PL152117B1 - Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives - Google Patents

Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives

Info

Publication number
PL152117B1
PL152117B1 PL1988275476A PL27547688A PL152117B1 PL 152117 B1 PL152117 B1 PL 152117B1 PL 1988275476 A PL1988275476 A PL 1988275476A PL 27547688 A PL27547688 A PL 27547688A PL 152117 B1 PL152117 B1 PL 152117B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
compound
group
pyrimidyl
pattern
Prior art date
Application number
PL1988275476A
Other languages
English (en)
Other versions
PL275476A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL275476A1 publication Critical patent/PL275476A1/xx
Publication of PL152117B1 publication Critical patent/PL152117B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 152 117 POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr —-Zgłoszono: 88 10 25
Int. Ci.sC07D403/14 (P. 275476) A61 31495
Pierwszeństwo: 87 10 26 Stany Zjednoczone Ameryki
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 89 09 18
Opis patentowy opublikowano: 1991 04 30
Twórca wynalazkk--Uprawniony z patentu: Pfizer INC.,
Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki)
Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych propanu
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych propanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2,3,4,5,6,7,8,9i 10, 11,12,13, 14 lub 15, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami. Związki te są użyteczne jako środki przeciwlękowe.
Z opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki nr 3 717 634 znane są N-(heterocyklilo)piperazynyloalkilo-azaspiroalkanodiony o ogólnym wzorze 16, w którym A oznacza Cz-Ce-alkilen, B oznacza między innymi, pirymidyl-2, a n oznacza 4 lub 5. Związki te mają działanie trankwilizujące i przeciwwymiotne.
Określenie farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami oznacza chlorowodorek, bromowodorek, jodowodorek, siarczan, sulfaminian, p-toluenosulfonian, octan, mleczan, cytrynian, winian, askorbinian, metanosulfonian i sole innych kwasów organicznych, znanych fachowcom i znajdujących zastosowanie przy wytwarzaniu farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z ' kwasami. Sole te wytwarza się znanymi sposobami, np. poddając odpowiedni związek o wzorze 1 reakcji z 1 lub zasadniczo 1 równoważnikiem żądanego kwasu, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku (etanol, woda, chlorowcowane węglowodory) i wyodrębniające sól drogą odsączenia lub odparowania rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 wytwarza się przez odwadniające sprzęganie kwasu 4-[4-(pirymidylo-2)piperazynylo-ljmasłowego z odpowiednią aminą o ogólnym wzorze RH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, to jest takim, który nie reaguje z reagentami lub produktami. Odpowiednie środki wywołujące odwadniające sprzęganie są znane fachowcom, a należą do nich karbodwuimidy, takie jak dwucykloheksylokarbodwuimid i dwu-p-dwumetyloaminofenylokarbodwuimid, N,N'-karbonylodwuimidazol,N-etylo-5-fenyloizooksazoleno-3'-sulfonian i cyjanofosforan dwuetylu. Na ogół do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 1-hydroksybenzotriazol dla ułatwienia reakcji sprzęgania. Do reprezentatywnych rozpuszczalników obojętnych w środowisku reakcji należą chlorek metylenu, chloroform, tetrahydrofuran, dioksan i eter bis(2-metoksyetylowy).
152 117
Stechiometria reakcji sprzęgania wymaga zastosowania równomolowych ilości poszczególnych reagentów, jednak w praktyce aminę, kwas, środek sprzęgający i 1-hydroksybenzotriazol stosuje się w stosunku 1 : 1 : 1,1 : 1,5. Można oczywiście dokonywać zmian w proporcjach reagentów dla uzyskania optymalnych warunków otrzymania danego związku o wzorze 1. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do pokojowej. Produkty wyodrębnia się dobrze znanymi metodami.
Składnik kwasowy, kwas 4-[4-(pirymidylo-2)-piperazynylo-l]masłowy, jest zazwyczaj 'dostępny ' w postaci dwuchloró wodorku, a zatem w reakcji sprzęgania stosuje się go w tej postaci. Z tego powodu stosuje się w reakcji wystarczającą ilość zasady na to, by zobojętnić kwas obecny w tej soli. Można stosować różne zasady. Korzystnymi zasadami są III-rzędowe aminy organiczne, takie jak trójetyloamina i N-metylomorfolina.
Kwas 4-[4-(pirymidylo-2)-piperazynylo-l]masłowy wytwarza się poddając l-(pirymidylo-2)piperazynę reakcji z 4-bromomaślanem etylu w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku, np. ketonie metylowoizobutylowym, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, prowadząc reakcję zasadniczo do chwili jej zakończenia. Reagenty stosuje się w proporcjach molowych, z użyciem 10% nadmiaru wodorowęglanu sodowego jako akceptora kwasu. Stosuje się także około 1-10% wagowych jodku potasowego w przeliczeniu na masę 4-bromomaślanu etylu dla przyśpieszenia reakcji. Tak powstały ester wyodrębnia się przez odsączenie stałych produktów ubocznych i usunięcie rozpuszczalnika. W wyniku kwasowej hydrolizy estru, np. z użyciem kwasu solnego w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, otrzymuje się żądany kwas.
Aktywność związków wytwarzanych sposobem według wynalazku jako środków przeciwlękowych określa się stosując zmodyfikowany test przeciwkonfliktowy Vogela. Procedura oparta jest na zdolności badanych związków do zwiększania liczby wstrząsów przyjmowanych przez spragnione szczury karane wstrząsem za picie. Tok postępowania obejmuje umieszczenie samców szczurów CD (160-170 g) w klatkach po przybyciu na miejsce testu, po 6 szczurów w klatce, i przetrzymanie ich w zwierzętarni przez 1 tydzień przed rozpoczęciem doświadczenia. Zwierzęta pozbawia się wody na 48 godzin przed testowaniem zachowania konfliktowego.
Przed testem zwierzęta (N = 8 w grupie) umieszcza się w komorach doświadczalnych na trzyminutową sesję treningową. Po zlokalizowaniu przez zwierzę źródła wody pitnej pozwala się mu na 3 minuty bezkarnego picia, po czym zabiera się je z komory.
Następnie zwierzętom wstrzykuje się nośnik lub lek i po zmiennym czasie przedpróbnym umieszcza znowu w komorze dla poddania ich testowi zachowania konfliktowego. Po 20 pierwszych liźnięciach stosuje się półsekundowy wstrząs przekazywany przez rurkę dostarczającą wodę i siatkową podłogę. Tak więc wstrząs odebrany przez pyszczek testowany osobnik kontroluje przez wycofanie się od rurki dostarczającej wodę. Następnie zwierzęta poddaje się wstrząsom co 20 liźnięć przez okres 15 minut. Dane dla zwierząt, które nie znalazły źródła wody pitnej w ciągu pierwszych 5 minut, eliminuje się z analizy. Analizuje się dane pierwszych 10 minut po pierwszym wstrząsie.
Standardowy lek przeciwlękowy podaje się i testuje równocześnie z badanymi związkami. Średnią liczbę wstrząsów przyjętych przez każdą grupę porównuje się statystycznie ze średnią reakcją w odpowiedniej grupie kontrolnej.
Związki wytwarzane sposobem według wynalazku co najmniej podwajają liczbę wstrząsów przyjętych przez zwierzęta w stosunku do liczby przyjętej w grupie kontrolnej, to jest tej nie otrzymującej żadnego leku przeciwlękowego.
Związki o wzorze 1 oraz ich sole stosuje się w leczeniu lęku u ssaków, a szczególnie ludzi nań cierpiących.
W leczeniu lęku stosuje się je jako takie lub w postaci środków farmaceutycznych, zawierających związek 1 lubjegofarmakologiczniedopuszczalnąsóladdycyjnązkwasemorazfarmakologicznie dopuszczalne nośniki lub rozcieńczalniki. W środku farmaceutycznym zawierającym związek o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalną sól addycyjną z kwasem stosunek wagowy nośnika do substancji czynnej wynosi na ogół od 20: 1do 1:1, a korzystnie od 10:1 do 1:1. Jednak w każdym danym przypadku wybrany stosunek będzie zależał od takich czynników jak rozpuszczalność substancji czynnej, zakładana dawka i ściśle określony zakres wielkości dawki.
152 117
W przypadku podawania doustnego, będącego korzystną drogą podawania wspomnianych związków, do odpowiednich nośników farmaceutycznych należą obojętne rozcieńczalniki lub wypełniacze, z których udziałem wytwarza się takie postacie dawkowane jak tabletki, proszki, kapsułki, itp. Te środki farmaceutyczne mogą w razie potrzeby zawierać dodatkowe składniki, takie jak środki smakowe, lepiszcza, zarobki, takie jak cytrynian sodowy, wraz z różnymi dezintegratorami, takimi jak skrobia, kwas alginowy i pewne kompleksowe krzemiany, wraz z lepiszczami, takimi jak poliwinylopirolidon, sacharoza, żelatyna- i guma arabska. Dodatkowo często użyteczne przy sporządzaniu tabletek są środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezowy, laurylosiarczan wapniowy i talk. Stałe kompozycje podobnego typu można także stosować jako wypełniacze w miękich i twardych kapsułkach żelatynowych. Korzystnymi substancjami stosowanymi w tym celu są laktoza czyli cukier mleczny oraz glikole polietylenowe o wysokiej masie cząsteczkowej.
Gdy związek wytwarzany sposobem według wynalazku ma być podawany człowiekowi, dzienną dawkę określa przepisujący lekarz. Na ogół dawka zależeć będzie od wieku, wagi i reakcji' danego pacjenta, a także nasilenia występuących u pacjentów objawów. Jednak w większości przypadków skuteczna, uśmierzająca lęk ilość związku o wzorze 1 lub jego farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem będzie wynosiła 1-300 mg dziennie, korzystnie 5-100 mg dziennie, w dawce pojedynczej lub podzielonej. Oczywiście aktywniejsze związki będzie się stosować w niższych ' dawkach, a mniej aktywne związki w wyższych dawkach.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, przy czym przykłady II i III dotyczą wytwarzania związku wyjściowego. Dla widm magnetycznego rezonansu - jądrowego (widma NMR) wartość absorpcji podano w częściach na milion (ppm) w stosunku do sygnału czterometylosilanu.
Przykladl. Ogólny sposób wytwarzania związków o wzorze 1.
Roztwór odpowiedniej aminy, 1 molowego równoważnika dwuchlorowodorku kwasu 4-[4(pirymidylo-2)-piperazynylo-l]masłowego, 2 równoważniki trójetyloaminy i 1,5 równoważnika 1-hydroksybenzotriazolu w chlorku metylenu umieszczono w trójszyjnej okrągłodennej kolbie wyposażonej w chłodnicę, urządzenie do wprowadzania azotu, mieszadełko magnetyczne i termometr, i ochłodzono do 0°C na łaźni lód-sól. Następnie dodano 1,1 równoważnika dwucykloheksylokarbodwuimidu. Powstałą mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 3 godziny, po czym pozwolono by ogrzała się do temperatury pokojowej i mieszanie prowadzono w temperaturze pokojowej przez noc.
Odsączono dwucykloheksylomocznik (DCCU) i przesącz przemyto (3X) 100 ml wody i dwukrotnie nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego dla usunięcia śladów 1-hydroksybenzotriazolu. Warstwy wodne połączono i przemyto chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i odparowano, otrzymując substancję półstałą. Tę substancję półstałą roztworzono w minimalnej ilości acetonu i poddano mieszaniu przez jedną godzinę, aby wykrystalizowały wszelkie pozostałe ślady DCCU. Nierozpuszczalne substancje odsączono i przesącz zatężono, otrzymując brązowy olej. ·
Oczyszczone produkty otrzymywano albo drogą bezpośredniej krystalizacji oleju z octanu etylu albo drogą rzutowej chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym. Następnie końcowe produkty rekrystalizowano z octanu etylu. Wydajności nie optymalizowano.
W ten sposób wytworzono związki nr 1-14 podane w tabeli 1, w której skrót t.t. oznacza temperaturę topnienia.
Tabela
Związek Wydajność
nr R T.t. (°C) (%) NMR (ppm) IR (KBr//zm) HRMS (m/e)
1 2 3 4 5 6 7
1 wzór 2 115-116 18 (CDCl3<5 2,96, 3,44, 3,56, 6,00, 6,20, 435,2610 (M+, obi. dla
8,26 (2H, d) 6,44, 6,52, 6,78, 7,22, 7,42, C25H33N5O2: 435,2631), 435,
7,20-7,40 (5H, m) 7,70, 8,00 420, 272 (100%), 191, 177,
6,42 (1H, t) 3,80 (4H, t) 163
152 117
3 4
3,38 (2Η, t) 3,10 (2H,t)
2,30-2,50 (12H, m) 1,92 (3H,s) 1,80-1,90 (2H, m)
2 wzór 3 87-88 47 (CDC13>5 3,45, 3,58, 3,65, 5,80, 6,18, 435,2553 (M* *, obi. dla
8,28 (2H, d) 6,35, 6,45, 6,72, 6,98, 7,22, Ci9HaiN5O: 435,2524), 345,
6,42 (1H, t) 7,42, 7,70, 8,00 250, 225, 191, 182 (100%),
3,80 (4H, t) 3,54 (2H, t) 3,38 (2H, t) 2,48 (6H, t) 177, 163
2,30-2,50 (4H, m) 1,96 (2H, t) 1,3<^^ 1,40 (2H, m) 0,98 (6H, s)
3 wzór 4 98-99 22 (CDC1a)<5 8,30 (2H, d) 6,50 (1H, t) 3,80-4,00 (4H, szeroki t) 3,54 (2H, t) 3,40 (2H, t) 2.40- 2,70 (12H, m) 1,94 (2H, m) 1,54-1,70 (4H, m) 1.40- 1,52 (4H, m) 2,92, 3,40, 3,50, 3,54, 6,14, 6,34, 6,52, 6,72, 6,94, 7,35, 7,86, 7,96 371,2720 (M*, obi. dla C21H35N5O: 371,2680), 371, 224, 208(100%), 191, 177, 163
4 wzór 5 138-139 20 (CDC1a)<5 8,30 (4H, m) 6,52 (1H, t) 6,48 (1H, t) 3,80-3,90 (8H, m) 3,70 (2H, t) 3,58 (2H, t) 2,40-2,60 (8H, m) 1,90-2,00 (2H, m) 2,86, 3,42, 3,50, 3,58, 6,10, 396,2397 (M+, obi. . dla
6,34, 6,44, 6,72, 6,90, 7,40, 7,68, 8,00 C^HaeNeO: 396,2386), 396, 288, 233, 191, 177(100%), 163
5 wzór 6 178-180 -25 (DMSO)5 8,44 (2H, d) 6,78 (1H, t) 4,68 (2H, d) 3,00-3,60 (12H, m) 2,40 (2H, t) 1,70-2,02 (6H, m) — 303,1936 (M+, obi. dla CieHzsNsO: 303,2056), 303,3/P/,233,208, 191,177, 163, 148,140 (10X)%)
6 wzór 7 178-180 37 (DMSO)ó 8,44 (2H, d) 6,80 (1H, t) 4,68 (2H, d) — 317,2264 (M+, obi. dla C17H27N5O: 317,2212), 197,191,177, 163, 154(100%)
3,38-3,60 (8H, m) 3,00-3,20. (4H, m) 2,44 (2H, t) 1,90-2,04 (2H, m) 1,40-1,64 (8H, m) wzór 8 168-170 41 (DMSO)5
8,44 (2H, d)
6,80 (1H, t)
4,70 (2H, d) 3,40-3,60 (4H, m) 3,30 (2H, s)
3,18 (2H, s) 3,30-3,10 (4H, m) 2,38 (2H, t) 1,90-2,00 (2H, m) · 0,90 (12H, s)
359,2604 (M+, obi. dla C20H33N5O: 359,2680), 360 /P/,239,196 (100%), 191,177,163 wzór 9 114-155 34 (CDC3)5
8,30 (2H, d) 6,50 (1H, t)
3,40, 3,56, 3,68,6,30,6,52, 357,2503 (M*, obi. dla
6,62,6,90, 7,04,7,28, 7,50, C20H31N5O: 357,2529), 357,
8,02 262,249,194 (100%),
2 3_4_5__. 7
3,82 (4Η, szeroki t) Dl, 177,163
3,20-3,50 (4H,m)
2,10-2,60 (10H, m)
1,80-2,00 (2H, m)
1.30-1,70 (8H, m)
9 wzór 10 11^111 39 (CDCla)ó 8,30 (2H,d) 6,42 (1H, t) 3,80 (4H, szeroki t) 3,60-3,70 (2H, m) 3,10-3,20 (2H, m) 2,00-2,60 (12H, m) 1,80-2,00 (2H, m) 1,30-1,50 (3H, m) 1,00-1,20 (3H, m) 3,42, 3,54,3,68,6,18,6,40, 369,2556 (M*, obi, dla
6,52,6,80,7,02,7,42,77,70, 8,20 C21H31N5O: 369,2529), 369, 274,261,249,224,206, (100%), 191,177,163
10 wzór 11 94-95 30 (CDClaÓ 8,30 (2H, d) 6,44 (lH,t) 6,10-6,20 (2H, m) 3,82 (4H, szeroki t) 3,60-3,70 (2H, m) 3,2^3,40 (2H, m) 2,20-2,80 (12H, m) 1,80-2,00. (2H, m) 1,40-1,50 (2H, m) 3,46, 3,58,6,22,6,38,6,42, 6,82, 7,00, 7,40,7,70,8,20, 367,2350 (M*, obi, dla CaiHaeNsO: 367, 301247, 204,191,177 (100%), 163
11 wzór 12 123-124 21 (CDCb)ó 8,30 (2H, d) 6.42 (1H, t) 4,34 -(2H, szeroki s) 3.80- 3,90 (6H, m) 3.20- 3,30 (2H, m) 2.20- 2,60 (10H, m) 1.80- 2,00 (2H, m) 1,60-1,80 (2H, m) 1.42 (2H, d) 3,42, 3,52,6,15,6,38,6,44, 6,70,6,90,7,30,7,52,77,92, 371,231 (M*, obi, dla CaoH»N5O: 371,2321, 371,251,20811<X%>), 191 177,163
12 wzór 13 105-106 22 (CDCbÓ 8,24 (2H, d) 6,42 (1H, t) 3,80 (4H, m) 3,70 (2H, t) 3,50 (2H, t) 2,40-2,60 (8H, m) 2,00 (2H, m) 1,80-1,94 (2H, m) 1,50-1,70 (8H, m) 3,24, 3,30, 3,42, 3,55, 3,60, 6,12,6,35,6,45,6,92,77,30, 7,60, 7,78, 77,88 357,249 (M*. obi, dla' CaoHsiNeO: 357,2514), 357, 194(100%), 191,177,163
13 wzór 14 210—211,5 45 (DMSOÓ 8,44 (2H,d) 6,80 (lH,t) 4,70 (2H<d) 4,00 (1H, d) 3,60-3,80 (5H, m) 3,00-3,12 (4H, m) 2,30-2,60 (4H, m) 1,90-2,10 (2H, m) 1,20-1,60 (6H, m) 1,00 (6H,s) 3,25, 3,50, 3,58,4,12,6,32, 6,60,7,02,7,22, 7,38,7,62, 7,90, 8,22 371,2710 (M*, obi, dla C2,HmNsO: 371,2685,371, 251,208 (100%), 191,177, 163
14 wzór 15 77-78 17 (CaCl3)ó 8.30 (2H,d) 6,42 .(lH,t) 4.30 (lH,d) 3,80 (4H, szeroki t) 3,60 (1H, d) 3,10 (lH,d) 2,20-2,70 (UH, m) 1,80-2,00 (2H, m) 1,40-1,80 (6H,m) 3,52,3,58,3,12,6,48,6,52, 6,78,7,20, 7,64,7,88, 525,2348 (M*, obi, dla CisHmNsO: 343,2368), 343, 248, 203, 191,1801KX%), 177,163
152 117
Przykład II. 4-[4-(Pirymidylo-2)piperazynylo-l]maślan etylu.
W wodzie rozpuszczono 1,2 równoważnika chlorowodorku l-(pirymidylo-2)piperazyny i roztwór silnie zalkalizowano (pH 12-14) za pomocą 10% NaOH. Dwufazową mieszaninę (produkt jest żółtym, olejem) wyekstrahowano trzykrotnie ketonem metylowoizobutyłowym (MIBK). Powstały roztwór w MBIK umieszczono w jednoszyjnej okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadełko magnetyczne, chłodnicę, urządzenie ,do wprowadzania azotu i łapacz kropel Deana-Starka. Do tego roztworu dodano 1 równoważnik 4-bromomaślanu etylu, ''1,1 równoważnika NazCCb i katalityczną ilość KJ.' Powstałą mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a potem ochłodzono do temperatury pokojowej. Nieorganiczne substancje stałe odsączono i przesącz zatężono. Otrzymano tytułowy związek w postaci żółtego oleju. Wydajność 75%.
Przykład III. Chlorowodorek kwasu 4-[4-(pirymidylo-2)pipcrazynylo-l]masłowego.
Ester z przykładu II i 6 n HC1 umieszczono w okrągłodennej kolbie, wyposażonej w mieszadełko magnetyczne, urządzenie do wprowadzania azotu i chłodnicę, i przez 2 godziny prowadzono ogrzewanie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Następnie mieszaninę ochłodzono i wodę odpędzono pod próżnią. Otrzymano tytułowy kwas (wydajność 70%) jako bladożółtą substancję stałą, którą zużyto bez dalszego oczyszczania. T.t. = 254-255°C. M/e: 250, 191, 177, 163, 122, 108, (100%), 80.
NMR (DMSO) < ppm: 8,44 (2H, d), 6,80 (1H, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38-3,50 (2H, poszerzony t), 3,00-3,20 (4H, m), 2,32 (2H, t), 1,70-2,00 (2H, m).

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych heterocyklicznych pochodnych propanu o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 lub 15, a także ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że kwas 4-[4(pirymidylo-2)piperazylo-l]masłowy lub jego sól poddaje się sprzęganiu odwadniającemu z aminą o ogólnym wzorze RH, w którym R ma wyżej podane znaczenie, w obojętnym w środowisku reakcji rozpuszczalniku.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze RH, w którym R oznacza grupę o wzorze 4.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze RH, w którym R oznacza grupę o wzorze 9.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze RH, w którym R oznacza grupę o wzorze 12.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze RH, w którym R oznacza grupę o wzorze 13.
    9 z ,
    R-C-iCH^ N cx>
    Wzór 10
    Wzór 1
    NWzór 4
    Wzór 6
    Wzór 5
    Wzór 7
    Wzór 8
    NWzór 9 'WWó 15
    II (ά^θ-Α-θ-β ii o
    Win 16
PL1988275476A 1987-10-26 1988-10-25 Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives PL152117B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL275476A1 PL275476A1 (en) 1989-09-18
PL152117B1 true PL152117B1 (en) 1990-11-30

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988275476A PL152117B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives
PL1988279558A PL153184B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1988279558A PL153184B1 (en) 1987-10-26 1988-10-25 Method for manufacturing new heterocyclic derivatives of propane

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (pl)
EP (1) EP0314363B1 (pl)
JP (1) JPH0643406B2 (pl)
KR (1) KR900006722B1 (pl)
CN (1) CN1022246C (pl)
AT (1) ATE87919T1 (pl)
AU (1) AU598161B2 (pl)
CA (1) CA1314881C (pl)
CS (2) CS274441B2 (pl)
DD (2) DD298397A5 (pl)
DE (1) DE3880077T2 (pl)
DK (1) DK171788B1 (pl)
ES (1) ES2054823T3 (pl)
FI (1) FI94638C (pl)
HU (2) HU206109B (pl)
IE (1) IE63285B1 (pl)
IL (1) IL88085A (pl)
MX (1) MX173180B (pl)
MY (1) MY103435A (pl)
NO (2) NO901652D0 (pl)
NZ (1) NZ226691A (pl)
PH (1) PH25106A (pl)
PL (2) PL152117B1 (pl)
PT (1) PT88835B (pl)
RU (1) RU2029768C1 (pl)
WO (1) WO1989003831A1 (pl)
YU (1) YU46592B (pl)
ZA (1) ZA887925B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
DE68918832T2 (de) * 1988-12-28 1995-02-09 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
EP2318388A2 (en) * 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
CS274446B2 (en) 1991-04-11
FI94638C (fi) 1995-10-10
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
AU2432788A (en) 1989-04-27
HU206109B (en) 1992-08-28
DK591488A (da) 1989-04-27
IE63285B1 (en) 1995-04-05
HUT59393A (en) 1992-05-28
DD283388A5 (de) 1990-10-10
PL279558A1 (en) 1990-01-08
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
PH25106A (en) 1991-02-19
DK591488D0 (da) 1988-10-25
DK171788B1 (da) 1997-05-26
HU208690B (en) 1993-12-28
MX13562A (es) 1993-04-01
NO901652L (no) 1990-04-11
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
MX173180B (es) 1994-02-07
JPH01157979A (ja) 1989-06-21
CN1042148A (zh) 1990-05-16
HUT58724A (en) 1992-03-30
CS274441B2 (en) 1991-04-11
ES2054823T3 (es) 1994-08-16
FI94638B (fi) 1995-06-30
YU46592B (sh) 1993-11-16
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
DD298397A5 (de) 1992-02-20
PL275476A1 (en) 1989-09-18
YU198988A (en) 1990-06-30
AU598161B2 (en) 1990-06-14
NO901652D0 (no) 1990-04-11
KR890006621A (ko) 1989-06-14
IE883218L (en) 1989-04-26
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
MY103435A (en) 1993-06-30
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
IL88085A (en) 1993-02-21
CS708088A2 (en) 1990-08-14
CS135189A2 (en) 1990-08-14
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
NZ226691A (en) 1990-04-26
CN1022246C (zh) 1993-09-29
ZA887925B (en) 1990-06-27
CA1314881C (en) 1993-03-23
HU913849D0 (en) 1992-03-30
PT88835B (pt) 1993-01-29
NO901826D0 (no) 1990-04-25
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
US4994455A (en) 1991-02-19
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
PL153184B1 (en) 1991-03-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015977C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные пиридо[1,2-a]пиразина
JP2004521908A (ja) Ｍｍｐ阻害剤としてのトリアゾロ化合物
SE457081B (sv) 1,2-diaminocyklobutan-3,4-dioner, foerfarande foer framstaellning av dessa, mellanprodukt och en farmaceutisk komposition
JP2010508288A (ja) キナーゼ阻害剤として有用なヘテロサイクリックアミド化合物
PL152117B1 (en) Method of obtaining novel heterocyclic propane derivatives
CS275840B6 (en) Process for preparing benzamides
CS242894B2 (en) Method of compounds production with a diazotized heterocyclic core
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US4261994A (en) 1,2,4-Oxadiazole derivatives, their preparation and pharmaceutical use
AU641960B2 (en) Pyrimidine derivatives
EP0174136B1 (en) Derivatives of dihydro-1h-pyrrolo(1,2-c)imidazol-3,5-dione as cognition activators
US6344456B1 (en) Piperazinone derivatives and their uses
EP0298040B1 (en) 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives
JPH0114236B2 (pl)
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
US4321377A (en) Substituted-4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidines
US20050176819A1 (en) Compounds with antiparasitic activity and medicines containing same
CZ182493A3 (en) 1,3,4-benzothiepin-5(4h)-one derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations based thereon
JPH0539293A (ja) 免疫調節剤及びチアゾロピリミジン誘導体
JPS6125035B2 (pl)
JPS6259090B2 (pl)
EP0118205A1 (en) (5-(2-Aminomethyl-imidazol-1-yl)-1,3-dialkyl-1H-pyrazol-4-yl)(aryl)methanones and processes for their production
JPS6176474A (ja) 抗精神病剤および抗不安症剤としてのアミノアルコキシベンゾピラノン類
JPS5919551B2 (ja) ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体
HU193303B (en) Process for preparing urea derivatives