SK285371B6 - Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom - Google Patents

Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom Download PDF

Info

Publication number
SK285371B6
SK285371B6 SK962-2000A SK9622000A SK285371B6 SK 285371 B6 SK285371 B6 SK 285371B6 SK 9622000 A SK9622000 A SK 9622000A SK 285371 B6 SK285371 B6 SK 285371B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
substituted
group
alkyl
halogen
phenyl
Prior art date
Application number
SK962-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK9622000A3 (en
Inventor
Jacques Dumas
Uday Khire
Timothy B. Lowinger
Bernd Riedl
William J. Scott
Roger A. Smith
Jill E. Wood
Holia Hatoum-Mokdad
Jeffrey Johnson
Aniko Redman
Robert Sibley
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Publication of SK9622000A3 publication Critical patent/SK9622000A3/sk
Publication of SK285371B6 publication Critical patent/SK285371B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/76—Nitrogen atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • C07D231/40—Acylated on said nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Substituované deriváty močoviny a ich použitie naprípravu liečiva na liečenie ochorení sprostredkovaných raf-kinázou.

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka použitia zlúčenín zahrnujúcich arylmočoviny pri liečbe chorôb sprostredkovaných raf, a farmaceutických kompozícií vhodných na použitie v tejto terapii.
Doterajší stav techniky
Onkogén p2lras patrí medzi hlavné zložky prispievajúce ku vzniku a progresíi pevných tumorov u ľudí a u 30 % všetkých tumorov u ľudí dochádza k jeho mutácii (Bolton a sp., Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165 - 74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). Vo svojej obvyklej nemutovanej forme je ras proteín kľúčovou zložkou dráhy prenosu signálu riadenou v takmer všetkých tkanivách receptormi rastového faktora (Avruch a sp., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279 - 83). Biochemický je ras guanín-nukleotidový väzbový proteín cyklujúci medzi aktivovanou formou s naviazaným GTP a pokojovou formou s naviazaným GDP, kde uvedený cyklus je presne riadený rasendogénnou aktivitou GTP-ázy a ďalšími regulačnými proteínmi. V prípade mutantov ras v nádorových bunkách je endogénna aktivita GTP-ázy znížená a preto proteín dodáva trvalé rastové signály ďalším efektorom v poradí, ako je enzým raf-kináza. To vedie k nádorovému rastu buniek, ktoré obsahujú tieto mutanty (Magnuson a sp., Semin. Cancer Biol. 1994, 5, 247 - 53). Bolo preukázané, že inhibicia účinku aktívneho ras inhibíciou raf-kinázou sprostredkovanej dráhy prenosu signálu v substráte raf-kinázy podaním deaktivovaných protilátok raf-kinázy alebo expresiou dominantnej negatívnej raf-kinázy alebo dominantnej negatívnej MEK vedie k reverzií transformovaných buniek na normálny rastový fenotyp (pozri: Daum a sp., Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474 - 80; Fridman a sp., J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105 -
- 8). Z práce autorov (Kolch a sp. Náture 1991, 349, 426 -
- 28) ďalej vyplýva, že inhibicia expresie raf s anti-sense RNA blokuje proliferáciu buniek v membránach spojených s onkogénmi. Podobne pri inhibicii raf-kinázy (anti-scnsc oligodeoxynukleotidmi) in vitro a in vivo bola dosiahnutá korelácia s inhibíciou rôznych typov ľudských tumorov (Monia a sp., Nat. Med. 1996, 2, 668 - 75).
Podstata vynálezu
Vynález sa týka zlúčenín, ktoré sú inhibítormi enzýmu raf-kinázy. Pretože tento enzým je ďalším efektorom p21ras v poradí, uvedené inhibítory sú vhodné na použitie vo farmaceutických kompozíciách na humánne alebo veterinárne použitie, kde je indikovaná inhibicia dráhy prenosu signálu pomocou raf-kinázy, napríklad pri liečbe tumorov a/alcbo rastu nádorových buniek s účasťou raf-kinázy. Predovšetkým sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečbu nádorov ľudí alebo živočíchov, napríklad myšieho nádoru, a pretože progresia nádorov závisí od dráhy prenosu uskutočňovanej ras-proteínovým signálom, tak táto progresia reaguje na liečbu prerušujúcu uvedenú dráhu, t. j. na inhibíciu raf-kinázy. Podľa uvedeného sú zlúčeniny podľa vynálezu vhodné na liečbu pevných tumorov, ako sú napríklad karcinómy (napríklad pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva, myeloidných chorôb (napríklad myeloidnej leukémie) alebo adenómov (napríklad vilózny adenóm hrubého čreva).
Predložený vynález poskytuje zlúčeniny, všeobecne opísateľné ako arylmočoviny, zahrnujúce tak arylové, ako heteroarylové analógy, ktoré inhibujú dráhu prenosu sprostredkovanú raf. Vynález tiež poskytuje spôsob liečby chorobných stavov s účasťou raf u ľudí alebo iných cicavcov. Vynález sa teda týka zlúčenín a spôsobov liečby rastu nádorových buniek s účasťou raf-kinázy zahrnujúcich podávanie zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
O
II
A-NH-C-NH-B (I), kde B všeobecne znamená nesubstituovanú alebo substituovanú až tricyklickú arylovú alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu až 30 atómov uhlíka, s najmenej jednou päťčlennou alebo šesťčlennou aromatickou štruktúrou obsahujúcou 0 - 4 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru. A znamená heteroarylovú skupinu podrobnejšie opísanú neskôr.
Arylová a heteroarylovú skupina substituenta B môže obsahovať jednotlivé cyklické štruktúry a/alebo môže zahrnovať kombináciu arylových, hetero-arylových a cykloalkylových štruktúr. Tieto arylové a heteroarylové skupiny môžu obsahovať rôzne substituenty zahrnujúce halogén, vodík, hydrogensulfid, kyán, nitro, aminy, a rôzne skupiny odvodené od uhlíka, vrátane skupín obsahujúcich jeden alebo viac atómov síry, dusíka, kyslíka a/alebo halogénu, ktoré sú podrobnejšie opísané neskôr.
Vhodné arylové a heteroarylové skupiny substituenta B zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu zahrnovať, ale nie sú obmedzené len na ne, aromatické kruhové štruktúry obsahujúce 4-30 atómov uhlíka a 1 - 3 kruhy, kde aspoň jeden z týchto kruhov je aromatický kruh s 5 - 6 členmi. V jednom alebo vo viac z týchto kruhov môže byť 1 - 4 atómov uhlíka nahradených atómom zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík a/alebo síru.
Príklady vhodných aromatických kruhových štruktúr zahrnujú skupinu zo skupiny zahrnujúcej fenyl, pyridyl, nafty!, pyrimidinyl, benzotiazolyl, chinolyl, izochínolyl, fialimidinyl, a ich kombinácie ako difenyléter(fenyloxyfenyl), difenyltioéter(fenyltiofenyl), difenylamín(fenylaminofenyl), fenylpyridinyléter(pyridinyloxyfenyl), pyridinylmetylfenyl, fenylpyridinyltioéter(pyridinyltiofenyl), fenylbenzotiazolyléter(benzotiazolyloxyfenyl), fenylbenzotiazolyltioéter(benzotiazolyltiofenyl), fenylpyrimidinyléter, fenylchinolíntioéter, fenylnaftyléter, pyridinylnaftyléter, pyridinylnaftyltioéter, a ftalimidylmetylfenyl.
Príklady vhodných heteroarylových skupín zahrnujú, ale nie sú obmedzené len na ne, aromatické kruhy alebo kruhové systémy s 5 - 12 atómami uhlíka a s 1 - 3 kruhmi, kde najmenej jeden z nich je aromatický, a kde jeden alebo viac atómov uhlíka, napríklad 1 - 4 atómov uhlíka, môže byť v jednom alebo vo viac z týchto kruhov nahradených atómami zo skupiny zahrnujúcej kyslík, dusík, alebo siru. Každý kruh obvykle obsahuje 3-7 atómov.
B môže napríklad znamenať skupinu zo skupiny zahrnujúcej 2- alebo 3-furyl, 2- alebo 3-tienyl, 2- alebo 4-triazinyl, 1-, 2- alebo 3-pyrolyl, 1-, 2-, 4-alebo 5-imidazolyl, 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl, 2-, 4- alebo 5-oxazolyl, 3-, 4alebo 5-izoxazolyl, 2-,4- alebo 5-tiazolyl, 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl, 2-, 3- alebo 4-pyridyl, 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl, 1,2,3-triazol-l-, -4- alebo -5-yl, l,2,4-triazol-l-,-3alebo -5-yl, 1- alebo 5-tetrazolyl, l,2,3-oxadiazol-4- alebo -5-yl, l,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-yl, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, 1,2,4-oxadiazol-3- alebo -5-yl, l,3,4-tiadiazol-2- alebo -5-yl, l,3,4-tiadiazol-3- alebo -5-yl, l,2,3-tiadiazol-4 alebo -5-yl, 2-, 3-, 4-, 5- alebo 6-2H-tiopyranyl, 2-, 3- alebo 4-4H-tiopyranyl, 3- alebo 4-pyridazinyl, pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuranyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-indolyl, 1-, 2-, 4alebo 5-benzimidazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benz-l,3-oxadiazolyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinolinyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-izochinolinyl, 1-, 2-, 3-, 4- alebo 9-karbazolyl, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- alebo 9-akridinyl, alebo 2-, 4-, 5-, 6-, 7- alebo 8-chinazolinyl, alebo ďalej prípadne substituovaný fenyl, 2- alebo 3-tienyl, 1,3,4-tiadazolyl, 3-pyryl, 3-pyrazolyl, 2-tiazolyl alebo 5-tiazolyl atď. B môže napríklad znamenať 4-metyl-fenyl, 5-metyl-2-tienyl, 4-metyl-2-tienyl, l-metyl-3-pyryl, 1-metyl-3-pyrazolyl, 5-metyl-2-tiazolyl alebo 5-metyl-l,2,4-tiadiazol-2-yl.
Vhodné alkylové skupiny a alkylové podiely skupín napríklad v alkoxyskupine atď., postupne zahrnujú metyl, etyl, propyl, butyl atď., a zahrnujú tak priame reťazce, ako rozvetvené izoméry, ako je izopropyl, izobutyl, .veA-butyl, /erc-butyl atď.
Vhodné arylové skupiny zahrnujú napríklad fenylovú a 1 - a 2-naftylovú skupinu.
Vhodné cykloalkylové skupiny zahrnujú cyklopropyl, cyklobutyl, cyklohexyl a podobne. Výraz „cykloalkyl“ použitý v tomto texte znamená cyklické štruktúry substituované alkylovými skupinami alebo nesubstituované alkylovými skupinami, takže napríklad „C4cykloalkyl“ zahrnuje tak cyklopropylové skupiny substituované metylovou skupinou, ako aj cyklobutylové skupiny. Výraz „cykloalkyl“ zahrnuje tiež nasýtené Heterocyklické skupiny.
Vhodné halogény zahrnujú F, Cl, Br, a/alebo I pričom môže ísť o jednoduchú substitúciu jedným atómom až k úplnej substitúcii halogénom (t. j. všetky atómy H skupiny sú nahradené atómami halogénu), pričom môže ísť o zmesovú substitúciu atómami halogénov na danej skupine.
Ako je uvedené, tieto kruhové systémy môžu byť nesubstituované alebo substituované substituentmi, ako je halogén až k úplnej substitúcii halogénom. Ďalšie vhodné substituenty skupín B zahrnujú skupiny zo skupiny zahrnujúcej alkyl, alkoxy, karboxy, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, kyán, bydroxy a amin. Tieto ďalšie substituenty všeobecne označené v tomto opise ako X a X' zahrnujú -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R3, -NO2> -OR5, -SR5 , -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5, C,-C10alkyl, C2-C10alkenyl, CrC|0alkoxy, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-C13heteroaryl, C4-C23alkhe-teroaryl, substituovaný Ο,-C^alkyl, substituovaný C2-C10alkenyl, substituovaný C2-Ci0alkoxy, substituovaný- C3-C10cykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl, a -Y-Ar.
V prípade, keď substituent, X alebo X’, znamená substituovanú skupinu, tak táto substitúcia výhodne zahrnuje substitúciu jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)RS, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5’, a halogén až k úplnej substitúcii halogénom.
Skupiny R a R5 výhodne znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej H, C]-C|Oalkyl, C2-C10alkcnyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C]4aryl, C3-C13heteroaryl, C7
-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne halogénom substituovaný CpCioalkyl, až plne halogénom substituovaný C2-Ci0alkenyl, až plne halogénom substituovaný C3-C1()Cykloalkyl, až perhalogenovaný C6-C14aryl, až plne halogénom substituovaný C3-Ci3heteroaryl.
Spojovacia skupina Y výhodne znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-, , -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mO-, -(CH2)mS-,
-(CH2)raN(R5)-, -O(CH2)m-, -CHX“, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, kde m = 1 -3 a Xa znamená halogén.
Skupina Ar výhodne znamená 5 - 10-člennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O - 2 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná halogénom až k úplnej substitúcii halogénom a prípadne je substituovaná Znl, kde nl znamená O až 3.
Každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5’, C,-C10alkyl, C3-Clocykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný C|-C10alkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl. Keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5, NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’.
Arylové a heteroarylové časti skupiny B vzorca (I) sa výhodne zvolia zo skupiny zahrnujúcej
ktoré môžu byť nesubstituované alebo môžu byť substituované halogénom až k úplnej substitúcii halogénom. X má význam uvedený vyššie a n = O - 3.
Arylové a heteroarylové časti B majú výhodne všeobecný vzorec:
Xa
I
-Q-(-Y-Q*-),-Z.i, kde Y znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -0-, -S-, -CH2-, -SCHj-, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O-, a -OCH2-, a Xa znamená halogén.
Q znamená šesťčlennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O - 2 atómy dusíka, ktorá je substituovaná halogénom až k úplnej halogenácii a Q1 znamená mono- alebo bicyklickú aromatickú štruktúru s 3 až 10 atómami uhlíka a O - 4 členmi zo skupiny zahrnujúcej N, O a S, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až k úplnej substitúcii halogénom. X, Z, a nl majú význam uvedený vyššie a s = O alebo 1.
Vo výhodných uskutočneniach Q znamená fenylovú alebo pyridinylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až k úplnej substitúcii halogénom a Q1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, pyridinyl, nafty], pyrimidinyl, chinolin, izochinolín, imidazol a benztiazolyl, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až k úplnej substitúcii halogénom, alebo Y-Q1 znamená flalimidinylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až k úplnej substitúcii halogénom. Z a X výhodne znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -R6, -OR6 a -NHR7, kde R6 znamená vodík, C|-C|Oalkyl alebo C3-C|0cykloalkyl a R7 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík C3-CiOalkyl, C5-CIC)cykloalkyl a C6-Cl0aryl, kde R6 a R7 môžu byť substituované halogénom až k úplnej substitúcii halogénom.
Heteroarylová časť skupiny A všeobecného vzorca (I) sa výhodne zvolí zo skupiny zahrnujúcej
kde R1 výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-Cloalkyl, C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný Cj-Cioalkyl, až plne halogénom substituovaný C3-C|ocykloalkyl a R2 znamená C6-C14aryl, C3-Ci4heteroaryl, substituovaný C6-C]4aryl alebo substituovaný C3-C|4heteroaryl.
Keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak substituenty výhodne majú význam skupiny nezávisle zvolenej zo skupiny zahrnujúcej halogén až k úplnej substitúcii halogénom, a Vn, kde n=0-3.
Každá skupina V výhodne znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -OC(O)NR5R5, -CO2R5, -C(O)NRsR5', -OR5, -SR5 , -NR5R5’, -C(O)R5’, -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NRsC(O)OR5', -NO2, C,-C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný CrCiOalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C6-C14aryl, substituovaný C3-C|3heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl.
Keď V znamená substituovanú skupinu, tak výhodne je táto skupina substituovaná nezávisle jednou alebo viac skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až k úplnej substitúcii halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', - NR5R5', OR5, SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5’, a -NO2.
Substituenty R5 a R5’ výhodne každý nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, Cj-Cioalkyl, C3-Cl0cykloalkyl, Cň-Cl4aryl, C3-C|3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne substituovaný halogénom Cj-Cloalkyl, až plne substituovaný halogénom C3-C10cykloalkyl, až plne substituovaný halogénom C6-C14aryl, až plne substituovaný halogénom C3-C|3heteroaryl.
R2 výhodne znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridinylovú skupinu, kde substituenty skupiny R2 znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej halogén, až s úplnou substitúciou halogénom a V,,1, kde n=0 - 3. Každá skupina V1 výhodne znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej nesubstituovaný a substituovaný C|-C6alkyl, C3-C|0cykloalkyl, C6-C10aryl, NO2, -NH2, -C(O)-C,-C6alkyl, -C(O)N-(CrC6aIkyl)2, -C(O)NH-CrC6alkyl, -O-C,-C6alkyl, -NHC(O)H,
-NHC(O)OH, -NíCrCealkyljCCOj-CrCealkyl, -N-(Cr -C6alky])C(O)-C1-C6alky],-NHC(O)-C|-C6alkyl, -OC(O)NH-C6-C14aryl, -NHC(O)O-C,-C6alkyl a -SO2-Cr -C6alkyl.
Keď V1 znamená substituovanú skupinu, potom sa substitúcia výhodne uskutoční jedným alebo viac atómami halogénu až k úplnej substitúcii halogénom.
Výhodnejšie R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú alebo pyridinylovú skupinu, kde substituenty znamenajú halogénaWa(n=0-3).
W výhodne znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -NO2, -C)-C3alkyl, -NH(O)CH3, -CF}, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -C(O)NH- až plne halogénom substituovaný fenyl, -SO2CH3, pyridinyl, fenyl, až plne halogénom substituovaný fenyl a fenyl substituovaný CrC6alkylovou skupinou.
Vynález sa tiež týka zlúčenín, ktoré zahrnuje všeobecný vzorec (I) uvedený. Tieto zlúčeniny predovšetkým zahrnujú pyrazolylmočoviny všeobecného vzorca
furylmočoviny všeobecného vzorca
kde R1, R2 a B majú uvedený význam.
Vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných soli zlúčeniny vzorca (I). Vhodné farmaceutický prijateľné soli sú pracovníkom v odbore dobre známe a zahrnujú soli bázických zlúčenín s anorganickými a organickými kyselinami ako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina metánsulfónová, kyselina sulfónová, kyselina octová, kyselina trifluóroctová, kyselina jablčná, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina mliečna, kyselina šťaveľová, kyselina jantárová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina benzoová, kyselina salicylová, kyselina fenyloctová a kyselina mandlová.
Okrem toho farmaceutický prijateľné soli zahrnujú soli kyselín s anorganickými bázami, ako sú soli- obsahujúce katióny alkalických kovov (napríklad Li+, Na+, alebo K1), katióny alkalických zemín (napríklad Mg2+, Ca2+, alebo
Ba2+), katión amónia, rovnako ako soli kyselín s organickými bázami zahrnujúcimi substituované alifatické a aromatické deriváty amónia a kvartéme amóniové katióny, ako sú katióny vzniknuté protonizáciou alebo peralkyláciou trietylamínu, Ν,Ν-dietylamínu, N,N-dicyklohexylamínu, pyridínu, Ν,Ν-dimetylaminopyridínu (DMAP), 1,4-diazabícyklo[2.2.2]oktánu (DABCO), l,5-diazabicykío[4.3.0]non-5-énu (DBN) a l,8-diazabicykIo[5.4.0]-undec-7-énu (DBU).
Väčší počet zlúčenín všeobecného vzorca (I) obsahuje asymetrické uhlíky a môžu preto existovať v racemických formách a v opticky aktívnych formách. Spôsoby separácie enantiomémych a diastereomémych zmesí sú pracovníkom odboru dobre známe. Vynález zahrnuje všetky izolované racemické alebo opticky aktívne formy zlúčenín vzorca (I), ktoré pôsobia ako inhibítory RAF-kinázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) možno pripraviť známymi chemickými reakciami a spôsobmi a niektoré sú obchodne dostupné. Jednako však, nižšie sú uvedené všeobecné spôsoby prípravy umožňujúce pracovníkovi v odbore ľahšie uskutočnenie syntézy týchto zlúčenín a v experimentálnej časti sú uvedené podrobnejšie pracovné príklady.
Všeobecné spôsoby prípravy
Heterocyklické amíny možno syntetizovať známymi spôsobmi (Katritzky a sp., Comprehensive Hetcrocyclic Chemistry; Permagon Press: Oxford, UK (1984); March, Advanced Organic Chemistry, 3. vydanie, John Wiley: New York (1985)). Napríklad podľa schémy I, možno 5-aminopyrazoly substituované v polohe N-l buď arylovou alebo heteroarylovou skupinou syntetizovať reakciou a-kyánketónu 2 s príslušným aryl- alebo heteroarylhydrazínom (3, R2=aryl alebo heteroaryl). Kyánketón 2 sa získa reakciou acetamidového iónu s príslušným acylovým derivátom ako esterom, halogenidom kyseliny alebo anhydridom kyseliny. V prípadoch, keď skupina R2 umožňuje vhodnú stabilizáciu aniónu, možno 2-aryl- a 2-heteroarylfurány syntetizovať reakciou podľa Mitsunobu reakciou kyánketónu 2 s alkoholom 5 a cyklizáciou enoléteru 6 katalyzovanou bázou sa získa furylamín 7.
CH,CM
Schéma I: Vybrané všeobecné spôsoby syntézy heterocyklických amínov
Substituované anilíny možno pripravovať pomocou štandardných spôsobov (March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydanie; John Wiley, New York (1985). Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers; New York (1989)). Ako je znázornené na schéme 2, arylamíny sa obvykle syntetizujú redukciou nitroarylov s použitím kovového katalyzátora, ako je Ni, Pd alebo Pt a H2 alebo s použitím hydridového prenosového prostriedku, ako je formiát, cyklohexadién alebo borohydrid (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press, London UK (1985)).
Nitroaryly možno tiež redukovať priamo pomocou silného hydridového zdroja, ako je LiAlH4 (Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers; New York (1991)) alebo pomocou kovu s nulovým mocenstvom ako Fe, Sn alebo Ca, často v kyslom prostredí. Je známych veľa spôsobov syntéz nitroarylov (March, Advanced Organic Chemistry, 3.vydanie; John Wiley, New York (1985)).Larock, Comprehensive Organic Transformations; VCH -Publishers, New York (1989)).
Hj/· katalyzátor / (e8.NI,Pd,Pt)\^ ArNOj ----------------►- ArtJH;
\ M(0) X (ej. Fe, Sn, Ca)
Schéma II: Redukcia nitroarylov na arylamíny
Nitroaryly všeobecne vznikajú elektrofilnou aromatickou nitráciou s použitím HNO3 alebo alternatívneho zdroja NO2 +. Nitroaryly možno ďalej spracovávať ešte pred redukciou.
HNOj
Ar-H--------> ArNO:
Takže nitroaryly substituované skupinami schopnými odštiepenia (napríklad F, Cl, Br atď.) možno podrobiť substitučným reakciám spracovaním s nukleofilnými činidlami, ako je tiolát (pozri schéma III) alebo fenoxid. Nitroaryly je tiež možné podrobiť kopulačným reakciám Ullmanovho typu (schéma III).
°:NVVsh 9 _/G_/ cuO/ báza
R
Schéma III: Vybrané nukleofilné aromatické substitúcie nitroarylov
Podľa schémy IV možno močoviny pripravovať reakciou heteroarylizokyanátu 12 s arylamínom 11. Heteroarylizokyanát možno pripraviť z heteroarylamínu jeho spracovaním s fosgénom alebo ekvivalentom fosgénu, ako je trichlórmetylchlórformiát (difosgén), bis(trichlórmetyl)karbonát (trifosgén), alebo Ν,Ν'-karbonyldiimidazol (CDL). Uvedený izokyanát môže tiež byť pripravený z heterocyklického derivátu karboxylovej kyseliny, ako je ester, halogenid kyseliny alebo anhydrid, Courtiovým prešmykom. Izokyanát možno teda získať reakciou derivátu kyseliny 16 so zdrojom azidových iónov a s následným prešmykom. Zodpovedajúcu karboxylovú kyselinu 17 možno tiež podrobiť Courtiovmu prešmyku s použitím difenylfosforylazidu (DPPA) alebo s použitím podobného prostriedku. Močovinu možno tiež pripravovať reakciou arylizokyanátu 15 s heterocyklickým amínom.
Het-NHj 11
COCI2
T
Het-NCO HjN-Ar
h.Ax \j5PPA
O
Jl
Hi, OH
Het
DPPA
Schéma IV: Vybrané spôsoby syntézy močoviny (Het = = heterocyklus)
Napokon, požadované močoviny možno ďalej pripravovať spôsobmi, ktoré sú pracovníkom v odbore známe. Napríklad 2-aryl- a 2-heteroaryltienylmočoviny možno získať z príslušnej 2-halogén-tienylmočoviny krížovými kopulačnými reakciami katalyzovanými prechodným kovom (pozri príklad s 2-brómtiofénom 25, schéma V). Reakciou nitrilu 20 s α-tioacetát-esterem sa tak získa 5-substituovaný-3-amino-2-tiofénkarboxylát 21 (Ishizaki a sp., JP 6025221). Dekarboxyláciu esteru 21 možno uskutočniť zavedením ochrannej skupiny na amín, napríklad formou /éTr-butoxy(BOC)karbamátu 22, a následným zmydelnením a spracovaním s kyselinou. V prípade použitia BOC ako chrániacej skupiny je možné uskutočniť dekarboxyláciu s následným sňatím chrániacej skupiny za tvorby substituovanej 3-tiofénamóniovej soli 23. Alternatívne možno amóniovú soľ 23 priamo pripravovať zmydelnením esteru 21 s následným spracovaním s kyselinou. Po získaní močoviny vyššie opísaným spôsobom sa bromáciou získa predposledná zlúčenina syntézy v poradí, halogéntiofén 25. Krížovou kopuláciou tiofénu 25 s príslušným tributyl- alebo trimetyleínom (R2= arylová alebo heteroarylová skupina) sa potom získa požadovaná 2-aryl- alebo 2-heteroaryltienylmočovina.
COjR
22
Ar-NCO
Schéma V: Syntéza a interkonverzia močovín
Vynález tiež zahrnuje farmaceutické kompozície obsahujúce zlúčeninu vzorca (I) a fyziologicky prijateľný nosič.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno podávať orálne, topicky, parenterálne, inhaláciou alebo postrekom, alebo vaginálne, sublingválne, alebo rektálne, v jednodávkových prípravkoch. Výraz „injekčné podanie“ zahrnuje intravenózne, intramuskuláme, subkutánne a parenterálne injekčné podanie, tiež ako infúzne spôsoby. Dermálne podanie zahrnuje topickú aplikáciu a transdermálne podanie. Keď je žiaduca prítomnosť ďalších aktívnych zložiek, môžu uvedené prípravky obsahovať jednu alebo viac zlúčenín v spojení s jedným alebo viac netoxickými farmaceutickými nosičmi.
Kompozície určené na orálne podanie možno pripraviť akýmkoľvek vhodným spôsobom známym v odbore na výrobu farmaceutických kompozícií. Tieto kompozície môžu obsahovať jeden alebo viac prostriedkov vybraných zo skupiny zahrnujúcej riedidlá, sladidlá, prostriedky na korekciu chuti a vône, farbivá, a konzervačné prostriedky na získanie prípravkov prijateľných na príjem pacientom. Tablety obsahujú účinnú zložku zmiešanú s netoxickými farmaceutický prijateľnými prísadami vhodnými na prípravu tabliet. Tieto prísady môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako je uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný; granulačné prostriedky alebo prostriedky na upravenie rozpadavosti ako je napríklad kukuričný škrob alebo kyselina algínová; a spojivá, ako je napríklad stearan horečnatý, kyselina steárová alebo mastenec. Tablety môžu byť nepotiahnuté alebo to môžu byť poťahované tablety potiahnuté známymi spôsobmi na oddialenie rozpadu a absorpcie v gastrointestinálnom trakte a tým na získanie tabliet s riadeným účinkom a s predĺženou dobou účinku. Ako prostriedok na predĺženie doby uvoľnenia možno použiť glycerylmonostearát alebo glyceryldistearát. Tieto zlúčeniny možno tiež spracovať do pevnej formy s rýchlym uvoľnením.
Prípravky na orálne podanie môžu tiež byť vo forme tvrdých želatínových toboliek, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s inertným pevným riedidlom, ako je napríklad uhličitan vápenatý, fosforečnan vápenatý alebo kaolín, alebo vo forme mäkkých želatínových toboliek, v ktorých je účinná zložka zmiešaná s vodou alebo olejovým médiom, ako je napríklad arašidový olej, tekutý parafín alebo olivový olej.
Vodné suspenzie obsahujú účinné zložky v zmesi s prísadami vhodnými na prípravu vodných suspenzií. Tieto prísady zahrnujú suspendačné prostriedky, ako je napríklad sodná soľ karboxymetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxypropylmetylcelulóza, alginát sodný, polyvinylpyrolidón, tragantová a akáciová guma; dispergačné alebo zmáčacie prostriedky, ktoré môžu zahrnovať prirodzene sa vyskytujúci fosfatid napríklad lecitín, alebo kondenzačné produkty alkylénoxidu s mastnými kyselinami, ako je napríklad polyoxyetylénstearát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s alifatickými alkoholmi s dlhým reťazcom, ako je napríklad heptadekaetylénoxycetanol, alebo oxidačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a hexitolu, ako je polyoxyetylénsorbitolmonooleát, alebo kondenzačné produkty etylénoxidu s parciálnymi estermi odvodenými od mastných kyselín a anhydridu hexitolu, ako je polyetylénsorbitanmonooleát. Tieto vodné suspenzie môžu obsahovať jeden alebo viac konzervačných prostriedkov ako napríklad etyl- alebo propyl-p-hydroxybenzoát, alebo jedno alebo viac farbív, jeden alebo viac prostriedkov korigujúcich chuť a vôňu, a jedno alebo viac sladidiel ako napríklad sacharózu alebo sacharín.
Dispergovateľné prášky a granuly vhodné na prípravu vodných suspenzií prídavkom vody sú zmesi účinnej zložky s dispergačným alebo zmáčacím prostriedkom, suspendačným prostriedkom a jedným alebo viac konzervačnými prostriedkami. Vhodné dispergačné alebo zmáčacie pros triedky a suspendačné prostriedky zahrnujú napríklad prostriedky uvedené skôr. Môžu byť tiež prítomné ďalšie prostriedky, napríklad sladidlá, prostriedky korigujúce chuť, vôňu a farbivá.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež spracované do nevodných tekutých prípravkov, napríklad olejových suspenzií, ktoré môžu byť pripravené suspendovaním účinných zložiek s rastlinným olejom, napríklad arašidovým olejom, olivovým olejom, sezamovým alebo podzemnicovým olejom, alebo suspendovaním v minerálnom oleji, ako je tekutý parafín. Tieto olejové suspenzie môžu obsahovať zahusťovací prostriedok, ako je napríklad včelí vosk, pevný parafín alebo cetylalkohol. Je tiež možné pridať uvedené sladidlá a prostriedky korigujúce chuť a vôňu na získanie prijateľne požívateľných prípravkov. Tieto kompozície môžu byť konzervované prídavkom antioxidačného prostriedku, ako je kyselina askorbová.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu môžu tiež byť vo forme emulzií typu olej-voda. Olejová fáza môže byť rastlinný olej, napríklad olivový alebo arašidový olej, alebo minerálny olej, napríklad tekutý parafín, alebo ich zmesi. Vhodné emulgačné prostriedky môžu byť prirodzene sa vyskytujúce gumy, ako je napríklad akáciová alebo tragantová guma, prirodzene sa vyskytujúce fosfatidy, napríklad lecitín zo sójových bôbov, a estery alebo parciálne estery odvodené od mastných kyselín a anhydridov hexitolu, napríklad sorbitanmonooleát, kondenzačné produkty uvedených parciálnych esterov s etylénoxidom, napríklad polyoxyetylénsorbitanmonooleát. Tieto emulzie môžu tiež obsahovať sladidlá a prostriedky korigujúce chuť a vôňu.
Sirupy a tinktúry možno pripraviť spracovaním so sladidlami, napríklad s glycerolom, propylénglykolom, sorbitolom alebo sacharózou. Tieto prípravky môžu tiež obsahovať demulgens, konzervačné prostriedky, prostriedky korigujúce chuť a vôňu a farbivá.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež podávať vo forme čapíkov na rektálne podanie alebo na vaginálne podanie liečiva. Tieto kompozície možno pripraviť zmiešaním liečiva s vhodnou nedráždivou prísadou, ktorá je pri teplote miestnosti v tuhom stave, ale pri teplote v rekte alebo vo vagíne je v tekutom stave, a preto v rekte alebo vo vagíne sa topí za uvoľňovania liečiva. Medzi tieto prísady patri kakaové maslo a polyetylénglykoly.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno tiež podávať transdermálne spôsobmi známymi pracovníkom v odbore (pozri napríklad: Chien., Transdermal Control-led Systemic Medications; Marcel Dekker Inc., 1987. Lipp a sp., WO94/04157, 3. marec 1994). Je možne napríklad spojiť roztok alebo suspenziu zlúčeniny vzorca (I) vo vhodnom prchavom rozpúšťadle a prípadne obsahujúcom prostriedky podporujúce penetráciu, s ďalšími prísadami známymi pracovníkom v odbore, ako sú matricové prostriedky a bakteriocídy. Po sterilizácii je možné výslednú zmes spracovať známymi spôsobmi do dávkových foriem. Okrem toho možno po spracovaní s emulgačnými prostriedkami a s vodou roztok alebo suspenziu zlúčeniny vzorca (I) spracovať do formy emulzie (lotion) alebo masti.
Vhodné rozpúšťadlá na spracovanie v transdermálnych podávacích systémoch sú pracovníkom v odboíe známe, a zahrnujú nižšie alkoholy ako etanol alebo izopropylalkohol, nižšie ketóny ako acetón, nižšie estery karboxylových kyselín ako etylacetát, poláme étery ako tetrahydrofurán, nižšie uhľovodíky ako hexán, cyklohexán, alebo benzén, alebo halogénované uhľovodíky ako dichlórmetán, chloroform, trichlórtrifluóretán alebo trichlórfluóretán. Vhodné rozpúš ťadlá môžu tiež zahrnovať zmesi jednej alebo viac zložiek zvolených zo skupiny zahrnujúcej nižšie alkoholy, nižšie ketóny, nižšie estery karboxylových kyselín, poláme étery, nižšie uhľovodíky, halogénované uhľovodíky.
Vhodné prostriedky podporujúce v transdermálnych podávacích systémoch penetráciu sú pracovníkom v odbore známe, a zahrnujú napríklad mono-hydroxy- alebo polyhydroxyalkoholy ako etanol, propylénglykol alebo benzylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-C18 mastné alkoholy ako laurylalkohol alebo cetylalkohol, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné kyseliny ako kyselinu steárovú, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery obsahujúce až 24 atómov uhlíka, ako sú metyl-, etyl-, propyl-, izopropyl-, butyl-, κά-butyl-, izobutyl-, /erc-butylestery alebo monoglycerínové estery kyseliny octovej, kyseliny kaprónovej, kyseliny laurovej, kyseliny myristovej, kyseliny steárovej alebo kyseliny palmitovej, alebo diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín obsahujúcich až 24 atómov uhlíka, ako je diizopropyladipát, dizobutyladipát, diizopropylsebakát, diizopropylmaleát alebo diizopropylfumarát. Ďalšie prostriedky podporujúce penetráciu zahrnujú fosfatidylové deriváty, ako je lecitín alebo cefalín, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty, a étery ako dimetylizosorbid a dietylénglykolmonoetyléter. Vhodné prostriedky na podporu môžu tiež zahrnovať zmesi jedného alebo viac prostriedkov zvolených zo skupiny zahrnujúcej monohydroxy- alebo polyhydroxyalkoholy, nasýtené alebo nenasýtené C8-Ci8 mastné alkoholy, nasýtené alebo nenasýtené Cg-Cjg mastné kyseliny, nasýtené alebo nenasýtené mastné estery až s 24 atómami uhlíka, diestery nasýtených alebo nenasýtených dikarboxylových kyselín celkovo až s 24 atómami uhlíka, fosfatidylové deriváty, terpény, amidy, ketóny, močoviny a ich deriváty, a étery.
Vhodné spojivá na transdcrmálne podávacie systémy sú pracovníkom v odbore známe, a zahrnujú polyakryláty, silikóny, polyuretány, blokové polyméry, styrénbutadiénové kopolyméry a prírodné a syntetické gumy. Ako zložky matrice možno tiež použiť étery celulózy, deriváty polyetylénov a silikáty. Na zvýšenie viskozity matrice možno použiť ďalšie aditíva, ako sú viskózne živice alebo oleje.
Vo všetkých oblastiach použitia zlúčenín vzorca (I) uvedených v tomto opise, je denná orálna dávka výhodne v oblasti od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná dávka pre injekčné podanie, ktoré zahrnuje podanie intravenózne, intramuskuláme, a parenterálne, a tiež infúzne podanie je výhodne od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná dávka podávaná vaginálne je výhodne v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotností. Denná dávka podávaná rektálne je výhodne v rozmedzí od 0,01 do 200 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti. Denná dávka podávaná topicky je výhodne v rozmedzí od 0,1 do 200 mg podávaných jedenkrát až štyrikrát denne. Koncentrácie v transdermálnych prípravkoch sú výhodne také, ktoré umožnia dennú dávku od 0,01 do 200 mg/kg. Dávky podávané inhaláciou sú výhodne v rozmedzí od 0,01 do 10 mg/kg celkovej telesnej hmotnosti.
Pracovníci v odbore si iste uvedomia, že konkrétny spôsob podania bude závislý od rôznych faktorov, ktoré sa všeobecne zvažujú pri podávaní terapeutických prostriedkov. Tiež je však zrejmé, že špecifická veľkosť dávky pre daného pacienta tiež závisí od mnohých faktorov, zahrnujúcich účinnosť špecificky použitej zlúčeniny, vek pacienta, telesnú hmotnosť pacienta, celkový zdravotný stav pacienta, pohlavie pacienta, diétu pacienta, dobu podávania, spôsob podania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiv, a závažnosť stavu určeného na terapiu.
Pracovník v odbore si iste ďalej bude vedomý toho, že optimálny priebeh liečby, t. j. spôsob liečby a počet denných dávok zlúčeniny vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli počas daného počtu dni urči pracovník v odbore obvyklým hodnotením priebehu liečby.
Je však treba si ujasniť, že špecifická veľkosť dávky pre daného pacienta bude závisieť od rôznych faktorov, zahrnujúcich účinnosť špecifickej použitej zlúčeniny, vek, telesnú hmotnosť, celkový zdravotný stav, pohlavie, diétu, dobu podávania, spôsob podávania, rýchlosť vylučovania, kombináciu liečiv a závažnosť stavu určeného na terapiu.
Úplný opis všetkých prihlášok, patentov a publikácii citovaných skôr a v nasledujúcom opise je včlenený do tohto textu odkazom, vrátane dočasnej prihlášky (Attomey Docket Bayer 9V1), podanej 22.decembra 1997 ako SN 08/996,181 s úpravou 22.decembra 1998.
Zlúčeniny podľa vynálezu možno pripraviť zo známych zlúčenín (alebo z východiskových zložiek, ktoré možno opäť pripraviť zo známych zlúčenín), napríklad opísanými všeobecnými spôsobmi prípravy. Aktivitu danej zlúčeniny na inhibíciu raf-kinázy možno stanoviť obvyklým spôsobom napríklad spôsobmi neskôr. Nasledujúce príklady sú určené iba na ďalšiu ilustráciu vynálezu a vynález žiadnym spôsobom neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všetky reakcie boli uskutočnené v sklenených nádobách vysušených plameňom alebo v sušiarni za pretlaku suchého argónu alebo suchého dusíka, za miešania magnetickým miešadlom, pokiaľ nie je uvedené inak. Tekutiny a roztoky citlivé na vonkajšie vplyvy boli prevádzané pomocou injekčnej striekačky alebo kanyly a zavádzané do reakčných nádobiek cez gumové septa. Pokiaľ nie je uvedené, inak výraz „zahustenie za zníženého tlaku“ sa týka spôsobu s použitím rotačného odparovača Buchi pri tlaku asi 15 mm Hg.
Všetky uvádzané teploty sú nckorigované teploty v stupňoch Celzia (°C). Pokiaľ nie je uvedené inak, sú všetky podiely a percentuálne podiely hmotnostné.
Reakčné činidlá a rozpúšťadlá sú obchodne dostupnej čistoty a používajú sa bez ďalšieho čistenia. Chromatografia na tenkej vrstve (TLC) sa uskutočňuje na hotových vrstvách silikagélu 60A F-254 250 pm nanesených na skle, Whatman ®. Hodnotenie platní sa uskutočňuje jedným z nasledujúcich technických spôsobov: a) hodnotením v ultrafialovom svetle, b) vystavením platne parám jódu, c) ponorením platne do 10 % roztoku kyseliny fosfomolybdénovej v etanole a následným zahrievaním, d) ponorením platne do roztoku 2,4-dinitrofenylhydrazínu v kyslom etanole a následným zahrievaním. Chromatografia na stĺpci (rýchla chromatografia) sa uskutočňuje s použitím silikagélu 230 - 400 mesh EM Science®.
Teploty topenia (t. t.) sa stanovia s použitím zariadenia na stanovenie teploty topenia Thomas-Hoover alebo automatického zariadenia na stanovenie teploty topenia Mettler FP66, pričom zmerané hodnoty sú nckorigované. Spektrá protónové ('H) nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR) sa merajú na spektrometre Generál Electric GN-Omega 300 (300 MHz) s použitím buď Me4Si (δ 0,00) alebo reziduálneho protónovaného rozpúšťadla (CHClj δ 7,26; MeOH δ 3,30; DMSO δ 2,49) ako štandardu. NMR spektrá uhlíka (l3C) sa merajú s použitím spektrometra Generál Electric GN-Omega 300 (75 MHz) a s použitím rozpúšťadla ako štandardu (CDC13 δ 77,0; MeOD-d3 δ 49,0; DMSP-d6 δ 39,5). Hmotnostné spektrá s nízkym rozlíšením (MS) a hmotnostné spektrá s vysokým rozlíšením (HRMS) sa získajú buď ako spektrá získané ionizáciou nárazom elektrónov (EI) alebo hmotnostné spektrá s bombardovaním rýchlymi atómami (FAB). Hmotnostné spektrá s ionizáciou nárazom elektrónov (EI-MS) sa získajú na hmotnostnom spektrometre Hewlett Packard 5989A vybavenom sondou na vnesenie vzorky Vacumetrics Desorption Chemical Ionization Próbe. Iónový zdroj sa udržuje pri 250 °C. Ionizácia nárazom elektrónov sa uskutočňuje s energiou elektrónov 70 eV a záchytovým prúdom 300 μΑ. Sekundárne ióny tekutého cézia a hmotnostné spektrá získané bombardovaním rýchlymi atómami sa získajú pomocou spektrometra Kratos Concept 1-H. Hmotnostné spektra získaná chemickou ionizáciou (CI-MS) sa získajú pomocou Hewlett Packard MS-Engine (5989A) s metánom ako reakčným plynom (I x 10'4 torr až 2,5 x 10’4 torr). Na sondu na priamy vstup (Vaccumetrics, Ine.) pre desorpčnú chemickú ionizáciu (DCI) sa lineárne aplikuje počas 10 sekúnd 0-1,5 A a potom sa udržuje pri 10 A až do vymiznutia stôp vzorky (-1-2 minúty). Spektrá sa snímajú v rozmedzí 50 - 800 amu rýchlosťou 2 sekundy na záznam. HPLC-hmotnostné spektrá s elektrospray-ionizáciou (HPLC ES-MS) sa získajú na prístroji Hewlett-Packard 1100 HPLC vybavenom kvartémou pumpou, detektorom s premennou vlnovou dĺžkou, kolónou C-18 a hmotnostným spektrometrom s Finnigenovým iónovým záchytom a elektrospray-ionizáciou. Spektrá sa snímajú v rozmedzí 120 - 800 amu v premenných časových úsekoch podľa počtu iónov v zdroji. Plynovo chromatografické - iónovo selektívne hmotnostné spektrá (GC-MS) sa získajú na plynovom chromatografe Hewlett Packard 5890 vybavenom metylsilikónovou kolónou HP-1 (poťah 0,33 mM; 25 m x 0,2 mm) a detektorom Hewlett Packard 5971 Mass Selective Detector (ionizačná energia 70 eV).
Elementárna analýza bola uskutočnená v Robertson Microlit Labs, Madison NJ. Všetky zlúčeniny vykázali NMR spektrá, LRMS a tak výsledky elementárnej analýzy, ako aj HRMS, v súlade s priradenými štruktúrami.
Zoznam skratiek a akroným:
AcOH kyselina octová anh. bezvodý
BOC /erc-butoxykarbonyl kone. koncentrovaný rozkl. rozklad
DMPU 1,3-dimetyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(lH)-pyrimidinón
DMF N,N,-dimetylformamid
DMSO dimetylsulfoxid
DPPA difenylfosforylazid
EtOAc etylacetát
EtOH etanol (100%)
Et2O dietyléter
Et3N trietylamín m-CPBA kyselina 3-chlórperoxybenzoová MeOH metanol pet.éter petroléter (rozmedzie teploty varu 30 - 60 °C) THF tetrahydrofurán
TFA kyselina trifluóroctová
Tf trifluórmetánsulfonyl
A. Všeobecné spôsoby syntéz heterocyklických amínov Al. Všeobecný spôsob prípravy N’-aryl-S-aminopyrazolov
N1-(4-metoxyfenyl)-5-amino-3-íerc-butyl-pyrazol:
Zmes 4-metoxyfenylhydrazín-hydrochloridu (3,5 g), 4,4-dimetyl-3-oxopentánnitrilu (2,5 g), EtOH (30 ml), a AcOH (1 ml), sa zahrieva 3 hodiny pri teplote spätného toku, ochladí sa na teplotu miestnosti, a zmes sa potom vleje do zmesi Et2O (100 ml) a 10 % roztoku Na2CO3 (100 ml). Organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaCl, vysuší sa (MgSO4) a zahusti sa za zníženého tlaku. Pevný zvyšok sa premyje pentánom a získa sa tak vo forme svetlohnedého pevného produktu požadovaný pyrazol (4,25 g): 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,18 (s, 9H); 3,78 (s, 3H); 5,02 (br s, 2H); 5,34 (s, 1H); 6,99 (d, J=8 Hz, 2H); 7,42 (d, J=8 Hz, 2H).
A2. Všeobecný spôsob syntéz 2-aryl-3-aminofuránov podľa Mitsunobu
Stupeň 1. 4,4-Dimetyl-3-(4-pyridinylmetoxy)-2-penténnitril:
Roztok trifenylfosfínu (2,93 g, 11,2 mmol) v bezvodom THF(50 ml) sa spracuje s dietylazodikarboxylátom (1,95 g, 11,2 mmol) a 4-pyridinylmetanolom (1,22 g, 11,2 mmol) a zmes sa mieša 15 minút. Získaná kaša sa spracuje so 4,4-dimetyl-3-oxopentánnitrilom (1,00 g, 7,99 mmol), a potom sa mieša 15 minút. Reakčná zmes sa potom zahustí za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečisti chromatografiou na stĺpci (30 % EtOAc/70 % hexán) a získa sa tak vo forme žltého pevného produktu požadovaný nitril (1,83 g, 76 %): TLC (20 % EtOAc/80 % hexán) Rf 0,13; 'H NMR (CDClj) δ 1,13 (s, 9H), 4,60 (s, 1H), 5,51 (s, 2H), 7,27 (d, J=5,88 Hz, 2H), 8,60 (d, J=6,25 Hz, 2H); 13C-NMR (CDC13) δ 27,9 (3C), 38,2, 67,5, 70,8, 117,6, 121,2 (2C), 144,5, 149,9 (2C), 180,7; C1 MS m/z (pomerný výskyt) 217 ((M+H)+, 100 %).
Stupeň 2. 3-Amino-2-(4-pyridinyl)-5-/erc-butylfurán:
Roztok 4,4-dimetyl-3-(4-pyridinylmetoxy)-2-pentén-nitrilu (1,55 g, 7,14 mmol) v bezvodom DMSO (75 ml) sa spracuje s terc-butoxidom draselným (0,88 g, 7,86 mmol) a mieša sa 10 minút pri teplote miestnosti. Získaná zmes sa spracuje s EtOAc (300 ml), a potom sa postupne premyje vodou (2 x 100 ml) a nasýteným roztokom NaCl (100 ml). Spojené vodné fázy sa spätne extrahujú EtOAc (100 ml). Spojené organické fázy sa vysušia (Na2SO4) a zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (gradientová elúcia zmesi od 30 % EtOAc/70 % hexánu do 100 % EtOAc) a získa sa tak vo forme oranžového oleja požadovaný produkt (0,88 g, 57 %); TLC (40 % EtOAc/60 % hexán) Rf 0,09; 'H NMR (CDClj) 6 1,28 (s, 9H), 3,65 (br s, 2H), 5,79 (s, 1H), 7,30 (d, J=16,25 Hz, 2H), 8,47 (d, J=6,25 Hz, 2H); EI MS m/z (pomerný výskyt) 216 ((MtH)+, 30 %).
A3. Syntéza 3-amino-5-alkyltiofénov z N-BOC 3-amino-5-alkyl-2-tiofénkarboxylát-esterov
Stupeň 1. Mety l-3-(terc-butoxykarbonylamino)-5-Zerc-butyl-2-tiofénkarboxylát:
K roztoku metyl-3-amino-5-Zerc-butyl-2-tiofénkarboxylátu (150 g, 0,70 mol) v pyridíne (2,8 1) sa pri 5 °C pridá di-Zerc-butyldikarbonát (171,08 g, 0,78 mol, 1,1 ekv.) a N,N-dimetylaminopyridin (86 g, 0,70 mol, 1,00 ekv.) a získaná zmes sa mieša 7 dní pri teplote miestnosti. Získaný červený roztok sa zahusti za zníženého tlaku (asi 0,4 mm Hg) pri asi 20 °C. Vzniknuté červené tuhé produkty sa rozpustia v CH2C12 (3 1) a postupne sa premyjú IM roztokom H3PO4 (2 x 750 ml), nasýteným roztokom NaCl (2 x 800 ml), vysušia sa (Na2SO4) a zahustia sa za zníženého tlaku. Získané oranžové pevné podiely sa rozpustia v absolútnom EtOH (2 1) za zahriatia na 49 °C a následným spracovaním s vodou (500 ml) sa získa vo forme špinavo bielej pevnej hmoty požadovaný produkt (163 g, 74 %): ‘H NMR (CDClj) δ 1,38 (s, 9H), 1,51 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 7,68 (s, 1H), 9,35 (br s, 1H); FAB MS m/z (pomerný výskyt) 314 ((M+H)+, 45 %).
Stupeň 2. Kyselina 3-(ŕerc-butoxykarbonylamino)-5-íerc-butyl-2-tiofénkarboxylová:
K roztoku metyl-3-(íez-c-butoxykarbonylamino)-5-terc-butyl-2-tiofénkarboxylátu (90,0 g, 0,287 mol) v THF (630 ml) a MeOH (630 ml) sa pridá roztok NaOH (42,5 g, 1,06 ml) vo vode (630 ml). Získaná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 60 °C, zahustí sa za zníženého tlaku na asi 700 ml, a ochladí sa na 0 °C. Hodnota pH sa upraví na asi 7 pomocou 1,0 N roztoku HC1 (asi 1 1) pričom sa vnútorná teplota roztoku udržuje na asi 0 °C. Vzniknutá zmes sa spracuje s EtOAc (4 1). Hodnota pH sa upraví pomocou roztoku 1,0 N HC1 (500 ml) na asi 2. Organická fáza sa premyje nasýteným roztokom NaCl (4 x 1,5 1), vysuší sa (Na2SO4) a zahustí sa na asi 200 ml za zníženého tlaku. Zvyšok sa spracuje s hexánom (1 1) za tvorby svetloružového produktu (41,6 g). Materský lúh sa znovu spracuje postupom zahrnujúcim zahustenie a zrážanie a získa sa ďalší podiel produktu (38,4 g, 93 % celkového výťažku). 'H NMR (CDClj) δ 1,94 (s, 9H), 1,54 (s, 9H), 7,73 (s, 1H), 9,19 (br s, 1H); FAB MS m/z (pomerný výskyt) 300 ((M+H)+, 50 %).
NH3* cr
Stupeň 3. 5-terc-Butyl-3-tiofénamóniuchlorid.'
Roztok 3-(terc-butoxykarbonylamino)-5-/erc-butyl-2-tiofénkarboxylovej kyseliny (3,0 g, 0,010 mol) v dioxáne (20 ml) sa spracuje s roztokom HC1 (4,0 M v dioxáne, 12,5 ml, 0,050 mol, 5,0 ekv.) a získaná zmes sa zahrieva 2 hodiny pri 80 °C. Vzniknutý zakalený roztok sa nechá ochladiť na teplotu miestnosti pričom vzniká zrazenina. Kaša sa zriedi EtOAc (50 ml) a ochladí sa na -20 °C. Získané pevné podiely sa oddelia a vysušením cez noc za zníženého tlaku sa získa požadovaná soľ vo forme špinavobielej pevnej hmoty (1,72 g, 90 %): 'H NMR (DMSO-dt) δ 1,31 (s, 9H), 6,84 (d, J=l,48 Hz, 1H), 7,31 (d, J=l,47 Hz, 1H), 10,27 (br s, 3H).
B. Všeobecné spôsoby syntézy substituovaných anilínov BI. Všeobecný spôsob syntézy substituovaného anilínu nukleofilnou aromatickou substitúciou halogénpyridínom.
3-(4-pyridinyltio)anilín:
K roztoku 3-aminotiofenolu (3,8 ml, 34 mmol) v bezvodom DMF (90 ml) sa pridá 4-chlórpyridín-hydrochlorid (5,4 g, 35,6 mmol) a potom K2CO3 (16,7 g, 121 mmol). Reakčná zmes sa mieša 1,5 hodiny pri teplote miestnosti, potom sa zriedi EtOAc (100 ml) a vodou (100 ml). Vodná vrstva sa reextrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným roztokom NaCl (100 ml), vysušia sa (MgSO4) a zahustia sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prefiltruje cez vrstvu oxidu kremičitého (gradientovou elúciou zmesou od 50 % EtOAc/50 % hexánu do 70 % EtOAc/30 % hexánu) a získaný materiál sa trituruje s roztokom Et2O/hexán a získa sa tak požadovaný produkt (4,6 g, 66 %): TLC (100 % etylacetát) Rf 0,29; 'H NMR (DMSO-d6) δ 5,41 (s, 2H), 6,64 - 6,74 (m, 3H), 7,01 (d, J=4,8 Hz, 1H), 7,14 (t, J=7,8 Hz, 1H), 8,32 (d, J=4,8,2H).
C. Všeobecné spôsoby prípravy močoviny Cla. Reakcia hetcrocyklického amínu s arylizokyanátom.
N-( 1 -(4-metoxyfcnyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina:
K miešanému roztoku l-(4-metoxyfenyI)-3-terc-butyl-5-aminopyrazolu (0,342 g, 1,39 mmol) v bezvodom toluéne (9 ml) sa pridá 2,3-dichlórfenylizokyanát (0,276 ml, 2,09 mmol). Banka s roztokom sa dobre uzavrie a mieša sa v tme 96 hodín pri 60 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi s EtOAc (200 ml). Získaná zmes sa postupne premyje 1 M roztokom HC1 (2 x 125 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (20 % EtOAc/80 % hexán) a získa sa tak vo forme bielej pevnej hmoty požadovaný produkt (0,335 g, 56 %): TLC (20 % EtOAC/80 % hexán) Rf 0,22; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H), 3,79 (s, 3H), 6,33 (s, 1H), 7,05 (d, J=9 Hz, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,38 (d, J=9 Hz, 2H), 8,05 (dd, J=3,6 Hz, 1H), 8,75 (s, 1H), 9,12 (s, 1H); FAB-MS m/z 433 (M+H)'.
Clb. Reakcia heterocyklického amínu s arylizokyanátom
N-(2-(4-pyridinyl)-5-terc-butyl-3-furyl)-N'-(2,3-dichlórfenyijmočovina:
Roztok 3-amino-2-(4-pyridinyl)-5-Zerc-butylfuránu (spôsob A2; 0,10 g, 0,46 mmol) a 2,3-dichlórfenylizokyanátu (0,13 g, 0,69 mmol) v CH2C12 sa mieša cez noc 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa spracuje s 2-(dimetylamino)etylamínom (0,081 g, 0,92 mmol) a zmes sa mieša ďalších 30 minút. Získaná zmes sa zriedi EtOAc (50 ml) a potom sa postupne premyje 1 N roztokom HCI (50 ml), nasýteným roztokom NaHCO3 (50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), vysuší sa (Na2SO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (gradientová elúcia zmesou 10 % EtOAc/90 % hexánu až 40 % EtOAc/60 % hexánu) a získa sa tak vo forme bielej pevnej hmoty požadovaný produkt (0,12 g, 63 %): t. t. 195 - 198 °C; TLC (60 % EtOAc/40 % hexán) Rf 0,47; ’H NMR (DMSO-d6) δ 1,30 (s, 9H); 6,63 (s, 1H); 7,30 - 7,32 (m, 2H); 7,58 (dm, J=6,62 Hz, 2H); 8,16 (dd, J=2,57, 6,99 Hz, 1H); 8,60 (dm, J=6,25 Hz, 2H); 8,83 (s, 1H), 9,17 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 28,5 (3C), 32,5, 103,7,117,3 (2C), 119,8,120,4,123,7,125,6,128,1, 131,6, 135,7, 136,5, 137,9, 150,0 (2C), 152,2, 163,5; CI-MS m/z (pomerný výskyt) 404 ((M+H)+, 15 %), 406 ((M+H-2/, 8 %).
Cic. Reakcia heterocyklického amínu s izokyanátom
N-(5-ten>Butyl-3-tienyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina:
Ku kaši obsahujúcej 5-ta-c-butyltiofénamóniumchlorid (spôsob A4c, 0,30 g, 1,56 mmol) a 2,3-dichlórfenylizokyanát (0,32 ml, 2,02 mmol) CH2C12 (10 ml) sa pridá na vyčírenie zmesi pyridin (0,163 ml, 2,02 mmol), a získaný roztok sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku a zvyšok sa rozdelí medzi EtOAc (15 ml) a vodu (15 ml). Organická vrstva sa postupne premyje nasýteným roztokom NaHCO3 (15 ml), 1 N roztokom HC1 (15 ml) a nasýteným roztokom NaCl (15 ml), vysuší sa (Na2SO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Preparatívnou HPLC (kolóna C-18; 60 % ace-tonitril/40 % voda/ 0,05 % TFA) podielu zvyšku sa získa požadovaná močovina (0,180 g, 34 %): t t. 169 - 170 °C; TLC (20 % EtOAc/80 % hexán) Rf 0,57; 'H NMR (DMSO-d6) δ 1,31 (s, 9H); 6,79 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,24 - 7,33 (m, 2H); 8,16 (dd, J=l,84, 7,72 Hz, 1H); 9,60 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 31,9 (3C), 34,0, 103,4, 116,1, 119,3, 120,0, 123,4, 128,1, 131,6, 135,6, 138,1, 151,7, 155,2; FAB-MS m/z (pomerný výskyt) 343 ((M+H)+, 83 %), 345 ((M+H+2)+, 56 %), 347 ((M+H+4)+, 12 %).
C2. Reakcia substituovaného anilínu s N,N'-karbonyldiimidazolom s následnou reakciou s heterocyklickým amínom
N-( 1 -Fenyl-3-to-c-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinylmetyl)fenyl)močovina:
Roztok 4-(4-pyridinylmetyl)anilínu (0,25 g, 1,38 mmol) a N,N'-karbonyldiimidazolu (0,23 g, 1,42 mmol) v CH2C12 (11 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom sa spracuje s 5-amino-l-fenyl-3-/erc-butyl-5-pyrazolom (0,30 g, 1,38 mmol) a vzniknutá zmes sa mieša pri 50 °C cez noc. Reakčná zmes sa potom zriedi EtOAc (25 ml) a potom sa postupne premyje vodou (30 ml) a nasýteným roztokom NaCl (30 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa vo vákuu. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (gradientová elúcia 100 % CH2C12 do zmesi 30 % acetónu/70 % CH2C12) a získaný produkt sa rekryštalizuje (EtOAc/Et2O) a získa sa tak požadovaný produkt v komplexe s 0,25 ekv.H2O (0,30 g): TLC (60 % acetón/40 % CH2C12) Rf 0,56; 'H NMR (DMSO-d„) δ 1,25 (s, 9H); 3,86 (s, 2H); 6,34 (s, 1H); 7,11 (d, J=8,82 Hz, 2H); 7,19 (dm, 1=6,25 Hz, 2H); 7,31 (d, 1=1,84 Hz, 2H); 7,35 - 7,51 (m, 5H); 8,34 (s, 1H); 8,42 (dm, J=5,98 Hz, 2H); 8,95 (s, 1H); FAB-MS m/z (pomerný výskyt) 426 ((M+H)+, 100 %).
D. Interkonverzia močovín
DL Všeobecný spôsob elektrofilnej halogenácie arylmočovín
Ku kaši N-(5-íerc-butyl-3-tienyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močoviny (spôsob Cic; 3,00 g, 8,74 mmol) v CHC13 (200 ml) sa pri teplote miestnosti pomaly pridá pomocou pridávacieho lievika počas 2,5 hodiny roztok Br2 (0,46 ml, 1,7 mmol) v CHClj (150 ml), čo spôsobí homogenizáciu reakčnej zmesi. Reakčná zmes sa mieša ďalších 20 minút, po ktorých TLC analýza indikuje úplné prebehnutie reakcie. Potom sa reakčná zmes zahustí za zníženého tlaku, uskutoční sa triturácia zvyšku (Et2O/hexán) a získané pevné podiely sa premyjú (hexán), a získa sa tak vo forme ružového prášku brómovaný produkt (3,45 g, 93 %): %): 1.1. 180
- 183 °C; TLC (10 % EtOAc/90 % hexán) Rf 0,68; 'H NMR (DMSO-ds) δ 1,28 (s, 9H); 7,27 - 7,31 (m, 2H); 7,33 (s, 1H); 8,11 (dd, J=3,3, 6,6 Hz, 1H); 8,95 (s, 1H); 9,12 (s, 1H); 13C NMR (DMSO-d6) δ 31,5 (3C), 34,7, 99,1, 117,9, 120,1, 120,5, 123,8, 128,0, 131,6, 135,5, 137,9, 151,6, 155,3; FAB-MS m/z (pomerný výskyt) 421 ((M+H)+, 7 %), 423 ((M+2+H)+, 10 %).
D2. Všeobecný spôsob priečnych kopulačných reakcií sprostredkovaných kovom s halogén-substituovanými močovinami
N-(2-Fenyl-5-íerc-butyl-3-tienyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina:
K roztoku N-(3-(2-bróm-5-/erc-butyltienyl)-N'-(2,3-dichlórfenyljmočoviny (0,50 g, 1,18 mmol) a fenyltrimetylcínu (0,21 ml, 1,18 mmol) v DMF (15 ml) sa pridá Pd(PPh3)2Cl2 (0,082 g, 0,12 mmol) a získaná suspenzia sa zahrieva cez noc pri 80 °C. Potom sa reakčná zmes zriedi EtOAc (50 ml) a vodou (50 ml) a organická vrstva sa postupne premyje vodou (3 x 50 ml) a nasýteným roztokom NaCl (50 ml), potom sa vysuší (Na2SO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Zvyšok sa prečistí pomocou MPLC (Biotage®; gradientová elúcia 100 % hexánom až zmesou 5 % EtOAc/95 % hexán) a potom preparatívnou HPLC (kolóna C-18; 70 % CH3CN/30 % voda/ 0,05 % TFA). Frakcie získané HPLC sa zahustia za zníženého tlaku a zvyšok sa extrahuje EtOAc (2 x 50 ml). Spojené organické vrstvy sa vysušia (Na2SO4) a zahustením za zníženého tlaku sa získa gumovitý, polotuhý produkt, z ktorého sa po triturácii s hexánom získa požadovaný produkt vo forme bielej pevnej hmoty (0,050 g, 10 %): %): 1.1. 171 - 173 °C; TLC (5 % EtOAc/95 % hexán) Rf 0,25; ’H NMR (CDC13) δ 1,42 (s, 9H); 6,48 (br s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,10 - 7,18 (m, 2H); 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,36 (app t, J=7,72 Hz, 2H); 7,39 (br s, 1H), 7,50 (dm, J=6,99 Hz, 2H), 7,16 (dd, J=2,20, 7,72 Hz, 1H); 13C NMR (CDClj) δ 32,1 (3C), 34,8, 118,4, 118,8, 120,7, 121,1, 124,2, 127,7, 127,9, 128,2 (2C), 128,5, 129,0 (2C), 132,4, 132,5, 136,9, 153,1, 156,3; FAB-MS m/z (pomerný výskyt) 419 ((M+H)+, 6 %), 421 ((M+H+2)+, 4 %).
N-(2-Bróm-5-terc-butyl-3-tienyl)-N'-(2,3-dichlórfenyl)močovina:
D3. Všeobecné spôsoby redukcie arylmočovín obsahujúcich nitroskupinu
N-(l-(3-Aminofenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4py-ridinyltio)fenyl)močovina:
Roztok N-( 1 -(3-nitrofenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-(4-pyridinyltio)fenyl)močoviny (pripravenej spôsobmi obdobnými spôsobom opísaným v príkladoch Al a Cla; 0,310 g, 0,635 mmol) v kyseline octovej (20 ml) sa umiestni do atmosféry Ar postupom s odplynením vo vákuu a s premytím argónom. K tomuto roztoku sa pridá voda (0,2 ml) a potom práškové železo (325 mesh; 0,354 g, 6,35 mmol). Potom sa reakčná zmes intenzívne mieša v atmosfére argónu 18 hodín pri teplote miestnosti, keď po uplynutí tohto času metóda TLC indikuje neprítomnosť východiskovej zložky. Potom sa reakčná zmes prefiltruje a pevné podiely sa dôkladne premyjú vodou (300 ml). Oranžový roztok sa potom upraví prídavkom peliet NaOH na hodnotu pH 4,5 (vytvorí sa biela zrazenina). Vzniknutá suspenzia sa extrahuje Et2O (3 x 250 ml) a spojené organické vrstvy sa premývajú nasýteným roztokom NaHCO> (2 x 300 ml) až prestane vznikať pena. Získaný roztok sa vysuší ŕMgSOj a zahustí sa za zníženého tlaku. Získaný biely pevný podiel sa prečistí chromatografiou na stĺpci (gradientová elúcia zmesou 30 % acetónu/70 % CH2C12 až zmesou 50 % acetónu/50 % CHjClj) a získa sa tak vo forme bielej pevnej hmoty požadovaný produkt (0,165 g, 57 %): TLC (50 % acetón/50 % CH2C12) Rf 0,50; 1H NMR (DMSO-d6) δ 1,24 (s, 9H); 5,40 (br s, 2H); 6,34 (s, 1H); 6,57 (d, J=8 Hz, 2H); 6,67 (s, 1H); 6,94 (d, J=6 Hz, 2H); 7,12 (app t, J=8 Hz, 1H); 7,47 (d, >9 Hz, 2H); 7,57 (d, J=9 Hz, 2H); 8,31 (d, J=6 Hz, 2H); 8,43 (s, 1H); 9,39 (s, 1H); FAB-MS m/z-459 (M+H)+.
D4. Všeobecné spôsoby acylácie arylmočovín obsahujúcich aminoskupinu
N-(l-(3-Acetamidofenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-fenoxyfenylj-močovina:
K roztoku N-(l-(3-aminofenyl)-3-r<?rc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-fenoxy-fenyl)močoviny (pripravenej obdobnými spôsobmi, aké sú opísané v príkladoch Al, Cla a D3; 0,154 g, 0,349 mmol) v CH2C12 (10 ml) sa pridá pyridin (0,05 ml)a potom acetylchlorid (0,030 ml, 0,417 mmol). Potom sa reakčná zmes mieša 3 hodiny pri teplote miestnosti a v atmosfére argónu, a po tomto čase už TLC analýzou nie je zisťovaná východisková zložka. Reakčná zmes sa potom zriedi CH2C12 (20 ml) a získaný roztok sa postupne premyje vodou (30 ml) a nasýteným roztokom NaCl (30 ml), vysuší sa (MgSO4) a zahustí sa za zníženého tlaku. Vzniknutý zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci (gradientová elúcia zmesou 5 % EtOAc/95 % hexánu až zmesou 75 % EtOAc/25 % hexánu) a získa sa tak biely pevný produkt (0,049 g, 30 %): TLC (70 % EtOAc/30 % hexán) Rf 0,32; Ή NMR (DMSO-d6) δ 1,26 (s, 9H); 2,05 (s, 3H); 6,35 (s, 1H); 6,92 - 6,97 (m, 4H); 7,05 - 7,18 (m, 2H); 7,32 - 7,45 (m, 5H); 7,64 - 7,73 (m, 2H); 8,38 (s, 1H); 9,00 (s, 1H); 10,16 (s, 1H); FAB-MS m/z 484 (M+H)+.
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené opísanými všeobecnými spôsobmi:
Tabuľka 1
2-Substituované-5-/erc-butylpyrazolylmočoviny
Vstup R* 3 1.1. (’C) TLC Rr Vyvíjacia sústava Hmotn spektrum (zdroj) Syntéza č.
1 -Ό -Q a a 0.42 20 % EtOAc/ 80 % hexán 403 (M+H)* ÍFABJ Al, Cla
2 -O-™· -Q C1 C1 0.50 67 % EtOAc/· 33 % hexán 418 (M+H)’ [FAB] Al, Cla, D3
J -p Me Ή Cl Cl 0,27 20 % EtOAc/ 80 % hexári 417 (M+H)· [FAB] Al. Cla
4 O Cl Cl 0.47 20 % EiOAc/ 80 % hexán 404 (M+H)' IFAB) Al, C) a
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Vstup RJ B 1.1. (’C) TLC Rr Vyvíjacia sústava Smotn. spektrum (zdroj) Syntéza č.
5 CF, -p a ci 0,30 33 % EtOAc/ 67 % hexán 473 (M+H)* [FAB] Al, Cla
6 -Q F Ή 0,27 100 % EtOAc 421 (M+H)’ [FAB] Al, Cla
7 Ä 0,50 20 % EtOAc/ 80 hexán 437 (M+H)’ [FAB] Al, Cla
8 -0¾ a a 0.60 50 % EiOAc/ 50 % hexán 481 (M+H)* [FAB] Al. Cla
9 -O- Cl Cl 0,37 20 % EtOAc/ 80 % hexán 448 (M+H)* [FAB] Al. Cla
10 OMe a ci 0,35 20 % EtOAc/ 80 % hexán 433 (M + H)4 [FAB] Al, Cla
i 1 -p σ ci 0,40 20 % EtOAc/ 80 % hexán 47 1 (M + H)* [FAB] Al. Cla
12 p O Cl 0,22 20 % EtOAc/ 80 % hexán 433 (M+H)’ [FAB] Al, Cla
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Vstup R' B 1.1. ro TLC Rr Vyvíjacia sústav* Hmotn spektrum (zdroj) Syntéza č.
13 -O— a a 0,51 20 % EtOAc/ 80 % hexán 445 (M+H)’ [FAB] Al. Cla
14 NH, -6 a a 0,39 50% EtOAc/ 50% hexán 418 (M+H)' [FAB] Al. Cla Dl
15 íl U,31 30% EtOAc/ 70 % hexán 448 (M+H)' [FAB] Al, Cla
16 -Ό —Cl· CF, 195- 200 437 (M+H)’ [FAB] Al, Cla
17 -O -O-en 97- 100 403 (M+H)’ [FAB] Al. Cla
18 O ~ý>· F 84- 85 371 (M+H)’ [FAB] Al, Cla
19 O O F 156- 159 353 (M+H)‘ [FAB] Al, Cla
20 -Ό -Q CN 168- 1 69 360 (MfH)’ (FAB) Al. Cla
Vstup Ŕ2 B 1.1. CO TLC Rr Vyvíjacia sústava Hmotn. spektrum (zdroj) Syn- téza S.
28 -O- -o-^o 0,44 40 % acetón/60% CHtCh 444 (M+H)* [FAB] Al, C2
29 -p Me 0.46 40 % acetón/60% CH,Cl, 440 (M+H)* [FAB] Al, C2
30 F -o-^o 0,48 40 % acetón/60% CH,CI, 444 (M+H)* [FAB] Al, C2
31 -0¾ 0,34 40 % acetón/60% CH,CI, 504 (M+H)* Al, C2
32 -cw 0,47 40 % acetón/60% CH,CI, 471 (M+H)* [FAB] Al, C2
33 o OMe -0^0 0,51 60 % acetón/40% CH,CI, 456 (M+H)’ (FAB] Al, C2
14 -Q n»2 -0-^0 0,50 50 % acetón/50% CHjCh 441 (M+H)* [FAB] Al. C2, D3
35 NO, 0,43 30 % acetón/70% CH2CIi 471 (M+H)’ [FAB] Al, C2
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Vstup R2 B t.t. CC) TĽC Rr Vyvíjacia sústava Hmotn. spektrum (zdroj) Syntéza č.
21 -Q —θ-Ν0, Bl- 135 380 (M+H)* [Cl] Al, Cla
22 -Q NH 0=< Me ~O-°O 0,31 70 % EtOAc/ 30 % hexán 484 (M+H)* (FAB] Al, Cla D3, D4
23 NHj Ό~°Ό 0,14 50 % EtOAc/ 50 % hexán 442 (M+H)* [FAB] Al, Cla D3
24 NO, Ό-Ό 0,19 30% EtOAc/ 70 % hexán 472 (M+H)* [FAB] Al, Cla
25 -o -Ό-'Ό1 0,56 60% acetón/40 % CHjCI, 426 (MfH)· (FAB1 Al, C2
25 0,34 10 % MeOH/ 90%CH,Cli 427 (M+H)* [FAB] Al. C2
27 a -0 Cl -Ο'Ό 0,44 40% acetón/ óo%ch2cii 494 (M+H)4 [FAB] Al, C2
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Vstup R1— B 11. (‘C) TLC Rr Vyvíjači* sústava Hmotn spektrum (zdroj) Syntéza č
36 -Q NH, -0-0 0,50 50 % acetón/50% CHjCl, 459 (M+H)* [FAB] Al. C2. D3
37 -Q NO, -0-0 0,47 30 % acetón/70% CHjCl, 489 (M+H)‘ [FAB] Al. C2
38 Mj oX° V “-O -Ό Cl ci 0,47 50 % EtOAc/50% hexán 620 (M+H)* [FAB] Al. C2
39 OH a a 0,34 50 % EtOAc/50% hexán 433 (M+H)* [FAB] Al. C2
Tabuľka 2 Ďalšie močoviny
Vstup 11 CC) TLC Rr Vyvíjači* sústava Hmotn. spektrum Synté- za č.
40 195- 198 0,47 60% EtOAc/ 40% hexán 404 (M+H)* [FAB] A2, Clb
41 171. 173 0,25 5 % EtOAc/ 95% hexán 419 (M+H)* [FAB] A3, Cic. Dl, D2
Biologické príklady
Stanovenie raf-kinázy in vitro:
Pri stanovení in vitro aktivity kinázy sa raf inkubuje s MEK v 20 mM tris-HCl pH 8,2, obsahujúcom 2 mM 2-merkaptoetanolu a 100 mM NaCl. Tento roztok proteínu (20 μΐ) sa zmieša s vodou (5 μ 1) alebo so skúšanými zlúčeninami zriedenými destilovanou vodou zo zásobných 10 mM roztokov týchto zlúčenín rozpustených v DMSO. Reakcia kinázy sa iniciuje prídavkom 25 μΐ [γ-33Ρ]ΑΤΡ (1000-3000 dpm/pmol) v 80 mM tris-HCl pH 7,5, 120 mM NaCl, 1,6 mM DTT, 16 mM MgCl2. Potom sa reakčné zmesi inkubujú pri 32 °C, obvykle počas 22 minút. Inkorporácia 33P do proteínu sa stanoví odberom reakčnej zmesi na fosfocelulózovú doštičku, vymytím voľných častíc 1 % roztokom kyseliny fosforečnej a kvantitatívnym vyhodnotením fosforylácie scintilačným počítačom s tekutým scintilátorom. Pri hodnotení veľkého počtu vzoriek sa použije 10 μΜ ATP a 0,4 μΜ MEK. V niektorých pokusoch sa reakcia kinázy preruší prídavkom rovnakého množstva Laemmliho pufra. Takto spracované vzorky sa potom varia 3 minúty a potom sa proteíny štiepia elektroforézou na 7,5 % Laemmliho géloch. Gély sa fixujú, sušia a exponujú sa na zobrazovaciu dosku (Fuji). Analýza fosforylácie sa uskutoční s použitím Fujix Bio-Imaging Analyzer Systém.
Všetky zlúčeniny uvedené v príkladoch vykázali IC50 v rozmedzí 1 nM až 10 μΜ.
Stanovenie na bunkách:
Na in vitro rastové stanovenie sa použijú ľudské nádorové bunkové línie zahrnujúce, ale neobmedzené len na ne, HCT116 a DLD-1, obsahujúce mutované K-ras gény, v štandardných testoch proliferácie na rast závislý od podkladu, ktoré sa uskutočnia s použitím plastového podkladu alebo na rast nezávislý od podkladu, ktoré sa uskutočnia na mäkkom agare. Ľudské nádorové bunkové línie sa získajú od ATCC (Rockville MD) a uchovávajú sa v RPMI s 10 % teplom inaktivovaným fetálnym hovädzím sérom s 200 mM glutaminu. Médium pre bunkovú kultúru a aditíva sa získajú od Gibco/BRL (Gaithersburg, MD) okrem fetálneho hovädzieho séra (JRH Bioscieňces, Lenexa, KS). V štandardných testoch proliferácie na rast závislý od podkladu sa 3 x 103 buniek očkuje na 96 jamkové doštičky pre tkanivové kultúry, kde sa nechajú zachytiť cez noc pri teplote 37 °C v inkubátore s obsahom 5 % CO2. Zlúčeniny sa titrujú v médiu v sérii riedení a pridávajú sa k bunkovým kultúram v 96 jamkových doštičkách. Bunky sa kultivujú 5 dní, pričom na tretí deň sa obvykle dodá médium obsahujúce čerstvú zlúčeninu. Proliferácia sa monitoruje stanovením metabolickej aktivity štandardným XTT kolorimetrickým stanovením (Boehringer Mannheim) vyhodnoteným na štandardnej ELISA odčítacej doštičke pri OD 490/560, alebo stanovením 3H-tymidínu včleneného do DNA po 8 hodinovej kultivácii s 1 pCu 3H-tymidínu, zberom buniek pomocou zariadenia na zber na doštičky zo sklených vlákien, a stanovením včleneného 3H-tymidínu stanovením scintilácie s tekutým scintilátorom.
Pri raste buniek ktorý jc od podkladu nezávislý, sa bunky v množstve 1 x 103 až 3 x 103 v 0,4 % Seaplaqueagarose v RPMI kompletnom médiu nanesú do 24 jamkovej doštičky pre tkanivové kultúry tak, aby došlo k prevrstveniu spodnej vrstvy obsahujúcej iba 0,64 % agar v RPMI kompletnom médiu. Do jamiek sa potom pridá kompletné médium obsahujúce zlúčeniny v postupných riedeniach a doštičky sa inkubujú 10 - 14 dní v inkubátore pri 37 °C a % CO2 s opakovaným prívodom čerstvého média obsahujúceho testovanú zlúčeninu v 3 - 4 denných intervaloch. Sleduje sa tvorba kolónií, stredná veľkosť kolónie a počet kolónií, kde uvedené parametre sa kvantifikujú pomocou spôsobov na snímanie obrazu a programového vybavenia na analýzu zobrazenia (Image Pro Plus, média Cybemetics).
Tieto stanovenia potvrdili, že zlúčeniny vzorca (1) účinne inhibujú aktivitu raf-kinázy a inhibujú onkogénny bunkový rast:
Stanovenie in vivo:
Hodnotenie inhibičného účinku zlúčenín podľa vynálezu na tumory (napríklad na pevné karcinómy) sprostredkované raf-kinázou možno uskutočniť nasledujúcim spôsobom:
Myšiam CDI nu/nu (starým 6 - 8 týždňov) sa subkutánnou injekciou do boku podá 1 x 106 buniek z bunkovej línie ľudského adenokarcinómu hrubého čreva. Približne od desiateho dňa, keď veľkosť tumoru je v rozmedzí 50 - 100 mg sa myšiam podávajú i.p., i.v., alebo p.o. podaním skúšané liečivá v dávke 300 mg/kg. Liečivá sa aplikujú štrnásť dni po sebe jedenkrát denne; veľkosť tumoru sa sleduje posuvným meradlom dvakrát týždenne.
Inhibičný účinok zlúčenín na raf-kinázu a tým na tumory (napríklad pevné karcinómy) sprostredkované raf-kinázou možno ďalej in vivo demonštrovať spôsobom podľa Monia a sp. (Nat.Med. 1996,2, 668 - 75).
Predchádzajúce príklady možno opakovať s podobným úspechom náhradou genericky alebo špecificky opísaných reaktantov a/alebo pracovných podmienok podľa vynálezu tými, ktoré boli použité v uvedených príkladoch.
Z predchádzajúceho opisu pracovník v odbore ľahko zistí základné rysy vynálezu a bez toho, aby sa odchýlil od myšlienky a rozsahu vynálezu, môže uskutočniť rôzne zmeny a modifikácie vynálezu k jeho prispôsobeniu na rôzne použitia a podmienky.

Claims (40)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľné soli
    O
    II
    A-NH-C-NH-B (I), kde A znamená heteroarylovú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej kde R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný CrC10alkyl, až plne halogénom substituovaný C3-C10cykloalkyl;
    B znamená až tricyklickú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu až 12 atómov uhlíka s najmenej jednou päťčlennou alebo šesťčlennou aromatickou štruktúrou
    SK 285371 Β6 obsahujúcou 0 až 4 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, substituované s -Y-Ar a prípadne substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Xn, kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R3, -C(O)NRSR5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5', CrC10alkyl, C2-CiOalkenyl, CrC10alkoxy, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-C13heteroaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný Cj-C|Oalky1, substituovaný C2-C10alkenyl, substituovaný CrCwalkoxyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl;
    a keď X znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5’, -NR5C(O)OR5’, a halogén až do úplnej substitúcie halogénom;
    kde R5 a R5' nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, Ci-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C|3hetero-aryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne halogénom substituovaný Cr -Cioalkyl, až plne halogénom substituovaný C2-C10alkenyl, až plne halogénom substituovaný C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C6-C14aryl, a až plne halogénom substituovaný C3-C,3heteroaryl, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m> -C(0)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5’, -NR5C(0)-, -C(0)NR5, -O(CH2)m-, (CH2)mS-, -(CH2)mN(R3)-,
    -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- alebo N(R5)(CH2)m-, m = 1 až 3, a Xa znamená halogén; a
    Ar znamená 5 až 10 člennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O až 2 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedená štruktúra je nesubstituovaná alebo je substituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a prípadne je substituovaná Znb kde nl znamená O až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -N02, -OR5, -SR5 , -NR5R5’, -NR5C(O)OR5', -C(O)R5, -NR5C(O)R5', CrC10a1kyl, C3-C10cykloalkyl, C6-Cl4aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný Ci-C|Oalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl;
    kde keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(O)R5', a -NR5C(O)OR5', a kde R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C6-C|4aryl, C3-C14heteroaryl, substituovaný Cs-C14aryl alebo substituovaný C3-C14heteroaryl, a kde v prípade, keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Vn, kde n = O až 3 a každý substituent V nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5 , -NR3R5', -C(O)R5,
    -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5,
    -NR5C(O)R3', -N02, C,-C10alkyl, C3-CI0cykloalkyl, C6
    -C14aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný CrC10alkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C6-C|4aryl, substituovaný C3-C13heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, tak je táto skupina substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, - NR5R3', -OR3, -SR3, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', a-NO2;
    a kde R5 a R5 každý nezávisle majú uvedený význam.
  2. 2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R2 znamená substituovanú alebo nesubstituovanú fenylovú alebo pyridinylovú skupinu, kde substituenty skupiny R2 znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej halogén, až s úplnou substitúciou halogénom a Vn, kde n = O až 3, a každá skupina V znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej substituovaný a nesubstituovaný CrC6alkyl, C3-C10cykloalkyl, Cč-C10aryl, -N02, -NH2, -C(O)-CrCsalkyl, -C(O)N-(CrC6alkyl)2, -C(O)NH-C,-C6alkyl, -O-C,-C6alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(CrC6alkyl)C(O)-Cr -C6alkyl, -N-(CrC6alkyl)C(O)-CrC6alkyl, -NHC(O)-C,-C6alkyl, -OC(O)NH-C6-C14aryl, -NHC(O)O-CrC6alkyl, -S(O)-CrC6alkyl a -SO2-CrC6alkyl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, potom ide o substitúciu jedným alebo viac atómami halogénu až do úplnej substitúcie halogénom.
  3. 3. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej B znamená skupinu všeobecného vzorca
    Xn
    I
    -Q-GY-Q’-h-ZM , kde
    Y znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -0-, -S-, -CHr, -SCH2-, -CH,S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2, -CXaH-, -CH2O- a -OCH2-,
    Xa znamená halogén,
    Q znamená šesťčlennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O až 2 atómy dusíka, ktorá je substituovaná halogénom až k úplnej halogenácii alebo je nesubstituovaná;
    Q1 znamená mono- alebo bicyklickú aromatickú štruktúru s 3 až 10 atómami uhlíka a O až 4 členmi zo skupiny obsahujúcej N, O a S, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom, n j eO, Z a nl majú význam uvedený v nároku 1 a s = 1.
  4. 4. Zlúčenina podľa nároku 3, v ktorej
    Q znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom,
    Q1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, pyridyl, naftyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl a benztiazolyl, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom,
    Z znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -R6, -OR6 a -NHR7, kde R6 znamená vodík, CrC|Oalkyl alebo C3-C10cykloalkyl a R7 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, C3-C10alkyl, C3-C6cykloalkyl a C6-C|Oaryl, kde R6 a R7 môžu byť substituované halogénom až do úplnej substitúcie halogénom.
  5. 5. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená terc-butylovú skupinu a R2 znamená nesubstituovanú alebo substituovanú fenylovú skupinu.
  6. 6. Zlúčenina podľa nároku 4, v ktorej Q znamená fenylovú skupinu, Q1 znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu, Y znamená -0-, -S- alebo -CH2-, a X a Z nezávisle znamenajú Cl, F, N02 alebo CF3.
  7. 7. Zlúčenina podľa nároku 6, v ktorej R1 znamená lerc-butylovú skupinu.
  8. 8. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca v ktorej B a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
  9. 9. Zlúčenina podľa nároku 8, v ktorej R2 má význam zvolený zo substituovaných a nesubstituovaných členov skupiny zahrnujúcej fenyl a pyridyl, kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén a Wn, kde n = O až 3, a W znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -N02, -C,-C3alkyl, NH(0)CH3, -CFj, -0CH3, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH-fenyl až plne substituovaný halogénom, -SO2CH3, pyridyl, fenyl, fenyl až plne substituovaný halogénom a C|-C6alkylomsubstituovaný fenyl.
  10. 10. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca μΒα
    R1 NH-C-NH-B, kde B a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
  11. 11. Zlúčenina podľa nároku 10, v ktorej R2 má význam zvolený zo substituovaných a nesubstituovaných členov skupiny zahrnujúcej fenyl a pyridyl, kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén a Wn, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -NO2, -Cl-C3al-kyl, NH(O)CII3, -CF3, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, SO2CHj, pyridyl, fenyl, fenyl až plne substituovaný halogénom a C,-C6alkylom-substituovaný fenyl.
  12. 12. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca kde B a R2 majú význam uvedený v nároku 1.
  13. 13. Zlúčenina podľa nároku 12, v ktorej R* má význam zvolený zo substituovaných a nesubstituovaných členov skupiny zahrnujúcej fenyl a pyridyl, kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén a Wn, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -NO2, -Cl-C3alkyl, -NH(O)CH3, -CFj, -OCH3, -F, -Cl, -NH2, -SO2CH3, pyridyl, fenyl, fenyl až plne substituovaný halogénom a Cr -C6alkylom-substituovaný fenyl.
  14. 14. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli:
    O
    II
    A-NH-C-NH-B (I), kde A znamená heteroarylovú skupinu vybranú zo skupiny zahrnujúcej kde R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-C|Oalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný Cj-Cioalkyl a až plne halogénom substituovaný C3-C|(lcykloalkyl;
    B znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, až tricyklickú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu až 12 atómov uhlíka, s najmenej jednou päťčlennou alebo šesťčlennou aromatickou štruktúru obsahujúcou 0 až 4 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, pričom keď B znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Xn, kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)0R5', -NR5C(O)R5', C,-C10alkyl, C2-C10alkenyl, C|-C10alkoxy, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-C|3heteroaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný CrCioalkyl, substituovaný C2-Cl0alkenyl, substituovaný C’ľCj-jalkoxy, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C4-C23alkhetcroaryl, a -Y-Ar;
    a keď X znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5',-NR5C(O)OR5', a halogén až do úplnej substitúcie halogénom;
    kde R5 a R5' nezávisle znamenajú skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, Cj-Cjoalkyl, C2-C10alkenyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C13hctcroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne halogénom substituovaný C,-C|Oalkyl, až plne halogénom substituovaný C2-C10alkenyl, až plne halogénom substituovaný C3-Ci0cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C6-C|4aryl, a až plne halogénom substituovaný C3-C13heteroaryl, a kde Y znamená -O-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m>' -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)raO-,
    -(CH2)mS, -(CH2)mN(R5)-, -0(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- alebo -N(R5)(CH2)ra-, m = 1 až 3, a Xa znamená halogén; a
    Ar znamená 5 alebo 6 člennú aromatickú štruktúru obsahujúcu 0 až 2 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedená štruktúra je nesubstituovanú alebo je sub stituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a pripadne je substituovaná Znl, kde nl znamená 0 až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C)-C|oalkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný Ci-C10alkyl, substituovaný C3-C|0cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl;
    kde keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NO2, -NR5R5', -NR5C(O)R5', a -NR5C(O)OR5', a kde R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C6-C14aryl, C3-C14heteroaryl, substituovaný C6-C|4aryl alebo substituovaný C3-C14heteroaryl, a kde v prípade, keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a V„, kde n = 0 až 3 a každý substituent V nezávisle znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -OC(O)NR5R5’, -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5,
    -NR5C(O)R5’, -NO2, CrC10alkyl, C3-Cl0cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C|3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný CpCioalkyl, substituovaný C3-C|0cykloalkyl, substituovaný C(,-Ci4aryl, substituovaný C3-C13heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alk-heteroaryl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, tak je táto skupina substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR3R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5',
    -NR5C(O)OR5', a -NO2;
    a kde R5 a Rs každý nezávisle majú uvedený význam, na prípravu liečiva na liečenie ochorenia sprostredkovaného raf-kinázou.
  15. 15. Použitie podľa nároku 14, kde substituent R2 má význam zvolený zo substituovaných alebo nesubstituovaných členov zo skupiny zahrnujúcej fenyl a pyridyl, a kde substituenty pre R2 sú zvolené zo skupiny zahrnujúcej halogén, až s úplnou substitúciou halogénom a V„, kde n = 0 až 3, a každá skupina V znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej substituovaný a nesubstituovaný CrC6alkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-Ci0aryl, -NO2, -NH2, -C(O)-C,-C6alkyl, -C(O)N-(C,-C6alkyl)2> -C(O)NH-C,-C6alkyl, -O-C,-C6alkyl, -NHC(O)H, -NHC(O)OH, -N(Cr -C6alkyl)C(O)-C,-C6alkyl, -N-(CrC6alkyl)C(O)-CrC6alkyl, -NHC(O)-C,-C6alkyl, -NHC(O)O-C1-C6alkyl, -S(O)-C,-C6alkyl a -SO2-CrC6alkyl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, potom ide o substitúciu jedným alebo viac atómami halogénu, až do úplnej substitúcie halogénom.
  16. 16. Použitie podľa nároku 14, kde B znamená až tricyklickú aromatickú kruhovú štruktúru zvolenú zo skupiny zahrnujúcej ktorá je nesubstituované alebo je substituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a v ktorej n = 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5’, -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', C|-C|Oalkyl, C2-Cl0alkenyl, CrCl0alkoxy, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-C|3heteroaryl, C4-C23alkheteroaryl, a substituovaný Cj-Cnjalkyl, substituovaný C2-C10alkenyl, substituovaný C,-C|.:jalkoxy, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl, a -Y-Ar;
    kde v prípade, keď substituent X znamená substituovanú skupinu, tak je táto skupina substituovaná jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -COjR5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR3C(O)R5', -NR5C(O)OR5', a halogén až do úplnej substitúcie halogénom;
    a kde skupiny R5 a R5 znamenajú skupiny nezávisle zvolené zo skupiny zahrnujúcej H, CrC^alkyl, C2-Cloalkenyl, C3-Clocykloalkyl, C6-Ci4aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne halogénom substituovaný CpC^alkyl, až plne halogénom substituovaný C2-C10alkenyl, až plne halogénom substituovaný C3-Ciocykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C6-C|4aryl a až plne halogénom substituovaný C3-C|3heteroaryl, kde skupina Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, CH(OH)-, -(CH2)m0-, -NR5C(O)NR5R5'-,
    -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-,
    -O(CH2)m-, -CHXa-, -CXa2-, -S-(CH2)m- a -N(R5)(CH2)m-, m = 1 až 3 a Xa znamená halogén; a
    Ar znamená 5 až 10 člennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O až 2 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedená štruktúra je nesubstituované alebo je substituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a prípadne je substituovaná Znl, kde nl znamená O až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -C(O)-R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-R5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5', -NR5C(O)R5', Ci-C|Oalkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14ar_vl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný CpCioalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl; keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -N02, -NR5R5', -NR5C(O)R5' a -NR5C(O)OR5'.
  17. 17. Použitie podľa nároku 14, kde B znamená skupinu všeobecného vzorca
    Χθ-2
    I
    -Q-(-Y-Q'-)s-Znl, kde
    Y znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -0-, -S-, -CH2-, -SCHr, -CH2S-, -CH(OH)-, -C(0)-, -CXa2-, -CXaH-, -CH2O- a -OCHr,
    Xa znamená halogén,
    Q znamená šesťčlennú aromatickú štruktúru obsahujúcu O až 2 atómy dusíka, ktorá je substituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom alebo je nesubstituovaná;
    Q’ znamená mono- alebo bicyklickú aromatickú štruktúru 5 až 10 členov s 3 až 10 atómami uhlíka a 0 až 2 členmi zo skupiny obsahujúcej N, O a S, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom, X, Z a nl majú význam uvedený v nároku 14 a s = 0 alebo 1.
  18. 18. Použitie podľa nároku 17, kde
    Q znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom,
    Q1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej fenyl, pyridyl, naftyl, pyrimidinyl, chinolyl, izochinolyl, imidazolyl a benztiazolyl, nesubstituovanú alebo substituovanú halogénom až do úplnej substitúcie halogénom,
    Z a X znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -R6, -OR6 a -NHR7, kde R6 znamená vodík, Cr -Cjoalkyl alebo C3-C10cykloalkyl a R7 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej vodík, C3-C10alkyl, C3-C6cykloalkyl a C6-C|oaryl, kde R6 a R7 môžu byť substituované halogénom až do úplnej substitúcie halogénom.
  19. 19. Použitie podľa nároku 17, kde Q znamená fenylovú skupinu, Q1 znamená fenylovú alebo pyridylovú skupinu,
    Y znamená -0-, -S- alebo -CH2-, a X a Z nezávisle znamenajú Cl, F, NO2, alebo CF3.
  20. 20. Použitie podľa nároku 14, kde zlúčeninou je zlúčenina vybraná zo všeobecných vzorcov kde B a R2 majú význam uvedený v nároku 14.
  21. 21. Použitie podľa nároku 20, kde R2 má význam zvolený zo substituovaných a nesubstituovaných členov zo skupiny zahrnujúcej fenyl a pyridyl, a kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén a W„, kde n = 0 až 3, a W znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -NO2, -CrC3alkyl,
    -NH(O)CHj, -CF3, -OCH,, -F, -Cl, -NH2, -OC(O)NH- fenyl až plne substituovaný halogénom, -SO2CH3, pyridyl, fenyl, fenyl až plne substituovaný halogénom, a CrC€alkylom-substituovaný fenyl.
  22. 22. Použitie podľa nároku 14, kde liečivo obsahuje zlúčeninu vzorca (I) v množstve účinnom na inhibíciu raf-kinázy.
  23. 23. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľný nosič.
  24. 24. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje zlúčeninu podľa nároku 2 a farmaceutický prijateľný nosič.
  25. 25. Použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej soli
    O
    II
    A-NH-C-NH-B (I), kde A znamená kde R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C|-C|Oalkyl a až plne halogénom substituovaný C3-C10cykloalkyl;
    B znamená substituovanú alebo nesubstituovanú, až tricyklickú, arylovú alebo heteroarylovú skupinu obsahujúcu až 12 atómov uhlíka, a obsahujúcu najmenej jednu päťčlennú alebo šesťčlennú aromatickú štruktúru obsahujúcu 0 až 4 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, pričom keď B znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Xn, kde n znamená 0 až 3 a každý substituent X znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)R5, -NO2, -OR5, -SR5, -NR5R5’, -NR5C(O)OR5', -NRSC(O)R5', C,-C10alkyl, C2-C10alkenyí, Ci-Ci0alkoxy, C3-C10cykioalkyl, C6-C14aryl, C7-C24alkaryl, C3-Cl3heteroaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný CpCioalkyl, substituovaný C2-C|Oalkenyl, substituovaný Ci-C10alkoxy, substituovaný C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C6-C]4aryl, až plne halogénom substituovaný C3-C,13heteroaryl, substituovaný C4-C23alkheteroaryl, a -Y-Ar;
    a keď X znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -NO2, -NR5C(O)R5', NR5C(O)OR5', a halogén až do úplnej substitúcie halogénom;
    kde R5 a R? znamenajú skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej H, CpCioalkyl, C2-C10alkenyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C|3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, až plne halogénom substituovaný Cr
    -C10alkyl, až plne halogénom substituovaný C2-C|0alkenyl, až plne halogénom substituovaný C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný C6-C14aryl, a až plne halogénom substituovaný C3-C|3heteroaryl, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-m, -C(0)-, -CH(OH)-,-(CH2)raO-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-,
    -O(CH2)m-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- alebo -N(R5)(CH2)m-, m = 1 až 3, a Xa znamená halogén a
    Ar znamená 5 až 10 člennú aromatickú štruktúru obsahujúcu 0 až 2 členy zo skupiny zahrnujúcej dusík, kyslík a síru, kde uvedená skupina je nesubstituovaná alebo je substituovaná halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a prípadne je substituovaná Znl, kde nl znamená O až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -C(O)R5, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -N02, -OR5, -SR5, -NR5R5', -NR5C(O)OR5’, -NR5C(O)R5', CrC10alkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-Cl3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný CrCioalkyl, substituovaný C3-C10cykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl alebo substituovaný C4-C23alkheteroaryl;
    kde keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, C(O)NR5R5', -OR5, -SR5 , -N02, -NR5R5', NR5C(O)R5', a -NR5C(O)OR5', a kde R2 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C6-C|4aryl, C3-Ci4heteroaryl, substituovaný C6-C14aryl alebo substituovaný C3-C|4heteroaryl, a kde v prípade, keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Vn, kde n = O až 3 a každý substituent V znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej CN, -CO7R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', C(O)R5, -OC(O)NR5R5', NR5C(O)OR5', -SO2R5, -SOR5, -NR5C(O)R5', -no2, cr -C|Oalkyl, C3-Ci0cykloalkyl, C6-C)4aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný Cr -C10alkyl, substituovaný C3-Cl0cykloalkyl, substituovaný C6-Ci4aryl, substituovaný C3-C13heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, tak výhodne je táto skupina substituovaná jednou alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5, -C(O)NR5R5, -NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5’,
    -NR5C(O)OR5', a-NO2;
    a kde R5 a R5 každý nezávisle majú uvedený význam, na prípravu liečiva na liečenie pevného tumoru, myleoidných chorôb alebo adenómu.
  26. 26. Použitie podľa nároku 25, kde zlúčenina všeobecného vzorca (I) vykazuje hodnoty IC50 medzi 1 nM a 10 μΜ stanovené pomocou in vitro raf-kinázového testu.
  27. 27. Použitie podľa nároku 25, kde ochorením je tumor závislý od dráhy prenosu signálu pomocou ras proteínu a lieči sa inhibíciou raf kinázy.
  28. 28. Použitie podľa nároku 25, kde pevným tumorom je karcinóm pľúc, pankreasu, štítnej žľazy, močového mechúra alebo hrubého čreva.
  29. 29. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľná soľ
    O
    II
    A-NH-C-NH-B (I), kde A znamená kde R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-C10alkyl, C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný CrC10alkyl alebo až plne halogénom substituovaný C3-C10cykloalkyl;
    B znamená fenyl, 2- alebo 3-furyl; 2- alebo 3-tienyl; 1-, 2alebo 3-pyrolyl; 1-, 2-, 4- alebo 5-imidazolyl; 1-, 3-, 4- alebo 5-pyrazolyl; 2-, 4- alebo 5-oxazolyl; 3-, 4- alebo 5-izoxazolyl; 2-, 4- alebo 5-tiazolyl; 3-, 4- alebo 5-izotiazolyl; 2-, 3- alebo 4-pyridyl; 2-, 4-, 5- alebo 6-pyrimidinyl; 3alebo 4-pyridazinyl; pyrazinyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzofuryl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotienyl; 1-, 2-, 3-,
    4- , 5-, 6- alebo 7-indolyl; 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzopyrazolyl; 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzoxazolyl; 3-, 4-, 5-, 6-alebo 7-benzizoxazolyl, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzotiazolyl, 2-, 4-, 5-, 6- alebo 7-benzizotiazolyl; 2-, 3-, 4-,
    5- , 6- , 7- alebo 8 chinolyl alebo 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-izochinolyl, substituovaný -Y-Ar, kde Y znamená -0-, -S-, -N(R5)-, -(CH2)-ro -C(O)-, -CH(OH)-, -(CH2)mO-, -NR5C(O)NR5R5', -NR5C(O)-, -C(O)NR5, -O(CH2)m-, -(CH2)mS-, -(CH2)mN(R5)-,
    -O(CH2)ra-, -CHXa, -CXa2-, -S-(CH2)m- alebo -N(R5)(CH2)m-, m = 1 až 3, a Xa znamená halogén a
    Ar znamená fenyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný halogénom až do úplnej substitúcie halogénom a prípadne substituovaný Znb kde nl znamená O až 3 a každý substituent Z znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -C(O)-NR5, -no2, -OR5, -SR5 , -NR5R5’, -NR5C(O)OR5', -C(O)R5,
    -NR5C(O)R5’, CrCl0alkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-C14aryl, C3-C13heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C23alkheteroaryl, substituovaný C|-C10alkyl, substituovaný C3-Cjocykloalkyl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C23alkheteroaryl;
    kde keď Z znamená substituovanú skupinu, tak znamená skupinu substituovanú jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5, -OR5, -SR5 , -N02, -NR5R5’, NR5C(O)R5' a -NR5C(O)OR5', a kde R znamená prípadne substituovaný fenyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, naftyl, chinolyl, izochinolyl, ftalimidinyl, furyl, tienyl, pyrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, tiazolyl, izotiazolyl, benzofuryl, benzotienyl, indolyl, benzopyrazolyl, benzoxazolyl, benzizoxazolyl, benzotiazolyl alebo benzizotiazolyl, kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a V„, kde n = O až 3 a každý substituent V znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5 , -NR5R5', C(O)R5,
    -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)R5’, -SOZR5, -SOR5,
    -NR5C(O)OR5', -N02, CrCwalkyl, C3-C10cykloalkyl, C6-Cl4aryl, C3-C|3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný CrC10alkyl, substituovaný C3-Cl0cykloalkyl, substituovaný C6-Cl4aryl, substituovaný C3-C|3heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, tak je táto skupina substituovaná jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5,
    -C(O)NR5R3, - NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', a-NO2;
    a kde R5 a R5 každý nezávisle majú uvedený význam.
  30. 30. Zlúčenina podľa nároku 29, kde R2 znamená fenyl, substituovaný fenyl, pyridyl alebo substituovaný pyridyl.
  31. 31. Zlúčenina podľa nároku 29, kde A znamená fenyl alebo pyridyl.
  32. 32. Zlúčenina podľa nároku 29, kde Y znamená -0alebo -S-.
  33. 33. Zlúčenina podľa nároku 29, kde Z znamená Cl, F, -CFj, -NO2 alebo -CN.
  34. 34. Zlúčenina podľa nároku 29, kde B znamená prípadne substituovaný difenyléter, difenyltioéter, difenylamín, fenylpyridyléter, pyridymetylfenyl alebo fenylpyridyltioéter.
  35. 35. Zlúčenina podľa nároku 1, kde B znamená prípadne substituovaný difenyléter, difenyltioéter, difenylamín, fenylpyridyléter, pyridymetylfenyl, fenylpyridyltioéter, fenylpyrimidinyléter, fenylchinolíntioéter, fenylnaftyléter, pyridylnaftyléter a pyridylnaftyltioéter.
  36. 36. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľná soľ
    O
    II
    A-NH-C-NH-B (I), kde
    B znamená prípadne substituovaný difenyléter, difenyltioéter, fenylpyri-dyléter, pyridylmetylfenyl, fenylchinolínjioéter, fenylnaftyléter, pyridylnaftyléter a pyridylnaftyltioéter; a
    A znamená kde
    R1 znamená skupinu zvolenú zo skupiny zahrnujúcej C3-C]oalkyl, C3-C10cykloalkyl, až plne halogénom substituovaný Ci-C10alkyl alebo až plne halogénom substituovaný C3-Ci0cykloalkyl; a
    R2 znamená nesubstituovaný fenyl, nesubstituovaný pyridyl, substituovaný fenyl alebo substituovaný pyridyl, kde keď R2 znamená substituovanú skupinu, tak táto skupina je substituovaná jedným alebo viac substituentmi nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, a Vn, kde n = 0 až 3 a každý substitucnt V znamená skupinu nezávisle zvolenú zo skupiny zahrnujúcej -CN, -CO2R5, -C(O)NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5R5', -C(O)R5,
    -OC(O)NR5R5', -NR5C(O)R5', -SO2R5, -SOR5,
    -NR5C(O)OR5', -NO2, C,-C10alkyl, C3-Clocykloalkyl, C6-C14aryl, C3-Ci3heteroaryl, C7-C24alkaryl, C4-C24alkheteroaryl, substituovaný Ci-C10alkyl, substituovaný C3-C|0cykloalkyl, substituovaný C6-C14aryl, substituovaný C3-CI3heteroaryl, substituovaný C7-C24alkaryl a substituovaný C4-C24alkheteroaryl, kde keď V znamená substituovanú skupinu, tak je táto skupina substituovaná jednou alebo viac skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, až do úplnej substitúcie halogénom, -CN, -CO2R5, -C(O)R5,
    -C(O)NR5R5, - NR5R5', -OR5, -SR5, -NR5C(O)R5', -NR5C(O)OR5', a -NO2;
    kde R5 a R5' každý nezávisle majú uvedený význam.
  37. 37. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R2 znamená fenyl alebo pyridyl, prípadne substituovaný skupinou vybranou zo skupiny zahrnujúcej -NO2, -OH, -NH2, -0CH3, -Cr -C6alkyl, až plne halogénom substituovaný Ci-C6alkyl, -NHC(O)-C,.6alkyl, -SO2-Ci-CĎalkyl alebo -O-CrC6alkyl a prípadne substituovaný jedenkrát alebo dvakrát substituentmi -F, -Cl alebo oboma týmito substituentmi.
  38. 38. Zlúčenina podľa nároku 1 vybraná z
    N-( 1 -fcnyI-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-zV-(2,3-dichlórfenyl)urea;
    A'-(l-(4-aminofenyl)-3-ŕerc-butyl-5-pyrazolyl)-,'V'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    /V-(l-(2-metylfenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-Aľ’-(2,3-dichlórfenyljurea;
    .'V-(l-(2-pv'ridyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-A-('2,3-dÍĽhlórfenyljurea;
    N-( 1 -5-trifluórmetyl-2-pyrimidinyl)-3-to-c-butyl-5-pyrazolyl)-jV’-(2,3-dichlórfenyljurea;
    Aí-(l-13-fluórfenyl)-3-íe/'c-butyl-5-pyrazol_vl)-/V-(2,3-dichlórfenyljurea;
    7V-(l-(4-chlórfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Ar-(2,3-dichlórfenyljurea;
    N-(l-(4-metánsulfoxyfenyl)-3-íerc-butyI-5-pyrazolyl)-Y'-(2,3-dichlórfenyl)urea;
    A-(l-(4-nitrofenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-Aľ-(2,3-dichlórfenyljurea;
    N-(l-(3-metoxyfenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    A-( 1 -(3-tri fluórfenyl)-3-ŕerc-butyl-5-pyrazolyl)-lV'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    iV-(l-(4-mctoxyfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    Aľ-(l-(4-izopropylfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    ,V-(l-(3-aminofenylj-3-/erc-butyl-5-p\'razolyl|-JV'-(2,3-dichlórfenyljurea;
    N-(l-(3-nitrofenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-A’-(2,3-dichlórfenyljurea;
    N-(l-fenyl-3-ŕerc-butyl-5-pyrazolyl)-lV'-(3-trifluór-4-chlórfenyljurea;
    7V-(l-fenyl-3-tóre-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-trifluórfenyl)urea;
    /V-(l-fcnyl-3-ŕe/-c-butyl-5-pyrazolyl)-.V'-(2,4-difluórfenyl)urea;
    N-(l-fenyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-A''-(3-fhiórfenyl)urea; Af-(l-fenyl-3-terc-butyl-5-pyrazolyľ)-N'-(3-kyanofenyl)urea;
    /V-(l-fenyl-3-rerc-butyl-5-pyrazolyl)-A-(4-nitrofenyl)urea; 7V-(l-(3-acetamidofenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-N'-(4-fenoxyfenyljurea;
    Ar-(l-(3-aminofenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyI)-.V'-(4-fenoxyfenyljurea;
    A-(l-(3-nitrofenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-fenoxyfenyl)urea;
    A-( 1 -fenyl-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-<V'-(4-(4-pyridyimetyl)fenyl)urea;
    A-( 1 -(4-pyrid yl)-3-Zerc-butyl-5 -pyrazolyl )-A'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    yV-( 1 - (2,5 -dichlórfenyl)-3 -/erc-butvl-5-pyrazol yl )-^-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-(l-(4-fluórfenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-(l-(2-metylfenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-( 1 -(3 -fluórfenyl)-3 -terc-butyl-5 -pyrazol yl)-jV’-(4-(4-pyri dyl metyl) fenyl) urea;
    A-(I-(4-metánsulfoxyfenyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-( 1 -(4-nitrofenyl)-3 -Zerc-buty l-5-pyrazolyl)-A-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-(l-(3-metoxyfenyi)-3-rerc-butyl-5-pyrazolyl)-/V'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    jV-(l-(3-aminofenyl)-3-íere-butyl-5-pyrazolyl)-A’-(4-(4-pyridylmctyl)fcnyl)urea;
    N-( 1 -(3-nitrofenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-(4-pyridylmetyl)fenyl)urea;
    A-(l-(3-aminofenyl)-3-terc-butyl-5-pyrazolyl)-W-(4-(4-pyridyltio)fenyl)urea;
    A-(l-(3-nitrofenyl)-3-/erc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(4-(4-pyridyltio)fenyl)urea;
    A-(l -(3-(2,3-dichlórfenoxyacylamino)fenylmetyl)-3-íerc-butyl-5-pyrazolyl)-A'-(2,3-dichlórfenyl)urea;
    A-( 1 -(3 -hydroxyfenylmetyl)-3 -íerc-butyl-5-pyrazolyl )-A'-(2,3-dichlórfenyl)urea;
    JV-(2-fenyl-5-/erc-butyl-3-tienyl)-JV'-(2.3-dichlórfcnyI)urea; a
    A-(2-(4-pyridyl)-5-/erc-butyl-3-furyl)-A'-(2,3-dichlórfenyl)urea.
  39. 39. Zlúčenina podľa nároku 1, kde R1 znamená terc-butyl a R2 znamená nesubstituovaný alebo substituovaný fenyl.
  40. 40. Zlúčenina podľa nároku 3, kde Q znamená fenyl, Q1 znamená fenyl alebo pyridyl, Y znamená -O, -S alebo -CH2- a Z znamená Cl, F, NO2 alebo CF3.
SK962-2000A 1997-12-22 1998-12-22 Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom SK285371B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US99618197A 1997-12-22 1997-12-22
PCT/US1998/026082 WO1999032455A1 (en) 1997-12-22 1998-12-22 Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK9622000A3 SK9622000A3 (en) 2001-01-18
SK285371B6 true SK285371B6 (sk) 2006-12-07

Family

ID=25542594

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK962-2000A SK285371B6 (sk) 1997-12-22 1998-12-22 Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom

Country Status (29)

Country Link
EP (1) EP1056725B1 (sk)
JP (1) JP4395823B2 (sk)
KR (1) KR100622138B1 (sk)
CN (1) CN1117081C (sk)
AT (1) ATE328873T1 (sk)
AU (1) AU765412B2 (sk)
BG (1) BG65207B1 (sk)
BR (1) BR9814361A (sk)
CA (1) CA2315713C (sk)
CU (1) CU23127A3 (sk)
CY (1) CY1105395T1 (sk)
CZ (1) CZ299836B6 (sk)
DE (2) DE1056725T1 (sk)
DK (1) DK1056725T3 (sk)
ES (1) ES2155045T3 (sk)
GR (1) GR20010300010T1 (sk)
HK (1) HK1029989A1 (sk)
HU (1) HUP0004426A3 (sk)
ID (1) ID26328A (sk)
IL (2) IL136773A0 (sk)
NO (1) NO319209B1 (sk)
NZ (1) NZ505845A (sk)
PL (1) PL341356A1 (sk)
PT (1) PT1056725E (sk)
RU (1) RU2265597C2 (sk)
SK (1) SK285371B6 (sk)
TR (3) TR200002617T2 (sk)
UA (1) UA67763C2 (sk)
WO (1) WO1999032455A1 (sk)

Families Citing this family (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1473292A1 (en) * 1997-11-03 2004-11-03 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
IL136738A0 (en) * 1997-12-22 2001-06-14 Bayer Ag Inhibition of p38 kinase activity using substituted heterocyclic ureas
DK1043995T3 (da) * 1997-12-22 2007-03-05 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibering af p38 kinaseaktivitet ved anvendelse af aryl- og heteroaryl-substituerede, heterocykliske urinstoffer
AU2006201959B2 (en) * 1997-12-22 2008-09-04 Bayer Healthcare Llc Inhibition of Raf Kinase using Substituted Heterocyclic Ureas
HUP0101704A3 (en) * 1997-12-22 2002-12-28 Bayer Corp Pittsburgh Kinease substituted heterocyclic ureas with raf inhibition activity and pharmaceutical compositions containing them
US8124630B2 (en) 1999-01-13 2012-02-28 Bayer Healthcare Llc ω-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
IL144144A0 (en) 1999-01-13 2002-05-23 Bayer Ag Omega-carboxy aryl substituted diphenyl ureas as p38 kinase inhibitors
US7928239B2 (en) * 1999-01-13 2011-04-19 Bayer Healthcare Llc Inhibition of RAF kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
UA73492C2 (en) * 1999-01-19 2005-08-15 Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
JP2002537397A (ja) 1999-02-22 2002-11-05 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 抗炎症剤としての多環ヘテロ環式誘導体
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
WO2000055152A1 (en) 1999-03-12 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
EE04799B1 (et) 1999-03-12 2007-04-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Ühendid, mis on kasulikud põletikuvastaste vahenditena, nende ühendite valmistamise meetodid ja neid sisaldavad farmatseutilised kompositsioonid
WO2001004115A2 (en) 1999-07-09 2001-01-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel process for synthesis of heteroaryl-substituted urea compounds
GEP20053476B (en) 1999-08-12 2005-03-25 Upjohn Co 3(5)-Amino-Pyrazole Derivatives, Process for Their Preparation and Their Use as Antitumor Agents
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CN1543346A (zh) * 1999-11-22 2004-11-03 ʷ��˿�������ȳ�ķ���޹�˾ 新化合物
US6525046B1 (en) 2000-01-18 2003-02-25 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as antiinflammatory agents
US6608052B2 (en) 2000-02-16 2003-08-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as anti-inflammatory agents
EP1320531B1 (en) * 2000-08-10 2010-09-08 Pfizer Italia S.r.l. Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US6645990B2 (en) 2000-08-15 2003-11-11 Amgen Inc. Thiazolyl urea compounds and methods of uses
JP2004517080A (ja) 2000-11-29 2004-06-10 グラクソ グループ リミテッド Ｔｉｅ−２および／またはｖｅｇｆｒ−２の阻害剤として有用なベンゾイミダゾール誘導体
CA2445003A1 (en) 2001-05-16 2002-11-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Diarylurea derivatives useful as anti-inflammatory agents
EP1395561A1 (en) 2001-05-25 2004-03-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Carbamate and oxamide compounds as inhibitors of cytokine production
EP1709965A3 (en) * 2001-07-11 2006-12-27 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cytokine mediate diseases
EP1423383B1 (en) 2001-09-05 2008-08-06 Smithkline Beecham Plc Pyridine substituted furan derivatives as raf kinase inhibitors
EP1450799B2 (en) * 2001-12-03 2018-07-11 Bayer HealthCare LLC Aryl urea compounds in combination with other cytostatic or cytotoxic agents for treating human cancers
US10653684B2 (en) 2002-02-11 2020-05-19 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas with angiogenisis inhibiting activity
EP2324825A1 (en) 2002-02-11 2011-05-25 Bayer Healthcare LLC Aryl ureas with angiogenesis inhibiting activity
US8110587B2 (en) 2002-02-11 2012-02-07 Bayer Healthcare Llc Aryl ureas as kinase inhibitors
US20040023961A1 (en) * 2002-02-11 2004-02-05 Bayer Corporation Aryl ureas with raf kinase and angiogenisis inhibiting activity
WO2003072569A1 (en) 2002-02-25 2003-09-04 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzofused cycloalkyl urea compounds useful in treating cytokine mediated diseases
CA2493637A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-12 Manuela Villa Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
EP1608639A2 (en) 2003-02-28 2005-12-28 Bayer Pharmaceuticals Corporation Novel bicyclic urea derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
US7557129B2 (en) 2003-02-28 2009-07-07 Bayer Healthcare Llc Cyanopyridine derivatives useful in the treatment of cancer and other disorders
CA2526285A1 (en) 2003-05-15 2004-12-23 Arqule, Inc. Inhibitors of p38 and methods of using the same
ATE384264T1 (de) 2003-05-20 2008-02-15 Bayer Pharmaceuticals Corp Diaryl-harnstoffe mit kinasehemmender wirkung
NZ580384A (en) 2003-07-23 2011-03-31 Bayer Pharmaceuticals Corp 4{4-[3-(4-chloro-3-trifluoromethylphenyl)-ureido]-3-fluorophenoxy}-pyridine-2-carboxylic acid methylamide and metabolites for the treatment and prevention of diseases and conditions
US20050165031A1 (en) 2003-11-13 2005-07-28 Ambit Biosciences Corporation Urea derivatives as ABL modulators
TW200530236A (en) 2004-02-23 2005-09-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Heteroaryl phenylurea
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
CA2560128A1 (en) * 2004-03-19 2005-10-06 Dipharma S.P.A. Intermediates for the preparation of pramipexole
CN101010315A (zh) * 2004-04-30 2007-08-01 拜耳制药公司 用于治疗癌症的取代的吡唑基脲衍生物
WO2006010082A1 (en) 2004-07-08 2006-01-26 Arqule, Inc. 1,4-disubstituted naphtalenes as inhibitors of p38 map kinase
MY191349A (en) * 2004-08-27 2022-06-17 Bayer Pharmaceuticals Corp New pharmaceutical compositions for the treatment of hyper-proliferative disorders
EP2258704A1 (en) 2004-10-19 2010-12-08 ArQule, Inc. Synthesis of imidazooxazole and imidazothiazole inhibitors of p38 map kinase
GB0423554D0 (en) * 2004-10-22 2004-11-24 Cancer Rec Tech Ltd Therapeutic compounds
US20070078121A1 (en) 2004-12-23 2007-04-05 Flynn Daniel L Enzyme modulators and treatments
GB0500435D0 (en) * 2005-01-10 2005-02-16 Novartis Ag Organic compounds
KR101335932B1 (ko) 2005-03-07 2013-12-04 바이엘 헬스케어 엘엘씨 암의 치료를 위한 오메가-카르복시아릴 치환된 디페닐우레아를 포함하는 제약 조성물
EP1921078B1 (en) 2005-08-05 2013-01-09 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Multikinase inhibitor
DE102005037499A1 (de) * 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
WO2007059202A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Bayer Healthcare Ag Pyrazolyl urea derivatives useful in the treatment of cancer
KR20080089410A (ko) 2005-12-21 2008-10-06 바이엘 헬스케어 아게 암 및 그 밖의 다른 장애의 치료에 유용한 치환된 피리미딘유도체
JP2009538317A (ja) 2006-05-26 2009-11-05 バイエル ヘルスケア リミティド ライアビリティ カンパニー 癌治療のための置換ジアリールウレアを用いた薬物の組み合わせ
US7897762B2 (en) 2006-09-14 2011-03-01 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of proliferative diseases
EP2134677B1 (en) 2006-12-20 2011-10-12 Bayer HealthCare LLC 4-{4-[({3-tert-butyl-1-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-1h-pyrazol-5-yl}carbamoyl)-amino]-3-chlorophenoxy}-n-methylpyridine-2-carboxamide as an inhibitor of the vegfr kinase for the treatment of cancer
US7737149B2 (en) * 2006-12-21 2010-06-15 Astrazeneca Ab N-[5-[2-(3,5-dimethoxyphenyl)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl]-4-(3,5-dimethylpiperazin-1-yl)benzamide and salts thereof
WO2008123963A1 (en) 2007-04-02 2008-10-16 Renovis, Inc. Pyrid-2-yl fused heterocyclic compounds, and compositions and uses thereof
US8143293B2 (en) 2007-04-20 2012-03-27 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Kinase inhibitors useful for the treatment of myleoprolific diseases and other proliferative diseases
AU2009222143A1 (en) 2008-02-29 2009-09-11 Array Biopharma Inc. Raf inhibitor compounds and methods of use thereof
MX2010009411A (es) 2008-02-29 2010-11-30 Array Biopharma Inc Compuestos del inhibidor de raf y métodos de uso de los mismos.
PE20110598A1 (es) 2008-10-02 2011-08-31 Respivert Ltd Inhibidores de las enzimas de proteina cinasa activadas por mitogeno p38
GB0818033D0 (en) 2008-10-02 2008-11-05 Respivert Ltd Novel compound
CA2746354A1 (en) 2008-12-11 2010-06-17 Respivert Limited P38 map kinase inhibitors
GB0905955D0 (en) 2009-04-06 2009-05-20 Respivert Ltd Novel compounds
JP5787976B2 (ja) 2010-04-08 2015-09-30 レスピバート・リミテツド Ｐ３８ｍａｐキナーゼ阻害剤としてのピラゾリルウレア
WO2012008563A1 (ja) 2010-07-16 2012-01-19 協和発酵キリン株式会社 含窒素芳香族複素環誘導体
US20130183268A1 (en) 2010-07-19 2013-07-18 Bayer Healthcare Llc Drug combinations with fluoro-substituted omega-carboxyaryl diphenyl urea for the treatment and prevention of diseases and conditions
EP2578582A1 (en) 2011-10-03 2013-04-10 Respivert Limited 1-Pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl)ureas as p38 MAP kinase inhibitors
US9108950B2 (en) 2011-10-03 2015-08-18 Respivert, Ltd. 1-pyrazolyl-3-(4-((2-anilinopyrimidin-4-yl)oxy)napththalen-1-yl) ureas as p38 MAP kinase inhibitors
US8461179B1 (en) 2012-06-07 2013-06-11 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Dihydronaphthyridines and related compounds useful as kinase inhibitors for the treatment of proliferative diseases
KR20140011780A (ko) 2012-07-19 2014-01-29 한미약품 주식회사 단백질 키나아제 저해활성을 갖는 이소퀴놀린-5-카복스아미드 유도체
GB201214750D0 (en) 2012-08-17 2012-10-03 Respivert Ltd Compounds
GB201215357D0 (en) 2012-08-29 2012-10-10 Respivert Ltd Compounds
US20160016934A1 (en) 2013-03-14 2016-01-21 Respivert Limited Kinase inhibitors
WO2015066490A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Ohio University Prevention and treatment of non-alcoholic fatty liver disease
JP6630280B2 (ja) 2014-02-14 2020-01-15 レスピバート・リミテツド 抗炎症化合物としての芳香族複素環化合物
CN106659714B (zh) 2014-07-18 2021-06-08 俄亥俄大学 用于改变生物信号传导的咪唑和噻唑组合物
CN111818915B (zh) 2018-01-31 2024-05-24 德西费拉制药有限责任公司 治疗胃肠道间质瘤的组合疗法
WO2019226213A2 (en) 2018-03-08 2019-11-28 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DIOL COMPOUNDS AS PI3K-y INHIBITORS
CN108484587A (zh) * 2018-06-03 2018-09-04 刘思良 一种Raf激酶抑制剂及其在癌症治疗中的应用
WO2020010003A1 (en) 2018-07-02 2020-01-09 Incyte Corporation AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS
EP4013412A1 (en) 2019-08-12 2022-06-22 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
WO2021030405A1 (en) 2019-08-12 2021-02-18 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Ripretinib for treating gastrointestinal stromal tumors
KR20220123057A (ko) 2019-12-30 2022-09-05 데시페라 파마슈티칼스, 엘엘씨. 비정질 키나아제 억제제 제형 및 이의 사용 방법
EP4084779A1 (en) 2019-12-30 2022-11-09 Deciphera Pharmaceuticals, LLC Compositions of 1-(4-bromo-5-(1-ethyl-7-(methylamino)-2-oxo-1,2-dihydro-1,6-naphthyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-3-phenylurea
US11779572B1 (en) 2022-09-02 2023-10-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods of treating gastrointestinal stromal tumors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5162360A (en) * 1991-06-24 1992-11-10 Warner-Lambert Company 2-heteroatom containing urea and thiourea ACAT inhibitors
GB9302275D0 (en) * 1993-02-05 1993-03-24 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US5773459A (en) * 1995-06-07 1998-06-30 Sugen, Inc. Urea- and thiourea-type compounds
GB9623833D0 (en) * 1996-11-16 1997-01-08 Zeneca Ltd Chemical compound
AU7585598A (en) * 1997-05-23 1998-12-11 Bayer Corporation Raf kinase inhibitors
AU1367599A (en) * 1997-11-03 1999-05-24 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Aromatic heterocyclic compounds as anti-inflammatory agents
DK1043995T3 (da) * 1997-12-22 2007-03-05 Bayer Pharmaceuticals Corp Inhibering af p38 kinaseaktivitet ved anvendelse af aryl- og heteroaryl-substituerede, heterocykliske urinstoffer

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299836B6 (cs) 2008-12-10
UA67763C2 (uk) 2004-07-15
CU23127A3 (es) 2006-04-18
BG104598A (en) 2001-02-28
KR20010033513A (ko) 2001-04-25
RU2265597C2 (ru) 2005-12-10
TR200100918T2 (tr) 2001-06-21
ID26328A (id) 2000-12-14
DK1056725T3 (da) 2006-10-02
CZ20002349A3 (en) 2001-05-16
NO319209B1 (no) 2005-06-27
DE69834842T2 (de) 2007-05-10
EP1056725B1 (en) 2006-06-07
CN1283192A (zh) 2001-02-07
BR9814361A (pt) 2001-11-27
WO1999032455A1 (en) 1999-07-01
CY1105395T1 (el) 2010-07-28
ES2155045T3 (es) 2007-02-01
PT1056725E (pt) 2006-09-29
IL136773A (en) 2006-10-31
BG65207B1 (bg) 2007-07-31
TR200002617T2 (tr) 2000-11-21
HUP0004426A2 (hu) 2001-05-28
HK1029989A1 (en) 2001-04-20
NZ505845A (en) 2003-10-31
TR200100917T2 (tr) 2001-07-23
JP2001526269A (ja) 2001-12-18
GR20010300010T1 (en) 2001-03-30
CN1117081C (zh) 2003-08-06
NO20003231D0 (no) 2000-06-21
HUP0004426A3 (en) 2001-07-30
KR100622138B1 (ko) 2006-09-13
JP4395823B2 (ja) 2010-01-13
EP1056725A4 (en) 2001-02-07
NO20003231L (no) 2000-08-22
CA2315713A1 (en) 1999-07-01
DE69834842D1 (de) 2006-07-20
SK9622000A3 (en) 2001-01-18
EP1056725A1 (en) 2000-12-06
AU765412B2 (en) 2003-09-18
AU1905599A (en) 1999-07-12
PL341356A1 (en) 2001-04-09
DE1056725T1 (de) 2001-06-07
IL136773A0 (en) 2001-06-14
CA2315713C (en) 2011-02-01
ATE328873T1 (de) 2006-06-15
ES2155045T1 (es) 2001-05-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285371B6 (sk) Aryl- a heteroaryl-substituované heterocyklické močoviny, ich použitie a farmaceutické kompozície sich obsahom
EP1379505B1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US7329670B1 (en) Inhibition of RAF kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
EP1047418B1 (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas
US20120129893A1 (en) Inhibition Of Raf Kinase Using Substituted Heterocyclic Ureas
BG64594B1 (bg) Инхибиране на raf - киназа чрез използване на симетрично и несиметрично заместени дифенилкарбамиди
US7371763B2 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
US20030207914A1 (en) Inhibition of raf kinase using quinolyl, isoquinolyl or pyridyl ureas
MXPA00006228A (en) Inhibition of raf kinase using aryl and heteroaryl substituted heterocyclic ureas
MXPA00006226A (en) Inhibition of raf kinase using substituted heterocyclic ureas

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: BAYER HEALTHCARE LLC, TARRYTOWN, NEW YORK, US

Free format text: FORMER OWNER: BAYER CORPORATION, PITTSBURGH, PA, US

Effective date: 20110107

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20131222