JPS5919551B2 - ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は治療上有用な新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジン誘導体に関する。

本発明の新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体は
、一般式式中、Ｈｅｔはハロゲン原子（好ましくは塩素
）又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基（好まし
くはメチル）により置換されたピリド一２一イル基又は
ハロゲン原子（好ましくは塩素）により置換されたキノ
ル一２−イルもしくは１，８ナフチリジン一２−イル基
を表わし、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
（たとえば、メチル、エチル、プロピル又はイソプロビ
ル基）、２〜４個の炭素原子を有するアルケニル基（た
とえば、ビニル、プロプ一１−エニル、イソプロペニル
又は２−メチルプロプ一１−エニル）、またはフエニル
基を表わす該誘導体である。

一般式１における記号Ｒの定義について前記したアルキ
ル及びアルケニル基は直鎖又は分岐鎖であることができ
ることは理解されるべきである。

一般式１の化合物は一般式（式中Ｒは前記した通りであ
る）の酸或いはその誘導体、たとえばハライド（好まし
くは酸化物）無水物、混成無水物、又はアジドを、一般
式式中Ｈｅｔは前記した通りである、の化合物と反応さ
せることによつて製造することができる。

一般式の酸を使用する場合、反応は通常、不活性有機溶
媒たとえばアセトニトリル、塩化メチレン、ジメチルホ
ルムアミドもしくは酢酸エチルの中において、たとえば
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドもしくはＮ
，Ｎ−カルボニルジイミダゾールのような縮合゛剤の存
在下に温度２０〜６０℃で行なわれる。

一般式の酸のハライド（好ましくは塩化物）を使用する
場合、反応は通常有機溶媒たとえば塩化メチレン中にお
いて、酸結合剤たとえばビリジンもしくはトリエチルア
ミンの存在下に、温度０〜３０℃で行なわれる。

一般式の酸の無水物または混成無水物を使用する場合、
反応は通常反応体を温度３０〜１００℃で加熱すること
によつて行なわれる。

一般式の酸のアジドを使用する場合、反応は通常有機溶
媒たとえばジオキサン中において酸化マグネシウムの存
在下に温度２５〜６０℃で行なわれる。

一般式の化合物は、一般式 式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じであり、そしてＡｒは
随時に炭素原子１〜４個を有するアルキル基またはニト
ロ基で置換されていてもよいフエニル基を示す、の混成
カーボネートに対するピペラジンの作用によつて得るこ
とができる。

反応は通常無水有機溶媒たとえばアセトニトリルもしく
はジメチルホルムアミド中において温度２０〜８０℃で
行なわれる。一般式の混成カーボネートは、一般式 式中、Ａｒは上記の定義と同じである、 のクロロホルメートと、一般式 式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じである、の化合物との
反応により得ることができる。

反応は通常たとえばピリジンのような塩基性有機溶媒中
において好ましくは温度５〜６０℃にて行なわれる。一
般式の化合物は、一般式 （ノ 式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じである、のイミドの部
分還元によつて得ることができる。

還元は通常水性一有機または有機洛液たとえばジオキサ
ンと水、ジオキサンとメタノール、メタノールと水、エ
タノールと水もしくはテトラヒドロフランとメタノール
の混液中においてアルカリ金属硼素水素化物を用いて行
なわれる。一般式のイミドは、一般式 式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じである、のアミンと、
一般式 のピラジン−２，３−ジカルボン酸の無水物との反応に
よつて得ることができ、この場合反応は、一般式式中、
Ｈｅｔは上記の定義と同じである、の中間生成物を経由
して起こる。

一般式のアミンと、一般式の酸無水物との反応は、通常
有機溶媒たとえばエタノール、酢酸、ジメチルホルムア
ミド、アセトニトリルもしくはジフエニルエーテル中に
おいてまたはＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドおよびＮ−ヒドロキシスクシンイミドの存在下のジメ
チルホルムアミド中において加熱することにより行なわ
れる。一般式のイミドへの一般式Ｘの中間生成物の珊什
は涌堂値７１（酔酸ｋの加熱または酢酸もしくは無水酢
酸中でのアセチルクロライドとの加熱によつて、或いは
ジメチルホルムアミド中において温度約２０℃でたとえ
ばＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミドのような
縮合剤の作用によつて、或いはチオニルクロライドの作
用によつてまたは加熱によつて、行なうことができる。

一般式に関しては、ピラジン−２，３−ジカルボン酸の
無水物はエス・ガブリエルおよびエ一・ソン〔Ｓ．Ｇａ
ｂｒｉｅｌａｎｄＡ．ＳＯｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，
匂Ｂ４８５Ｏ（１９０７）〕により記載された方法に従
つて製造することができる。

一般式の化合物は、また、一般式 式中、Ｈｅｔは上記の定義と同じである、の化合物から
、温度０〜−１０℃におけるトリフルオロ酢酸での処理
によつても得ることができる。

一般式ｘの化合物は、一般式の化合物に対する４−クロ
ロカルボニル−１−ｔ−ブトキシーカルボニルピペラジ
ンの反応によつて得ることができる。反応は通常一般式
の化合物のアルカリ金属誘導体（これはその場で作られ
たものであつてもよい）に対して行なわれ、有機溶媒た
とえばジメチルホルムアミド中において２０℃より低い
温度好ましくは００〜１０℃で操作される。４−クロロ
カルボニル−１−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジンは
、トルエン中に溶解させたホスゲンを温度約−５℃で１
−Ｔ．−ブトキシカルボニルピペラジンに作用させるこ
とによつて得ることができる。

１−Ｔ．−ブトキシカルボニルビペラジンは、Ｔ．−ブ
チルアジドホルメートに対するピペラジン塩酸塩の作用
によつて得ることができる。

一般式１の化合物は、一般式 のピペラジン誘導体を一般式の混成カーボネートと反応
させる方法によつて製造することができる。

この反応は通常無水有機溶媒たとえばアセトニトリ，ル
もしくはジメチルホルムアミド中において温度２０も〜
１００℃にて行なわれる。一般式の化合物は、アミドの
製造に関する公知方法、たとえばピペラジンに対する一
般式の酸またはたとえばハライド、エステル、無水物、
混成無水物もしくはアジドのような該酸の誘導体の作用
、を適用することによりピペラジンから製造することが
できる。

一般式の化合物は、物理的または化学的な方法を適用す
ることにより、同時に生成される２置換ピペラジンから
分離することができる。一般式１の化合物は、一般式 式中、Ｒは上記の定義と同じである、 のクロロカルボニルピペラジンを一般式の化合物と反応
させることによつても製造できる。

一般式Ｘの化合物は好ましくは一般式の化合物のアルカ
リ金属塩（このものはその場で作つてもよい）と反応さ
せ、無水有機溶媒たとえばジメチルホルムアミドもしく
はテトラヒドロフラン中において６０℃より低い温度で
操作する。上記の方法で得られる一般式１の化合物は、
たとえば結晶化またはクロマトグラフイ一のような物理
的方法により任意に精製することができる。

一般式１の新規なビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体
は貴重な医薬的性質を有している。これらは特に鎮静剤
（Ｔｒａｎｑｕｉｌｌｉｚｅｒｓ）、鎮崖剤（Ａｎｔｉ
ｃＯｎｖｕｌｓａｎｔａｇｅｎｔ）、として活性である
。動物（マウスＭｉｃｅ）の場合、それらは動物の体重
１ｋ９当り０．１〜１００Ｔｆ９の投与量で経口投与し
た場合、特にエベレツトおよびりチャート〔Ｅｖｅｒｅ
ｔｔａｎｄＲｉｃｈａｒｄラＪ．ＰｈａｒｍａｃＯＬＥ
ｘｐ．Ｔｈｅｒ，８Ｊｌ４Ｏ２（１９４４）〕のそれに
類似した技術によるペンテトラゾール誘起の痙れんを含
む試験において活性であることが証された。その試験は
下記に述べられた通りである：体重１８〜２２グラムの
マウス（Ｍｉｃｅ）が使用された。

全てのマウスは皮下投与によりペンテトラゾール１５０
〜／Ｉ＜ｇの一定投与量（マウスのＫｇ当り２５ｍ１溶
液中に含有される単位投与量）を受けた。

試験された生成物はペンテトラゾールの１時間３０分前
に経口投与され、その単位投与量は、マウスのＫｇ当り
２５ｍ１容量中に含まれていた。５匹のマウスが１投与
量当り使用され、３投与量が１生成物当り用いられた。

ペンテトラゾールの注射後マウスは１３（Ｖ７！側長で
１５の小部屋に分けられた箱に入れられ、各マウスが全
観察期間を通じ別々に留置された。

これらの箱は透明なロードイド（例Ｐｅｒｓｐｅｘ）の
プレートで蔽われた。ペンテトラゾール１５０ｍ１Ａ！
の皮下投与を受けた全ての対照マウスは、１５分以内に
大なり小なり激しい痙れんを起こし、この痙れんは急速
な致死性のものであつた。マウスはペンテトラゾールの
注射後３０分にわたつて観察された。この３０分の間に
何ら痙れんを示さなかつたマウスは痙れんに対して保護
されているものと考えられた。生成物のＡＤ５Ｏは、ペ
ンテトラゾールによつて起きる痙れんが動物の５０％に
おいて抑制される投与量である。更に、一般式１の化合
物は極く低い毒性しか示さない。

ねずみの場合それらの５００１０致死投与量（ＬＤ５Ｏ
）は、経口投与のとき、動物体重１１＜ｇ当たり３００
即よりも通常大である。本発明の代表的なピロロ〔３，
４−ｂ〕ピラジン誘導体を用いたそのような試験の生物
学的結果は下表のようであつた：鎮静（Ｔｒａｎｑｕｉ
ｌｌｉｚｉｎｇ）及ひ鎮痙（Ａｎｔｉ−ＣＯｎｖｕｌｓ
ａｎｔ）用試験として用いられるペンテトラゾール試験
において、用いられた全ての生成物はこの試験で有効で
あることが観察されるであろつ。

特に価値ある一般式１の化合物は、Ｈｅｔがハロゲン原
子（好ましくは塩素）又はメチル基により置換されたピ
リド一２−イル又はハロゲン原子（好ましくは塩素）に
より置換されたキノル一２もしくは１，８−ナフチリジ
ン一２−イル基を表わし、Ｒは１〜４個の炭素原子を有
するアルキル基又は２〜４個の炭素原子を有するアルケ
ニル基を表わす場合の一般式１の化合物である。

更に特定的に価値ある一般式１の化合物は、Ｈｅｔが塩
素原子で置換（好ましくは７ー位）された１，８−ナフ
チリジン一２−イル基を示し、Ｒが１〜４個の炭素原子
を有するアルキル基又は２〜４個の炭素原子を有するア
ルケニル基を表わす場合の一般式１の化合物である。下
記の非限定的実施例により本発明のピロローピラジン誘
導体の製造を説明する。

実施例 １ 無水塩化メチレン（５６ＣＣ）および無水ピリジン（５
６ＣＣ）中の６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン
一２−イル）−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一１−イ
ル）カルボニルオキシ一６，７ジヒトロー５Ｈ−ビロロ
一〔３，４−ｂ〕−ピラジン（２．４９）の懸濁物にア
セチルクロライド（１．３３９）を加えた。

反応混合物を温度約２５℃で１時間攪拌し、次いで水（
３５ＣＣ）を加えた。水相を傾瀉によつて分離し、塩化
メチレン（２×２０ＣＣ）で洗浄した。有機相を合併し
、傾瀉により水洗し（３×２０ＣＣ）、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮乾固させた。得られ
た残渣を塩化メチレン（４８ＣＣ）中に溶解させ、この
溶液を直径２．４？のカラムに詰めたシリカゲル（４８
９）を通して沢過した。溶出は、純塩化メチレン（２５
０ＣＣ）、次いで塩化メチレンとメタノールとの混液（
容量で９９−１；２００ＣＣ）および塩化メチレンとメ
タノールとの混液（容量で９７．５−２．５；１５０Ｃ
Ｃ）を用いて行なつた。これらの溶出液は廃棄した。次
いで、塩化メチレンとメタノールとの混液（容量で９７
．５−２．５；２５０ＣＣ）を用いて溶出を行なつた。
対応する溶出液を減圧下（２０ｍｒｒｔＩｇ）に濃縮乾
固させた。残渣をアセトニトリル（７５ＣＣ）から再結
晶させると、融点２７０℃の５−（４−アセチルピペラ
ジン一１−イル）カルボニルオキシ一６−（７ークロロ
一１，８−ナフチリジン一２−イル）−J■■４−ｂ〕
ピラジン（１．７５９）が得られた。

６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）
−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一１ーイル）カルボニ
ルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−
ｂ〕ピラジンは次のようにして作ることができる。

アセトニトリル（４５ＣＣ）中の６−（７ークロロ一１
，８−ナフチリジン一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フ
エノキシカルボニルオキシ一６，７一ジヒドロ一５Ｈ−
ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（３．９ｇ）および無水
ピペラジン（３．９ｇ）の懸濁物を温度約２０℃で１時
間攪拌する。

不溶の生成物を▲別し、アセトニトリル（５ｃｃ）で洗
浄する。乾燥後、約２５５℃で分解する６−（７ークロ
ロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）−Jメ[オキソ一
５−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６，
７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピペラジン
（２．５ｇ）が得られる。６−（７ークロロ一１，８−
ナフチリジン一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フエノキ
シカルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピラジンは、無水ピリジン（６３ＣＣ）
中の６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２ーイ
ル）−５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒトロ
ー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（６．３９）の
懸濁物に、温度約５℃に保ちながら攪拌下にフエニルク
ロロホルメート（９．４９）を加えることによつて作る
ことができる。

添加が完了したら、反応混合物を６０℃まで徐々に加熱
し、この温度を１時間保つ。次いで、゛冷却した反応混
合物を、温度約１０℃に保ちながら、蒸留水（３５０Ｃ
Ｃ）中に注ぎ入れる。不溶の生成物を沢別し、そして水
（１２０ＣＣ）、アセトニトリル（４０ｃｃ）、および
ジイソプロピルエーテル（４０ｃｃ）で順次に洗浄する
。乾燥すると、融点２７０℃の６−（７ークロロ一１，
８−ナフチリジン一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フエ
ノキシカルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（７．２９）が得られる。
６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２一イル）
−５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５
Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、ジオキサンとメ
タノールとの混液（容量で５０−５０；２８８ｄ）中の
６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）
−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピラジン（７．４５９）の懸濁物に、温
度約３℃に保ちながら攪拌下に、水素化硼素カリウム（
０．９７９）を加えることにより作ることができる。

約３℃の温度で２時間攪拌した後、不溶の主成物を沢別
し、そしてジオキサンとメタノールとの混液（容量５０
−５０；２４ｗＬＩ！）、水（２４ｄ）、ジオキサンと
メタノールとの混液（容量で５０−５０；２４ｍ１）、
およびジイソプロピルエーテル（１２ＣＣ）で順次に洗
浄する。乾燥すると、融点２７０℃（分解を伴う）の６
−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）−
５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ
−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（５．３ｇ）が得られ
る。６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イ
ル）−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、オキシ塩化燐（１２８
ＣＣ）中のジメチルホルムアミド（３．８ｄ）の溶液に
６−（７ーヒドロキシ一１，８−ナフチリジン一２−イ
ル）−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（３２９）を加えることに
よつて製造することができ、この場合添加は温度約１５
℃にて徐々に行なう。

添加が完了したら、反応混合物を還流下に３０分間加熱
し、次いで冷却し、砕氷（１．３ｋｇ）上に少しづつ注
ぎ込む。不溶の生成物を沢別し、洗液がＰＨ５となるま
で水洗する。乾燥すると、融点約３４０℃（分解を伴う
）の６−（７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イ
ル）一５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ一ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（２１．３９）が得られる
。６−（７ーヒドロキシ一１，８−ナフチリジン一２−
イル）−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−
ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、酢酸（２８０ＣＣ）
中の２−アミノーJメ[ヒドロキシ一１，８−ナフチリジ
ン（２２．４９）およびピラジン−２，３−ジカルボン
酸無水物（２３ｆＩ）の懸濁物を還流下に加熱すること
によつて作ることができる。

１時間還滝させた後、反応混合物を温度約３０℃まで冷
却し、次いで無水酢酸（２８０ｃｃ）を加える。

反応混合物を再び還流下に１０分間加熱し、次いで温度
約２０℃まで冷却させる。不溶の生成物を沢別し、酢酸
（４０ｃｃ）およびジイソプロピルエーテル（２００ｃ
ｃ）で洗浄する。乾燥すると、融点３７３℃の６−（７
ーヒドロキシ一１，８−ナフチリジン一２−イル）−５
，７一ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３
，４−ｂ〕ピラジン（３２．１ｇ）が得られる。２−ア
ミノーJメ[ヒドロキシ一１，８−ナフチリジンはエス・
カルボニ等〔Ｓ．ＣａｒｂＯｎｉｅｔａｌ，Ｇａｚｚ．
Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．，９５，ｌ４９８（１９６５）〕
の方法に従つて作ることができる。

実施例 ２無水塩化メチレン（１００ｃｃ）中の６−（
７ークロロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）−J■
■ニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，
４−ｂ〕ビラジン（５ｆ１）の懸濁物に、温度約２０℃
で、無水塩化メチレン（１０ｃｃ）中のアクリル酸（０
．９３９）の溶液次いで無水塩化メチレン（２５ＣＣ）
中のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（２．
６６９）の溶液を順次に加えた。

混合物を温度２０℃で１時間半攪拌した。不溶の生成物
（シンクロヘキシル尿素）を沢別し、塩化メチレン（３
Ｘ５ＣＣ）で洗浄した。ｐ液を減圧下（２０ｍｍＨｇ）
に濃縮乾固させ、そして得られた残渣をジイソプロビル
エーテル（２５ＣＣ）中に溶解させた。不溶の生成物を
沢別し、ジイソプロピルエーテル（１２ＣＣ）で２回洗
浄した。乾燥すると、生成物（７９）が得られ、これを
塩化メチレン（１４０ＣＣ）中に溶解させた。この溶液
を直径３．１ｃＴｎのカラムに詰めたシリカゲル（１４
０９）を通して沢過した。溶出は、純塩化メチレン（１
４０ＣＣ）、塩化メチレンとメタノールとの混液（容量
で９９．５−０．５；４２０ＣＣ）、および塩化メチレ
ンとメタノールとの混液（容量で９９−１；１，７００
ＣＣ）を用いて行なつた。これらの溶出液は廃棄した。
次いで、塩化メチレンとメタノールとの混液（容量９８
．５−１．５；１，４００ＣＣ）を用いて溶出を行ない
、そして対応する溶出液を合併し、減圧下に濃縮乾固さ
せた。得られた残渣を温度約５０℃に加熱されたジメチ
ルホルムアミド（２５ＣＣ）の中に溶解させた。得られ
た溶液を水中（３００ｃｃ）に滴下し、約５℃の温度に
保つた。得られた懸濁物をこの温度で４５分間攪拌し、
次いで不溶の生成物を沢別し、水（５Ｘ１０ＣＣ）およ
びジイソプロピルエーテル（３×１０ＣＣ）で洗浄した
。乾燥すると、融点２２４℃の５−（４−アクリロイル
ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６−（７ー
クロロ一１，８−ナフチリジン一２−イル）−Jメ[オキ
ソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン水和物（１．８９）が得られた。実施例 ３ 無水塩化メチレン（１００ｃｃ）中の６−（５−クロロ
ピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一
１−イル）カルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ
−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（５．６ｆ！）の懸濁
物に、温度約２０℃にて、無水塩化メチレン（１０ｃｃ
）中のアクリル酸（１．１９）の溶液次いで無水塩化メ
チレン（３０ｃｃ）中のＮ，Ｎ′−ジシクロヘキシカル
ボジイミド（３．４９）の溶液を順次に添加した。

この混合物を温度約２０℃で１時間攪拌した。不溶の生
成物（シンクロヘキシル尿素）を沢別し、塩化メチレン
（２Ｘ１０ＣＣ）で洗浄した。沢液を減圧下に濃縮乾固
させ、次いで得られた残渣を酢酸エチル（２５ＣＣ）中
に溶解させ、少量の不溶物質を沢去した。沢液を温度欠
２０℃で１８時間放置し、そして晶出した生成物を沢別
し、酢酸エチル（３Ｘ２ｍ０で洗浄した。乾燥後、得ら
れた生成物（４．９９）を塩化メチレン（１００ｃｃ）
中に溶解させた。この溶液を直径３ｃ！ＲＬのカラムに
詰めたシリカゲル（１００ｃｃ）を通して沢過した。溶
出は、純塩化メチレン（４００ｃｃ）、塩化メチレンと
メタノールとの混液（容量で９９−１；３００ＣＣ）お
よび塩化メチレンとメタノールとの混液（容量で９８−
２；３００ＣＣ）を用いて行なつた。これらの溶出液は
廃棄した。次いで、塩化メチレンとメタノールとの混液
（容量で９８−２；２０゛０ｃｃ）を用いて溶出を行な
い、そして対応する溶出液を合併し、減圧下（２０ｍｍ
Ｈｇ）に濃縮乾固させた。アセトニトリルから再結晶さ
せそして乾燥すると、アセトニトリルで溶媒和された（
ＳＯｌｖａｔｅｄ）生成物（２．３ｆＩ）が得られた。
この生成物を温度約５０℃のジメチルホルムアミド（３
７ｍ１）中に溶解させ、そしてこの溶液を氷水（３７０
７！１１）中に注ぎ入れた。不溶の生成物を沢別し、水
洗した（３×１０ＣＣ）。乾燥すると、融点２０２〜２
０４℃の５−（４−アクリロイルピペラジン一１−イル
）カルボニルオキシ一６−（５−クロロピリド一２−イ
ル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔
３，４−ｂ〕ピラジン水和物（２．０８９）が得られた
。６−（５−クロロピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一
５−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６，
７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピ．ラジン
は次のようにして作ることができる。

無水ピペラジン（８６９）を、アセトニトリル（７６０
ＣＣ）中の６−（５−クロロピリド一２−イル）−Jメ
[オキソ一５−フエノキシカルボニルオキシ一６，７−
ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（７６
．４９）懸濁物に加える。

反応混合物を温度約２０℃で５時間攪拌し、次いで不溶
の生成物を沢別し、アセトニトリル（３×２５ＣＣ）お
よびジイソプロピルエーテル（５０Ｔ１Ｌ１）で洗浄す
る。乾燥後、生成物（３０．８９）が得られ、これを塩
化メチレン（７５０ＣＣ）中に溶解させる。この溶液を
脱色炭（２ｇ）で処理することにより、少量の不溶物質
を除去する。沢過後、溶液を減圧下に濃縮乾固させる。
かくして、融点２０５℃の６−（５−クロロピリド一２
−イル）−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一１−イル）
カルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔
３，４−ｂ〕ピラジン（２８．３９）が得られる。６−
（５−クロロピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フ
エノキシカルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−
ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、次のようにして作る
ことができる。

フエニルクロロホルメート（１４１９）を、無水ピリジ
ン（１，５８０ｅｅ）中の６−（５−クロロビリド一２
−イル）−５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒ
トロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（１５８ｇ
）の懸濁物に、温度約５℃を保ちながら攪拌下に、加え
る。

添加が完了したら、反応混合物を温度約６０℃に加熱す
る。加熱を１時間続ける。反応混合物が温度約２０℃に
なるまで、これに水（４，７５０ＣＣ）を加える。晶出
した生成物をｆ別し、水（２×２５０ＣＣ）、アセトニ
トリル（１５０ＣＣ）およびジイソプロピルエーテル（
２５０ＣＣ）で洗浄する。乾燥すると、融点１９３℃の
６−（５−クロロピ１几ド一２−イル）−Jメ[オキソ一
５−フエノキシカルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー
５Ｈ−ピロロ〔３，４一ｂ〕ピラジン（１６９９）が得
られる。６−（５−クロロピリド一２−イル）−５−ヒ
ドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈーピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、ジオキサンと水との混液
（容量で１９−１；１２０ＣＣ）中の６−（５−クロロ
ピリド一２−イル）−５，７一ジオキソ一６，７−ジヒ
トロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（１２ｇ）
の懸濁物に水素化硼素カリウム（１．８５９）を加える
ことによつて作ることができ、この場合添加は約１３℃
の温度を保ちながら激しい攪拌の下に行なう。

６分間攪拌した後、反応混合物を水（６００ｃｃ）中に
注ぎ入れ、次いで酢酸（６ｃｃ）で中和する。

晶出した主成分を沢別し、水洗する（３０ｃｃ）。乾燥
すると、融点２４５℃の生成物（８．５９）が得られ、
これをクロロホルム（８０ＣＣ）中に懸濁させる。温度
約２０℃で３０分間攪拌した後、不溶の生成物をＦ別し
、クロロホルム（３０ｃｃ）で洗浄する。乾燥すると、
融点２４２℃の６−（５−クロローピリド一２−イル）
−５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５
Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（７．７９）が得ら
れる。６−（５−クロロピリド一２−イノ（ハ）−５，
７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，
４−ｂ〕ピラジンは、塩化チオニル（５００ｃｃ）中の
３−（５−クロロピリド一２−イル）カルバモイルピラ
ジン一２−カルボン酸（１００９）の懸濁物を還流温度
まで徐々に加熱することにより作ることができる。

ガスの発生が終つたら、得られた溶液を減圧下に蒸発乾
固させる。得られた残渣をジエチルエーテル（２５０ｅ
ｃ）で処理し、不溶の生成物をｒ別する。乾燥すると、
融点２３６℃の生成物（９１ｆＩ）が得られ、これを水
（９１０ｃｃ）およびクロロホルム（３，８００ＣＣ）
中に懸濁させる。温度約２０℃で１時間攪拌した後、少
量の不溶物質を沢去する。有機相を傾瀉し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで減圧下に濃縮乾固させる。か
くして、融点２３７℃の６−（５−クロロピリド一２−
イル）−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−
ビロロ〔３，４−ｂ〕ビラジン（７２９）が得られる。
３−（５−クロロビリド一２−イル）カルバモイルーピ
ラジン一２−カルボン酸は、アセトニトリル（１，１７
０ｍ０中の２−アミノ−５−クロロピリジン（１００９
）およびピラジン−２，３−ジカルボン酸無水物（５８
．５９）の懸濁物を還流下に１時間半加熱することによ
り作ることができる。

冷却後、不溶の生成物を沢別し、アセトニトリル（３５
０ＣＣ）で洗浄する。乾燥すると、融点１６５℃の生成
物（１６４９）が得られ、これを水（３５０ＣＣ）中に
懸濁させる。この懸濁物を１Ｎ塩酸（３３０ＣＣ）の添
加によりＰＨｌまで酸性化し、そして不溶の生成物を沢
別し、水洗する（７５ｍ０。乾燥すると、融点２２２℃
の３（５−クロロピリド一２−イル）カルバモイルーピ
ラジン一２−カルボン酸（１００．９ｇ）が得られる。
ピラジン−２，３−ジカルボン酸無水物は、エス・ガブ
リエルおよびエ一・ソン〔Ｓ．ＧａｂｒｉｅｌａｎｄＡ
．ＳＯｎｎ，Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，４Ｏ，４８５Ｏ（１
９０７）〕の方法に従つて作ることができる。

２−アミノ−５−クロロピリジンは、エフ・フリードリ
ツヒ等〔Ｆ．Ｆｒｉｅｄｒｉｃｈｅｔａｌ，Ｐｈａｒｍ
ａｚｉｅ，ｌ９（１０）， ６７７（１９６４）〕の方
法に従つて作ることができる。

実施例 ４ 実施例３の手順に従うが、塩化メチレン（１７０ｍ０中
の６−（７ークロロキノル一２−イル）−Jメ[オキソ一
５−（ピペラジン一１−イノ（ハ）カルボニルオキシ一
６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ビラジ
ン（６．３７ｆ１）、アクリル酸（１．１９９）および
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシル−カルボジイミド（３．４
ｆ！）から出発すると、約１５０℃で転換を受けた後の
融点２２６℃を有する５−（４−アクリロイルビペラジ
ン一１−イル）カルボニルオキシ一６−（７ークロロキ
ノル一２−イル）−６，７−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔
３，４−ｂ〕ピラジン（０．８７９）が得られた。

６−（７ークロロキノル一２−イノ（ハ）−Jメ[オキソ
一５−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６
，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン
は、２−（７ークロロ一１，８一ナフチリジン一２−イ
ル）−３−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ
ーイソインドリン一１−オンの製造に対する実施例１の
記載と同じような方法であるが、アセトニトリル（３７
０ＣＣ）中の６−（７ークロロキノル一２−イル）−J
メ[オキソ一５−フエノキシカルボニルオキシ一６，７
−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（２
７９）および無水ピペラジン（２６．６９）から出発し
て、作ることができる。

かくして、融点２４８℃の６−（７ークロロキノル一２
−イル）−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一１−イル）
カルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔
３，４−ｂ〕ピラジン（２０．２９）が得られる。融点
２４２℃の６−（７ークロロキノル一２−イル）−Jメ
[オキソ一５−フエノキシカルボニルオキシ一６，７−
ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、無
水ピリジン中における温度約６０℃での６−（７ークロ
ローキノル一２ーイル）−５−ヒドロキシーJメ[オキソ
一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラ
ジンに対するフエニルクロロホルメートの作用によつて
作ることができる。

融点２５６〜２５７℃の６−（７ークロロキノル一２−
イル）−５−ヒドロキシーJメ[オキソ一６，７−ジヒト
ロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、ジオキサ
ン−水媒体（容量で９５−５）中における温度約２０℃
での６−（７ークロロキノル一２−イル）−５，７−ジ
オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ
〕ピラジンに対する水素化硼素カリウムの作用によつて
作ることができる。

融点２５３℃での６−（７ークロロキノル一２−イル）
−５，７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ
〔３，４−ｂ〕ピラジンは、無水酢酸中における温度約
１３０℃での２−アミノーJメ[クロロキノリンに対する
ピラジン−２，，３ジカルボン酸無水物の作用によつて
作ることができる。

２−アミノーJメ[クロロキノリンは．２，７−ジクロロ
ヰノリン（３６．７９）と１６Ｎアンモニア（７００ｃ
ｃ）との混合物をオートクレーブ中で１２５℃に２５時
間加熱することによつて作ることができる。

冷却後、不溶の生成物をｆ別し、次いで水洗する（１２
０ＣＣ）。乾燥すると、融点約１１５〜１２０℃の生成
物（３４ｇ）が得られる。ベンゼン（１５０ＣＣ）から
再結晶させると、融点１７５℃の２−アミノーJメ[クロ
ロキノリン（１０９）が得られる。２，７−ジクロロキ
ノリンはアール・イ一・ルツツ等〔Ｒ．Ｅ．Ｌｕｔｚｅ
ｔａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ●ＳＯｃ．，？，１３２２
（１９４６）〕の方法に従つて作ることができる。

実施例 ５ 無水塩化メチレン（８０ｃｃ）および無水ピリジン（７
ｃｃ）中の６−（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ
[オキソ一５−（ピペラジン一１−イル）ーカルボニル
オキシ−６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ
〕ピラジン（２．６９）の懸濁物にアセチルクロライド
（１．７１９）を加えた。

反応混合物を温度約２５℃で１時間攪拌し、次いで水（
９０ｃｃ）を加えた。水相を傾瀉によつて分離し、塩化
メチレン（３×３０ＣＣ）で抽出した。有機相を合併し
、傾瀉により蒸留水（３×５０ＣＣ）で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、次いで減圧下（２０ｍｍＨｇ）に
濃縮乾固させた。得られた残渣をジイソプロピルエーテ
ル（５０ｃｃ）中に溶解し、そして不溶の生成物を戸別
し、ジイソプロピルエーテル（３×２０ＣＣ）で洗浄し
た。乾燥後、得られた生成物（２．６９）を塩化メチレ
ン（４５ｃｅ）中に溶解させた。得られた溶液を直径２
．４Ｃｆ！Ｌのカラムに詰めたシリカゲル（５１ｇ）を
通してｒ過した。溶出は、純塩化メチレン（３００ｃｃ
）、塩化メチレンとメタノールとの混液（容量で９９．
５−０．５；４００ＣＣ）および塩化メチレンと・メタ
ノールとの混液（容量９９−１：５００ＣＣ）を用いて
行なつた。これらの溶出液は廃棄した。次いで、塩化メ
チレンとメタノールとの混液（容量で９８−２；６００
ＣＣ）を用いて溶出を行ない、そして対応する溶出液を
合併し、減圧下（２０ｍｍＨｇ）に濃縮乾固させた。こ
の残渣をアセトニトリル（１８ｄ）から再結晶させると
、融点２００℃の５−（４−アセチルピペラジン一１−
イル）カルボニルオキシ一６−（５−メチルピリド一２
−イル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ一ピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ビラジン（１．３９）が得られた。６
−（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一５−
（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６，７−
ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは、ア
セトニトリル（１５０ＷＬｔ）中の６−（５−メチルピ
リド一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フエノキシカルボ
ニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｂ〕ピラジン（１５９）および無水ピペラジン（１７
．８９）から作ることができる。

かくして、融点１８２℃の６−（５−メチルピリド一２
−イル）−Jメ[オキソ一５−（ピペラジン一１−イル）
カルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔
３，４−ｂ〕ピラジン（９．８５９）が得られる。６−
（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フ
エノキシカルボニルオキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−
ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンは次のようにして作るこ
とができる。

無水ピリジン（１１０ＣＣ）中の５−ヒドロキシ−６−
（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一６，７
−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（８
．４７９）の懸濁物に、温度約２０℃で１０分間かけて
、フエニルクロロホルメート（１６．４９）を流し入れ
る。

この反応混合物を温度約２０℃で３時間攪拌し、次いで
温度約５℃まで冷却させる。次いで、水（３５０ＣＣ）
を１５分間かけて加える。不溶の生成物を▲別し、水（
４Ｘ５０ＣＣ）、アセトニトリル（２×２５ＣＣ）およ
びジイソプロピルエーテル（２×３０ＣＣ）で洗浄する
。乾燥すると、融点１７６℃の６−（５一メチルビリド
一２−イル）−Jメ[オキソ一５−フエノキシカルボニル
オキシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ
〕ピラジン（１１．８Ｌが得られる。５−ヒドロキシ−
６−（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ[オキソ一６
，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ・〕ピラジ
ンは次のようにして作ることができる。

ジオキサンと水との混液（容量で９５−５：３２０ｄ）
中の６−（５−メチルピリド一２−イル）−５，７−ジ
オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ
〕ビラジン（３２ｇ）の懸濁物に、温度約５℃に保ちな
がら、水素化硼素カリウム（５．４ｆ１）を加える。

反応混合物を温度約１５℃で３０分間攪拌し、次いでこ
れを水冷した燐酸二ナトリウムの４％水溶液（３，００
０ｃｃ）の中に注ぎ入れる。温度約２０℃に１時間置い
た後、不溶の生成物を沢別し、水洗し（３×１５０ｃｃ
）、次いでアセトニトリル（５０ｃｃ）で洗浄する。こ
の生成物をアセトニトリルとクロロホルムの混液（容量
８５−１５；１，０００ＣＣ）から再結晶させると、融
点２４０℃の５−ヒドロキシ−６−（５−メチルビリド
一２−イル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−
ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（１７．６９）が得られ
る。６−（５−メチルピリド一２−イル）−５，７ジオ
キソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕
ピラジンは次のようにして作ることができる。

２−アミノ−５−メチルピリジン（２１．６ｇ）を、無
水酢酸（３００ｃｃ）中のビラジン一２，３ジカルボン
酸無水物（３．０９）の懸濁物に、温度約２５℃で加え
る。

反応混合物をこの温度で１０分間攪拌し、次いで温度約
１００℃にて１５分間加熱する。温度約５０℃に冷却さ
せた後、ジイソプロピルエーテル（６００ｃｃ）を加え
、そして５℃になるまで冷却を続ける。この温度で１時
間攪拌した後、不溶の生成物を沢別し、ジイソプロビル
エーテル（３Ｘ５０ＣＣ）で洗浄する。乾燥すると、融
点２４０℃の６−（５−メチルピリド２−イル）−５，
７−ジオキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，
４−ｂ〕ピラジン（３２９）が得られる。実施例 ６ 実帷例５の手順に従うが、無水塩化メチレン（６０ｃｃ
）中の６−（５−メチルビリド一２−イル）−Jメ[オキ
ソ一５−（ビペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一
６，７−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ビラジ
ン（２．２９）および塩化ベンゾイル（２．６２９）か
ら出発しかつ無水ピリジン（６ｃｃ）の存在下で行なう
と、融点１９４℃の５−（４−ベンゾイルピペラジン一
１−イル）カルボニルオキシ一６−（５−メチルピリド
一２イル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ビラジン（２．０７９）が得られる。

ＺＺ 実施例 ７ 実帷例３の手順に従うが、無水塩化メチレン（３５０Ｃ
Ｃ）中の６−（５−メチルピリド一２−イル）−Jメ[オ
キソ一５−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ
一６，７−ジヒトロー５Ｈ一ピロロ〔３，４−ｂ〕ビラ
ジン（１４．３５９）、アクリル酸（３．２９）および
Ｎ，Ｎ′−ジシクロヘキシルカルボジイミド（９．２５
９）から出発すると、融点２２１℃の５−（４−アクリ
ロイルピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６−
（５−メチルビリド一２−イル）−Jメ[オキソ一６，７
−ジヒトロー５Ｈ−ビロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン（２
．４５９）が得られる。

実帷例 ８ 実施例５の手順に従うが、無水塩化メチレン（１６．０
ＣＣ）中の６−（７ークロロキノル一２−イル）−Jメ
[オキソ一５−（ピペラジン一１−イル）カルボニルオ
キシ一６，７−ジヒトロー５Ｈ一ピロロ〔３，４−ｂ〕
ピラジン（６９）およびアセチルクロライド（３．３ｇ
）から出発しかつ無水ピリジン（１６ＣＣ）の存在下に
行なうと、融点２７０℃の５−（４−アセチルピペラジ
ン一１一イル）カルボニルオキシ一６−（７ークロロキ
ノル一２−イル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５
Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ビラジン（４，５ｆ１）が得
られる。

本発明の新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ビラジン誘導体は
医薬組成物の活性成分として用いられる。

このような医薬組成物には、活性成分として一般式１の
化合物の少くとも１種を医薬担体もしくはコーチングと
一緒に含んで成る医薬組成物があり、特に経口、非経口
、直腸または経皮投与用として作られたかかる製剤を包
含する。経口投与用の固形組成物には、錠剤、．ピル、
粉末および顆粒が包含される。

か＼る固形組成物において、活性化合物はたとえば蔗糖
、乳糖または殿粉のような少なくとも１種の不活性希釈
剤と混合される。本組成物は、また、一般慣例にしたが
つて、不活性希釈剤以外の追加・物質たとえば滑沢剤（
たとえばステアリン酸マグネシウム）をも含有すること
ができる。経口投与用の液状組成物には、たとえば水ま
たは液体パラフインのような当分野で一般的に使用され
る不活性希釈剤を含有する医薬上許容しうるエマルジヨ
ン、溶液、懸濁夜、シラツプおよびエリキシルが包含さ
れる。

不活性希釈剤の他に、かゝる組成物はまたたとえば湿潤
剤、乳化剤および懸濁剤のような助剤、ならびに甘味料
、香味料および芳香付与物質をも含有することができる
。経口投与用の本発明の新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ピ
ラジン誘導体を活性成分として含有する組成物は、また
、希釈剤もしくは賦形剤を添加してまたは添加せずに活
性物質を含有する、たとえばゼラチンのような可吸収性
物質のカプセルをも包含する。非経口投与用の本発明の
新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を活性成分
として含有する製剤には、無菌の水性もしくは非水性の
溶液、懸濁液またはエマルジヨンが包含される。

非水性溶媒もしくはベヒクルの例はプロピレングリコー
ル、ポリエチ．レングリコール、たとえばオリーブ油の
ような植物油、およびたとえばオレイン酸エチルのよう
な注射可能の有機エステルである。これら組成物は、ま
た、たとえば保存料、湿潤剤Ｌ乳化剤および分散剤のよ
うな助剤をも含有することができる。それらは、たとえ
ば細菌捕獲用フイルタ一によるＰ過、組成物中への殺菌
剤の配合、照射または加熱により、滅菌することができ
る。それらは、また、無菌固形組成物の形態で製造する
こともでき、これらは使用直前に無菌水中またはその他
或る種の無菌の注射可能な媒体中に溶解させることがで
きる。直腸投与用の組成物は坐薬であり、これは活性物
質の他に、たとえばカカオバタ一または適当なワツクス
ペースのような賦形剤を含有する。本発明の新規なピロ
ロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体と活性成分として含有
する組成物における活性成分のパーセンテージは変化さ
せることができるが、これは適当な投与量が得られるよ
うな比率を構成することが必要である。

投与量は所望の治療効果、投与の経路、および処置の継
続期間に依存する。人間の治療の場合、成人に対して経
口的に投与するときは、本組成物は１日当り活性物質１
０〜 ５００Ｗ１ｆ７の投与量を通常与えるべきである
。通常、医者は、患者の年令および体重ならびに処置さ
れる患者に固有のその他要因を考慮して、適当と考えら
れる薬量を決定するであろう。以下の参考例は本発明の
新規なピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を活性成分
として含有する医薬組成物を例示するものである。

参考例 １ 活性生成物２５ｍｆ７を含有しかつ次の組成を有する錠
剤を常法によつて製造した：５ −（ ４ −アセチル
ピペラジン一１−イル）カルボニルオキシ一６−（ ７
−クロロ−１，８−ナフチリジン一２−イル）−Jメ
[オキソ一 ６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピロロ〔３，４
−ｂ〕ピラジン ０．０２５９殿粉 ０．０９０ｇ 沈降シリカ ０．０３０９ ステアリン酸マグネシウム ０．００５ｇ参考例 ２ 活性生成物２５〜を含有し下記組成を有する錠剤を常法
に従つて調製する： ５ −（ ４ −アクリロイルビペラジン一１−イル）
カルボニルオキシ一 ６ −（ ５ −クロロピリド一
２−イル）−Jメ[オキソ一６，７−ジヒトロー５Ｈ−ピ
ロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン ０．０２５ｇ殿粉 ０．
０９０９ 沈降シリカ ０．０３０ｇ ステアリン酸マグネシウム ０．００５９参考例１及び
２に記載のピロローピラジン誘導体の代わりに一般式ｌ
に合致する他のピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体を
同様に処方した錠剤中に配合することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｈｅｔはハロゲン原子又は１〜４個の炭素原子を
   有するアルキル基により置換されたピリド−２−イル基
   又はハロゲン原子により置換されたキノル−２−イルも
   しくは１，８−ナフチリジン−２−イル基を表わし、Ｒ
   は１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、２〜４個の
   炭素原子を有するアルケニル基、又はフェニル基を表わ
   す、のピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジン誘導体。 ２ Ｈｅｔがハロゲン原子又はメチル基により置換され
   たピリド−２−イル基、又はハロゲン原子により置換さ
   れたキノル−２−イルもしくは１，８−ナフチリジン−
   ２−イル基を表わし、Ｒは１〜４個の炭素原子を有する
   アルキル基、または２〜４個の炭素原子を有する、アル
   ケニル基を表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ３ 該ハロゲン原子が塩素原子である特許請求の範囲第
   １又は２項記載の化合物。 ４ Ｈｅｔが塩素原子により置換された１，８−ナフチ
   リジン−２−イル基を表わし、Ｒは１〜４個の炭素原子
   を有するアルキル基、または２〜４個の炭素原子を有す
   るアルケニル基を表わす特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ５ 該塩素原子が１，８−ナフチリジン−２−イル基の
   ７−位置にある特許請求の範囲第４項記載の複素環式化
   合物。 ６ ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−カル
   ボニルオキシ−６−（７−クロロ−１，８−ナフチリジ
   ン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ
   −ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ７ ５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−６−（７−クロロ−１，８−ナフチリ
   ジン−２−イル）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５
   Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラジンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ８ ５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−６−（５−クロロピリド−２−イル）
   −７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，
   ４−ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ９ ５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−６−（７−クロロキノル−２−イル）
   −６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４−ｂ〕ピラ
   ジンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）カル
   ボニルオキシ−６−（５−メチルピリド−２−イル）−
   ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４
   −ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 １１ ５−（４−ベンゾイルピペラジン−１−イル）カ
   ルボニルオキシ−６−（５−メチルピリド−２−イル）
   −７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，
   ４−ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 １２ ５−（４−アクリロイルピペラジン−１−イル）
   カルボニルオキシ−６−（５−メチルピリド−２−イル
   ）−７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３
   ，４−ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 １３ ５−（４−アセチルピペラジン−１−イル）カル
   ボニルオキシ−６−（７−クロロキノル−２−イル）−
   ７−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ〔３，４
   −ｂ〕ピラジンである特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。