter rørt i isbadet ytterligere 10 minutter og deretter varmet til romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt i vann. Det organiske lag ble ekstrahert tre ganger med vann og deretter ble de samlede vann-faser samlet og ekstrahert to ganger med metylenklorid. De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret og dampet inn og ga det urene (3-klorpropylsulfonamid, Cl(CH2)3-SO2-R<1>) hvori R<1>er som definert her, som kan benyttes i eksemplene 10-14 uten ytterligere rensing.

Claims (9)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel(I)
hvori R er
som omfatter dehydrerende kobling av 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]butyrsyre med et amin med formelen RNH hvori R er som definert ovenfor, i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvori R er gruppen (C).
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvori R er gruppen (h).
4. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvori R er gruppen (k).
5. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, hvori R er gruppen (1).
6. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelse med formel (II) hvori R er som omfatter omsetning av 1-(2-pyrimidyl)piperazin med et 3-klorpropylsulfonamid med formel
7. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, hvori R <1> er gruppen (a).
8. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, hvori R <1> er gruppen (e).
9. Fremgangsmåte i henhold til krav 6, hvori R <1> er gruppen (f).
NO1990901652A 1987-10-26 1990-04-11 Angstdempende midler. NO901652D0 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO901652L true NO901652L (no) 1990-04-11
NO901652D0 NO901652D0 (no) 1990-04-11

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1990901652A NO901652D0 (no) 1987-10-26 1990-04-11 Angstdempende midler.
NO1990901826A NO901826D0 (no) 1987-10-26 1990-04-25 Anti-angst-midler.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO1990901826A NO901826D0 (no) 1987-10-26 1990-04-25 Anti-angst-midler.

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (no)
EP (1) EP0314363B1 (no)
JP (1) JPH0643406B2 (no)
KR (1) KR900006722B1 (no)
CN (1) CN1022246C (no)
AT (1) ATE87919T1 (no)
AU (1) AU598161B2 (no)
CA (1) CA1314881C (no)
CS (2) CS274441B2 (no)
DD (2) DD298397A5 (no)
DE (1) DE3880077T2 (no)
DK (1) DK171788B1 (no)
ES (1) ES2054823T3 (no)
FI (1) FI94638C (no)
HU (2) HU208690B (no)
IE (1) IE63285B1 (no)
IL (1) IL88085A (no)
MX (1) MX173180B (no)
MY (1) MY103435A (no)
NO (2) NO901652D0 (no)
NZ (1) NZ226691A (no)
PH (1) PH25106A (no)
PL (2) PL152117B1 (no)
PT (1) PT88835B (no)
RU (1) RU2029768C1 (no)
WO (1) WO1989003831A1 (no)
YU (1) YU46592B (no)
ZA (1) ZA887925B (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE68918832T2 (de) * 1988-12-28 1995-02-09 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
US20110166124A1 (en) * 2008-07-23 2011-07-07 Mccormick Kevin D Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
DD283388A5 (de) 1990-10-10
NZ226691A (en) 1990-04-26
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
ES2054823T3 (es) 1994-08-16
CS135189A2 (en) 1990-08-14
CS274446B2 (en) 1991-04-11
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
CA1314881C (en) 1993-03-23
HU913849D0 (en) 1992-03-30
YU46592B (sh) 1993-11-16
DK171788B1 (da) 1997-05-26
NO901652D0 (no) 1990-04-11
FI94638C (fi) 1995-10-10
DK591488D0 (da) 1988-10-25
MX173180B (es) 1994-02-07
IE63285B1 (en) 1995-04-05
PH25106A (en) 1991-02-19
HU208690B (en) 1993-12-28
KR890006621A (ko) 1989-06-14
PT88835B (pt) 1993-01-29
CS708088A2 (en) 1990-08-14
ZA887925B (en) 1990-06-27
PL152117B1 (en) 1990-11-30
FI94638B (fi) 1995-06-30
NO901826D0 (no) 1990-04-25
DK591488A (da) 1989-04-27
MY103435A (en) 1993-06-30
IE883218L (en) 1989-04-26
IL88085A (en) 1993-02-21
AU598161B2 (en) 1990-06-14
US4994455A (en) 1991-02-19
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
DD298397A5 (de) 1992-02-20
YU198988A (en) 1990-06-30
HUT59393A (en) 1992-05-28
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
HUT58724A (en) 1992-03-30
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
PL153184B1 (en) 1991-03-29
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
AU2432788A (en) 1989-04-27
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
PL279558A1 (en) 1990-01-08
CN1042148A (zh) 1990-05-16
MX13562A (es) 1993-04-01
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
CS274441B2 (en) 1991-04-11
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
HU206109B (en) 1992-08-28
CN1022246C (zh) 1993-09-29
PL275476A1 (en) 1989-09-18
JPH01157979A (ja) 1989-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU701452B2 (en) Benzylpiperidines and piperazines as muscarinic antagonists
US5874438A (en) 2,2&#39;-bridged bis-2,4-diaminoquinazolines
KR920005114B1 (ko) 5-플루오로-2-(1-피페라지닐)피리미딘의 제조방법
JPS61293984A (ja) 活性化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
DK162389B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-oe4-oe(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl)butylaa-1-piperazinylaapyrimidiner
NO163816B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive piperazinderivater.
EP0175541A1 (en) Aminoalkoxybenzopyranones and processes for the production thereof
NO159272B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye terapeutisk aktive dihydropyridiner.
NO901652L (no) Angstdempende midler.
KR850000216B1 (ko) 피페라진 유도체의 제조방법
JP2013502448A (ja) オレキシンアンタゴニストとして用いられるピペリジン誘導体
JPH0794417B2 (ja) Ｎ−アミノブチル−ｎ−フェニルアリールアミド誘導体
US4377576A (en) 5-(Heterocyclic amino-propionyl)-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ones
JPH03106875A (ja) １―（３―ピリジルメチル）フタラジン誘導体
JPS60169479A (ja) イミダゾ〔１，２−ｃ〕ピリミジン
US4705787A (en) Quinazolinone derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
RU2127732C1 (ru) Эфиры бис-фенилпиперазинникотиновой кислоты, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения расстройств центральной нервной системы
US4276297A (en) Pyridylaminotriazole therapeutic agents
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
GB2111988A (en) Benzo-fused heterocyclic compounds
US5308851A (en) Bispyridyl-containing heterocycles useful for treating cognitive disorders
CA1069508A (en) 2-(4-phenyl-4-cyanobuty1)-1,2,3,4-tetrahydro-5(h)-pyrido-(4,3-b)-indoles and processes for their production
EP0668276A1 (en) 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof
KR810000690B1 (ko) N-[1-(3-벤조일프로필)-4-피페리딜]-설폰산 아미드의 제조방법
JPS6176474A (ja) 抗精神病剤および抗不安症剤としてのアミノアルコキシベンゾピラノン類