DK171788B1 - 1-Acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propan-forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling af angstdæmpende lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser - Google Patents
1-Acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propan-forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling af angstdæmpende lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser Download PDFInfo
- Publication number
- DK171788B1 DK171788B1 DK591488A DK591488A DK171788B1 DK 171788 B1 DK171788 B1 DK 171788B1 DK 591488 A DK591488 A DK 591488A DK 591488 A DK591488 A DK 591488A DK 171788 B1 DK171788 B1 DK 171788B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- pyrimidinyl
- piperazinyl
- preparation
- acyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Graft Or Block Polymers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
i DK 171788 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1-acyl- 3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propaner, der er nyttige som angstdærnpende midler. Mere specifikt angår den sådanne forbindelser, hvori acylsubstituenten er er. hete-5 rocyclylcarbonylgruppe.
US patentskrift nr. 3 717 634 beskriver en række N- (heteroarcycl isk) piperazinylalkyl-azaspiroalkandicr.er med formlen 10
O
II _
\-B
vLy\_/ W
II
o 15 hvori A er (C -C. ) alkylen, B er bl.a. 2-pyrimidinyl, og n er 4 eller 5. Forbindelserne har beroligende og ar.tieme-tiske egenskaber.
20 Man har nu fundet, at de her omhandlede, hidtil ukendte l-acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propaner med formlen I er nyttige angstdæmpende midler. I forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter acyl-substituenten visse heterocyclylcarbonylgrupper. Z en ge-25 nerelle struktur af forbindelser ifølge formel (li er: S / \ r-c-(ch2)3-n y (i) 30 N—' hvori R er 35 DK 171788 B1
O
L· ' w> · i;x> ^-' (a) (b) 10 00' ’ ΟΌ" ‘ (c) (d) 15 o- ' O- (e) (f) CH3 2 0 ch3 -^\ ΟΟ-Λ ch3 ‘ OO/ CH3 (g) (h)
Co- · cao · (i) (j> 30 35 3 DK 171788 B1
CEO- O
5 00 u> ch3 io C//' eiier 03' CHj (m) (n) 15 Ligeledes omfattet af den foreliggende opfindelse er farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelser med formlen (I), farmaceutisk acceptable præparater til behandling af angst hos mennesker omfattende en angstdæmpende mængde af en forbindelse med formlen (I) eller far-20 maceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og farmaceutisk acceptable bærere samt anvendelsen af forbindelser med formlen (I) og/eller deres nævnte salte til fremstilling af lægemidler til behandling af angst hos mennesker, der lider deraf.
25
Udtrykket farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (I) skal forstås at omfatte hydrochlorider, hy-drobromider, hydroiodider, sulfater, sulfamater, p-tolu-30 ensulfonater, acetater, lactater,.. citrater, tartrater, ascorbater, methansulfonater samt salte med andre uorganiske eller organiske syrer, der vil være velkendte for fagmanden, og som bruges ved fremstillingen af farmaceutisk acceptable syreadditionssalte. Nævnte salte frem-35 stilles ved kendte procedurer som, for eksempel, ved omsætning af den passende forbindelse med formlen (I) med 4 DK 171788 B1 et/ eller i det væsentlige et, ækvivalent af den ønskede syre i et reaktionsinert opløsningsmiddel (ethanol, vand, halogenerede carbonhydrider) og udvinding af saltet ved filtrering eller ved afdampning af opløsningsmidlet.
5
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse med formlen (I) kan let fremstilles ved dehydratiserende kobling af 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]smørsyre med den tilsvarende am in RH i et reaktionsinert opløs-10 ningsmiddel, dvs. et der ikke reagerer med reaktanterne eller produkterne. Passende dehydratiserende koblingsmidler er kendt for fagmanden og omfatter carbodiimider såsom dicyclohexylcarbodiimid og di-p-dimethyiaminophenyl-carbodiimid, N,N'-carbonyldiimidazol, n-ethyl-5-phenyl-15 isoxazolen-3’-sul fonat og diethylcyanophosphat. 1-
Hydroxybenzotriazol sættes almindeligvis til reaktionsblandingen for at lette koblingsreaktionen. Repræsentative reaktionsinerte opløsningsmidler omfatter methylen-chlorid, chloroform, tetrahydrofuran, dioxan og bis(2-20 methoxyethyl) ether.
Medens koblingsreaktionens støkiometri kræver ækvimolære mængder af de individuelle reaktanter, anvendes aminen, syren, koblingsmidlet og 1-hydroxybenzotrizo.len i praksis 25 almindeligvis i et molæret forhold på 1:1:1,1:1,5. Variationer i andelene af de anvendte reaktanter for at optimere fremstilling af en given forbindelse med formlen (I) ligger naturligvis inden for fagets rammer. Reaktionen udføres ved fra ca. 0 °C til stuetemperatur. Produkterne 30 udvindes ved velkendte procedurer. .
Syrekomponenten, 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]smørsyre, er sædvanligvis tilgængelig i form af dihydrochlo-ridet og anvendes derfor som sådant i koblingsreaktionen.
35 Af denne grund anvendes tilstrækkelig base i reaktionen til at neutralisere syren, som er tilstede i nævnte salt.
5 DK 171788 B1
Forskellige baser kan anvendes. De foretrukne baser er tertiære organiske aminer såsom triethylamin og N-methyl-morpholin.
5 4-[ 4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperaz.inyl ] smørsyren fremstilles ved omsætning af 1-(2-pyrimidinyl)-piperazin med ethyl-4-brombutyrat i et reaktionsinert opløsningsmiddel, f.eks. methylisobutylketon, ved tilbagesvalingstemperaturen, indtil omsætningen er i det væsentlige fuldstændig. Der 10 anvendes molære andele af reaktanterne sammen med et 10* overskud af natriumbicarbonat som syreacceptor. Kalium-iodid i en mængde fra 1 til 10 vægt-v. af ethyl-4-brombu-tyrat anvendes også for at fremskynde reaktionen. Den således dannede ester isoleres ved frafiltering af faste 15 biprodukter og fjernelse af opløsningsmidlet. Syrehydrolyse af esteren, f.eks. med saltsyre ved tilbagesvalingstemperaturen, giver den ønskede syre.
Aktiviteten af forbindelserne ifølge denne opfindelse som 20 angstdæmpende midler bestemmes ved en modifikation af Vogel's antikonf1ikt-afprøvning. Proceduren er baseret på de afprøvede forbindelsers evne til at forhoje antallet af elektriske stød, som tørstige rotter, der får stød, når de drikker, kan tage. Proceduren omfatter, at CD han-25 rotter (160-170 g) efter ankomsten til afprøvningsstedet anbringes 6 rotter pr. bur i dyrestalden i én uge forud for forsøget. Dyrene har ikke adgang til vand i 48 h før konfliktafprøvning.
30 Før afprøvning placeres dyrene (N=8./gruppe) i forsøgskamre, hvor de gennemgår et øvelsesforløb på 3 minutter. Efter lokalisering af drikkehanen får hvert dyr lov til at drikke ustraffet i 3 minutter og fjernes derpå fra kammeret .
35 6 DK 171788 B1
Dyrene injiceres derpå med medium eller lægemiddel, og efter en varierende forbehandlingstid sættes de tilbage i forsøgskammeret til konfliktafprøvningen. Efter de første 20 slik gives et stød af 0,5 s varighed via drikkerøret 5 og netgulvet. Sted i munden kontrolleres derfor af forsøgsdyret ved, at det trækker sig tilbage fra drikkerøret. Derefter får dyrene stød efter hver 20. slik i et tidsrum på op til 15 minutter. Data fra dyr, der ikke finder drikkehaner. inden for de første 5 minutter elimi-10 neres fra analyser.. Data fra de første 10 minutter efter det første stød analyseres.
Et anxiolytisk standardlægemiddel indgives og afprøves sideløbende med forbindelserne, der skal undersøges. Mid-15 delantallet af stød tålt af hver gruppe sammenlignes statistisk med middelresponset af dens passende kontrolgruppe.
Forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse giver 20 mindst en fordobling af antal stød tålt af dyrene i forhold til antallet tålt af kontrolgrupper, dvs. de der ikke får et anxiolytisk middel.
Når forbindelserne anvendes til behandling af angst, an-25 vendes de som de er eller i form af farmaceutiske præparater indeholdende en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf og farmaceutisk acceptable bærere eller fortyndingsmidler. I et farmaceutisk præparat indeholdende en forbindelse med 30 formlen (I) eller et farmaceutisk., acceptabelt syreadditionssalt deraf vil vægtforholdet mellem bærer og aktiv bestanddel almindeligvis ligge i området fra 20:1 til 1:1, og fortrinsvis 10:1 til 1:1. I et givet tilfælde vil det valgte forhold dog afhænge af sådanne faktorer som 35 opløseligheden af den aktive bestanddel, den påtænkte dosering og det præcise doseringsområde. Til oral indgivel- DK 171788 B1 7 se, den foretrukne indgivelsesvej for nævnte forbindelser, omfatter egnede farmaceutiske bærere inerte fortyndingsmidler eller fyldstoffer, hvorved der dannes doseringsformer såsom tabletter, pulvere, kapsler og lignen-5 de. Om ønsket kan disse farmaceutiske præparater indeholde yderligere bestanddele såsom smagsstoffer, bindemidler, excipienser og lignende. Tabletter indeholdende forskellige excipienser såsom natriumcitrat anvendes for eksempel sammen med forskellige nedbrydningsmidler såsom 10 stivelse, alginsyre og visse komplekse silikater sammen med bindemidler såsom polyvinylpyrrolidon, sucrose, gelatine og akaciegummi. Endvidere er glittemidler såsom mag-nesiumstearat, natriumlaurylsulfat og talkum ofte nyttige ved' fremstilling af tabletter. Faste præparater af en 15 lignende type kan også anvendes som fyldstoffer i biode og hårde fyldte gelatinekapsler. Foretrukne materialer dertil omfatter lactose eller mælkesukker og polyethy-lenglycoler med hoj molekylvægt.
20 Når en forbindelse ifølge den foreliggende opfindelse skal anvendes til et menneske, vil den daglige dosis blive fastlagt af den ordinerende læge. Almindeligvis vil dosis afhænge af den individuelle patients alder, vægt og respons såvel som af sværhedsgraden af patientens sympto-25 mer. I de fleste tilfælde vil en effektiv angstdæmpende mængde af en forbindelse med formlen (I) eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf dog være fra 1 til 300 mg pr. dag, og fortrinsvis 5 til 100 mg pr. dag i enkelte eller opdelte doser. Naturligvis vil de mere 30 aktive forbindelser ifølge opfindelsen blive anvendt i de lavere doser, medens de mindre aktive forbindelser vil blive anvendt i de højere doser.
Opfindelsen belyses yderligere ved de følgende eksempler 35 og præparationer. For kærnemagnetiske resonansspektre 8 DK 171788 B1 (NMR-spekt:re) angives absorptioner i dele pr. million (ppm) nedad fra tetramethylsilan.
EKSEMPEL 1-14 5
Generel fremstilling af forbindelser med formel (I)
En opløsning af den tilsvarende amin, et molært ækvivalent 4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]smørsyre-dihydro-10 chlorid, 2 ækvivalenter triethylamin og 1,5 ækvivalenter 1-hydroxybenzotrizol i methylenchlorid blev anbragt i en trehalset rundbundet kolbe udstyret med en tilbagesvaler, N.:-atmos fære, magnetomrører og termometer og blev afkølet til 0 °C i et is/saltvandsbad. Derpå tilsattes 1,1 ækvi-15 valent dicyclohexylcarbodiimid. Den resulterende blanding blev omrørt ved 0 °C i 3 timer, fik derpå lov at opvarmes til stuetemperatur og blev omrørt natten over ved stuetemperatur .
20 Dicyclohexylurinstof blev frafiltreret og filtratet vasket (3x) med 100 ml vand og to gange med mættet natrium-bicarbonatopløsning til fjernelse af spor af 1-hydroxy-benzotriazol. De vandige lag blev kombineret og tilbage-vasket med methylenchlorid. De kombinerede organiske lag 25 blev tørret, filtreret og inddampet til opnåelse af et halvfast stof. Det halvfaste stof blev optaget i en minimal mængde acetone og omrørt i 1 h til udkrystallisering af alle resterende spor af dicyclohexylurinstof. Det uopløselige materiale blev frafiltreret, og filtratet blev 30 kondenseret til en brun olie.
Rensede produkter blev opnået enten ved direkte krystallisering af olien fra ethylacetat eller ved lynsøilechro-matografi på silicagel. Endelige produkter blev derpå om-35 krystalliseret fra ethylacetat. Udbytter blev ikke optimeret .
9 DK 171788 B1
De følgende forbindelser blev fremstillet på denne måde.
I & ]0 DK 171788 B1 4) ϋ (N U1 i« ·· in * P~ 'v, ' O m O n · q i—< E + ιπ 'Τ o ιο + mm σι ' Σ Z h *h Σ Z i-t » w n k «-» —i > .—.
cn rn —v «. n - <*> 5 © X ·-· m r* ρί X m o ot. *-· m m r~ r~ «η σ> ni cm ©
X Ό INiO (N H Irt rMfl N H
fN O <N N U N w ^ k % % ·> (1¾ m ti in © ,-h in ti m o <N m μ o λ n e\ >t O v ift æ < τΓ iw «r ΤΓ ^-i <n ti ro <n <-« >-·
% % « k % % S
Ό V <N O in 1/1 CO O
m *r m o lomoir^ « » « » ► ·*#*·* n co mvovor^ J-ι ^ ^ ^ ^
CO *T O 00 O CO CO (N (N
Sti 3 ·<Τ (N Γ* P~ U"> r-l Γ~ 'Τ m ιο ιο p- mioior^ c; ►H “ \ ^ s ^ ^ *i VOO<N<N moinrso
O O lT> *T CD ^ <N O
·* ·ι ·* ·» ·* » *t ·» * <N vo vo r- fomvor^oo 1= 5 'e ”e *e
«3 X <N X XX
u m r-t m *τ m ε α> Ό ii 4J ii to o iJ ij jj jj »j 4J m Ο. ό *©«.»«. »o »o O. x^xxxxm χσι xxxxxxmx^rx .— m - <-i cm m - m - .— η π <τ (n (N o -cm - io m'—p' —·—· — - cm —' *—i m — — — — —· — cm — r-\ — X —I I III rH il Σ CJvoOfMOcooomo cjoo.'so's'oocooiooco 2 QfNCMTTaonr-imoioo cm^ooinm-^rmcinCTi U - -- -- -- -- U - — oop-iomnrnfN .—i .—i —· aoiommncMCM«—<—<o oo ρ- α) -* ** 4-> 4 - ic -H 00 i-l 00
• I I
Q*U <n r~ u o oo
CO r—I
0) ο- α
II 3 .fl iD
oc ti
Cn <0
-M CM
w n DK 171788 B1 $ *}
I - I
• L ; ; iS - 2 c - O f'- O ro « O ^ ^ ^ + m ro o v© + a n ^ X Z ^ X Z - ~ ro - ~ - co * — ii ro — rsi .— » <*» g o X © co r- r- X »© ro o S <n ·~ι oo o r~ on o co n o
·** Γ- (N (O (N| r-ι CO (N n (N H
(N o <M (N u N - ^ r % % ·» «κ «k «—lUr-i'Ti-t no UOeor- r- o r- (N on on o ^ ® r- μ in n in h ro u-ι ro <n <~i ^ ^ ^
O tf vo O O O
in n cn lt» m c\ o ·- » «k *. »k ·< ·> »y nvovor^ m o o ao V4 V V % x S ^ %
® — O «Γ ΓΜ VO (NOCNOO
t—i Γ-* CO *-H Γ^* Ό m so ’ vø r* m so so C£ H % % «, s s ^ k % (n tf n m so co «τ o σι m η η αοιη«τττ (N ΓΠ so I— <N ro Ό Γ* — ε- "i *ε "e *i Έ 4J 22 ^ «k % % » (ni x;=: x xx Ό <—i — -r -r oo cocni £ ό jj o -^> -u E jj 4-i 4-i
a --014---0-004 ---O - - O O
O. xxo^xxr-xr-kn xxxoxxoo —· .—. (N »—1 - (NI (NI - (NI - .—. -y r—< t-H - (N (N| - - ro — — -r - 04 —^ r—i r-ι n - — — ro — - n n
X —i IX i i i —i I II
X CJOOOTTroo-T-ro Cjooiaooocooo
Z Q ro m co —-ΐΓΐ-τ-τοιιη-τ Qroui-rcor-in-roN
CJ - - ♦ U - * - -- -- - '-'COvoro m ro (N f—i -H r-H —- CO vO vO ro ro (O (NI r-i (N| o (N| (N| £ Ί *-s O» ON ro
ON i—I
• I I
CUfj oo oo ε · on ro tn f-i 0) a a 3 υ Ό X ^4 σ « w _
JK ro NT
Η ]2 DK 171788 B1
S S
Is ϊ ϊί _ γ Φ ~ ^ _ Φ ro . - . .. r- * «e
* O o *~i cd « O *-<·-< O
E + ιλ η σ> <r + ι/ιη σ o Σ Z «—«—< Σ Z η h — IO* «— —· CO fN —. - S vO X CO 00 rO O 'ΤΧίΝΓ'Ί»· O. ro ό uo o vo o vor'Hcxvn
X σι Η O ίΝ Η H fN H CN r-f H
^ υ <N IN U <N
^ « Ψ· ^ ro i-ι ro ro r~ o r- w r- fN ro
O O O ro Γ~ Ί»· ·—· O ·”< fN VO
ro N-ι ro <N ·—< i—f ro vm ro fN <-i
U
03 I I
ac 3 i i
— '-V
c:
HH
e- 9 9 1= 1= Is MM ^ ^ ^ V ^ M VO CD »T IN ΰ “g Ό -P Ό -P Ό -U Ό 43
q_ «. -O * CN * - ••OO
rv X X X VO S O XXXvOfNXOvO
._, fN «-Η fN ~ fN - fN r—f CN -> ·» fN *· - — — -— ro ·—· tN — ·—· —· — η η — n <
c; O I I O I I I I
»· CO N· CD 00 O O O CO'TOCOOOO'TO o zz jT'Tr-coo'Tf·' S^oovoroo-vrov^r o - a*·*-·*---- •X ffl ιβ <f O (N H ·— COCO^rOrOfN^^ UO Γ' φ ™ "
-P
P
>i "*X1 V. O o J oo oo *—I «-Η
. I I
CL O ® “
Ew f- Γ'"* yj r-t ^ 0) α 9· Φ N-f u 3
* M
CT
« jn uo vo ω ,3 DK 171788 B1
4-) 4-) 1 ·—I
0) (U 04 I = I s ^ 4) m — O » — Λ ·· o ^ -Q ·· r» ^ g -O'oon »Om o + lT> ro O VO + uo ro o Σ Z —>>-1 X Z <-1 {/) ' ro » —· — f-π » 1—' j1 π —- - ro .__.
2 o· x o vo Γ" ro χ on »r ro
I o © oo on r~ o O (N ON vO
VO 04 VO l-H r-l (Λ Nlfl HH
04 (J CN Ot U «Ν βι ι< σ\ οι h r» w σ> r~ m O uo ro on m O m »r γιο u-ι ro ot <-1 n w n in h ^ » 03 Π 03 W ifi IN ·1 » ·· ___ ro vo r- £ » » » 5 3 VO 04 rr 04 r~ u-> ui o o 1 - - · — g. I ro vo r- co *-· « . . .
o o o o »r ro on ui ^ ·» ·» ·» ro vo vo r- “i — —. 1i ε» “i “i *. £ 4J » X » » ^ X — Ό .-i Ot 00
§ TJ 4J Ό cn w o· 4-) —' 1 Ό 1) O
O. - - - o - » —' X » V4 O O O O
0- xxxvoxx x o 04 XX jQ m v£> O r~ ^ 04 <-4 04 ·. 04 04 i—I 04 1· >—I ΟΙ «—I ·-··- ·" ,___ — —· — ro — — r1 —' o4 — ro —· ' » ro 04 04 <—i
£ O I ro I 1—i X I « I I
2. CO »T O O O O CO I CO O O U0004»r0000 Z Σο-οοο'Ο-οΟί-Ηοοοσνσν c ro in co —-04 >—< ooro Q---·'---·'- - CJ - - - - - - ' — co vo ro ro ro ro 04 1—to —- co vo ro ro 04 1—1 1—1 r-t O· 0) »r ro 4->
4J
>4
o1 XI
TJ
a o m
t- fH
H H
* I I
UlO co 1r G · vo <-t W -4 r-4 03 α α a 3 σ> χ ae u en en λ; r- 00 ω 14 DK 171788 B1 u o ro 4-J' __ i> - 40 CD — <** v -h £ <N - o e, t- ^ s’ £ *
Si η ° > μ J ® ~ C CM Γ' 0)004* « Μ * r* ,Q · — ^ JQ .. <74 *-h i" ' E » o *o *vor*o
—' + m ro 04 * +__ ro ^ O
S Z nh Σ 04
Cfl 3 _ - <74 ^ ~ 5 ro .— * f—4 O ' ® ΙΟ X O* ON OvOr-lt*· x ΙΛ -4<M *· · xnzor- tn (N in M .— ro <y> ro 04 u f'' <* ™ S* - - O - x * ' <74 1) Oi HO ^ Ti t ~ 40 O 40 40 ·—< Ί> Nio ff
(O **4 tO 04 '—’ n U H
— — — — — *
CO N (N <N 04 O
vo m o· 04 oo r* k * M r k h •— ro io r- 40 40 P~ 14 CQ — - — * * * ae 3 o· o cm o co <n o ^ in -r o 04 ΐΛ'Τ'Γ CC to io o- co rovor*
M
«. « ·» v » % CNOOOO voæoo »—t ao r-' *r m o <n m^or^co — i i i i £ "i ~ 1= 1= e- 1= 1= 4J % h ^ « % 4-1 ^ ^ S ^ *
X X 04 X X X X X X CN X X
Λ Ό 04 04 i-H 04 (O tO 04 Ό 04 04 -H 04 04 a Ό U O Ό 4J o a * V4 O O O O O O * * O V4 o o o c o — x x xi r~ 04 ve o m 04 x x 04 X3 θ' *r 00 o in .-.04-4 - — — — — - ^-04-4 - - - — - ·
Cj (O'— — * ro to 04 04 i—t <—< ro —' —· Ό » ro ro 04 04 .—t jr -4 xiiiiii -4 1 xiiiti 2 CJ00400-000000 000-0040-00000 Q rO *T CO '— 40 -4 O CO fO O Q rO 4Γ -4 00 '—'4004040 ΤΓ O - - - ------ o--- - - -- -- — oo 40 ro ro ro 04 -4 -h «—1 — co 40 Ό ro <0 ro 04 <—< —4
Or <74 O
<0 ro 4-1 >1 .
"•O
O
r-f m • r—ί
QiM * 1 G . 0 - CO r-1 ^
H
O) g « u O' <0 w 2 u DK 171788 B1 0 * J ? * 1 SS & 2 * — & * ^ S r- β S H* ~ ω » r~ ^ h f* Jj ·· r- --· E H ^ co n O m —1 o vo ·. m ro - - .. <N -4 + 2 r-t CO + ™ 3E .-« » σι 2310··' - ro .—* r—4 2 —· i/i h r· x χ *-4 Z m r- σ%ο<—«
M W Μ H ^ N 1/1 M
«Μ <N <N u <N øP
» I ‘ » « > o «-* o ·—i ·—< r- Wi r~ o ro r~ (n σι m o »n <-i vo
n U ΙΊ H ΓΟ *4-1 ΓΟ t— <-H
% « « % % % %
m o <N (N (N M CD
rH r- in T ·“» o* » « « n ·» *· ·* so vo r* ro vo vo r*- ^ — — - — ® —t (n ·*τ o o o in o
3 ' in tt ro rovD«rvO
^ r r Λ ro vo r-~ ro ro \£> r-
K
^ ^ ^ (N co o (N tt m in o oo ir ro σι · σι rN tn ro ro co r · P r P p P ^ m vo vo r-> co vo r- — 'i'i^'i'i 'i'i'i U1 - * ΙΞ ~ «· j- Ό vo CN I—I (N (N conico E Ό-UO T3 ό jj *J 4-i jJ ε Ω- - j-iooooo- »*»*.».o»tto O- X X JU <31 rO vO O CO X E2S — — 1^”<31Γ~- '—'_ ru γ-h -.--.---04 .—. or .—i tt cn cn - 04 - ~ ro·— —- - ro ro ru Γ4 >—i — ro"^'^'-''^'—04 —· .-< -h
C- ·—' “ I I I I I r-ι III
Σ ootNTTr>jooooocN cj^niooooooo Z q ro tt ro — co m 04 æ ιο ττ Ωοιιττοορ-ιηττοοοιη O - - - ------ U - - - -.....
— CO ίο ττ ro ro ru -π i ·—i —· covorororoojru.—i-h
, —-t tN
£ 04 04 4-1 .
>1 -p -O
* n 3 tr vo
04 O
* I I
Q»u ro in G β 04 o CO —I r-t Φ α α Η O ύί —i
χ U
cr « cn -o 04 ω ·“· ·~4 u - 16 DK 171788 B1 8 - E g 3
« ? s- I
> ϋ « - c ·· ·—( ^ ·*“··· ro » r» »Or^<-t - O ^ ^ ^ + in n + m ro <t\ 52 r z S ’ ro * .__. ' O' " -—- ~ ro —, «3 <n .— ^ oo * o X m © oo S oo m o *-t ·-» 00 O "T σι V£> o o
r- CN VO i—I n H (O fS H
(N O <N ~ CNU^'·' » » »· ^ % •-t W r-< oo ro ro U ro oo o (^ΟΓ'Ο'Λ ·*γ 0 't 'T co
fn>4-iro<NH ro <w ro ru rH
to to to V to
CO O CO CM ΓΜ CO CO
in vo m <n h r*** co a ^ ^ #*·»#* U rovor^co co io r* ω ae p » * * * .
^^OCNiNO COCM^r in m cm on m in \o Q£ *·**,* *>«*>·» >-h nvor^r^ mvor^ to to to to to to to m CN rsi (N CM CO o
CN rH o vo m CN <N
to to to' to to · to ro tt r-' r- ro vo r» 1=1=11=1= — e- 1 1
..... *J X
£ U0 ττ »T CM Ό T3 i-trvio
S Ό -u Ό T3 W 'U-utJO'CO
— **«»0(^1000- ' u «· * o o o XXSXooi-ivOi-icoX XXX J3XXr-oco P5 nj «—i ni f-H to ^ ·► to to VO toto CM »—< toH toH toM to to to ^toto«—TtotototorncnnjiNf-*«^-' m ^ ^^ ^ cm cm <
z o I I I I I <-1 X III
(Λ'ΓΟΟΟΟΟΟΟΟΟ UOINOO'TOOOOO
ΪΕττοογ^οιοογοοιγμο < ro ττ ro αο '— ιχ> .—< γμ co τ Q O τ ·ν ^ ^ ^ ^ — CD'XiTTTTrororsi^H^-i'—i — o Ό ro rorotN^^
<D
^ in r- >i X! 3 in . i-H co
au ^ T
ε o 7 t
W I
o r~-
toH
CM
o a α u p
X ^ c C
CT = c (fi ^ m toH *—· 17 DK 171788 B1 PRÆPARATION 1
Ethyl-4- [4- (2-pyr i rn idinyl) -1-piperazinyl] butyrat 5 1,2 ækvivalent af 1-(2-pyriraidinyl)piperazinhydrochlorid blev opløst i vand og opløsningen gjort stærkt basisk 'pH 12-14) med 10'·’ HaOH. Den 2-fasede blanding (produktet er en gul olie) blev ekstraheret tre gange med methyliso-butylketon. Den resulterende methylisobuty.lketon-oplcs-10 ning blev anbragt i en enhalset rundbundet kolbe udstyret med magnetomrører, tilbagesvaler og N -atmosfære samt en Dean-Stark-fælde. Til denne opløsning sattes 1 ækvivalent ethyl-4-brombutyrat, 1,1 ækvivalent Na CO·, og en kataly tisk mængde Kl. Den resulterende blanding blev derpå til-15 bagesvalet i 4 timer og derefter afkølet til stuetemperatur. Uorganiske faste stoffer blev frafiltreret, og filtratet blev kondenseret til opnåelse af den i overskriften angivne forbindelse i form af en gul olie. Udbytte 75¾ .
20 PRÆPARATION 2 4-[4-(2-Pyrimidinyl)-1-piperazinyl]smørsyre-hydrochlorid 25 Esteren fra præparation 1 og 6N HC1 blev anbragt i en rundbundet kolbe udstyret med magnetomrører, N--atmosfære og en tilbagesvaler og tilbagesvalet i 2 timer. Blandingen blev derpå afkølet og vandet afdampet under vakuum til opnåelse af den i overskriften angivne syre (70¾ ud-30 bytte) i form af et svagt gult fast stof, der blev anvendt uden videre oprensning. Smp. 254-255 °C. M/E: 250, 191, 177, 163, 122, 108 (100£), 80.
NMR (DMSO) , ppm: 8,44 (2H, d) , 6,80 (IH, t), 4,62 (2H, d), 3,52 (2H, d), 3,38-3, 50 (2H, broadened t) , 3,00-3,20 35 (4H, m), 2,32 (2H, t) , 1,70-2,0 (2H, m) .
Claims (7)
10 N hvori R er en gruppe: “ §o- - r;o- (a) <b> 20 OG- GO- 25 (c) (d) G- - O- 30. f \ (e) m 35 DK 171788 B1 CH3 ch3-k\ ch3-Lvn' ' CH- 5 3 (g) <h> GO- OO- (i) (j) . OD- o>- (k) (1) CH-, -<-V ¢)- cj)- CH3 (m) (n) 25 og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
2. E’orbindelser ifølge krav 1, hvori R er gruppen (c) .
3. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R er gruppen (h). 30
4. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R er gruppen (k) .
5. Forbindelser ifølge krav 1, hvori R er gruppen (1). DK 171788 B1
6. Anvendelse af forbindelser ifølge ethvert: af kravene 1-5 til fremstilling af lægemidler t.i.1 behandling af angst hos mennesker.
7. Farmaceutiske præparater til behandling af angst hos mennesker, hvilke præparater indeholder en angstdæmpende mængde af en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1-5 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8702855 | 1987-10-26 | ||
| PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) | 1987-10-26 | 1987-10-26 | Anti-anxiety agents |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK591488D0 DK591488D0 (da) | 1988-10-25 |
| DK591488A DK591488A (da) | 1989-04-27 |
| DK171788B1 true DK171788B1 (da) | 1997-05-26 |
Family
ID=22202642
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK591488A DK171788B1 (da) | 1987-10-26 | 1988-10-25 | 1-Acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propan-forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling af angstdæmpende lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4994455A (da) |
| EP (1) | EP0314363B1 (da) |
| JP (1) | JPH0643406B2 (da) |
| KR (1) | KR900006722B1 (da) |
| CN (1) | CN1022246C (da) |
| AT (1) | ATE87919T1 (da) |
| AU (1) | AU598161B2 (da) |
| CA (1) | CA1314881C (da) |
| CS (2) | CS274441B2 (da) |
| DD (2) | DD298397A5 (da) |
| DE (1) | DE3880077T2 (da) |
| DK (1) | DK171788B1 (da) |
| ES (1) | ES2054823T3 (da) |
| FI (1) | FI94638C (da) |
| HU (2) | HU208690B (da) |
| IE (1) | IE63285B1 (da) |
| IL (1) | IL88085A (da) |
| MX (1) | MX173180B (da) |
| MY (1) | MY103435A (da) |
| NO (2) | NO901652D0 (da) |
| NZ (1) | NZ226691A (da) |
| PH (1) | PH25106A (da) |
| PL (2) | PL152117B1 (da) |
| PT (1) | PT88835B (da) |
| RU (1) | RU2029768C1 (da) |
| WO (1) | WO1989003831A1 (da) |
| YU (1) | YU46592B (da) |
| ZA (1) | ZA887925B (da) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| US4797488A (en) * | 1987-04-03 | 1989-01-10 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| DE68918832T2 (de) * | 1988-12-28 | 1995-02-09 | Suntory Ltd | Benzoxazepinderivate. |
| US5114936A (en) * | 1990-08-23 | 1992-05-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use |
| UA77526C2 (en) * | 2002-06-07 | 2006-12-15 | Sanofi Aventis | Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy |
| FR2862967B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2862968B1 (fr) * | 2003-12-01 | 2006-08-04 | Sanofi Synthelabo | Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US20110166124A1 (en) * | 2008-07-23 | 2011-07-07 | Mccormick Kevin D | Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use |
| US8617801B2 (en) * | 2009-06-03 | 2013-12-31 | Carestream Health, Inc. | Film with blue dye |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US466691A (en) * | 1892-01-05 | Egg-crate | ||
| US2672460A (en) * | 1952-06-24 | 1954-03-16 | American Cyanamid Co | Disubstituted piperazines and methods of preparing the same |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
| US4666911A (en) * | 1981-07-14 | 1987-05-19 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient |
| DE3321969A1 (de) * | 1983-06-18 | 1984-12-20 | Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln | 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
| JPS6175A (ja) * | 1984-03-06 | 1986-01-06 | ブリストル−マイア−ズ コムパニ− | 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体 |
| US4605655A (en) * | 1984-03-06 | 1986-08-12 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives |
| US4562255A (en) * | 1984-03-30 | 1985-12-31 | American Home Products Corporation | Substituted bi-alicyclic imides |
| US4668687A (en) * | 1984-07-23 | 1987-05-26 | Bristol-Myers Company | Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones |
| AR242678A1 (es) * | 1986-03-05 | 1993-04-30 | Gonzalez Jorge Alberto | Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco. |
| US4797488A (en) * | 1987-04-03 | 1989-01-10 | American Home Products Corporation | Psychotropic polycyclic imides |
-
1987
- 1987-10-26 US US07/477,835 patent/US4994455A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-26 HU HU913849A patent/HU208690B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 HU HU876036A patent/HU206109B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-10-26 MX MX013562A patent/MX173180B/es unknown
- 1987-10-26 WO PCT/US1987/002855 patent/WO1989003831A1/en active IP Right Grant
-
1988
- 1988-10-17 EP EP88309725A patent/EP0314363B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-17 AT AT88309725T patent/ATE87919T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-17 DE DE8888309725T patent/DE3880077T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-17 ES ES88309725T patent/ES2054823T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-19 IL IL88085A patent/IL88085A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-10-21 MY MYPI88001197A patent/MY103435A/en unknown
- 1988-10-24 DD DD88337989A patent/DD298397A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-24 ZA ZA887925A patent/ZA887925B/xx unknown
- 1988-10-24 DD DD88321032A patent/DD283388A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-10-24 CN CN88107386A patent/CN1022246C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-24 JP JP63268008A patent/JPH0643406B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-10-24 CA CA000581091A patent/CA1314881C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-10-24 PT PT88835A patent/PT88835B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-10-25 DK DK591488A patent/DK171788B1/da active
- 1988-10-25 YU YU198988A patent/YU46592B/sh unknown
- 1988-10-25 PL PL1988275476A patent/PL152117B1/pl unknown
- 1988-10-25 KR KR1019880013911A patent/KR900006722B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-10-25 AU AU24327/88A patent/AU598161B2/en not_active Ceased
- 1988-10-25 IE IE321888A patent/IE63285B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-10-25 NZ NZ226691A patent/NZ226691A/en unknown
- 1988-10-25 PL PL1988279558A patent/PL153184B1/pl unknown
- 1988-10-26 CS CS708088A patent/CS274441B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-10-26 PH PH37726A patent/PH25106A/en unknown
-
1989
- 1989-03-02 CS CS135189A patent/CS274446B2/cs not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-04-11 NO NO1990901652A patent/NO901652D0/no unknown
- 1990-04-25 NO NO1990901826A patent/NO901826D0/no unknown
- 1990-04-25 RU SU904743942A patent/RU2029768C1/ru active
- 1990-04-25 FI FI902070A patent/FI94638C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11053239B2 (en) | Compounds as BLC-2-selective apoptosis-inducing agents | |
| Romero et al. | Discovery, synthesis, and bioactivity of bis (heteroaryl) piperazines. 1. A novel class of non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors | |
| JP7416365B2 (ja) | アポトーシス誘発剤 | |
| DK171788B1 (da) | 1-Acyl-3-[4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl]propan-forbindelser, og deres anvendelse til fremstilling af angstdæmpende lægemidler og farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
| CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| US10335392B2 (en) | Cyclic compounds useful as modulators of TNF α | |
| EA019289B1 (ru) | Производные аминопиридина, аминопиримидина и амино-1,3,5-триазина | |
| CN106831605A (zh) | 一种取代二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法与应用 | |
| SU1678203A3 (ru) | Способ получени производных 1, 2, 5, 6-тетрагидропиридина или их гидрохлоридов, или бензолсульфонатов | |
| JPH06500314A (ja) | トリサイクリックベンゾジアゼピン誘導体及びその製造方法並びにその物を含む医薬用組成物 | |
| PL144921B1 (en) | Method of obtaining novel susbtituted pyrolidinone | |
| DK151803B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolylpyridazinaminderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| JPH05504358A (ja) | 置換尿素化合物及びそれらの製法及び使用 | |
| SK38594A3 (en) | Thiadiazinones | |
| US4940789A (en) | 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents | |
| US7659308B2 (en) | Concentricolide and its derivatives, process for preparing them, pharmaceutical composition comprising the same and its use | |
| KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
| AU604085B2 (en) | Isoxazole derivatives with antiviral activities and pharmaceutical products containing these | |
| KR100556559B1 (ko) | 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도 | |
| JPS6145625B2 (da) | ||
| EP0595364A1 (en) | Benz[e]indene derivatives and a process for preparing them as well as medicaments containing them and the use of them | |
| SU955675A1 (ru) | Гидрохлориды 2-арил-3-(3-аминопропил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием | |
| JPH04270222A (ja) | 脳機能改善剤 | |
| US4656172A (en) | 1-[5-(3,4,5-Trimethoxy phenyl)-2,4-pentadienoyl]-4-(substituted carbonylmethyl)-piperazines having vasodilating activity | |
| JPH0797370A (ja) | ２−アルコキシピラジン誘導体およびその用途 |