JPS6176474A - 抗精神病剤および抗不安症剤としてのアミノアルコキシベンゾピラノン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 今マでに種々のアミノアルコキシベンゾビラノン類が文
献に記載されている。式 （式中、Ｒ２は低級アルキルである）の化合物は抗水腫
作用および増大された毛細血管透過性を減少させる能力
を有するものとして米国特許第５．８１０，８９８号明
細書に記載されている。

本発明のベンゾピラノン類は有益な神経弛緩性を有する
ことが本発明により見出され、これらはそれ自体で抗精
神病剤および抗不安症剤として有用である。

したがって、本発明は式 （式中、ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素、低級アル
キル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり
、Ｒ１は以下の式 （式中、二は単結合または二重結合を表わし、Ａｒはフ
ェニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルコキシ、ハロゲンまたは′トリフルオ
ロメチルで置換されたフェニル基であり、Ｈａｔは２−
ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−ピリジニル
基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコキシまた
はハロゲンで置換された上記各ピリジニル基、２−ピリ
ミジニル基、４−ピリミジニル基または５−ピリミジニ
ル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコキシま
たは７１０ゲンで置換された上記各ピリミジニル基、２
−ピラジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級ア
ルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニル基
、２−チェニル基または３−チェニル基であるかあるい
は低級アルキルまたは）・ロゲンで置換された上記各チ
ェニル基、２−フラニル基または３−フラニル基である
かあるいは低級アルキルまたはハロゲンで置換された上
記各フラニル基、２−チアゾリル基または５−チアゾリ
ル基であるかあるいは低級アルキルまたはノ）ロゲンで
置換された上記各チアゾリル基でおる）で表わされる基
である）の化合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付
加塩に関するが、ただし式中、ｎが３であり、Ｒがメチ
ルでありそしてＲ４が式 （式中、Ａｒはフェニルである）の基である化合物は除
く。

また、本発明は抗精神病または抗不安症に有効な量の式
Ｉの化合物をそれの製薬上許容しうる酸付加塩として製
薬上許容しうる担体と共に含有する製薬組成物にも関す
る。

本発明はさらに精神病（例えば精神分裂症）または不安
症の患者に有効量の前記式Ｉの化合物（この式Ｉの化合
物において、ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素、低級
アルキル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルで
あり、Ｒ１は以下の式 （式中、＝は単結合まだは二重結合を表わし、Ａｒはフ
ェニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコキ
シ、低級チオアルコキシ、７１０ゲンまたはトリフルオ
ロメチルで置換されたフエ−１’／−− 二ル基であり、Ｈｅｔは２−ピリジニル基、３−ピリジ
ニル基または４−ピリジニル基であるかあるいは低級ア
ルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２
−ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−ピリジニ
ル基であるか、２−ピリミジニル基、４−ピリミジニル
基または５−ピリミジニル基であるかあるいけ低級アル
キル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−
ピリミジニル基、４−ピリミジニル基または５−ピリミ
ジニル基であるか、２−ピラジニル基であるかあるいは
低級アルキル、低級アルコキシまたはハロゲンで置換さ
れた２−ピラジニル基であるか、２−チェニル基または
６−チェニル基であるかあるいは低級アルキルまたはハ
ロゲンで置換された２−チェニル基または３−チェニル
基であるか、２−フラニル基または３−フラニル基であ
るかあるいは低級アルキシまたはハロゲンで置換された
２−フラニル基または３−フラニル基であるか、２−チ
アゾリル基または５−チアゾリル基であるかあるいは低
級アルキルまたはハロゲンで置換された２−チアゾリル
基または５−チアゾリル基である）で表わされる基であ
る）またはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩を単位投
与量剤形塾で投与することからなる精神病または不安症
の治療方法に関する。

この式Ｉの化合物において「低級アルキル」なる用語は
１〜６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、第ニブチル、イソブチル、第三ブチル
、アミル、インアミル、ネオペンチル、ヘキシル吟を包
含することを意味する。

ハロゲンは特に弗素、塩素または臭素を意味する。

低級アルコキシおよび低級チオアルコキシは「低級アル
キル」について前述の定業を有する１〜６個の炭素原子
からなるＯ−アルキルまたはＳ−アルキルである。

本発明の好ましい実施態様は式■ （式中、ｎ、ＲおよびＲ４は前述の定義を有する）の化
合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩である。

本発明の別の好ましい実施態様は式中、ｎが２〜５の整
数であシ、Ｒが水素でありそしてＲ４が前述の定義を有
する式■の化合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付
加塩である。

別の好ましい実施態様は式中、ｎが２〜５であり、Ｒが
水素であシ、そしてＲ１が式（式中、＝は単結合または
二重結合であり、Ａｒはフェニル基であるかあるいはメ
チル、メトキシ、チオメトキシまたはクロロで置換され
たフェニル基であり、Ｈａｔは２−ピリジニル基、３−
ピリジニル基または４−ピリジニル基であるかあるいは
メチル、クロロまたはブロモで置換された２−ピリジニ
ル基、５−ビリジニ／Ｌ’２Ｓまたは４−ピリジニル基
であるか、２−ピリミジニル、４−ピリオシニルまたは
５−ピリミジニルであるか、２−ピラジニルまたは２−
チアゾリルである）の基である式Ｈの化合物である。

さらに別の好ましい実施態様は、式中、ｎが２〜５、よ
り好ましくは３または４であ如、Ｒが水素でありそして
Ｒ４が以下の式 （式中、Ｈｅｔは２−ピリジニル基、６−ピリジニル基
または４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピ
リミジニル基または５−ピリミジニル基、２−ピラジニ
ル基または２−チアゾリル基である）の基である式■の
化合物である。

特に好ましい本発明の実施態様は、７−（３−（４−フ
ェニル−１−ピペラジニル）フロボキシ）−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン、７−［：３−（１，２，３，
６−テトラヒドロ−４−フェニル−１−ピリジニル）プ
ロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、７−
（３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル
〕ゾロポキシ〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンお
よび７−〔４−フェニル−１−ピペラジニル〕ブトキシ
〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンまたはそれらの
製薬的に許容しつる酸付加塩である。

前記の好ましい化合物の他に、本発明のうちの精神病状
態を治療するための方法の特に好ましい実施態様は患者
を有効量の単位投与量形態の７−（３−（４−フェニル
−１−ピはラジニル）プロポキシツー４−メチル−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オンで治療することからなる
。

本発明化合物は有機酸ないし無機酸で製薬的に許容しう
る酸付加塩を生成する。塩製剤のための適当な酸の例と
しては例えば塩酸、硫酸、燐酸、酢酸、クエン酸、しゆ
う酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コ
ハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン
酸等があげられる。これらの塩はその遊離塩基形態の化
合物を慣用手段に従って十分量の所望の酸と接触させる
ことにより製造される。遊離塩基形態の化合物は上記塩
形態の化合物を塩基で処理することにより再生されうる
。例えば希塩茶水溶液が使用されうる。このためには冷
水性の水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、アンモニアお
よび炭酸水素す）　ＩＪウムの各溶液が適当である。遊
離塩基形態の化合物は例えば極性溶媒中における溶解度
のようなある種の物理的性質においていく分か、それら
の各塩形態の化合物とは異なるが、しかし本発明の目的
のためにはこれら塩類は他の点においてはそれら各々の
遊離塩基形態の化合物と等価のものである。

本発明化合物は溶媒和されていない形態で存在すると同
時にたとえば水和形態のような溶媒和された形態でも存
在しうる。一般に例えば水、エタノールなどのような製
薬的に許容しうる溶媒との溶媒和された形態は本発明の
目的にとって非溶媒和形態と等価のものである。

本発明の式Ｉで表わされる化合物は最初に式（式中、Ｒ
は前述の定義を有する）のヒドロキシ−２Ｈ−１−ペン
ソヒランー２−オンを式％式％ （式中、ｎは２〜５の整数であり、ＸおよびＹは同一か
または相異なっておジ、それらは例えばハロゲンまたは
スルホニルオキシＭ（例えばメタンスルホニルオキシま
たはｐ−）ルエンスルホニルオキシ）のような離脱基で
ある）の化合物と反応させ、次に生成する式■ の生成物を以下の式 （式中、ＡｒおよびＨｅｔは前述の定義を有する）から
選択されるアミンと反応させ、そして所望によりその生
成する遊離塩基を既知方法で製薬的に許容しうる酸付加
塩に変換することにより製造されうる。

弐■のベンゾピラン−２−オンと式ＩＩＩ、の化合物と
の反応は好ましくは例えばケトン（例えばアセトンまた
はメチルイソブチルケトン）のような極性溶媒である不
活性溶媒中において例えば無水形態の炭酸ナトリウムま
たはよ多好ましくは炭酸カリウムのような酸スカベンジ
ヤーの存在下、溶媒の還流温度で実施される。

ついで式■の中間体生成物を例えばジメチルホルムアミ
ドのような極性非プロトン性溶媒中において例えば炭酸
水素ナトリウムのような中和剤の存在下で適当なアミン
と反応させる。この反応は高められた温度、例えば約５
０℃〜１５０℃で実施される。

２６一 式■の化合物を製造するための別法は最初に「インド・
ジエー・ケエム・（Ｉｎｄ、　、ｒ、　Ｃｈｅｍ、）　
」４３５（１９８２）に記載の方法にしたがって式％式
％） （式中、Ｒ４およびＸは前述の定義を有する）の化合物
を製造しついでこの式■の化合物を直陣式■のだンゾピ
ランー２−オンと反応させることからなる。この反応も
たとえばジメチルホルムアミドのような溶媒中において
例えば炭酸水素ナトリウムのような酸中和剤の存在下で
高められた温度、例えば５０℃〜１５０℃で実施するの
が最もよい。

適当なヒドロキシ−クマリン誘導体である前記式■の化
合物およびアミン誘導体は商業的に入手しつるかまたは
周知方法で製造できる。たとえば４−置換−７−ヒトロ
キシークマリン類は、４−メチル−７−ヒトロキシーク
マリンの製造について［オーガニツクシンセシス（Ｏｒ
ｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓ、ｉｓ　）　Ｊコレクティブ
ボリウム３　（Ｃ，ｏｌｌ　Ｖｏｌ。

３、）　ｐ２８２に記載されている方法を若干変更させ
ることによって製造される。

本発明化合物は例えば分裂病のような精神病の治療用製
剤として有用な新規化学物質である。

本発明の代表的な化合物の抗精神病作用は下記の「マウ
スアクティビティアンドスクリーンテスト法」（Ｍｏｕ
ｓｅ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　ａｎｄ　５ｃｒｅｅｎ　Ｔｅ
５ｔＰｒｏｃｅｄｕｒｅ　）　（ＭＡ８Ｔ　）により立
証された。

動物：体重２０〜５０１１の９匹の絶食していないスイ
ス−ウェブスター雄マウス（ｓｕｃｋｂｅｒｇＬａｂｅ
）を試験されるべき各薬剤投与蓋あたシ平等に５つのグ
ループに分ける。すなわち各投与童画たりのデータがそ
れぞれ３匹のマウスからなる５つの別々のグループによ
って得られた。

薬剤：各薬剤当たり最低３種の投与蓋（１０ダ／ｋｇ、
３０ダ／ゆおよび１００ダ／ゆ）が試験される。試験の
１時間前に治療剤を腹腔内に投与する。全服用量は態化
合物として計算され、１０ＩＲ９／ｋ１９の量で与えら
れる。化合物は０．２チメトセル中に溶解または懸濁さ
せる。対照動物にはメトセルを注射する。

試験：注射後１時間経てから二部形式の試験操作を開始
する。最初にスクリーンテスト（「７アルマツクバイオ
ケムビヘイブ（Ｐｈａｒｍａｃ　、ＢｌｏｃｈｅｍＢｅ
ｈａｖ）　Ｊ　６．３５１〜３５３、（１９７７）を参
照されたい）が実施される。簡単に云えば、このテスト
は６０秒観察期間の開始時に１８０°回転する個個のワ
イヤースクリーン上にマウスを置くことからなる。この
逆さになったスクリーンから落下するマウスの数を記録
する。

上記スクリーンテストに続いて直ちに３匹のマウスから
なる各グループをアクトホトメータ−　（ａｃｔｏｐｈ
ｏｔｏｍｅｔｅｒ　）中に入れて最終段階の試験を開始
する（「ライフサイエンシス（Ｌｉｆｅ　５ｃｉｅｎｃ
ｅｓ）　Ｊ２２．１０Ｓ７〜１０７６、（１９７８）を
参照されたい）。

このアクトホトメーターは円柱状の室からなってお如、
その中央が室の周囲にある６個の光電管用の照明を具備
した別の円柱で占有されている。６個の光ビーム速断は
１カウントに等しい。

運動作用は６０分間にわたり１０分間隔でコンピュータ
により記録される。

データ：前記スクリーンテストから得られたデータはス
クリーンから落下するマウスの優として表わされる。薬
剤処置済みのマウスの運動作用から得られるデータはビ
ヒクル処置された動物の作用と比較されそして自発運動
の抑制−として表現される。運動抑制について報告され
た全パーセンテージは１時間に集められたデータに基づ
いている。試験の両段階、を以下のように等紐付ける。

Ａ−６０〜１００チ、Ｃ−３１〜５９俤そしてＮ−０〜
３０チ。

Ａ　　−ＮまたはＣ−Ａ −Ａ−Ｃ Ｃ−ＮまたはＣ−Ｃ １００ダ／ゆまたはこれ以下の投与１てＡの全投与１１
等級を示す化合物は活性とみなされる。

この方法を使用すると全投与量等級Ａは表１に報告され
ているように示された投与量での記載化合物について得
られた。

表　　　１ また、本発明の代表化合物の抗精神病作用は「モル、フ
ァーマコル（Ｍｏ１．、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）　Ｊ　１
２．８．００（１９７６）に記載され且つ結合量と臨床
効力との間の優れた相関を示す〔５Ｈ〕ハロペリド一ル
結合検定法（Ｉ（ＲＢＡ）によっても立証された。

〔５Ｈ〕ハロペリド一ル結合検定 ドーパミン受容器官に対する化合物の相対的親和性はロ
ングーエパンズ種のずきん状冠毛のあるラットから調製
される放線膜（ｓｔｒｉａｔａｌｍｅｍｂｒａｎｅ　）
からそれらの化合物が〔５Ｈ〕ハロペリドールを置換し
うる力に基づいて評価された。

ラットは断頭して脳を取り出しついで線状体（ｃｏｒｐ
ｕｓ　５ｔｒ１ａｔａ　）を切開した。それらの線状体
を４０容量の５０　ｎＭ　トリスバッファー（ｐＨ７，
６）中で均質にしついで遠心分離にかけた。ベレットを
再び５０容量の上記と同一のバッファー中で均質にし、
これらを結合検定のために使用した。インキュベージ゛
′ヨンは２■／−の初期湿潤組織重量の均質物、１００
μｔの試験剤または溶媒お゛よ″び０．６　ｎＭの〔３
Ｈ〕ハロペリドールを含有する１０＋ＦＬ／の５０　ｎ
Ｍ　）リスーＨｃｚバフ７ア（ｐＨ７，６）中において
行なわれた。非特異性結合は０．１μＭ（−１−）−ブ
タクラモールの存在下で測定された″。試料は往復運動
をする水浴中において２５℃で４０分間インキュベート
された。インキュベーションは減圧下でのガラス繊維フ
ィルター（Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂ　）による迅速濾
過により終了させた。それらのフィルターを１０ｄ）リ
スーＨＣｔバッファーで３回すすいだ。それらのフィル
ターを１０禦ｌのシンチレーションカフテール（Ｂｅｃ
ｋｍａｎＲｅａｄｙ−８ｏ１ｖ　ＨＰ　）中に置いて１
時間振盪した。フィルター−ヒに保持された放射能を液
体シンチレーション分光測光法により測定した。化合物
は最初に１０ｎＭで評価された。測定時のＩ　Ｃ５，）
はそれぞれが１ｍについて３回なされる４＠またはそれ
以上の濃度から得られたデータに合わせて非線状コンピ
ュータカーブから計算された。

本発明の代表化合物についてのＩＣ，。は以下の表２に
示されている。

表　　　２ ＨＲＢＡ検定 本発明化合物は不安症治療用製剤、すなわち抗不安症剤
としても有用な新規化学物質である。

本発明の式■で表わされる化合物について抗不安症作用
を示す代表化合物゛のかかる作用は［サイコファーマコ
ロジア（Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｌａ）　
Ｊｌ　：４８２（１９６０）に記載のゲラー−セイ７タ
ー（Ｇｅ１ｌｅｒ−８ｅｉｆｔｅｒ　）闘争試験に基づ
く不安症の動物モデルを使用することによ如立証される
。特にこの試験は訓練された動物を用いる初期かみつき
の応答に続いて１つの実験的闘争が誘起されそして安定
な行動が確立されるまで行なわれた。各動物はそれ自身
が対照御物として役立つ。

この試験についての記載は以下のとお如である。

被検体＝３００〜３５０１１体重の、成熟した雄のずき
ん状冠毛のあるラット（ロングーエパンズ種）。

装置：実験室は一つの壁にすえ付けられたレハー、グリ
ッド床、自動食料供給器およびスピーカーを具備した内
部試験区画室からなる。この実験室は音の遮断された仕
切シ区画室によって囲まれている。ショックはＬＶＥモ
デル１５３１コンスタントカレントショッカー（ＬＶＥ
　Ｍｏｄｅ１１５３１　Ｃｏｎ５ｔａｎｔ　Ｃｕｒｒｅ
ｎｔ　８ｈｏｃｋｅｒ）により提供される。白色（マス
キング）雑音はＬＶＥモデル１５２４ノイズ発生器（Ｌ
ＹＥ　Ｍｏｄｅｌ　１５２４　Ｎｏ１ａｅ　Ｇｅｎｅｒ
ａｔｏｒ）によシ供給される。音声はＬＶＥモデル１６
Ｓ４４．５ＫＯ音声発振器（ＬＶＦ！　Ｍｏｄｅｌ　１
６６４４．５ＫＣＴｏｎｅＧｅｎｅｒａｔｏｒ）により
作られる。すべての結果や記録は自動的になされそして
適尚な電気タイマーおよびリレー装置でプログラムされ
ている。

方法二可変間隔（Ｖｌ）−２分；試験周期−４；ショッ
ク−０，６〜［１，’８　ｍａ　＋食物報酬−１部のミ
ルクに対して２部の水で希釈されたボーデンの加糖練乳
；各動物はそれらの自白給食重量の７０チまでしか食物
を与えられず、そして２３時間絶食させられる；試験期
間の長さ一１時間１２分。

闘争は以下のようにして誘起される。飢えたラットは食
物報酬を得るためにレバーを押すようにされている。食
物の補給はレバーを押すとなされ且つ平均して２分毎に
１回の可変間隔で起こる（　Ｆｅｒｓｔｅｒ　ｔ　Ｃ，
Ｂ、氏およびａｋｉｎｎｅｒ、　Ｂ、　Ｐ。

氏による「インスケジュールズオプリインフォースメン
ト（Ｉｎ　８ｃｈｅｄｕｌｅａ　ｏｆ　Ｒｅｉｎｆｏｒ
ｃｅｍｅｎｔ　）　Ｊニューヨーク、　Ａｐｐｌｅｔｏ
ｎ−Ｃｅｎｔｕｒｙ−Ｃｒｏｆｔｓ社、１９５７年発行
、を参照されたい）。

実験期間中、一定間隔で４つの３分周期を置く。これら
の試験期間中、すべてのレバー押し下げは食物補給（Ｃ
ＲＦ）につながるが、同時に痛みを伴う足への電気ショ
ックによ９罰せられることになるという音声が合図され
る。

換言すれば、食物を取上げられたラットは食物（加糖練
乳）を得るためにレバーを押し下げる訓練をされている
のである。通常、ラットはレバーの押し下げが平均して
２分毎に１回の食物配給となる可変間隔（ｖｒ　）スケ
ジュールで行動するが、食物入手可能々連続周期の間の
時間は、各動物が時々食物に接近しようとして低いが一
定の割合で応答するように連続して変更される。

各動物がこのスケジュールで１２分間行動した後に家の
照明を消して２個の小さな刺激照明を付け、６分周期中
にレバーを１回押し下げる毎に食物が入手しうろことを
合図する。この試験中、さらにまたレバーの各押し下げ
がグリッド床を通って伝えられる軽い電気ショック（０
，８ｍａ、０．２５秒持続）（ｎ）ももたらす。すなわ
ち、接近−回避の闘争が不安を伴って生じる。食物は各
応答に対して容易に入手しうるが、しかし各応答は罰せ
られるのである（　Ｍｉｌｌｅｒ、　Ｎ、　Ｅ、氏によ
るｒ　８ｏｍｅ　Ｒｅｃｅｎｔ　５ｔｕｄｉｅｓ　ｏｆ
　Ｃｏｎｆｌｉｃｔ　Ｂｅｈａｖｉｏｒａｎｄ　Ｄｒｕ
ｇｓ　Ｊ　Ａｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｓｔ、　
１６　：　１２．　（１９６１）を参照されたい）。本
発明における試験で使用したスケジュールではそれぞれ
試験が食物補給されるＶＴが作用する１２分間に先導さ
れて４つの連続試験が用いられた。

薬剤が全く投与されていない試験期間中ではラットは通
常Ｖ工構成要素に基づいて、一定の割合で応答するが、
しかし罰せられる試験期間中ではほとんど応答を発しな
い。

７−［３−［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル〕プロポキシ）　−２Ｈ−ベンゾピラン二２−オン
はラットへの５５雫／ｋｇおよび８０叩／ユの経口投与
量において試験期間中応答を増加させたが、しかし２７
．５ｍ９／ｋｇの経口投与量においては応答の増加はな
かった。■「構成要素期間中に応答の減少を伴っていな
いことからみてこの化合物の効力は選択的であった。云
い換えれば、著しい大きな鎮静は全く存在しないのであ
る。この化合物は５５η／に９で試験した４匹のラット
のうちの３匹に、そして８０雫、／ｋｇで試験した４匹
のラットのうちの４匹において罰せられる応答の増加を
もたらした。前記化合物に関して予備試験および試験の
期間に４被検体によってなされた罰せられる応答の総数
は以下のとおりである。

前記予備試験応答は先の、薬剤を含有していない期間か
らの３分試験中に発せられる累積応答である。

試験期間中における応答の増加（闘争の減衰）は小さな
精神安定剤作用を示す。これは試験／予備試験の比の増
加によって示される。全応答割合は衰弱副作用の大きざ
である。全応答の減少は副作用を示す。

本発明化合物は多種の経口ないし非経口の投与量剤形態
で！１ＩｌｉＩ！！！され、投与されうる。以下に述べ
る投与量剤形態が活性成分として式Ｉの化合物、それの
相当する製薬的に許容しうる塩あるいはかかる化合物お
よび／または塩の混合物のいずれかを含有しうることは
当業者にとってｌ自明であろう。

本発明化合物から製薬組成物を調製する際、不活性な製
薬的に許容しうる担体は固形物または液体のいずれかで
ある。固体製剤の例としては粉末、錠剤、分散性顆粒、
カプセル、カシェ−および座薬をあげることができる。

固体状担体は希釈剤、香味剤、溶解剤、潤滑剤、懸濁剤
、結合剤または錠剤膨化剤としても作用しうる１ａｔま
たはそれ以上の物質であることができるし、さらにまた
カプセル化物質であることもできる。

粉末の場合担体は微粉化活性化合物と混合される微粉化
固形物である。錠剤では活性化合物は適当な割合で必要
な結合性質を有する担体と混合されついで所望の形およ
び大きさで詰められる。これらの粉末および・、錠、剤
は５チまたは１０チ〜約７０％の活性成分を含有するの
が好ましい。適当な固体状担体には炭酸マグネシウム、
ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、
はメチル、テキストリン、澱粉、セラテン、トラガカン
ト、メチルセルロース１、ナトリウムカルボキシメチル
セルロース、低融解ワックス、ココアバター等がある。

「製剤」なる用語はカプセルを提供する担体としての力
！セル化物質と一緒の活性化合物の剤を包含することを
意味するものであ如、カプセル中において活性成分（他
の担体と一緒のまたはそれらを含まない）は担体によ如
包囲されて担体と結合されている。同様にカシェ−も包
含される。錠剤、粉末、カシェ−およびカプセルは経口
用に適した固体状投与量剤形態として使用されうる。

液体製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液をあげる
ことができる。例えば非経口注射用の水溶液または水−
プロピレングリコール溶液をあげるこ六ができる。また
、液体製剤はポリエチレングリコール水溶液中の溶液状
態でも処方されうる。経口用に適した水溶液は活性成分
を水中に溶解しそして所望に応じて適当な着色剤、香料
、安定剤およびシックナーを加えることにより調製され
うる。経口用に適した水性懸濁液は微粉化活性成分を粘
稠性物質すなわち天然ゴムまたは合成ゴム、樹脂、メチ
ルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース
および他の周知懸濁剤と一緒に水中に分散させる仁とに
より調製されうる。

製剤は単位投与量側形態であるのが好ましい。

かかる形態において製剤は適当な量の活性成分を含有す
る単位投与量に細分される。本位投与量剤形態は包装製
剤、すなわち例えばバイアルまたはアンプル中に充填さ
れた錠剤、カプセルおよび粉末のような区別された量の
製剤を含有するパッケージであることができる。またこ
の単位投与量側形態は１個のカプセル、カシェ−または
錠剤それ自体であるかあるいは適当な数のこれらｉ装形
態のいずれかであってもよい。

製剤の単位投与量中における活性化合物の量は個々の適
用および活性成分の効力により１ダ４６一 〜１００■の範囲で変更または調整されうる。

抗精神病剤としての治療用において本発明の調剤法で使
用される化合物は１日当たり約０．１■〜約１０１Ｒ９
／に９の初期投与量で投与される。

好ましくは１日当たりの投与量範囲は約１．０り〜約１
０１０１ｎ９７であるのがよい。

抗不安症剤としての治療用において本発明の調剤法で使
用される化合物は１日当たシ約α１■〜約２０１１１９
／ｋｌ？の初期投与蓋で投与される。

好ましくは１日当たりの投与量範囲は約１■〜約３ダ／
ｋｇであるのがよい。

しかしながら、これらの投与量は患者の必要度治療状態
の辛苦度および用いられる化合物によって変更されうる
。特定の状態に対する適正な投与量の決定については当
該技術分野では自明であろう。一般に治療はその化合物
の最適投与量よりも少ない投与量で開始される。その後
投与量は一定の状況下での最適効果が達せられるまで少
しずつ増やしながら増加される。便宜上、１日当たりの
全投与蓋を所望により１日にいくつかの部分に分けて投
与してもよい。

以下に、本発明化合物の好ましい製造方法を実施例によ
り説明するが、本発明はそれらに限定されるものではな
い。

実施例　１ ７−ＩＪ−（４−フェニル−１−ビはラジニル）プロポ
キシ）　−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン ７−（３−ハロプロピルオキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビ
ラン−２−オン ３５０ｍ１アセトン中の５２ＩＣ０，５モル）の７−ヒ
ドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン、４３＃
（０，３モル）の無水炭酸カリウムおよび４８　Ｉｉ（
０，５モル）の１−ブロモ−３−クロロプロパンの混合
物を還流下で１８時間攪拌する。

この混合物を沖過し、Ｆ液を真空中で蒸発する。

残留物をジクロロメタン中に溶解しついで水洗する。そ
の有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空中
で蒸発する。残留する粗生成物を酢酸エチル−石油エー
テルから再結晶させる。融点が９２〜９８℃である３２
１６８膚）の固形物が得られるが、これは７−（３−ク
ロロゾロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾビラン−２−オン
および７−（３−ブロモプロポキシ）　−２Ｈ−１−ペ
ンゾピラン−２−オンの混合物である。

７−（３−（４−フェニル−１−ピにラジニル）プロポ
キシ）　−２Ｈ−１−ペンソヒランー２−オン１００−
ジメチルホルムアミド中の６．５　Ｎ　（０，０２５モ
ル）の７−（３−ハロプロポキシ）　−２Ｈ−１−ベン
ゾビラン−２−オン、１０１０．１２モル）の炭酸水素
ナトリウムおよび４．１＃（０，０２５モル）の１−フ
ェニルピはラジンの混合物を攪拌し、８０℃で１６時間
加熱する。この混合物を濾過し、Ｆ液を真空中で蒸発す
る。残留物をジクロロメタン中に溶解しついで水で抽出
する。

その有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥しついで真空
中で蒸発する。残留物を酢酸エチルから結晶化して５．
９１（６１チ）の標記化合物を得る。融点１１７〜１１
８℃。

実施例　２ ７−（３−（４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ）−２Ｈ−’１−ベンゾピラ
ンー２−オン １−フェニルピペラジンの代わりに４．８　ＩＩ（０，
０２５モル）の’　−（２＋３　＝　０メチルフエニル
）ヒハラジンを使用する以外は実施例１と同一の操作に
よって３．７１１（５７ｑｂ）の標記化合物が酢酸エチ
ルから得られる。融点８９℃。これに相当する塩酸塩は
遊離塩基を１０チインプロパツール性塩化水素中に溶解
しついで酢酸エチルで希釈することによ如得られた。融
点２４７〜２５０℃。

実施例　３ 実施例１と類似の方法で以下の化合物が製造された。

７−（３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロポ
キシ〕−４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン、融点１２７〜１３０℃、その塩酸塩、融点２５３℃
、 ７−（３−［４−（２，３−ジメチルフェニル）−１−
ピペラジニル〕プロポキシ〕−４−メチル−２Ｈ−１−
ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融点２５６〜２５５℃
、 ７−［：３−（４−（２−メチルフェニル）−１−ピペ
ラジニル〕プロポキシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン、融点１２３〜１２５℃、７−（４−（４−フ
ェニル−１−ビはラジニル）ブトキシ）−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン、融点１４５〜１４７℃、 ７−（３−（４−フェニル−１−ピにラジニル）ゾロポ
キシ〕−４−トリフルオロメチル−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オンジ塩酸塩、融点１９０℃、 ７−［３−（４−（ｓ−メチルフェニル）−１−ヒヘラ
ジニル〕プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン塩酸塩、融点２１７〜２２０℃、 ７−［３−（４−（４−メチルフェニル）−１−ピペラ
ジニル］プロポキシ］　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン、融点１４０〜１４２℃、７−［３−［４−（３
−クロロフェニル）−１−ピペラジニル〕プロポキシ）
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融点２２
８℃、７−（３−（４−（４−クロロフェニル）−１−
ピはラジニル〕プロポキシ］　−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン、融点１２９〜１６１℃、７−（３−（４
−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル〕
プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸
塩、融点２１５℃、７−（３−（４−（３，４−ジメチ
ルフェニル）−１−ピはラジニル〕プロポキシ）　−２
Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、融点１３２℃、その
塩酸塩、融点２２０℃、 ７−（３−（４−（３，４−ジクロロフェニル）−１−
ビはラジニル〕プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン、融点１６５〜１６６℃、８−［３−（４−
フェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ）−２Ｈ−１
−ベンゾピラン−２−オン、融点？５〜９７℃、 ＝５３− ７−（３−（４−（２−ピリミジニル）−１−ピはラジ
ニル〕プロボギシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−
オン、融点１３５〜１５７℃、７−［！ｌ−１：４−（
５−クロｌ：１−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル
〕プロポキシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
塩酸塩、融点２６５〜２３８℃、 ７−（５−（４−（３−ピリジニル）−１−ビはラジニ
ル〕プロポキシ、ｌ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オ
ン、融点１２２〜１２５℃、７−［３−（４−（６−フ
ルオロ−２−ピリジニル）−１−ピペラジニル〕プロポ
キシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融
点２４１ｙ　２４３℃、 ７−［３−（４−（６−ブロモ−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン、融点９５〜９７℃、７−〔３−［４−（
５−メチル−２−ピリジニル）−１−ピにラジニル〕プ
ロポキシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、融
点１２０〜１２２℃、 ７−（３−（４−（３−メチル−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン塩酸塩、融点２１０〜２１５℃、 ７−（３−［４−（４−メチル−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ］　−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オン、融点１１３〜１１５℃、 ７−［３−［４−（６−メチル−２−ピリジニル）−１
−ピペラジニル〕プロポキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン、融点１０５〜１０７℃、 ７−［３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェ
ニル−１−ピリジニル）フロポキシ］　−２Ｈ−１−ベ
ンゾピラン−２−オン、融点１２７℃、７−　［：　２
−　（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェニル−
１−ピリジニル）エトキシ］−２Ｈ−１−ベンゾピラン
−２−オン、融点１２０〜１２５℃、 ７−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−フェ
ニル−１−ピリジニル）メトキシ］　−２Ｈ−１−ベン
ゾピラン−２−オン塩酸塩、融点１９５℃、 ７−　Ｃｓ　−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
フェニル−１−ピリジニル）プロポキシ］−４−１チル
−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融点２１
９〜２２１℃、 ７−（３−［４−（２−メチルチオフェニル）−１−ピ
はラジニル］プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−
２−オン塩酸塩、融点２２８〜２３２℃、 ７−（３−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピは
ラジニル〕プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン塩酸塩、融点２２８〜２６１℃、 ７−　（３−（１，２，３，４，５，６−へキサヒドロ
−４−フェニル−１−ピリジニル〕フロポキシ）−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融点２１８〜２
２１℃、 ７−［３−（４−（２−ピラジニル）−１−ピペラジニ
ル〕プロポキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン
、融点１７６〜１７９℃および７−［３−（：４−（２
−チアゾリル）−１−ビはラジニル］フロポキシ、］−
２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン塩酸塩、融点１６７
〜１７０℃。

実施例　４ ７、’Ｅ３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）プロ
ポキシ〕−４−プロピル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン Ｎ１−（３−１０ロプロポキシ）Ｎ４−フェニルピ堅う
ジンは［インド・ジエー・ケム（Ｉｎｄ、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、）　Ｊ　４３５（１９８２）に記載のように
して１０〇−アセトンおよび７５−の２５チ水酸化ナト
リウＡ７１１１Ｗ中の８１１０．５モル）Ｎ−フェニル
ヒヘラジンの攪拌溶液に８７　Ｉｉ（０，５５モル）の
１−プロモー３−クロロプロパンを滴加することにより
製造された。その有機層を分離し、濃縮し、酢酸エチル
でスラリーにし、洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しつ
いで濃縮して８５ｇの油状物を得たが、これは薄層クロ
マトグラフィーおよび質量分析により目的の前記ピはラ
ジンであることが分析された。

油状物としての上記化合物４．６　＃　（０，０２モル
）ヲ１００　ｎｖｌジメチルホルムアミドおよび４．ｌ
ｉ’ｍ水炭酸カリウム中の４．４　Ｎ　（０，０２モル
）７−ヒドロキシ−４−プロピルクマリンと反応させた
。

この反応混合物を８５〜９５℃で１６時間攪拌した。そ
の混合物を渥過し、ｆｌＩ縮しそしてその油状物をメチ
レンクロライド中に取り入れ、その溶液を炭酸水素す）
　ＩＪウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥しつ
い、で濃縮した。この油状物を放置して固化しついで酢
酸エチルから再結晶させて５Ｉの７−（？１−（４−フ
ェニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕−４−プロピ
ル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンヲ得り。

融点１１４〜１１６℃。

実施例　５ ７−　（３−（３，６−シヒドロー４−（２−チェニル
）　−１（２Ｈ）−ピリジニル〕プｐポキシ〕−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オン、４−（２−チェニル）テ
トラヒドロピリジン 窒素下、１００−エーテルおよび７５−テトラヒドロフ
ラン中の１．２Ｎ（０，０３モル）　ＬＡＨの攪拌懸濁
液に４０−エーテル中の１．３．ｌＱ、０１モル）　Ａ
ｊＣｔ３の溶液を１５℃で加えついで１５分間攪拌する
。この攪拌懸濁液に３０−テトラヒドロフラン中におけ
る３、９（０，０１８モル）ノ４−（２−チェニル）ピ
リジンの溶液を徐々に加える。この混合物を室温で約５
時間攪拌しついで２ｖｄＨ２０，３ｄ　４０　％　Ｎａ
ＯＨｓ　２　ｄ　Ｈ２Ｏを慎重に加えて分解する。この
混合物を濾過し、ついで真空中で蒸発する。残留物をＩ
　Ｎ　−ＨＣｔ−エーテル中に分配する。その水性部分
をメチレンジクロライドと混合し、濃縮ＮａＯＨで塩基
性にする。メチレンジクロライド層を乾燥しく　Ｍｇ８
０４で）ついで真空中で蒸発して２Ｉの４−（２−チェ
ニル）テトラヒドロピリジンを得る。

質量分析、　　計算値：１６５．２５ 実測値：１６５ ８（ｉｔ／ＤＭＦ中における前記実施例１で製造された
７−（３−クロロプロポキシ）　−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−２−オンの２．９１α０１２モル）試料、２　＃
　（０，０１２モル）の４−（２−チェニル）テトラヒ
ドロピリジンおよび５９のＮａＨＣｏ　ｙ　、ｆＣ８０
〜９０℃で７時間ついで室温で一夜攪拌しその後濾過し
そして真空中で蒸発する。メチレンジクロライド中の残
留物をＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥しくＭｇＳＯ４で）
ついで真空中で蒸発する。

７−　（３−［３，６−シヒドロー４−（２−チェニル
）　−１（２Ｈ）−ピリジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ−
１−ベンゾピラン−２−オンが４．３１１の黒ずんだ油
状物として得られた。この油状物を２０−の２−プロパ
ツール中に溶解しついで３１ｎｔの２０チ２−プロパツ
ール性塩化水素溶液で処理して２．４Ｉのモノ塩酸塩を
得た。融点２３５〜２３７　℃。

元素分析（Ｃ２，Ｈ２１Ｎｏ３Ｂ−ＨＣｌ・０．５Ｈ２
０として）ＣＨＮ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素、低級アル
   キル、トリフルオロメチルまたは低級アルコキシであり
   、Ｒ＿１は以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、■は単結合または二重結合を表わ し、Ａｒはフエニル基であるかあるいは低級アルキル、
   低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチルで置換されたフエニル基であり、Ｈ
   ｅｔは２−ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−
   ピリジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アル
   コキシまたはハロゲンで置換された２−ピリジニル基、
   ３−ピリジニル基または４−ピリジニル基であるか、２
   −ピリミジニル基、４−ピリミジニル基または５−ピリ
   ミジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはハロゲンで置換された２−ピリミジニル基、
   ４−ピリミジニル基または５−ピリミジニル基であるか
   、２−ピラジニル基であるかあるいは低級アルキル、低
   級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニ
   ル基であるか、２−チエニル基または３−チエニル基で
   あるかあるいは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
   た２−チエニル基または３−チエニル基であるか、２−
   フラニル基または３−フラニル基であるかあるいは低級
   アルキルまたはハロゲンで置換された２−フラニル基ま
   たは３−フラニル基であるか、２−チアゾリル基または
   ５−チアゾリル基であるかあるいは低級アルキルまたは
   ハロゲンで置換された２−チアゾリル基または５−チア
   ゾリル基である）で表わされる基である。ただし式中ｎ
   が３、ＲがメチルそしてＲ＾１が以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼（式中Ａｒはフエニ
   ルである） で表わされる基である化合物は除く｝の化合物またはそ
   れの製薬的に許容しうる酸付加塩。 ２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる前記特許請求の範囲第１項の記載による化
   合物。 ３）式中、Ｒが水素である前記特許請求の範囲第２項の
   記載による化合物。 ４）式中、Ｒ＿１が以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、■は単結合または二重結合であり、Ａｒはフエ
   ニル基であるかあるいはメチル、メトキシ、チオメトキ
   シまたはクロロで置換されたフエニル基であり、Ｈｅｔ
   は２−ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−ピリ
   ジニル基であるかあるいはメチル、クロロまたはブロモ
   で置換された２−ピリジニル基、３−ピリジニル基また
   は４−ピリジニル基であるか、２−ピリミジニル基、４
   −ピリミジニル基または５−ピリミジニル基であるか、
   ２−ピラジニル基であるかあるいは２−チアゾリル基ま
   たは５−チアゾリル基である）で表わされる基である前
   記特許請求の範囲第３項の記載による化合物。 ５）式中、Ｒ＿１が以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼ または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｈｅｔは２−ピリジニル基、３−ピリジニル基
   または４−ピリジニル基、２−ピリミジニル基、４−ピ
   リミジニル基または５−ピリミジニル基、２−ピラジニ
   ル基あるいは２−チアゾリル基または５−チアゾリル基
   である）で表わされる基である前記特許請求の範囲第４
   項の記載による化合物。 ６）式中、ｎが３または４である前記特許請求の範囲第
   ５項の記載による化合物。 ７）７−〔３−（４−フエニル−１−ピペラジニル）プ
   ロポキシ〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンである
   前記特許請求の範囲第６項の記載による化合物またはそ
   れの製薬的に許容しうる酸付加塩。 ８）７−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
   ラジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
   −オンである前記特許請求の範囲第６項の記載による化
   合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩。 ９）７−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−４−
   フエニル−１−ピリジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ−１−
   ベンゾピラン−２−オンである前記特許請求の範囲第６
   項の記載による化合物またはそれの製薬的に許容しうる
   酸付加塩。 １０）７−〔４−（４−フエニル−１−ピペラジニル）
   ブトキシ〕−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンである
   前記特許請求の範囲第６項の記載による化合物またはそ
   れの製薬的に許容しうる酸付加塩。 １１）７−〔３−〔３，６−ジヒドロ−４−（２−チエ
   ニル）−１（２Ｈ）−ピリジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ
   −１−ベンゾピラン−２−オンである前記特許請求の範
   囲第６項の記載による化合物。 １２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは離脱基である）の化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ のアミンとを不活性溶媒中において中和剤の存在下、高
   められた温度で反応させることからなる前記特許請求の
   範囲第１項に記載の化合物の製法。 １３）抗精神病上有効な量の、前記特許請求の範囲第１
   項に記載の化合物またはそれの製薬的に許容しうる酸付
   加塩を製薬的に許容しうる担体と共に含有する製薬組成
   物。 １４）精神病患者に有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素、低級アル
   キル、低級アルコキシまたはトリフルオロメチルであり
   、Ｒ＿１は以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、■は単結合または二重結合を表わ し、Ａｒはフエニル基であるかあるいは低級アルキル、
   低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチルで置換されたフエニル基であり、Ｈ
   ｅｔは２−ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−
   ピリジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アル
   コキシまたはハロゲンで置換された２−ピリジニル基、
   ３−ピリジニル基または４−ピリジニル基であるか、２
   −ピリミジニル基、４−ピリミジニル基または５−ピリ
   ミジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはハロゲンで置換された２−ピリミジニル基、
   ４−ピリミジニル基または５−ピリミジニル基であるか
   、２−ピラジニル基であるかあるいは低級アルキル、低
   級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニ
   ル基であるか、２−チエニル基または３−チエニル基で
   あるかあるいは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
   た２−チエニル基または３−チエニル基であるか、２−
   フラニル基または３−フラニル基であるかあるいは低級
   アルキルまたはハロゲンで置換された２−フラニル基ま
   たは３−フラニル基であるか、２−チアゾリル基または
   ５−チアゾリル基であるかあるいは低級アルキルまたは
   ハロゲンで置換された２−チアゾリル基または５−チア
   ゾリル基である）で表わされる基である｝の化合物また
   はそれの製薬的に許容しうる酸付加塩を単位投与量剤形
   態で投与することからなる精神病の治療方法。 １５）その化合物が単位投与量剤形態における７−〔３
   −（４−フエニル−１−ピペラジニル）プロポキシ〕−
   ４−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オンである
   かまたはそれの製薬的に許容しうる酸付加塩である前記
   特許請求の範囲第１４項記載による方法。 １６）不安症患者に有効量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ｛式中、ｎは２〜５の整数であり、Ｒは水素、低級アル
   キル、低級アルコキシまたはトリフル、オロメチルであ
   り、Ｒ＿１は以下の式 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   または▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、■は単結合または二重結合を表わ し、Ａｒはフエニル基であるかあるいは低級アルキル、
   低級アルコキシ、低級チオアルコキシ、ハロゲンまたは
   トリフルオロメチルで置換されたフエニル基であり、Ｈ
   ｅｔは２−ピリジニル基、３−ピリジニル基または４−
   ピリジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アル
   コキシまたはハロゲンで置換された２−ピリジニル基、
   ３−ピリジニル基または４−ピリジニル基であるか、２
   −ピリミジニル基、４−ピリミジニル基または５−ピリ
   ミジニル基であるかあるいは低級アルキル、低級アルコ
   キシまたはハロゲンで置換された２−ピリミジニル基、
   ４−ピリミジニル基または５−ピリミジニル基であるか
   、２−ピラジニル基であるかあるいは低級アルキル、低
   級アルコキシまたはハロゲンで置換された２−ピラジニ
   ル基であるか、２−チエニル基または３−チエニル基で
   あるかあるいは低級アルキルまたはハロゲンで置換され
   た２−チエニル基または３−チエニル基であるか、２−
   フラニル基または３−フラニル基であるかあるいは低級
   アルキルまたはハロゲンで置換された２−フラニル基ま
   たは３−フラニル基であるか、２−チアゾリル基または
   ５−チアゾリル基であるかあるいは低級アルキルまたは
   ハロゲンで置換された２−チアゾリル基または５−チア
   ゾリル基である）で表わされる基である｝の化合物また
   はそれの製薬的に許容しうる酸付加塩を単位投与量剤形
   態で投与することからなる不安症の治療方法。 １７）式中、Ｒ＿１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である前記特許請求の範囲第１６項の記載による方
   法。 １８）式中、Ｒ＿１が式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の基である前記特許請求の範囲第１７項の記載による方
   法。 １９）化合物が７−〔３−〔４−（２−ピリミジニル）
   −１−ピペラジニル〕プロポキシ〕−２Ｈ−１−ベンゾ
   ピラン−２−オンである前記特許請求の範囲第１７項の
   記載による方法。