KR810000690B1

KR810000690B1 - N-[1-(3-벤조일프로필)-4-피페리딜]-설폰산 아미드의 제조방법

Info

Publication number: KR810000690B1
Application number: KR780001226A
Authority: KR
Inventors: 랑바인 아돌프; 베버 칼-하인즈; 베케 카린
Original assignee: 오토 핀케, 기셀라 벨만; 시. 에이치 베링거존
Priority date: 1978-04-25
Filing date: 1978-04-25
Publication date: 1981-06-22

Abstract

내용 없음.

Description

N-[1-(3-벤조일프로필 )-4-피페리딜]-설폰산 아미드의 제조방법

발명은 현저한 경직성을 갖는 다음 구조식(I)의 N-[1-(3-벤조일프로필)-4-피페리딜]-설폰산 아미드 및 생리적으로 경쟁적인 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기 구조식에서 R¹은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 페닐, 치환된 페닐 또는 복소아릴이고 R²는 알킬 또는 수소이다.

R³는 메틸, 메톡시, 할로겐 또는 수소이다.

구조식(I)에서 R¹은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬그룹, 치환된 페닐그룹 또는 복소아릴 그룹이고 R²는 수소원자 또는 알릴그룹이며 R³는 수소원자 또는 메틸그룹, 메톡시그룹 또는 할로겐 원자이다.

본 발명의 제조방법은 다음과 같다.

a) 다음 구조식(II)의 치환된 아미도 피페리딘을 다음 구조식(III)의 부티로페논 또는 그의 케탈로 알킬화한다.

상기 구조식에서 R¹, R²및 R³는 상기 정의된 바와 같고, Y는 반응 조건하에서 제거될 수 있는 그룹, 특히 강무기산 또는 유기산 예를 들어 염산, 취화 수소산, 요오드화 수소산, 벤조일-또는 톨루엔 설폰산 또는 알킬설폰산의 잔사를 나타낸다.

상기 반응에서는 구조식(II)의 알킬화제가 계산량 또는과량으로 사용되며 산 결합제, 예를 들어 트리에틸아민, 디사이클로헥실에틸아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 산화칼슘, 바람직하게는 탄산수소 나트륨의 존재하에서 적절히 수행된다.

용매는 클로로포름, 톨루엔, 에탄올, 니트로메탄, 테트라하이드고푸란 바람직하게는 디메틸포름아미드와 같은 비활성 용매가 유용하다. 반응온도는 50 내지 150℃와 같이 넓은 범위내에서 변화하며 그중 100℃가 적절하고 요오드화칼륨 또는 요오드화 나트륨의 몰량까지 촉매를 가하는 것이 바람직하다.

b) 구조식(IV) 화합물을 다음 구조식(V)의 설폰산 클로라이드로 아실화한다.

상기 구조식에서

R, R²및 R³는 상술한 바와 같다.

상기 반응은 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란 또는 그 유사물과 같은 모든 통상적인 용매, 바람직하게는 디메틸포름아미드내에서 수행되며 온도의 한계는 매우 넓다. 그중 20내지 100℃에서가 바람직하며 산 결합제, 예를 들어 트리에틸아민, 디사이클로헥실아민, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 바람직하게는 탄산수소 나트륨을 첨가한다.

c) R²가 알킬그룹인 구조식(I) 화합물을 합성하기 위해 다음 구조식(VI)화합물을 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 다음 구조식(VI) 화합물을 수산화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 다음 구조식(VII)의 알킬화제로 알킬화한다.

상기 구조식에서,

R¹및 R³는 상술한 바와 같고,

X는 할로겐화 수소산 또는 황산세미-에스테르의 잔사를 나타낸다.

상기 방법에 따라 수득한 반응 생성물은 통상의 방법에 의해 반응 배치로부터 분리하다. 필요한 경우 상기의 조생성물을 염기 또는 적절한 산부가화합물의 형태로 결정화 하기전에 특수한 방법, 예를 들어 칼럼 크로마토그라피를 사용하여 정제할 수 있다.

산부가염을 형성하기 위해, 상기의 산, 예를 들어, 할로겐화 수소산, 질산, 황산, 오르토인산, 옥살산, 시트르산, 타타르산, 푸마르산, 말레인산, 프로피온산, 부티르산, 아세트산, 메탄 또는 톨루엔-설폰산 설파닐산, 석신산등은 생리적으로 경쟁적인 염등을 운반한다.

방법 a)에 사용되는 구조식(II)화합물은 신규의 것이며 이 화합물은 다음 구조식(VIII)의 4-아미노-1-벤질 피페리딜을 다음 구조식의 상응하는 설폰산 클로라이드와 반응시켜 다음 구조식(IX)의 설폰아미드류를 생성하므로서 제조할 수 있다.

구조식(II)의 노르-화합물은 상기 화합물을 수첨분해로 분리시켜 수득한다.

구조식(IV)의 출발 화합물은 영국특허 명세서 제1,345,872호에 기술된 방법에 따라 수득한다. 다른 출발 화합물은 공지된 것이다.

동물실험에서 종래의 신경 이완제는 암페트아민, 아포모르핀 및 아드레날린에 대한 길항작용으로 다른 것과 구별된다. 그외에도 동물 시험에서 현저한 경직성을 나타낸다.

인체에서는 정신안정성 외에도 다소 뚜렷한 방법, 특히 장기간 및 많은 투여량의 약물치료로 파킨슨 질병의 성질과 유사한 추체외로-운동성의 장애의 치료성을 나타낸다. 이와는 반대로 본 발명에 따른 화합물은 생쥐 및 쥐에서 강한 아드레날린-길항작용을 보여주지만 암페르아민- 및 아포모르핀-길항작용을 나타나지 않는다. 합판 천공시험과 같은 행동시험에서의 강한 감쇠 활성외에도 신규의 화합물은 문헌에 공지된 상술한 제법에 반하여 극히 약한 경직성을 갖거나 거의 갖지 않는다. 널리 알려진 바에 따르면 상기 활성의 양상은 본 발명에 따른 화합물이 추체외로(錐體外路)-운동성계에 대해 극히 적은 부작용만을 나타내며 이러한 현상은 부티로페논 그룹의 제법과 비교하여 커다란 이점임을 알 수 있다.

a) 출발 화합물

N-피페리딜 메탄설폰아미드

190.3g(1몰)의 1-벤질-4-아미노 피페리딜을 2ℓ의 메틸렌 클로라이드에 녹인후 30분내에 126g(1몰)의 메탄설폰산 클로라이드와 서서히 혼합한다. 상기 혼합물을 1시간이상 반응시킨 후 냉각시키고 침전된 (1-벤질-4-피페리딜)메탄설폰 아미드의 하이드로클로라이드를 흡인 여과한다. 이 화합물을 500㎖의 메틸렌 클로라이드로 2차례 세척하고 잘 흡인 여과하여 건조시킨다. 메탄올에서 한번 재결정한다.

수득량 : 243g

80% 융점 : 246 내지 247℃

304.8g(1몰)의 (1-벤질-4-피페리딜)-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 2500㎖의 메탄올 및 600㎖의 물에 녹이고 50℃, 5기압에서 수소의 흡수가 종료될 때까지 팔라듐/석탄상에서 수첨시킨다. 촉매를 흡인 여과하고 용매를 증발시킨후 잔사를 200㎖의 알코올/벤젠 (1 : 1)과 혼합하고 약한 진공하에서 증발시킨다. 상기와 동일한 과정을 한차례 더 반복한다. 건조시킨 잔사를 850㎖의 에탄올과 함께 비등시킨후 냉각시키고 N-피페리딜-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드의 결정을 흡인 여과한다.

수득량 : 209g

97.6%(이론치의), 융점 : 279 내지 281℃

다음의 화합물이 본 발명에 따라 생성된다.

N-피페리딜-톨루엔설폰아미드 하이드로클로라이드 271 내지 273℃

N-피페리딜-에탄설폰아미드하이드로 클로라이드 236 내지 237℃

N-피페리딜-벤젠설폰아미드하이드로 클로라이드 250 내지 251℃

N-피페리딜-티오펜설폰 아미드하이드로 클로라이드 275 내지 280℃

b) 제조 실시예

[실시예 1]

N-[1-(3-(4-플루오로벤조일)프로필)-4-피페리딜)]-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드21.5g(0.1몰)의 N-피페리딜-메탄설폰아미드 하이드로클로라이드를 250㎖를 디메틸포름아미드에 4-클로로-4'-플루오로 페닐부티로페논의 에틸렌 케탈 26.9g(0.1몰), 25.4g(0.3몰)의 중탄산나트륨 및 5g의 요오드화 칼륨을 녹인 용액과 함께 100℃에서 90분간 교반시키며 가열한다. 70℃의 회전 증발기에서 용매를 제거한 후 상기 잔사를 200㎖의 에탈아세테이트/에테르(1 : 1)에서 처리하고 100㎖의 물로 두차례 세척한다. 유기성을 150㎖의 1N 염산과 함께 3차례 진탕시키고 염산용액을 50℃에서 30분동안 가열한다. 냉각시킨후 500㎖의 에테르로 두차례 세척하고 얼음으로 냉각시키며 50㎖의 농축 암모니아를 가하여 알칼리성으로 조절한 다음 100㎖의 메틸렌 클로라이드와 함께 3차례 진탕한다. 유기상을 황산나트륨으로 탈수한 후 10g의 실리카겔로 여과한다. 이어서 회전 증발기상에서 증발시킨 후 잔사를 메탄올에 녹이고 소량의 메탄올성 염산과 함께 혼합한 다음 혼탁도가 다시 없어지도록 에테르를 가한다. 26.5g의 상기 표제 화합물을 수득한다.(수득률 59%), 융점 : 197 내지 199℃

다음표에 기술된 화합물은 유사하게 제조된다.

[실시예 2]

N-[1-(3-(4-플루오로 벤조일)-프로필)-4-피페리딜]-N-티오펜-2-설폰아미드 하이드로클로라이드 (과정 B)

2.64g(10밀리몰)의 (4-아미노-1-피페리딜)-P-플루오로부티로페논을 20㎖의 메틸렌 클로라이드에 녹인후 30분 이내에 5㎖의 메틸렌 클로라이드에 2g의 2-티오펜설포클로라이드를 녹인 용액을 적가한다. 실온에서 4시간 교반한후 화합물을 증발시키고 생성된 결정을 물에 다시 녹인 다음 농축 암모니아를 가하여 알칼리성으로 조절하고 50㎖의 메틸렌클로라이드로 3차례 진탕시킨다. 생성된 잔사를 에탄올에 녹인후 상기와 동일한 방법으로 에탄올성 염산과 함께 혼합한다. 잠시후 상기 표제 화합물이 결정화된다.

수득량 : 1.8g

이론치의 41%, 융점 : 185 내지 186℃

본 발명에 따라 상기 표에 기재된 모든 화합물도 생성할 수 있다.

[실시예 3]

N[1-(3-(4-플루오로벤조일)-프로필)-4-피페리딜]-N-메틸메탄설폰아미드 하이드로클로라이드 (과정 C)

실시예 1에 따라 생성된 화합물 3.4g(10밀리몰)을 수산화나트륨 2N 용액 30㎖에 녹인후 30분 이내에 1.6g(13밀리몰)의 디메틸설페이트를 적가한다. 밤새 교반시킨후 상기 용액을 2N 염산으로 산성화하고 5㎖의 에테르로 두 차례 세척한다. 수성상을 암모니아를 사용하여 알칼리성으로 조절한 후 50㎖의 메틸렌 클로라이드와 함께 3차례 진탕시킨다. 4g의 잔사를 클로로포름을 용출제로하는 120g 의 산화알루미늄 상에서 크로마토그라피한다. 순수한 획분을 증발시킨후 에탄올에 녹이고 에탄올성 염산으로 산성화한 다음 냉각시켜 2.4g의 표제 화합물을 수득한다. (수득율 30.6%), 융점 : 225 내지 228℃

C) 제형 실시예

a) 제피정제

1개의 제피정제이 성분

방법 :

활성성분과 락토오즈와의 혼합물 및 옥수수 전분을 1㎜의 매쉬를 크기를 갖는 체를 통해 10% 수성 젤라틴 용액과 함께 미분한다. 상기에서 수득한 미분입자를 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합한후 압착시킨다. 얻어진 헨을 통상의 방법에 따라 서당 이산화티탄, 활석 및 아라비아 검의 수성 화합물으로 제피시킨다. 완성된 제피정제를 멀랍으로 윤을 낸다.

재피정제의 최종 중량 : 100㎎

b) 정제

방법 :

활성성분 및 마그네슘 스테아레이트를 용성 전분의 수용액과 함께 미분화 한후, 미분입자를 건조시키고 락토오즈 및 옥수수 전분과 함께 충분히 혼합한다. 상기 혼합물을 압착하여 100㎎의 정제를 만든다. 각 정제는 2㎎의 활성성분을 함유한다.

C) 앰플

본 발명에 따른 활성물질 2.0㎎

염화나트륨 18.0㎎

증류수 2.0㎎

방법 : 활성물질 및 염화나트륨을 물에 녹인후 상기 용액을 여과하여 현탁되어 있는 입자를 제거하고 무균상태하에서 2cc의 앰플에 충진시킨다. 마지막으로 앰플을 살균한 다음 밀폐시킨다. 각 앰플은 2㎎의 활성성분을 함유한다.

Claims

다음 구조식(II)의 노르-화합물을 다음 구조식(III)의 부티로페논 유도체 또는 그의 케탈로 알킬화하거나 다음 구조식(IV)의 화합물을 다음 구조식(V)의 설폰산 클로라이드로 아실화 하거나, 다음 구조식(VI) 화합물을 다음 구조식(VII)의 알킬화제로 알킬화시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)의 N-[1-(3-벤조일프로필)-4-피페리딜-설폰산 아미드 또는 그의 산부가염의 제조 방법.

상기 구조식에서 R¹은 탄소수 1내지 6의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 임의 치환된 페닐그룹 또는 복소아릴그룹이고, R²는 수소원자 또는 알킬그룹이고 R³는 수소원자, 메틸 또는 메톡시그룹 또는 할로겐자이고 Y는 상기 반응조건하에서 제거할 수 있는 그룹이고, X는 할로겐 원자 또는 황산 또는 황산 세미-에스테르 그룹이다.