CS274446B2 - Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production - Google Patents

Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production Download PDF

Info

Publication number
CS274446B2
CS274446B2 CS135189A CS135189A CS274446B2 CS 274446 B2 CS274446 B2 CS 274446B2 CS 135189 A CS135189 A CS 135189A CS 135189 A CS135189 A CS 135189A CS 274446 B2 CS274446 B2 CS 274446B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
propanes
piperazinyl
compound
Prior art date
Application number
CS135189A
Other languages
English (en)
Other versions
CS135189A2 (en
Inventor
Willard Mckowan Welch Jr
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS135189A2 publication Critical patent/CS135189A2/cs
Publication of CS274446B2 publication Critical patent/CS274446B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Graft Or Block Polymers (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)

Description

Vynález se týká určitých 1-βογ1-3-/4-(2-ργΓΐιηϊά1ηγ1)-1-ρ1ρθΓ8Ζΐηγ]^7ρΓθρθηύ užitečných jako anxlolytika. Konkrétně ae vynález týká těch shora zmíněných látek, v nichž acylovým substituantam Je hatarocyklylaulfonylová ekupina.
V americkém patentovém spisu č. 3 717 634 Ja popsána řada N-(heterocyklyl)piparazinylelkylazaspiroalkandionO obecného vzorce
(1) va kterém
A představuje alkylenovou ekupinu se 2 až 6 atomy uhliku,
B znamená mimo Jiné 2-pyrimidinylovou skupinu a £ Je čislo o hodnotě 4 nebo 5.
Tyto sloučeniny mají trankvilizačni a antiemetické vlastnosti.
Nyni bylo zjištěno, ža určité l-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-l-pipsrazinyl/propany obecného vzorce II Jsou užitečnými anxiolytiky. Jedná ae o sloučeniny obecného vzorce II
(II) ve kterém
R^ předatavuje zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorce A až G
CH.
CH l3 (A) '3 (B)
HO (C)
I
CS 274 446 B2 2
O
N- (θ)
Vynález rovněž zahrnuje farmaceuticky upotřebitelné adični soli sloučenin obecného vzorce II s kyselinami. Dále vynález popieuje farmaceutické prostředky obsahujici sloučeniny obecného vzorce II, nebo soli těchto sloučenin, a farmaceuticky upotřebitelný nosič, Jakož i použiti sloučenin obecného vzorce II a/nebo jejich soli k léčbě úzkostných stavů savců, zejména člověka.
Farmaceuticky upotřebitelnými edičními solemi sloučenin obecného vzorce II podle vynálezu s kyselinami jsou soli s kyselinou chlorovodíkovou, bromovodikovou, jodovodíkovou, sirovou, sulfamovou, p-tolueneulfonovou, octovou, mléčnou, citrónovou, vinnou, askorbovou, methaneulfonovou a s Jinými organickými kyselinami známými v daném oboru a používanými k výrobě farmaceuticky upotřebitelných soli β kyselinami. Zmíněné soli se připravují známými postupy, například reakci příslušné sloučeniny obecného vzorce II s jedním nebo prakticky jedním ekvivalentem žádané kyseliny v inertním rozpouštědle (ethanol, voda, halogenované uhlovodíky) a izolováním soli filtrací nebo odpařením rozpouštědla.
Sloučeniny obecného vzorce II se podle vynálezu připravuji reakci l-(2-pyrimidyl)piperazinu s příslušným 3-chlorpropyleulfonamidem obecného vzorce III
ChíCHgJg-SOg-R1 (XII) ve kterém r! má shora uvedený význam.
Tato reakce, která Je vlastním předmětem vynálezu, se provádi v inertním rozpouštědle, jímž může být kterékoli rozpouštědlo nereagující s reakčním! složkami nebo produkty. Výhod3
CS 274 446 B2 ným rozpouštědlem je methylisobutylketon. Reakce ee provádí za varu pod zpětným chladičem až do úplného nebo prakticky úplného ukončeni reakce. K uanadněni reakce ee obvykle β výhodou pracuje při teplotě zhruba od 60 °C do 150 °C. Použivá-11 ee při reakci teplota v okoli shora uvedené horni hranice, voli se Jako reakčni rozpouštědlo například bie(2-methoxymethyl)ether .
Amin a chlorpropyleulfonamid ee obecně uvádějí do reakce v molárním poměru 1 » 1, v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako bezvodého uhličitanu nebo terciárního aminu, Jako triehylaminu, N-methylmorfolinu nebo pyridinu. K urychlení reakce se k reakčni směsi přidává Jodid draselný v množstvi od 1 do 10 % vztaženo na hmotnost výchozího chlorderivátu. Produkt se izoluje známými metodami.
Potřebné 3-chlorpropyleulfonamidy ee snadno připrav! reakci příslušného aminu obecného vzorce ve kterém
R^ představuje heterocyklický zbytek A ež G uvedený výše u obecného vzorce II, e 3-chlorpropansulfonylchloridem v mathylanchloridu při teplotě pohybující se zhruba od O °C do teploty místnosti. V praxi ea postupuje tak, že ee k roztoku obsahujícímu 1 ekvivalent příslušného aminu a 1 ekvivalent triethylaminu při teplotě zhruba od O °C do 10 °C přidá 1 ekvivalent 3-chlorpropansulfonylchloridu. Po skončeném přidáváni ee reakčni eměe ještě 10 minut michá a pak ee zahřeje na teplotu místnosti. Produkt ee izoluje extrakci, jak Je uvedeno níže v příkladech provedeni.
Účinnost sloučenin podle vynálezu Jako látek působících proti úzkostným stavům se zjištuje za pomoci modifikovaného Vogalova anti-konfliktniho testu. Tento postup Je založen na zkoumáni schopnosti testovaných sloučenin zvyšovat počet elektrických šoků, které dostávají žíznivé krysy při pokusu o napiti. Test se provádí tak, že se 1 týden před zahájením pokusu umleti samci krys (CD, 160 až 170 g) do kleci (6 krys/klec). 48 hodin před zahájením testu se zvířatům nepodává voda.
Před testem se zvířata v osmičlenných skupinách rozděl! do pokusných klecí, kde se nechají 3 minuty aklimatizovat, pak ea do klece umi9ti napáječka, zviřata ae nechají 3 minuty v klidu pit, načež ee z klece vyjmou.
Zvířatům se pak injekčně aplikuje nosné prostředí nebo testovaný preparát a po určité době ee zvířata Vráti zpět do pokusné klece k provedeni testu. Po prvních 20 olíznutích napáječi trubičky zviřata dostanou elektricky šok v trváni 0,5 sekundy (prostřednictvím napáječi trubičky a drátěné podlahy klece). Tento šok do tlamy mohou zvířata kontrolovat tim, že tlamu oddéli od napájecí trubičky. Zvířatům ae pak po dobu 15 minut dávají elektrické šoky po každých 20 olíznutích trubičky. Údaje od zviřat, která napáječi trubičku nenajdou během prvních 5 minut, ee z analýzy vyřadí. Analyzuji se údaje získané během prvních 10 minut po prvním ěoku.
Souběžně se sloučeninami podle vynálezu ee při testu podává i standardní anxiolytikum. Průměrný počat šoků, které každá skupina dostane, ee statisticky porovnává s průměrnou odpovědi kontrolní skupiny.
Výsledky dosažené se sloučeninami obecného vzorce II podle vynálezu při tomto testu Jeou shrnuty do následujícího přehledu, kde Jeou udávány účinnosti Jednotlivých látek v % v porovnáni ee etavem u kontrolních zviřat. V posledním sloupci (aplikační cesta) znamená symbol ip intraperitoneálni podáni, symbol po pak podáni orálni.
CS 274 446 B2
R ve vzorci II účinnost (%) dávka (mg/kg) aplikační cesta
A 359 17,8 ip
B 337 10 ip
225 32 PO
C 399 17,8 ip
0 313 10 iP
E 743 17,8 ip
385 100 PO
F 406 10 iP
G 233 10 ip
K léčbě úzkostných stavů ss sloučeniny podle vynálezu používají jako takové nebo ve formě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce II, nebo její farmaceuticky upotřebitelnou adlčni sůl s kyselinou, a farmaceuticky přijatelné nosiče nebo ředidle. Ve farmaceutickém prostředku obsahujícím sloučeninu obecného vzorce II, nebo jeji farmaceuticky upotřebitelnou adiční eůl 8 kyselinou, se hmotnostní poměr nosiče k účinné látce obvykle pohybuje v rozmezí od 20 < 1 do 1 : 1, 8 výhodou od 1: 1 do 1 : 1. Tento poměr se v individuálních případech vždy voli v závislosti na takových faktorech, jeko je rozpustnost účinná složky, uvažované dávkováni apod. V případě prostředků k orálnímu podáni, což je výhodný způsob aplikace popisovaných sloučenin, náležejí mezi vhodné farmaceutická nosiče inertní ředidla nebo plnidla, za jejichž použiti se vyrábějí vhodné lěkoyé formy, jako tablety, prášky, kapele apod. Tyto farmaceutické prostředky mohou popřípadě obsahovat další přísady, jako aromatická látky, pojidla a různé jiné pomocná látky. Tak napřiklad tablety mohou obsahovat různá pomocná látky, jako citronan sodný, různá desintegračnl činidle. Jako škrob, alginovou kyselinu a určité komplexní silikáty, a pojidla, jako polyvinylpyrrolidon, aacharoeu, želatinu a arabskou gumu. Při výrobě tablet se dále často používají kluzná látky. Jako stearát hořečnatý, natrlum-lauryleulfát a mastek. Pevné prostředky obdobného typu lze rovněž používat k plněni měkkých a tvrdých želatinových kapell. V daném případě tyto prostředky ještě 8 výhodou obsahuji laktoeu a polyethylenglykoly β vysokou molekulovou hmotnosti.
Při aplikaci sloučenin podle vynálezu v humánní medicíně stanovuje denni dávku ošetřující lékař. Tato dávka obecně závisí na věku, hmotnosti a odpovědi pacienta na preparát, jakož i na závažnosti choroby. Ve většině případů sa však denni dávka sloučeniny obecného vzorce II nebo Její farmaceuticky upotřebitelné adiční soli e kyselinou účinně potlačující úzkostné stavy pohybuje od 1 do 300 mg, e výhodou od 5 do 100 mg, přičemž ee podává Jednorázově nebo v několika dílčích dávkách. Účinnější eloučeniny podle vynálezu se přirozeně používají v nižších dávkách, zatímco méně účinné eloučeniny ee aplikuji v dávkách vyšších.
Vynález ilustruji následující příklady a příprava. Jimiž se však rozsah vynálezu v žádném eměru neomezuje. V případě NMR spekter ee absorpce udávají v ppm oproti tetramethylsilanu.
Příklady 1-6
Obecný postup přípravy sloučenin obecného vzorce II l-(2-pyrimidyl)piperazin-hydrochlorid se rozpustí ve vodě a roztok se eilně zalkalizuje (pH 12 až 14) 10% louhem sodným. Dvoufázová směs (produkt je tvořen žlutým olejem) ee třikrát extrahuje methyl-ieobutylketonem.
CS 274 446 B2
Do Jednotirdlé baňky β kulatým dnem, opatřené magnetickým michadlem, Dean-Starkovým azeotropickým néetavcem, chladičem a uváděčkou dusíku, se předlož! spojené methyl-isobutylketonové vrstgy obsahující l-(2-pyrimidinyl)piperazin ve formě volné bázs a k roztoku se přidá 1 ekvivalent příslušného 3-chlorpropylsulfonamidu obecného vzorcs Cl(CH2)3-S02NR^, kde R^ má shora uvedený význam, 1,3 ekvivalentu bezvodého uhličitanu sodného a katalytické množstvi jodidu draselného. Reakční směs se pak přes noc mirnš vaří pod zpštným chladičem.
Po ochlazeni ee z reakční směsi odfiltruji anorganické pevné podíly a filtrát se odpaří na olejovitý zbytek. Ve většině připadá se tento surový olej podrobí chromatografii na silikagelu, za použiti ethylacetátu Jako elučního činidla. Někdy produkt vykrystaluje přimo ze surového oleje po Jeho rozpouštěni v ethylacetátu. Vs všech případech se čistý krystalický produkt získává krystalizací takto vyčištěného produktu z ethylacetátu nebo is opropylalkoholu.
Shora popsaným postupem byly připraveny eloučeniny shrnuté do následujícího přehledu, v němž DMSO znamená dimethylsulfoxid a HRMS hmotovou spektroskopii s vysokou rozlišovací schopnosti.
Při- teplo- Výtě- IČ
klad R1 ta tání žek , (KBr-technika) HRMS (m/s)
čís. (°c) ( % ) NMR ( Ó V ppm) ( /U )
1 A 117-118 15,9 (CDClg) 8,28 (2H, d), 6,46 (1H, t), 3,81 (4H. šs), 3,22 (4H, ť). 3,00 (2H, t), 2,52 (6H, ŠS), 2,04 (2H, šs), 1,54, (2H, ěs), 1,42 (4H, t), 0,94 (6H, s) 2,82,3,38, 3,52, 381,2191 (M+j pro 6,31, 6,51, 6,75, C^H^NgSO,, vypoč6,91, 7,30 , 7,60 teno: 381,2200), 8,70 3,81, 273, 261, 205, 177, 126 (100 %)
2 8 115-116,5 9,8 (COC13) 8,27 (2H, d), 6,45 (1H, t), 3,80 (4H, t), 3,24 (4H, t), 2,98 (2H, t), 2,43 (6H, m), 2,0 (2H, m), 1,32-1,64 (12H, m) 2,90, 3,38, 3,51, 407,2383 (M+í pro 6,28, 6,50, 6,69, c2oH33^^5^2 νΥΡοδ_ 6,78, 6,95, 7,42 teno: 407,2355), 407, 299, 287, 205, 177 (100 %), 162, 152, 108
3 C 152-153,5 27,8 (CDC13) 8,30 (2H, d), 7,41 (2H, d). 7,32 (2H, d), 6,50 (1H, t), 3,72-3,90) (6H, m), 3,28 (2H, t), 3,09 (2H, t), 2,54-2,64, (6H, šs), 2,10-2,2lm (4H, s), 1,80-1,84 (2H, m) 3,20, 3,38, 3,44, 479,1715 (M+J pro 3,55, 6,30, 6,45, C22H30N5°3SC1 vy6,70, 6,85 počteno: 479,1756), 481, 479, 373, 371, 361, 359, 177 (100 %) 162, 148, 108
4 0 242-242,4 66,2 (CDC13) 8,79 (1H, šs), 8,50 (2H, d), 7,18-7,71 (7H, m), 7,08 (2H, d), 5,68 (1H, t), 4,50 (1H, ra), 3,82-4,06 (6H, m). 3,55, 5,90, 6,39, 485,2239 (M+} pro 6,45, 6,75, 6,90 θ23^3ΐ^7θ3θ νγρoc- těno: 485,2209), 485, 377, 365, 265, 177 (100 %), 148
3.12 (2H, t), 2,98 (2H, t), 2,46-2,64 (6H, m),
2.12 (2H, m), 1,92 (2H, m)
CS 274 446 B2
Při- teploklad R1 ta tání čís. (°C) výtěžek NMR ( (7v ppm) (%) iC (KBr-tachnika) HRMS (m/a)
E 175,5-178 10,7
F 135,5-137 15,2 (endoforma)
(CDC13) 8,28 (4H, m), 6,50 (1H, t), 5,42 (1H, t), 3,92 (4H, t), 3,78 (4H, šs), 3,30 (4H, t), 2,99 (2H, t), 2,40-2,50 (6H, šs), 1,94-2,06 (2H, m) 2,85. 3,32, 3,42, 3,48, 3,52, 3,58, 6,25, 6,40, 6,75, 6,96 432,2013 (M+j pro C19H28N8°2S ^P^teno 432,2056), 432, 337, 324, 298, 177 (100 %), 148, 122, 108
(CDClg) 8,14 (2H, d). 1,91, 3,38, 3,48, 405,2216 (M+j pro
6,34, (1H, t), 3,62- 3,52, 3,54, 3,60, C20H3lN5°2S VYP°Č-
3,80 (4H, šs), 3,24- 6,35, 6,52, 6,80, tsno: 405,2198), 405
-3,40 (2H, d), 2,89- 6,92, 7,39, 7,52, 297, 285, 205, 177
-3,10 (4H, m), 2,34- 7,68, 7,80, 7,91 (100 %), 162, 151,
-2,56 (6H, m), 2,12- 148
-2,22 (2H, šs), 1,90-
-2,06 (2H, šs), 1,22-
-1,62 (8H, m)
G 223-224 5,7 (OMSO) 8,42 (2H, d). 2.89, 3,40, 3.49, 403,2061 (M+J pro
(endo- (hydro-: 6,74 (1H, t), 6,24 3,90, 4,09, 6.28, C20H29N5°2S VYP00-
forma) chlorid) (2H, s), 4,62-4,74 6,45, 6.70, 6.85, tsno: 403,2042),
(2H, d), 2,76-3,59 6.98, 7.18, 7,26, 403, 295, 283, 265
(16H, m), 2,00-2,17 7,50, 7,89 177 (100 %), 162,
(2H, šs), 1,40-1,49 148, 136, 132, 111, (2H, šsj 108
Příprava
Obecná metoda pro přípravu 3-chlorpropylsulfonamidú obecného vzorce Cl(CH2)3-S02-R^
Roztok 1 ekvivalentu příslušného eminu vzorce R H (definován výše) a 1 ekvivalentu váni teploty mezi O a 10 C se k němu přikape 1 ekvivalent 3-chlorpropansulfonylchlorldu. Reakčni eměs se v ledové lázni míchá ještě dalšich 10 minut, načež se ohřeje na teplotu místnosti β vylije se do vody.
Organická vrstva ss třikrát extrahuje vodou, vodná fáze se spojí a dvakrát se extrahuji methylsnchloridsm. Organická vrstvy se spojí, prorayji se roztokem chloridu sodného a po vysušeni se odpaří. Tímto způsobem ss získá příslušný surový 3-chlorpropyleulfonamid obecného vzorce C1(CH2)3-S02-r\ v němž R^· má shora uvedený význam, který je možno bez dalšího čištěni používat v přikladech 1 až 6.

Claims (4)

1. Způsob výroby l-acyl-3-/4-(2~pyri(ninyl)-l-piperazinyl/propanů obecného vzorce II
CS 274 446 B2 (F) (G) a jejich adičnich eoli s kyselinami, vyznačující se tim, že se l-(2-pyriraidyl)piperazin nechá reagovat s 3-chlorpropyleulfonamidem obecného vzorce III
Cl(CH2)3-S02-R1 (III) ve kterém r! má ehora uvedený význam, v inertním rozpouštědle, jako v methylenchloridu, chloroformu, dioxanu, tetrahydrofuranu, bis(2-methoxyethyl)etheru nebo methylieobutylketonu, a výsledný produkt ae popřípadě převede na adični sůl 3 kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že ee použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R^ představuje zbytek shora uvedeného vzorce A.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tim, že se použiji odpovidajici výchozí látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém R1 představuje zbytek shora uvedeného vzorce E.
4. Způsob podle bodu 1, vyznačující ea tim, že se použiji odpovidajici výchoz! látky, za vzniku sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém představuje zbytek shora uvedeného vzorce F.
CS135189A 1987-10-26 1989-03-02 Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production CS274446B2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1987/002855 WO1989003831A1 (en) 1987-10-26 1987-10-26 Anti-anxiety agents
CS708088A CS274441B2 (en) 1987-10-26 1988-10-26 Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS135189A2 CS135189A2 (en) 1990-08-14
CS274446B2 true CS274446B2 (en) 1991-04-11

Family

ID=22202642

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS708088A CS274441B2 (en) 1987-10-26 1988-10-26 Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production
CS135189A CS274446B2 (en) 1987-10-26 1989-03-02 Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS708088A CS274441B2 (en) 1987-10-26 1988-10-26 Method of 1-acyl-3-/4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl/propanes production

Country Status (28)

Country Link
US (1) US4994455A (cs)
EP (1) EP0314363B1 (cs)
JP (1) JPH0643406B2 (cs)
KR (1) KR900006722B1 (cs)
CN (1) CN1022246C (cs)
AT (1) ATE87919T1 (cs)
AU (1) AU598161B2 (cs)
CA (1) CA1314881C (cs)
CS (2) CS274441B2 (cs)
DD (2) DD298397A5 (cs)
DE (1) DE3880077T2 (cs)
DK (1) DK171788B1 (cs)
ES (1) ES2054823T3 (cs)
FI (1) FI94638C (cs)
HU (2) HU206109B (cs)
IE (1) IE63285B1 (cs)
IL (1) IL88085A (cs)
MX (1) MX173180B (cs)
MY (1) MY103435A (cs)
NO (2) NO901652D0 (cs)
NZ (1) NZ226691A (cs)
PH (1) PH25106A (cs)
PL (2) PL152117B1 (cs)
PT (1) PT88835B (cs)
RU (1) RU2029768C1 (cs)
WO (1) WO1989003831A1 (cs)
YU (1) YU46592B (cs)
ZA (1) ZA887925B (cs)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides
SE8803429D0 (sv) * 1988-09-28 1988-09-28 Pharmacia Ab Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives
ATE112769T1 (de) * 1988-12-28 1994-10-15 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use
ES2099031B1 (es) * 1995-05-31 1997-12-01 Esteve Labor Dr Nuevos polimorfos de diclorhidrato de lesopitron y sus formas hidratadas, procedimientos de preparacion y composiciones que los contienen.
ID26328A (id) * 1997-12-22 2000-12-14 Bayer Ag Penghambat raf kinase menggunakan urea heterosiklik tersubstitusi aril dan heteroaril
EP1057815B1 (en) * 1998-02-19 2007-09-05 Kowa Co., Ltd. Cyclic amide compounds
GB9902989D0 (en) * 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
UA77526C2 (en) * 2002-06-07 2006-12-15 Sanofi Aventis Substituted derivatives of 1-piperazineacylpiperidine, a method for the preparation thereof and their use in therapy
FR2862967B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de (4-phenylpiperazin-1-yl)acylpiperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2862968B1 (fr) * 2003-12-01 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2010027567A2 (en) * 2008-07-23 2010-03-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US8617801B2 (en) * 2009-06-03 2013-12-31 Carestream Health, Inc. Film with blue dye

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US466691A (en) * 1892-01-05 Egg-crate
US2672460A (en) * 1952-06-24 1954-03-16 American Cyanamid Co Disubstituted piperazines and methods of preparing the same
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation
US4666911A (en) * 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
DE3321969A1 (de) * 1983-06-18 1984-12-20 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 2-pyrimidinyl-1-piperazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6175A (ja) * 1984-03-06 1986-01-06 ブリストル−マイア−ズ　コムパニ− 神経弛緩剤、１‐フルオロフェニルブチル‐４‐（５‐ハロ‐２‐ピリミジニル）ピペラジン誘導体
US4605655A (en) * 1984-03-06 1986-08-12 Bristol-Myers Company Antipsychotic 1-fluorophenylbutyl-4-(2-pyrimidinyl)piperazine derivatives
US4562255A (en) * 1984-03-30 1985-12-31 American Home Products Corporation Substituted bi-alicyclic imides
US4668687A (en) * 1984-07-23 1987-05-26 Bristol-Myers Company Psychogeriatric 1-(2-pyrimidinyl)piperazinyl derivatives of 1-pyrrolidin-2-ones
AR242678A1 (es) * 1986-03-05 1993-04-30 Gonzalez Jorge Alberto Mejoras en instrumentos musicales de cuerda de arco.
US4797488A (en) * 1987-04-03 1989-01-10 American Home Products Corporation Psychotropic polycyclic imides

Also Published As

Publication number Publication date
HU208690B (en) 1993-12-28
CN1022246C (zh) 1993-09-29
DK171788B1 (da) 1997-05-26
HU206109B (en) 1992-08-28
DE3880077D1 (de) 1993-05-13
FI94638B (fi) 1995-06-30
DK591488D0 (da) 1988-10-25
JPH0643406B2 (ja) 1994-06-08
PL152117B1 (en) 1990-11-30
NZ226691A (en) 1990-04-26
DK591488A (da) 1989-04-27
KR890006621A (ko) 1989-06-14
CS708088A2 (en) 1990-08-14
CS135189A2 (en) 1990-08-14
MY103435A (en) 1993-06-30
DE3880077T2 (de) 1993-07-22
AU2432788A (en) 1989-04-27
AU598161B2 (en) 1990-06-14
CN1042148A (zh) 1990-05-16
PL279558A1 (en) 1990-01-08
EP0314363A3 (en) 1990-07-11
EP0314363A2 (en) 1989-05-03
HUT58724A (en) 1992-03-30
PL153184B1 (en) 1991-03-29
CS274441B2 (en) 1991-04-11
ES2054823T3 (es) 1994-08-16
FI902070A0 (fi) 1990-04-25
JPH01157979A (ja) 1989-06-21
RU2029768C1 (ru) 1995-02-27
DD283388A5 (de) 1990-10-10
PT88835B (pt) 1993-01-29
MX173180B (es) 1994-02-07
NO901652L (no) 1990-04-11
MX13562A (es) 1993-04-01
YU198988A (en) 1990-06-30
YU46592B (sh) 1993-11-16
PH25106A (en) 1991-02-19
IE883218L (en) 1989-04-26
ZA887925B (en) 1990-06-27
EP0314363B1 (en) 1993-04-07
NO901652D0 (no) 1990-04-11
IL88085A (en) 1993-02-21
PL275476A1 (en) 1989-09-18
KR900006722B1 (ko) 1990-09-20
FI94638C (fi) 1995-10-10
ATE87919T1 (de) 1993-04-15
NO901826D0 (no) 1990-04-25
HUT59393A (en) 1992-05-28
DD298397A5 (de) 1992-02-20
WO1989003831A1 (en) 1989-05-05
CA1314881C (en) 1993-03-23
HU913849D0 (en) 1992-03-30
US4994455A (en) 1991-02-19
IE63285B1 (en) 1995-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2015977C1 (ru) Рацемические или оптически активные производные пиридо[1,2-a]пиразина
FR2518993A1 (fr) 2-(4-((4,4-dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl))-1-piperazinyl) pyrimidines, leur preparation et leur application pharmacologique
JPS6049192B2 (ja) 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬
CS274446B2 (en) Method of 1-acyl-3-/4-/2-pyrimidinyl/-1-piperazinyl/propanes production
CS228532B2 (en) Production method of phenylpiperazine derivative
AU569537B2 (en) Novel 1-piperazinecarboxamide derivatives
FR2601366A1 (fr) Derives de la benzhydryloxyethyl-piperazine, procedes d&#39;obtention et de compositions pharmaceutiques les contenant.
GB2243832A (en) 2-substituted 4-acetamido-5-chloro-n-[2-(diethylamino)ethyl]-benzamide derivative
CS255877B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
JPH0723365B2 (ja) フエノキシアルキルまたはチオフエノキシアルキル側鎖を有する新規ピペラジンカルボキシアミド化合物
FR2593818A1 (fr) Derives d&#39;acylaminomethyl-3 imidazo(1,2-a)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique
US5023256A (en) Pharmacologically active aminoimidazopyridines
US4940789A (en) 10,11-dihydro-5-alkyl-12-substituted-10,5-(iminomethano)-5H-dibenzo[a,d]cycloheptenes as neuroprotectant agents
US4364948A (en) Pyrazolo[3,4-b]pyridine compounds
US2807617A (en) Acylpiperazines and methods of preparing the same
US3823155A (en) Imidazoline derivatives with diuretic properties
CS207398B2 (en) Method of making the derivates of the benzodiazepine
US5439940A (en) Benz[e]indene derivatives
HU190448B (en) Process for preparing 11h-pyrido /2,3-b/ /1,4/ benzodiazepine-derivatives
KR100556559B1 (ko) 2-(4-(4-(4,5-디클로로-2-메틸이미다졸-1-일)부틸)-1-피페라지닐)-5-플루오로피리미딘, 이것의 제조 방법 및 이것의치료적 용도
CS228531B2 (en) Method for the production of phenylpiperazine derivates
JPS6125035B2 (cs)
CS253750B2 (cs) Způsob výroby nových derivátů pyrrolo[1,2-a]azepinonu

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071026