CZ289787A3 - Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents
Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289787A3 CZ289787A3 CS872897A CS289787A CZ289787A3 CZ 289787 A3 CZ289787 A3 CZ 289787A3 CS 872897 A CS872897 A CS 872897A CS 289787 A CS289787 A CS 289787A CZ 289787 A3 CZ289787 A3 CZ 289787A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- acceptable acid
- addition salt
- amino
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 78
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 126
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 101
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 70
- -1 1,2-benzisoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 119
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 22
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical group [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JHSPPBBJOLKJDH-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=C(F)C=C1 JHSPPBBJOLKJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000490 cinnamyl group Chemical group C(C=CC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001887 cyclopentyloxy group Chemical group C1(CCCC1)O* 0.000 claims description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- MZFHKFQMXUYXRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-butoxy-5-chlorobenzoic acid Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O MZFHKFQMXUYXRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- IRFRTRMQNPJOAG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-2-butoxy-5-chlorobenzamide Chemical compound CCCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 IRFRTRMQNPJOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FTOHXEPQIFVQQO-UHFFFAOYSA-N (4-pyridin-3-ylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1CN(CCO1)c1cccnc1 FTOHXEPQIFVQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- JYENFYGFSAYTES-UHFFFAOYSA-N CC(=CCOC1=C(C=CC(=C1Cl)N)C(=O)O)C Chemical compound CC(=CCOC1=C(C=CC(=C1Cl)N)C(=O)O)C JYENFYGFSAYTES-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L pentamethonium bromide Chemical compound [Br-].[Br-].C[N+](C)(C)CCCCC[N+](C)(C)C GJVFBWCTGUSGDD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 abstract description 4
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 107
- 229910001868 water Inorganic materials 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 56
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 46
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 32
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 31
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 31
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 19
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 16
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 16
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 14
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 12
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 11
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L sodium sulphate Substances [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 2-benzofuran-1(3H)-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OCC2=C1 WNZQDUSMALZDQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001731 2-cyanoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C#N 0.000 description 3
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 125000000565 sulfonamide group Chemical group 0.000 description 3
- KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutan-2-ol Chemical compound CCC(O)CN KODLUXHSIZOKTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003541 2-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 2
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Cl)C=C1 RJCGZNCCVKIBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJGCQAEHPDHCM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 YVJGCQAEHPDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ICNWZXFWTBMBKT-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(O)=O ICNWZXFWTBMBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWSOTXBOVMBDSV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-5-chloro-2-(3-methylbutoxy)benzamide Chemical compound CC(C)CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 BWSOTXBOVMBDSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxy-2-oxo-1h-quinoline-4-carboxylic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(C(=O)O)=CC(=O)NC2=C1 QRDZSRWEULKVNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000352333 Amegilla alpha Species 0.000 description 1
- 241000005672 Baia Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001674044 Blattodea Species 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHFZDORVIGRNC-UHFFFAOYSA-N CC(C(C1OCCN(CC2=CC=CC=C2)C1)=CC=C1C(N2)=O)=C1C2=O Chemical compound CC(C(C1OCCN(CC2=CC=CC=C2)C1)=CC=C1C(N2)=O)=C1C2=O NLHFZDORVIGRNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTIFORBJDZNDND-UHFFFAOYSA-N COC1(C=C(C(=CC1C(=O)N)Cl)N)CC2CN(CCO2)CC3=CC=CC=C3 Chemical compound COC1(C=C(C(=CC1C(=O)N)Cl)N)CC2CN(CCO2)CC3=CC=CC=C3 QTIFORBJDZNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100456896 Drosophila melanogaster metl gene Proteins 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166124 Eucalyptus globulus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021518 Impaired gastric emptying Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWGBRJMHIJIYBO-UHFFFAOYSA-N N-methyl-N-morpholin-4-ylbenzamide Chemical class C(C1=CC=CC=C1)(=O)N(N1CCOCC1)C SWGBRJMHIJIYBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282320 Panthera leo Species 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical compound [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N Tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1C1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000071378 Viburnum opulus Species 0.000 description 1
- 235000019013 Viburnum opulus Nutrition 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000005529 alkyleneoxy group Chemical group 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000091 aluminium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFKWZVQEMSKSBU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-hydroxy-2-phenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JFKWZVQEMSKSBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005521 carbonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N chloro-dioxido-oxo-$l^{5}-phosphane;hydron Chemical compound OP(O)(Cl)=O ITVPBBDAZKBMRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 235000019788 craving Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N diethadione Chemical compound CCC1(CC)COC(=O)NC1=O ORTYMGHCFWKXHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003675 diethadione Drugs 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J dimagnesium octadecanoate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O INIZTEMZWOJCAF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N ethametsulfuron-methyl Chemical compound CCOC1=NC(NC)=NC(NC(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C(=O)OC)=N1 ZINJLDJMHCUBIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKWVWGPDUORDOL-UHFFFAOYSA-N ethane;ethanol Chemical compound CC.CCO VKWVWGPDUORDOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000003546 flue gas Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 208000001288 gastroparesis Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000010226 intestinal metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000002680 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N phenyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OC1=CC=CC=C1 AHWALFGBDFAJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M potassium phthalimide Chemical compound [K+].C1=CC=C2C(=O)[N-]C(=O)C2=C1 FYRHIOVKTDQVFC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N sennoside A Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC=CC2=C1C(=O)C1=C(O)C=C(C(O)=O)C=C1[C@@H]2[C@H]1C2=CC(C(O)=O)=CC(O)=C2C(=O)C2=C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C=CC=C21 IPQVTOJGNYVQEO-KGFNBKMBSA-N 0.000 description 1
- 229910000077 silane Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- UAZMXAXHGIZMSU-UHFFFAOYSA-N sodium tin Chemical compound [Na].[Sn] UAZMXAXHGIZMSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N sodium;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound [Na+].CC(O)C(O)=O NGSFWBMYFKHRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N vanadium Chemical compound [V]#[V] GPPXJZIENCGNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000015041 whisky Nutrition 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaného benzamidového derivátu, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku na jeho bázi.
«
Dosavadní stav techniky
V japonské patentní publikaci č. 90274/1978 [Z Chein.Abstr. 90/23071 V /1979/ je uvedeno, že určité N-</4-niŽSÍ alkyl-2/ nebo 3/ - morfolinyl/raothyl 7 benzamidové deriváty mají antireserpinový účinek, analgetický účinek atd. a jsou například použitelné jako antideprosiva nebo analgetika.
Nn druhé straně byly syntetizovány různé benzamidové doriváty a jejich farmakologické vlastnosti byly zkoumány od poloviny šedosátých let, kdy byl vyvinut jako antiemetický prostředek nebo přípravek zlepšující gaetrointestinální motilitu
4-Htnino-5-chlor—/ 2-di ethy lamino/e thy l/-2-me thoxy b enz amid /obecný název: metocloprnmid, Merck Index, lO.vyd. 6019/1983/ /. Avšak nebyly dosud nalezeny žádné substituované benzamidové i . 5 deriváty mající lepší účinek jako přípravek zlepšující gaétrointestinální métilitu než motoclopramid.
Vynálezci provedli rozsáhlé výzkumy, aby získali nové substituované benzamidové deriváty mající vynikající účinek zlepšující gaetrointestinální motilitu n zjistili, že určité substituované benzamidové deriváty, kde atom dusíku v amidové části je spojen v poloze 2. s atomem uhlíku morfolinu nebo hexahydro-l,4-oxazepinové skupiny pomocí alkylenové skupiny, projevující žádaný účinek a dále, že některé z těchto aubstituova ných benzamidových derivátů projevují mocnější účinek zlepšující gaatrointeatinální motilitu, avšak projevují néně nepři2 znivých účinků na centrální nervový systém než motoclopramid.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je substituovaný benzamidový * derivát obecného vzorce I
kde r2 R r představuje ethoxykarbonylskupinu, heteroarylmethylskupinu, kde heteroarylem je furyl, thienyl, pyridyl nebo 1,2-benzisoxazolyl, cinnamylskupinu nebo skupinu -T-(Y)p-Rg, kde T představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y představuje kyslík, síru nebo karbonylskupinu, R6 představuje fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou jedním členem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, pentafluorfenylskupinu, 2-nitro-4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, naftylskupinu nebo difenylmethylskupinu a p je 0 nebo 1, s podmínkou, že když T je jednoduchá vazba, potom p je 0;
rx představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopentyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2- propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy) methoxysku3 pinu, 2-oxopropoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kteréholiv jiné poloze než v poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž substituentem je chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina;
R2 představuje vodík;
R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;
R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;
nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin R^, R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku,
Rg představuje vodík nebo methylskupinu,
X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a m představuje číslo 1 nebo 2, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R2, R3 a R4 nepředstavuje vodík;
a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy substituovaného benzamidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 1 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje substituovaný benzamidový derivát obecného vzorce I definovaný výše nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
- 4ai’arfnaceuticky vhodné adiční soli β kyselinou sloučeniny, vzorce I zahrnují například ediční aoli s anorganickou kyselinou /například hydrocllorid, hydrobronCid, hydro jodid, síran, fosforečnan atd·/' a adiční soli s organickou kyselinou /například oxalát, maleát, furaarát, laktát, roalát, citrát, tartrát,benzoát, mothansuífonát, atd·/·
Sloučeniny vzorce I a adiční soli β kyselinou, mohou být případně ve formč hydrátu nebo solvátu a hydráty a solváty jsou taká zahrnuty do vynálezu.
Sloučeniny vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomu uhlíku a mohou být proto ve formč různých stereoisomerů. Vynález zahrnuje také tyto stereoieomery a jejich směsi α racemické sloučeniny.
Termíny atomů nebo skupin použitých v přihlášce mají následující význam.
Alkylová skupina, alkylová část, alkylenová skupina nebo alkylenová iást zahrnují přímé nebo rozvětvené skupiny·
- 5 Alkylen zahrnuje například methylen, ethylen, methylraethylen, trimethylen, propylen, dimethylmethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen a pod. Alkyl zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a pod. Alkoxy zahrnuje například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, bntoxy, isobutoxy, sek.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy,hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, oktyloxy, nonyloxy, decyloxy,a pod. Cykloalkyl zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopantyl, cyklohexyl a pod. Alkylenoxy znamená skupinu, která má jednu dvojnou vazbu v poloze jiné než atom uhlíku přilehlý k atomu kyslíku a zahrnuje například allyloxy, 2-butenyloxy,
3-butenyloxy, 3-methy1-2-hutenyloxy, 3-nebo 4-pentenyloxy a pod.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde R je pyridylmethy1, -/ význam uvedeny- výři , a , kde Y a p mají uor, chlor, trifluormethyi, kyanoskupina, nebo nitroskupina a q je číslo 1 až 4, pentafluorbenzyl, 2-nitro-4-chlorbenzyl, 1-řenylethyl nebo naftylmethy1,
R^ je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 3 až 5 atomy uhlíku nebo 2-propinyloxyskupina, Ro je vodík, R~ je arainoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo acetylaminoskupina,
R^ je chlor, R- je vodík nebo methyl, X je methylen nebo ethylen, m je 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou*
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny vzorce Ia
Cl
la
kde R je pyridylmethy1, benzyl, fluorbenzy1,chlorbenzyl, trifluormethylbenzyl, kyanobenzyl nebo 3-/4-chlorfenoxy/propyl,
R, je alkoxy skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, 3-ébuteny loxy sku** z
pina nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupina, R^ je aminoskupina, dimethylaminoskupina nebo acetylaminoskupina, R_ je vodík nebo methyl, nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Zejména výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce lb
CONH-CH,„—
/lb/ kde R^ je pyridylmethy1, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl nebo 3-/4-chlorfenoxy/pro,-pyl a R^b je methoxyskupina, eHthoxy skupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina nebo 3-methvl-2-butenyloxylskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Specifickými příklady zejména výhodných sloučenin jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou:
4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N/ /'4-/4-Í luorbenzy 1/ -2-morfolinyl/ methyl 7 benzamid,
4-amino-5-chlor-2-e-tthoxy-N-// /4-/3-pyridy1/methy1-2-morfoliny1 7 methyl/7 benzamid,
4-amino-N-/’-/4-benzy 1-2-morfoliny 1/methy 1 - 5 - chlor-2-/3-methy1-2-butenyloxy/benzamid,
- 7 4-amino-N-/-/4-benzyl-2-morfolinyl/metfaylJ - 2butoxy-5-chlorbenzamid,
4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-//' 4-/4-fluorbenzy1/-2morfoliny1 7 methyl / benzamid,
4-amino-N-/*'/4-benzyl-2-morfoliny 1/methyl 7 - 5 chlor -2-isopentyloxybenzamid,
4-amino-5-chlor-N-?/~ 4-/2-chlorbenzyl/-2-morfoliny1 j_ methyl 7 - 2-ethoxybenzamid,
4-amino-N-/-/4-benzyl-2-morfoliny1/methyl 7 ~ 5 chlor-2-ethoxybenzamid,
4-amino-2-/~/4-benzyl-2-morfoliny1/methyl / - 5chlor-2-meithoxybenzamid,
4-amino-5-chlor-N'-7/*’ 4-,/4-kyanobenzy 1/-2- morfolinyl fmeftthyl?2-methoxybenzamid, a
4-amino-5-chlor-N-/>_ 4-/3-/4-chlorfenoxy/propyl/2-morfolinylJ methyl 7 - 2-methoxybenzamid.
Reaktivní derivát sloučeniny vzorce II zahrnuje například aktivované estery, anhydridy kyseliny, halogenidy kyseliny /zejména chlorid kyseliny/ a nižší alkylestery. Vhodným příkladem aktivovaného esteru je p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, kyanomethylester, Jihy dr oxy sukeinimidester, N-hydroxyftalimidester, 1-hydroxybenzo triazolester, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidester, N-hydroxypiperidinester, 8-hydroxychinolinester, 2-hydroxyfenylester, 2-hydroxy—4,5-dichlorfenylester, 2-hydroxypyridinester, 2-pyridylthiolester a pod. Anhydridy kyseliny zahrnují symetrické anhydridy a směsné anhydridy. Vhodným příkladem směsných anhydridu jsou směsné anhydridy kyseliny s alkylchlorformiátem /například ethylchlorformiáterrt(isobutylchlorformiátern.atd./, směsné anhydridy kyseliny s aralkylchlorformiátem /například benzylchlorf ormiátejn/ atd./, směsné anhydridy kyseliny s arylchlorformiátem /například f eny lchlorf ormiátam,atd./, směsné anhydridy kyseliny s alkanovými kyselinami /například isovalepovou kyselinou, pivalovou kyselinou atd./ a pod.
Když se použijí sloučeniny vzorce II, může se reakce provádět za přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/ karbodiimid
Z hydrochloridu, N,N - karbonyldiimidazolu, l-ethoxykarbonyl-2ethoxy-1,2 -dilhydrochinolinu a pod. Když se použije jako kondenzační činidlo dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-/3dimethylaminopropyl/ karbodiimid hydrochlorid, přidá se k reakčnímu systému činidlo jako N-hydroxysukeinimid, 1-hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin nebo 27-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxiraid.
Reakce sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu a sloučeniny vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo bez použití jakéhokoliv rozpouštědla. Vhodné rozpouštědlo se zvolí podle druhu výchozí sloučeniny a zahrnuje například aromatické uhlovodíky /například benzen, toluen, xylen atd./, ethery /například diethylester, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxon, atd./, halogenované uhlovodíky /například dichlor methan, chloroform, atd./, ethylacetát, acetonitril,dimethy1formamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol, vodu a pod. Tato rozpouštědla se mohou použít samotné nebo v kombinaci dvou nebo více rozpouštědel. Když se během průběhu reakce uvolní kyselina, může se reakce případně provádět za přítomnosti báze. Vhodným příkladem báze je hydrogenuhličitan alkalického kovu /například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, atd./, uhličitan alkalického kovu /například uhličitan sodný, uhličitan draselný, atd./, a organické báze /'například triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methyImorfolin, atd./. Sloučenina vzorce III se může použít v přebytku a slouží jako báze. Reakční teplota se může měnit podle druhu výchozích sloučenin, avšak obvykle je v rozmezí - 30 až 200 °C, s výhodou - 10 až 150 °C a reakční doba je obvykle v rozmezí 1 až 48 hodin.
Když má sloučenina vzorce II takovou funkční skupinu, která narušuje reakci, jako alifatickou aminoskupinu, je výhodné předem blokovat skupinu vhodnou ochrannou skupinou jako nižším alkanoylem /například acetylen/. Ochranná skupina se může po reakci odstranit.
Když se získá ve výše uvedeném způsobu sloučenina vzorce I, kde je acetylaminoskupina, může se produkt dále podrobit hydrolýze za kyselých nebo alkalických podmínek a získá· se sloučenina vzorce I, kde R^ je aminoskupina.
Acetylová skupina se může snadno odstranit. Například když reaguje nižší alkylester sloučeniny vzorce II, kde R? je acetylaminoskupina, se sloučeninou vzorce III při teplotě v rozmezí 120 až 150 °C, potom se může získat sloučenina vzorce I, kde R je aminoskupina.
Většina výchozích sloučenin vzorce II je známa a může se snadno připravit methodami uveřejněnými v literatuře, aapříklad ve francouzském patentu č. 1,307,995, USA patentu Č. 3,177,252, 3,342,826 a 3,892,802, britském patentu č. 1,153,796, Evropském patentu č. 7”6,530 a 102, 19 5 a
J.Chem.Soc., 1963, 4666. Nové sloučeniny vzorce II se mohou také připravit těmito známými metodami nebo metodou uvedenou ve srovnávacích příkladech 80, 81 a 83 až 87·
Výchozí sloučeniny vzorce XII jsou nové a mohou se připravit například metodou uvedenou ve srovnávacích příkladech 1,3 až 6, 56, 58, 60 až 76 a 79·
Sloučeniny vzorce I připravené výše uvedenými způsoby se mohou izolovat a čistit běžnou technikou, jako chromatogra fií, překrystalováním nebo přesrážením.
Sloučeniny vzorce I se mohou získat ve formě volné báze, adiční soli s kyselinou, hydrátu nebo solvátu v závislosti na druhu výchozích sloučenin, reakcí a reakčních podmínkách a pod. Adiční sůl s kyselinou se může převést na volnou bázi reakcí s bází jako hydroxidem alkalického kovu nebo uhličitanem alkalického kovu obvyklým způsobem.
Na druhé straně se může převést volná báze na adiční sůl s kyselinou reakcí s různými kyselinami obvyklým způsobem. Například, když se nechá reagovat sloučenina vzorce I s vhodnou kyselinou v rozpouštědle a reakční produkt se čistí překrystalováním nebo přesrážením, získá se adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou. Rozpouštědlo zahrnuje například chloroform, aceton, methanol, ethanol, isopropylalkohol, vodu, nebo jejich směsi. Reakční teplota je obvykle v rozmezí 0 až 80 °C a reakční doba je obvykle v rozmezí 30 minut až 48 hodin.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je ilustrována výsledky následujících pokusů, které se prováděly s vybranými sloučeninami podle vynálezu.
Srovnávací sloučeniny použité v pokusech jsou následující :
-χ- -nAt Meteolepšenid kyireeklerld anaekylrit, a
Β» *·£ /4-ethyl-2-aerfollnyl / netkyl ] - 2-nothoxybcaiuii funarit, který je «velejala ve vý#· uvedená ja* penáti faiMtoí publikaci #· $0274/1976·
Test 1 Olinek sl«plující evekaaei lelulkn Test se převili >«11· aeteiy Seerpifnato et al.
2«f· Avek· lni· Pkaraaeodya., 246, 286-294 /1980^ /·
Beaelei tory· Vletar · bMiattU 130 a# 190% — se•kaji plel pekasea 1# UéU klaiavit a lelulelni aeaiee
V\H*dTK.
se jin peH 1,5 ni skuiebaíhe poknw /0,0^žervený fenol ktíAota. t v l,5><řreináa restoku netkyleelulosy/. 15 šinut pe podání potravy »· ialulek eletreni a snili ·· aneletví lervenáke fenolu sbyllke v Baladku· žkeuiená eleuieaiay raspultiaá nebe euspealovaaá v Ο,50λν.©Η restekn tregeatu ·· podají erllnl 60 niaut pfed pellaía skulebaí potravy. Podle atteletvi lerveaábo fenelu sbyllke ryehleet v laludku ·· vypolítl evakuace lalulku · llinek skeuleaýek •louč«ala ee vyjádří ▼ tcrníau svýleaí ryebleeti evakuace opratí kentrele. řre kontrolu a knllaa lávku aeteelepraniin kyireoblerliu aenebylrlta ee pěstilo 5 svítat a pre kalina lávka dallíeb skeuleaýefe alealeala 4 svit*ta. Výsledky j··» uvedeny v tabule· 1·
-13Tab. 1 Účinek slepčení evakuace čaludkv
| Zkouioná | Dávka | Zvýšení' | Zkonfioaá | Dávka | Žvýáoní | ||
| sloučenina | h»*Cp>. | •leu2enína /p.o. | / | ,/^Z A>v\Otn. | |||
| 1/1/* | 0,2 | ng/k< | 39 <5 | 86 | 2,0rf/kp | 55,0 | |
| fl | 2,0 | P | 49,8 | 88 | 0,2 | n | 32,8 |
| 6 | 2,0 | a | 49,2 | a | 0,5 | » | 42,9 |
| & | 2,0 | n | 44,9 | u | 2,0 | «v | 53,7 |
| 14 | 2,0 | rt | 47,5 | 89 | 2,0 | rt | 49,9 |
| 16 | 2,0 | n | 47,3 | 90 | 2,0 | rt | 55,4 |
| i»/í/ | 2.0 | a | 39,3 | 91 | 2,0 | « | 51,2 |
| 25 | 2,0 | a | 39,1 | 92 | 2,0 | a | 41,0 |
| 28 | 2.0 | a | 41.8 | 93 | 0,5 | a | 46,9 |
| 33 | 2.0 | a | 42,3 | a | 2,0 | a | <4,2 |
| 37 | 2,0 | rt | 42,2 | 94 | 2,0 | rt | 52,0 |
| 52 | 2,0 | 9 | 52,3 | 95 | 0,2 | a | 34,7 |
| 63/1/ | 0,3 | rt | 33,9 | rt | 2,0 | rt | 61,6 i |
| a | 2,0 | fl | 54,4 | 97 | 2,0 | rt | 43,8 1 |
| 64 | 2,0 | V* | 59,9 | 101 | 2,0 | rt | 46,4 |
| 65 | 2,C | fl | 54,1 | 102 | 2,0 | rt | 46,8 |
| 66/1/ | 2,0 | a | 41,3 | 104 | 2,0 | w | 43,3 |
| 67 | 2,0 | « | 57,5 | 105 | 2,0 | w | 52,0 |
| 68/1/ | 2,0 | fl | 62,7 | 111 | 2.0 | « | 48,7 |
| 70 | 2,0 | fl | 57,8 | 115 | 2,0 | n | 45,6 |
| 73 | o,3 | 9 | 44,2 | 116 | 0,5 | « | 41,4 |
| 2,0 | « | 46,2 | rt | 2,0 | rt | 52,4 | |
| 74 | 2,0 | V» | 46.7 | 119 | 2,0 | a | 48,4 |
| 76 | 2,0 | M | 47,1 | 120 | 2,0 | rt | 40,6 | |
| 77 | 2,0 | n | 43,8 | 130 | 2,0 | «« | 51,3 |
| 79 | 2,0 | fl | 51,0 | 132 | 2,0 | rt | 50,6 |
| 80/1/ | 2,0 | rt | 65,6 | 244 | 2,0 | rt | 51,8 |
| Sl | 2,0 | « | 52,9 | 7 | 2,0 | M | 74,0 |
| /Srovnávací oiončanina/ | |||||||
| A | 2,0 ng/kg | 20,7 | 8 | 2,0 ng/kg 3,8 | |||
| a | 5.0 | a | 23,7 | a | 5,0 | 19 | •1,9 |
| A | 10,0 | w | 30,7 | rt | 10,0 | rt | 2,1 |
</ Značí sloučeninu příkladu 1/1/ /v následující· ioWI/
-X7 -Ίϊ~
Jak vyplývá z tabulky 1, projevuje sloučenina podle vynálezu silný účinek zlepšující evakuaci žaludku při dávce
2,2 ag /kg nebo a/né. JČinek je silnější než účinek aetoclopraaidu hydrochloridu aonohydrátu. Ka druhá straně neprojevuje sloučenina B žádný účinek ani při dávce 10,0 ag /kg.
Test 2 Akutní toxicita
SaaeČci aySÍ ddí o haotnoeti 1S až 25 g se použijí ve skupinách po 10 zvífateeh. Zkouioné sloučeniny rozpuštěná noho k^4v*.
•uependovaná v 0,5%Ytragantová· roztoka se podeji svířztA* orálně v předepsaná dávce. 7 dní po podání se pozoruje úmrtnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Test 3 Lčinek na centrální nervový systém /vλ.- účinek/
Jaaečci myší ddi o hmotnosti 13 až 23 g se použijí ve skupinách po třeeh zvířatech. Podle metody Irvina /cf. Paychopharaaeologia,^3, 222-257 /196b/ /, se provádí 2 hodiny po orálním podání lvu mg /kg zkoušené sloučeniny rozpuštěné
V»**vjŤn.
nebo suspendované v J,>^> t regentováni roztoku rozsáhlé pozorování chováni a fyziologického stavu. Vliv zkoušených sloučenin na centrální nervový ayztáa zo vyjádří následující*! znaky podle celkového zoočttn účinnosti pro jednotlivé analyzovaná účinky, jako ketelepsií, ptoeou, hypolokomočí, atd.
| Žádný účinek | |
| ♦ s | blahý účinek |
| ++: | Mírný účinek |
| +++ ! | Pozorovaný účinek |
Tabi 2 CNS úSlnek a akutní toxicita ! ' ' .............. ' ' '
Zkoui.nt i Úlnk -ďgW
| Zkousaná sleuéenina i | uéinek /100 mg/k<,>.e./ | -sap yg ? i, dávka />•0./ | Ncxciva >o8at mrtvých/ foéat celkem |
| 1/1/* | 1000 mg/kg | 0/10 | |
| 6 | «Β | 2/10 | |
| 8 1 | — | 0/10 | |
| :s | w a | 6/10 0/10 | |
| ΜΛΖ | - | « | 0/10 |
| 67 | w | 5/10 | |
| 88/1/ | - | ff | 0/10 |
| 70 | - | w | 0/10 |
| 74 | — | a | 0/10 |
| »0/1/ | - | M | 4/10 |
| 81 | «Β | 0/10 | |
| 88 | 2/10 | ||
| 89 | 4- | ♦1 | 0/10 |
| 90 ί | — | tr | 0/10 |
| 91 1 | - | 18 | 4/10 |
| 93 t | - | 88 | 0/10 |
| 94 | - | tt | 3/10 |
| 95 | cm | •t | 0/10 |
| 97 | mm | H | 0/10 |
| 101 | am | M | 2/10 |
| 104 | am | «8 | 3/10 |
| 105 | - | * | 0/10 |
| 116 | - | 8» | 1/10 |
| 119 | • | 88 | 5/10 |
| /•wtaátMÍ slaul emiaa/ á | 444 | 200 mg/kg | 5/10 |
a/ Zaaéí slauSanlnu příkladu 1/1/ /▼ následujícím totéi/
Jak vyplývá z tabulky 2, je účinek na nervový centrální systém a akutní toxicita sloučenin podle vynálezu slabší než u metoclopramidu hvdrochloridu monohydrátu. Z tčohto údajů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu dávkově dobře rozdělují účinky gastrointestinální a účinky na CMS.
Jak vyplývá z výše uvedených výsledků pokusů, mají sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou vynikající účinek zlepšující gastrointestinální motilitu s menší toxicitou a jsou proto použitelné jako prostředek zlepšující gastrointestinální motilitu. Mohou se použít při profylaxi a lučení nemocí spojených s poruchou gastrointestinální funkce u savců včetně lidí, jako dyspepsie, jícnového vefluxu, žaludeční stasy, anorexie, mořské nemoci, zvracení, a abdominální nevolnosti, která se pozoruje u akutní a chronické gastritidy, žaludeční ch a dvanáctníkových vředů, žaludeční neurózy, gaZ stroptozy a pod. Mohou se také použít při profylaxi a léčení poruch a ucpání jícnu a žlučových cest. Dále se mohou také použít při profylaxi a léčení mořské nemoci a zvracení spojeného s podáváním emetogenních protinádorových chemoterapeutických přípravků jako cisplatinu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se mohou podávat orálním, parenterálním nebo intrarektálním způsobem. Klinická dávka sloučenin vaorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí nebo N-oxidových derivátů se může měnit podle druhu sloučenin, způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku pacienta nebo podobně, avšak obvykle je v rozmezí 0,001 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou 0,004 až 5 mg na kg tělesné hmotnosti na den u lidí. Dávka se může dělit a podávat dvakrát nebo několikrát za den.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se obvykle podávají pacientům ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje netoxické a účinné množství sloučenin.
Γ
Farmaceutický přípravek se obvykle připraví smícháním účinné sloučeniny vzorce I nebo její soli s běžným farmaceutickým
V ς
nosičem, který nereaguje s úeinnou sloučeninou vzorce I nebo její solí. Vhodným příkladem nosiče je laktoza, glukóza, mannit, dextrin, cyklodextrin, škrob, sacharoza, hlinitokřemičitan hořečnatý tetrahydrát, syntetický křemičitan hlinitý, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropyl-škrob, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, iontoměniČ, methylceluloza, želatina, arabská guma, pullulan, hydroxypropylceluloza, nízkosubstituovaná hydroxypropylceluloza hvdroxypropylmethylceluloza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, slabě bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, talek, tragant, bentonit, veegum, karboxyvinylpolymer, oxid titaničitý, sorbitan ester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, kakaové máslo ,glycerin, glyceridy nasycených mastných kyselin, bezvodý lanolin, glycenželatina, polysorbát, macrogsl, rostlinné oleje, vosk, propylenglykol, voda nebo pod.
Farmaceutický přípravek může být v dávkové formě tablet, kapslí, granulí, jemných granulí, prášků, sirupu,
Λ suspenze, Čípků, injekcí nebo p£d. Tyto přípravky se mohou /
e připravit obvyklými metodami. Kapalné přípravky se mohou připravit rozpuštěním nebo suspendováním účinné sloučeniny ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu, jestliže se použije.
Tablety, granule a jemné granule se mohou běžným způsobem potáhnout.
Farmaceutický přípravek může obsahovat jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou in sůl v dávce 0, 5 hmoti*. nebo více, s výhodou 1 až 70 fy hmot, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Přípravek může dále obsahovat jednu nebo více dalších terapeuticky účinných sloučenin.
Vynález je objasněn v následujících příkladech a srovná vacích příkladech aniž by byl omeeen jeho rozsah. Identifikace sloučenin se provádí elementární analýzou, hmotovým spektrem, infračerveným spektrem, nukleárním magnetickým rezonančním spektrem a pod.
-χ- -ΜV pffkladeeh a erevndvaeíeh pfíkladeeh a· paatfvají ndaledajfeí sfcratky·
| Me: | aethyl |
| •ti | ethyl |
| Pr: | prepyl |
| ?h: | fenyl |
| Ae: | aeetyl |
| Al | ethaael |
| AC: | aeeta* |
| AS: | •thylaeatdt |
| CH: | ehlarafem |
| 00: | dioxan |
| DM: | dichleroaethan |
| Si | diethylethe? |
| tíi | hexan |
| IP: | leeprepylalkehel |
| M: | aethaael |
| PE: | dileeprepylether |
| 1» | talaea |
-X- -loJtcpg· λ*-ι
Příklad 1
Příprava 4-eaino-5-ehlor-2-athoxy-S-/'/ 4-/4-flaerbaanyl/-2-aarfolinyl Jnathyl J banxaaidn /1/ K roatoku 2-aai ne·· thy 1-4-/4-fluorbenxyl/ aerfolinu /2,5 g/ v 50 al diehloraethanu ae přidá 4—aaina-5—chlar-2• atkexybasaoavá kyselina /2,7 g/ a 1-ethy 1-3-/ 3-diae thy lani napropyl/ karbadiiaidá hydrochlorid /2,4 g/ a sada sa aíchá hodiny rfl 25 eC. Raakční »it aa praagřja postupní vodou* vadnýa raatakaa kydraxidu aadnáha a uiyetofa vadný· reatakaef ahlaridu aadnáha* auíí aa sírane· hařačaaátý· a odpaří sa aa acíianáho tlaku· Zbytek aa překryataluje s olhanolu a aíaká aa íádaná alaužaaina /5,0 g/, t.t. 151 aí 153 °C.
/2/ 2,0 g volno bis· aískaná v části /1/ tahat· příkladu aa roapuatí v 50 al athanalu a přidá sa 5 al 35> ethanelickáho reateku chlorovodíku. Sraženina ae shronáidí a přakryataluja aa a ethanolu a aíaká ao hydrochlorid /1,6 g/ íádaná sloučeniny, t.t. 160 ař 165 °C.
/3/ 7*0 g valná bána aiskaná atajnýa sp&aobaa jak· v části /1/ tah·t?příklad» aa raapuatí v karkáa athanalu /100 al/ a přidá aa aaaakydrát kyseliny eitranavá /3,1 </.
Stače aa nahřívá aí aa aíaká Čirý raatak, který sa kaneantrujo na 20 al a ochladí aa. Sračcnina aa filtruje a přakryataluja •a a athanala a aáaká aa B*á g eitrátu íádaná alaučaniny,
Ot.t. 143 ai 145 °C.
/4/ 1*0 g valná báao aískaná atajnýa spdsabea jako ▼ ááati /1/ takata příkladu sa raapuatí v harkáa 10% vadná· rastaku kypaliny eitranavá /40 ad/ a výsledný raatak aa aaehá
-/<- -Μ
Μ hladit. Sraloalaa ao odf litre jo a síaká aa dikydrát citrátu jíádaní sloučeniny /1*1 g/, t.t· lid aX 113 °c.
Příklad 2
Příprava 4-oaino-5-«hlor-2-othoxy-i’Y/' Λ 4-/4-fIuorboaayl/-2aerfelinyl J aothyl ] boasaaidu /«tajná sloučenina jak© padlo příkladu 1/
K aíehaaá suapeasi 4-eaÍa»-5~chlor-2*fthexybenseová kyseliny /2,5 g / v 50 al dichlaraotkaau a· přidá při 25 *C l»á g triothylsniaa. Taaiklá aoíe oo ochladí aa - 10 *0 a paamla ao přidá 2*0 g isabatylchlerforaiátu. Po hodinoví* aíeháni aalsi při stojaí topíoti aa přidá roatok 2-aainoaethyl-4-/4-fluorboaayl/ ao ví olinu /1,0 g / v 10 al dichleraethnnu. Reakční aatis ao aíohá 1 hodinu při teplot! v reaaoaí - 10 aX - 5°C a potoa při taplotí 25 *C přaa noc. Ss>is ao postupní preayjo vodou* lú£*$9ÍtalKsa hydaoxidn sedníhe a naaycaaýa vodn/a roatokea chloridu sadního, aulí so aíranoa hořoSaatýa a odpaří ao aa aniloniho tlaku· Zbytek so přokrystalajo a «thanolu a síaká ao 4,1 g Xádaaí slouioainy* t.t. 151 al 151 °C.
Příklad 1
Příprava 4-atóno-»-£l-/4-boaeyl-2-eerfelinyl/ prapyl? - 5ehber-2-aethexybensaBldtt
Ra aalsi 2-/3-asrtaeprepyl/-4-benaylaerfelÍau /2,0 g/* 4-aaino-5-chlor-2-aothexybonaooví kyseliny /1*7 g/ a 40 al diehlora ethanu aa přidá l-othyl-3-/3-diaothylaBÍaopropyl/knrbodiiaid hydraahlarid/l*S g/ a aaia aa aíohá 4 hodiay při 25 eC. Boakíaí aaia aa postupní preayjo vodou* 10/ vodnýa restekm hydroxidu sodného a nasycený· vodnýn roztokem chloridu sodného, solí ·· eíronen hořežnatýn a odpaří se sa sníloného tlaku. Zbytek se rospustí v ehloroform a chtěnatcgrafuje ss aa iilikogílu. šluit s chlorofomm a· odptroaí a adsledující eluity se saisí nothanol-chlerefom /1*9/ se shromiídí a odpaří se a síaki so žádaná alouSenino /2,5 g/ jako olej.
Takto sískoná volni biso oo roapuatí ▼ 50 al ethanolu a pfidi ao rostok kyooliay liovolové /0»i g/ v 10 al ekhaaola· Tnaiklý raatak ao koncentruje aa 10 a} a přídi oo 41ethylotkor ei oo objeví sikol. Sraženino ao ohroaildí o překrystaluje oo a sthonolu a aíski ao hemihydrát osalitu Žádané sloučeniny, t.t. 113 al 121 *C.
Příklad 4
Příprava 3,4-uethylendiexy-iř-/j /4-hensyl-2-n«ríolinyl/ nethyl Jbonsoaidu
S*io 3,4,-fflethylendioxybensoovií kyseliny /2,0 g /, thioaylehleridu /1,7 g/, diaothylforaoaidu /1 kapka/ a 25 ni ohlorofonw ao «lehá 1 hodlán pod spitný* ohled idea. Po edetro»*aí ohloroforam aa oaíleného tlaku ao pfidi 20 al toluene a vaniklý roatok ao odpaří ao sníženého tlaku. Xbytak ao mapu stí vo 25 al ohlorofomu o přídi oo 10 ni trlethyleniftu.
Ko aaáai oo přidá po kapkách při O *C roatok 2,5 g 2-anlnenethjl-4-.beaaylnerf olinu ve 25 al chloroformu. Reekiaí mis oo míchá přoo noc při 25 *C a poton oo postupná prosqrjo vodou,
IX vodný* roatokoa hydroxidu vodného o noaycený* vodnýn restokm chloridu sodného o ouií ao sírane* heřeinatýn. Xospoui tě dlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina za /4,^ g/· íakto získaná báze se nedbá reagovat v horkéa isopropylalkoholu s kyselinou filmařovou. .Sraženina se odfiltruje a překryataiuje z isopropylalkoholu a získá ae 3/4 fumarátu žádané sloučeniny, t.t. iól aŽ 163 °C.
Příklad 5
Příprava 4—<mino-5-chlor-N-/ / 4-ethoxykarbonyl -2- morfolinyl/aethyl/ - 2- me*thoxybenzaaidu á roztoku 2-aaiaemethyl-4~ethoxykarbeaylBorfolinu /5,8 g/ ve 1OC al dichlormethanu se přidá 4—a»ino-5—chlor—2-aethoxy— benzoová kyselina /5,0 g/ a 1-ethy 1-3-/3-dimethylasiinopropyl/karbodiimid hydrochlorid /5,2 g/ a vzniklá seás se aíchá 4 hodiny při °u. ueakoaí saěs ae promyje postupně vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatýa· Rozpouštědlo ae oddestiluje za sníženého tlaku. 2bytek se rozpustí v chloroformu a chkooatografnje se na silikagelu. x.luát s chloroformem ae odste-raní a následující eluáty ae sašsí aethanol-chloroform /1:$/ se shromáždí a odpaří ae a získá sa žádaná sloučenina /7,5 g/ jako olej.
Takto získaná volná báze ao nechá reagovat s kyselinou ítavelovou v podstatě «tejným způsobem jako ve dmhéa odstavci příkladu 5 a kíská ae oxalát Žádané sloučeniny, t.t. 140 až 151 °C /překrystolovaný ze směsi ethanol-diethylether/·
Příklad í>
Příprava «í-astino-S-chlor-<-/’ / 4-, I—kyanobcuzy1/ - 2- morfolinyl / mothyl / - 1- i3* thoxybenzamiia /1/ λ roztok , I-aai^ociathyi- >'-/ i-kyaaouenzy 1/iaoríolinu /1»5 «/ v 4G ml dichloraetbaau s? přidá 4—aaiao—5-ehlor-2— methoxybnnzoová kyselina /1,2 g/ a l-ethyl-3-/3-diaet’«y 1aainopropyl/ karbodiinid hydrochlorid ,1,5 g/ a vzniklá swaěs so míchá 3 hodiny při 25 Reakční smSs ae promyje postupná vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného * nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluja za sníženého tlaku a získá se Žádaná sloučenina jako olej.
/2/ Tolar, báze získaná v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v raaléa množství ethanolu a přidá se roztok fumarové kyseliny /1,7 g,! vo 2C ml ethanolu. Vzniklý roztok se koncentruje na ll al a ochladí se. sraženina se shromáždí a překrystaluje z ethanolu a získá se fumarát Žádané sloučeniny t.t. 153 al 1Ó7 °2.
Příklad 7
Příprava 4-ae ety lamino—5-chlor-2-ethoxy-N-/_/ 4-/4—fluorbenzyl/ -2-morfelinyl/ methyl ~J bensamidu
K míchané směsi 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoové kyseliny /2,C g/, 2-aminomethyl-4—/4-fluorbenzyl/—morfolinu /1,6 g/ a dichlormeáthanu /20 ml/ ee přidá l-ethyl-/3-dimethylaminopropyl/ karbodiimid hydrochlorid /1,5 g/ a vzniklá směs se míchá 1,5 hod· při 25 °C· Reakční směs se promyje postupně vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným
- x* -as·rtsUtai ehleridu sadního, malí se sír»» heřeinatý· a odpaří se. Zbytek se překrystaluje s ethanolu a síakl ae ildaal slonloni» /2,1 </, t.t. 141 al 143 °C.
Příklad 9 ffíprava 4··»<»·.Μ-/~ 2-/4-boasyl-2-aoríoliayl/atkyl/ - 5-ebler- 2-ethesybensaaidu jUdaal alaaloai» ae připraví v podstat! stejný· sp&soban jako v příkladu 1/1/ sa peulltí 2-/2-aaiae«thyl/-4-boasyla«ffo11» aísto 2»»la»ethyl-4-/4-íla«rksasyl/»ríoli» v příkladu 1/1/, t.t. 149 al 191 eC /pdčřskrystalsvaal a aothaaalu /·
Příklad 9
Přípravu 4-aBÍae-Jf-/~2-/4-benayl-2-«oříolluyl /ethyl/- 5 - ohler-2-eathoxybans»idu
Žddaal sloulaaim so připraví v podstat! «tejný· spůsoboa jako v příkladu 6/1/ sa poulit! 2-/2-»inostkyl/-4-bonsylnorfoliaua aísto 2-oaiasaethjl-4-/4-kyaaobeasyl/«mríolÍBu v příkladu 6/1/. Takte sískaal volal bis· ae upraví v podstati stejný· spdsobsn jako v pKklddu 4/2/ a sískl ae hoaiíumrlt 3/2 StOH, t.t. 69 al 72 eC /překrystolovaaý ae selsi ethanel-dlethylester/. Příklad 14
Příprava !-«·<»-W-Λ 2-Z~4-/4-kyaaobeasyl/ - 2- »rf«liayl7~ ?ethyl /-9- ehlor- 2- Mothexyboaunidu
1/4 hydrát řldaal slouloaiay se připraví v psdstut! stejný· apdsebe· jaks v přikládá 4/1/ sa poulit! 2-/2-eaiaoethyl/4-/4-kyu»boaayl/ aeríell» aíste 2-aalas»thyl-4-/4-kyu»boasyl/ aorf eliau v přikládá 4/1/, t.t. 190 al 192 *C/ překrystalovaný s lseprepylalkehelu /·
- -ltPříklad 11
Příprava 2, J-methylendioxy- *-/ /4-benzyl-2-®orťolíny i/methyl/·— bensamidu
Žádaná sloučenina sa připraví v podatelé stejným zpisooea jako v příkladu 6/1/ sa použití 2—aainometuy 1-4—benzy 1-aorřol.i— au a 2,3—methylendioxybenzoové kyseliny místo 2—as»inoffletkyl4—/4—fcyanobenzy lj/aoriolinu a 4—amino—./—culor-i-íM tn oxy imoove kyseliny v příkladu 6/1/· Takto sískaná volná báze so upraví v podstatě stejným způsobem jako v příklade 6 /2/ a síská ·· fumarát 1/4 hydrát žádané sloučeniny, t.t. 144 «1 146 °v /překrystaloveny z ethanolu/.
Příklad 12
Příprava >-vhlor-^-/ / 4-/ 3-/4-.chlorřenoxy/-propyl7 - 2morfelinylJ methyl/ — 4-diaotnylamino—2—eewíkoxybensamidu
A etniky drát žádané sloučeniny se připraví v podstatě stejným spásobem jako v příkladu 6/1/ sa použití 2—atn i nosí ethy 1-4-/ 3-/4-chlorfvnoiy/propyl/ aorřolinu a 1 - chčor 4— dimethylamino - 2- methoxybensoové kyseliny místo 2-aainomethy1-4—f 4—kyanobeasyl/morfolinu a 4—amino—5-chlor- 2 methoxybensoové kyseliny v pfíklddu 6/1/, t.t· 128 aí 130 °C /překrystalovený s ethanolu/.
Příklad 13
Příprava 5—chlor-b—£*/~4— /4—kysnobenzyl/—2—morfolinylJ/.uethy 1_/ - 4 - dimethylemino - 2 - αethoxybensamidu
Žádaná sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 6/1/ sa použití 5—chlor-4—ddaethylamino - 2 -χ- -áV
- netkaný beaseevá kyceliny ní sto 4-e«iae~5 - chlor -2aothexyboaaeeví kyseliny v příkladu £/1/, t.t· lál al 1£3 *C /překryštelovaná a ethanolu /.
Příklad 14
Příprava 4 - aalaa - 5 - chlor - & - ^4 - /2- ohlorbonayl/£- aethyl-2- aorfoliny1^7 uethyl_7 - 2 - etboxybonaaaiidw /1/ K roatoku 2 - auiaoaothyl - 4 - / 2 - ehlorbenayl / • £ - netkylaerfelinu /2»2 </ v 5vi al dichloraothanu ao přidá 4 * aadao - 5 - oklor - t - othoayboaaoová kyselina /1*4 g/ a 1- ethyl- 3- /3 - disethylaaiaeprepyl/ karbedilaid hydreehlerid /1*7 </. Roakční sa£s ee aíchá 4 hodiny při 21 *C, preayje oo postupná vedou, vodnýa roatekon hydroxidu sodného a aaoyooaýu vodsýn reatekea chloridu oodcáho a oulí ao oí— raněn kořodnatyn· ^o^povŠtSdlo en oddestilaje aa anílonáho tlaku a abytok ao chroatatogrofaje na silikagelu oniaí etkylaeetát - hexan - chloroform /1 j 1 > 1/ · aíaká oo ládasá sloučenina /2, i g / jako olej.
/2/ Volná báao /2,£ g/ aíakaná v říati /1/ tohoto příkladu ao reapuntí v 30 ul ethanolu a přidá ao roatok lunetová kyseliny /1*3 g/ vo 20 «1 ethanolu· Vkniklý roatok ao koncentruje na 10 ul· Sralonlaa ao odfiltruje a přkkryatalujo a ieeeprepylalkohelu a aíaká ao dlfunarát Žádaná alaulaniny* t«t· 150 al 154 *€·
Příklad 11
Příprava 4 - anino - I - ohler - a - )(4 - /2 - chlorhonayl/
3,5 - áiaethyl-2-nerfeliaylJ7 aethylj - 2 - othoxybonaanidu
-teŽádaná sloučenina ae připraví v pedstati stejnýn «působen jaké v příkladu 14 /1/ aa použití 2-eninenothyl-4-/2-ehlerbensyl/-5»5-dimethylmorfoliaa níete 2-anino«ethyl-4-/2-chlorbentyl/6-methyluorfolinu ▼ příkladu 14/1/, t.t. 181 «2 184 °C /překryatalevaná s ethanolu/·
Příklad lb
Příprava 4-an i no- .V— /* /4-benaylhexahydro-l ,4—oxasepin-Zfcyl/nethyl/ 5»ohlor-2-ethexybettsanidu
Žádaná sloučenina se připraví v pedstati stejným sptsobsa jako v příkladu 14/1/ sa poulití 2-anÍBonethyl-4~bensylhexahydre1,4-exazepiau níste 2-e«inemethyl-4-/2-chlerbettsyl/-6-«ethylneríoliau v příkladu 14/1/. Takto aíakaoá volná báse se upraví v pedstati stejným způsoben jaké v příkladu 14 /2/ a aíská se fumarát ládhaá sloučeniny,t.t. 180 sl 183 ®C /překerystalsvaný a isopropylalkoholu/ ·
Příklad 17
Příprava 4—auiae—5—cbler-2-ethoxy-N-//' 4-/4-fluerbensyl/-2merfelinyl / methyl/ bensamidu/ stejná sloučenina jako podle příkladu 1/ methylesteru /1/ Ibis 4-eeetylaalae~5-ehler-2-ethea?heaseevá kyseliny /2»7 </ a 2-amineme4thyl-4-/4-flcorbensyl/ mor foli au /5»6 g/ se aahřívá 2 hodiny sa míehání při 150 *C. Pe eehlasení ae reakční mís ohreaategrafuje aa silikagela sa peulití ehlerefermu a aíská ss ládáaá sloučenina, t.t. 151 al 153 °C /překrystalevaaá s ethanolu/· a P /2/ žádaná sloučenina ae tahá připraví v jiodstatá stejaýn
- x- -aaap&sebea jaké ▼ Idsti /1/ tehete příkladu aa peulltí 4ethylesteru 4-aaine-5-«hler'»2-etfcexyhea*eev4 kyseliay aíate ethyl·stáru 4-aeetylaalae-5->ehler-2->ethexybeaaeev4 kyaeliay ▼ Metl /1/ tehete příkladu·
Příklad 18 al 155 &&sná eleulealay uvedená v následujících tabulkách 5 al 6 ae připraví ▼ pedatatl stejný· spdsebea jako v příkladu 1 al 7» 14 a 17 ea peulltí příalulnýeh výehesíeh UlA.
-X- -30Tab. 3
| Př. | R | Q | 1Λ. OC) | Překrys Rozpouž |
| 18(1) | CH2Ph | — | 148—150 | AC - T |
| (2) | ZZ | HC 1 | 217—222 | M |
| 19 | CH2Z) | t heiifuiarat'· | 138—141 | A |
| 20 | CH2^5 | difuiarát | 185—187 | Zř |
| 21(1) | ch2/>f | — | 172—185 | ff |
| (2) | zz | 5/4HC 1 ·7/4ΗϋΟ | 144—147 | I P |
| 22 | 1 | i dífuaarat. | 175—181 | A |
| 23 | Ch/> r | fuaarat | 103—151 | ZZ |
| 24 | CH2-^^-C 1 | 1/5H2O | 89- 91 | ff |
| WF | ||||
| 25 | CH^yy-F r* | E t OH | 99-103 | zz |
| 26 | Κ Γ CH2-£yMe | — | 79- 82 | zz |
| 27 | M CH^/y-Me Me^ | sesHvifuaarát | 192-194 | zz |
| 28 | εΗ2-^\ | sesfcvifuoarát | 96- 99 | zz |
| CF3 | 1/2H2O | |||
| 29 | C H 2-^^-C F 3 | seskvifunarát | 150-167 | ff |
pokrac.
Tab. 3 ( pokraj
| Př. | R | Q | t.t. CC) | Překryst lozpoušt |
| 30 31 | CH2-Q OMe CH2-/^VoMe | fuaarátí. 1/4H2O I/5H2O | 154-156 61— 64 | A // |
| 32 33 | NCx „ CH2^) • _ZCN CHrf^ | t oxalat-·· 4/5 H2O | 162-165 168-172 | I P A |
| 34 | CH2H^2^-NO2 | — | 97- 99 | M |
| 35 | CH2{>H2 | 2i-P r OH· I/2H2O | 80- 85 | I P |
| 36 | (CH2)2Ph | 1/4 i-P r OH· 1/5H2O | 175-176 | tr |
| 37 | CH(Me)Ph | fuiarát · 1/2H2O | 171-175 | A |
| 38 | CHÍMeJ^yp | oxalat. 1/4H2O | 228-231 | tt |
| 39 | CHP h2 | 1/4H2O | 184—186 | tr |
| 40 | ‘“ΌΟ | fuiarát: E t OH | 155-158 | A- E |
| 41 | CH’JUI | 3/4 E t OH | 128-131 | A |
| 42 | εΗ2Χ | heiifuiarát. I/4H2O | 166-168 | A- E |
| 43 44 | gksJQI | z heiifuiarat. 1/4 E t OH· 1 /5H2O I/5H2O | 158-160 146-147 | tt IP-PE |
| CH2XJ | ||||
| 45 | chO | seskVi fuiarát; H2O | 88- 91 | tt |
| 46 | '•Ό | oxalát. 5/4 E t OH • 3/IOH2O | 124-135 | A |
pokrač.
Tab. - 3 O-pokraa)
| Pr? | R | Q | t.t. CC) | Překry^t FtozřpďĎSt |
| 47 | CH 2-/^ | — | 167-170 | I P |
| 48 | '•TjQ | 1 heBifuaaraV . Í/2H2O | 127-129 | A |
| 49 | CH2CH(Me)OPh | / oxalat | 113-115 | ZZ |
| 50 | (CH2)24}f | 1/4 i-P r OH | 148-150 | I P |
| 51 52 . | (CH2)30/}f (CH2)3O#>C 1 | 1 /2 i-P r OH· 1/5H2O | 127-131 123-126 | // zz |
| 53 | (ch2)4O-/^Vf | seskvifunarát* | 158-161 | A- E |
| 54 | (CH2)5oO | oxalát · 1/4H2O | 164-166 | A |
| 55 | (C H 2) 6 Ch/^Vf | sesKvifuuarát | 120-122 | A- E |
| 56 | (CH2)3o£YcN | I/4H2O | 170-172 | I P |
| 57 | (CH2)3(P0fIO2 | 1/5 E tOH | 149-153 | A |
| 58 | (CH2)3O-^VnH2 | oxalát. 3/2 E t OH • 1/2H2O | 212-216 | zz |
| 59 | (CH2)3S-^Vf | — | 127-130 | I P |
| 60 | C H 2 C O-/^Vf | E tOH-l/5H2O | 102-106 | A |
| 61 | (CH2)3C | / fumarat | 148-155 | ZZ |
| 62 | CH2CH=CHPh | seskvi fumarat. 3/4H2O | 124-147 | A- E |
I
Tab. 4
-X'- 2)7>C l
H2N i-conhch2
| Př. | R | Q | t .t. CC) | Překrys. ložpou^t |
| 63(1) | CH2P h | I/4H2O | 153—155 | A |
| (2) | tt | HC 1 -3/4H2O | 200-203 | tt |
| 64 | CHz/) | difunarát' | 175-178 | I P |
| 65 | CH2-/5 | f uearat | 183-184 | tt |
| 66(1) | CH2/) | — | 144-147 | A |
| (2) | tt CH2^ýl | HC 1 · I/2H2O | 181-183 | tt |
| . 67 | tt | 155-158 | tt | |
| 68(1) | CH2/> 1 | — | 150-151 | tt |
| (2) | tt | 2HC 1 | 216-223 | tt |
| Fy_^F | ||||
| 69 | CH2-O-F | 1/4 E t OH | 162-164 | tt |
| 70 | CH2-/2/ | — | 146-149 | tt |
| 71 | CHr^) | 3/IOH2C | 154—158 | ! P |
| 72 | CH2-^ | 1 oxalat. 1/2 | 194-198 | A |
| TN | E t 0H-H20 | |||
| 73 | CH2-£Vn | — | 170-172 | M |
pokrač.^_3ifTab. 1 (pokraj)
3φ-
| R | Q | t.t. CC) | ^řěkiý.wt lozpouS^ | |
| 74 | Ch/V 1 O2N^ | 1/10CHC 1 3· 1/5H2O | 202-205 | CH |
| 75 | (CH2)3P h | » oxalat7/4H2O | 138—141 | A |
| 76 | (CH2)4P h | oxalat » 3/2H2O | 168-174 | ft |
| 77 | CH(Me)Ph | oxalaU· 3/4H2O | 135-137 | A - E |
| 78 | CH(Me)-^Vc 1 | — | 131-141 | I P |
| 79 | chO | fuaarát.- | 182-185 | tf |
| 80(1) | ‘Q | fuiarat.· 1 /2 i-P r OH | 150-152 | tf |
| (2) | ft | dinaleát » 1/2H2O | 133-135 | A |
| 81 | CH2/) | — | 175-176 | I P |
| 82 | (CH2)2qO 1 | 1 oxalatv 1/2 E t OH-1/4H2O | 186-188 | A |
| 83 | (CH2)3O-£>C i | — | 149-151 | tf |
| 84 | (CH2)3CO-<^Vf | ! 3/4Oxalať* 2H2O | 135-138 | M |
| 85 | P h | I/4H2O | 163-165 | I P |
T a b . 5
C l
H2N
CONHCH2Y
Rl
NR
| Př.,. | R 1 | R | Q | t.-t- CC) (-Překr. Ré«pou$. |
| 86 | O(CH2)2Me | CH2Ph | fuiarát · 1/4H2O | 192-195 (A) |
| 87 | OCHMe2 | ff | fuiarát.«1 /2H2O | 184-186 (A) |
| 88 | O(CH2)3Me | ff | ZZ | 188-190 (A) |
| 89 | ZZ | CH2-Q-F | HC 1 -7/4H2O | 178-184 (A) |
| 90 | ff | CH2#) | HC 1 · 1/2H2O | 196-201 (A) |
| 91 | OCH2CHMe2 | CH2P h | fuiarat. | 172-174 (A) |
| 92 | O(CH2)4Me | ZZ | fuiarát -1 / 2 H20 | 172-174 (A) |
| 93 | O(CH2)2CHMe2 | zz | ZZ | 175-177 (A) |
| 94 | ZZ | CH2-£Vf | HC 1 -2/5 E t OH· 3/2H2O | 189-195 (A) |
| 95 | ff | ch2Y> c 1 | 2HC 1 -E t OH | 186-191 (A) |
| 96 | O(CH2)sMe | CH2P h | seskvi fuiaráv | 188-190 (A) |
| 97 | O(CH2)eMe | ff | sesfcvifuaarat. I/2H2O | 190-193 (A) |
-pokráč.
Tab. 5 (pokračr.)
| př. | R i | R | Q | t.t. CC) (Pře kry §t Rozpoast). |
| 98 | 0(CH2)7.Me | CH2Ph | seskalfumarát » l /2H2O | 189—192 (A) |
| 99 | O(CH2)aMe | tr | 7/4 fumarát | 170—172 (A) |
| 100 | O(CH2)9Me | tr | tr | 166—168 (A) |
| 101 | °O | tt | funarát | 194-197 (A) |
| 102 | O(CH2)2C 1 | // | 1/lOE tOH· 1/4H2O | 131 — 133 (A) |
| 103 | O(CH2)3OH | ff | 1/4H2O | 154—156 (AE) |
| 104 | OCH2COMe | ff | funarat_.H2O | 133-135 (A) |
| 105 | OCH2CH(OH)Me | ff | hen ifunarát. 3/4H2O | 94- 97 (A) |
| 106 | OCH2O(CH2)2OMe | tf | difunarát | 153—156 (I P) |
| 107 | OCH2CN | tt | funarát *-1 /4 H2O | 198—201 (A) |
| 108 | OCH2CO2Et 0 | ft | — | 138—140 ( I P) |
| 109 | 0(CH2)3NJTj 0 | n | fumarát.. 1/2 H2O | 139—143 (M) |
| 110 | O(CH2)3NH2 | tr | H2O | 77- 79 (AE) |
| 111 | OCH 2-<3 | ft | fumarát. 1/4 1120 | 201-204 (A) |
pokrač
- 2ΛTab. 5 (pokrao.)
| Př.· | R i | R | Q | t.t. CC) (Překrysi tozpoušt) |
| 112 | OCHí-θ | CHžPh | 1 tr ifumaraU | 144-146 (A) |
| 113 | OCH2Ph | n | oxalát- Ή2Ο | 103-108 (A- E) |
| 114 | O(CH2)3 P h | rr | fuaarát -H2O | 85- 88 (A) |
| 115 | OCH2CH=CH2 | rr | fuaarát * 1 /4 H2O | 177-180 (I P) |
| 116 | OCH2CH = CMe 2 | n | i 3/2 fuaarat I/4H2O | 155-159 (A - I P) |
| 117 | ZZ | CH2-/^\-F | difunarat | 170-172 (A) |
| 118 | rr | CH2-Q | fuuarát · 1 /2H2O | 138-141 (A- I P) |
| 119 | O(CH2)2CH = CH2 | CH2P h | fuaarát ·1/4 H2O | 189-192 (A) |
| 120 | 0 C H 2 C ξ c H | rt | di fuaarát·.·· I/2H2O | 143-147 (A) |
| 121 | Q(CH2)50/Vf | n | fuaarát.· 3/2 H2O | 145-147 (A) |
| 122 | OCH2COPh | rt | fuaarát·· 1 / 2H2O | 207-210 (A) |
| 123 | O(CH2)3CO-£Vf | rr | seskvi fuaarát. 3 / 4 H 2 0 | 202-205 (A) |
Tab. 6
| Pr. | R i | R3 | Rd | Q | t.t. CC) (Překr.. Rozpeor.) |
| 124 | OH | NH2 | C 1 | H2O | 153-155 ( I P) |
| 125’ | rr | NHA c | rr | — | 155-157 (IP) |
| 126 | OMe | rr | NO 2 | I/4H2O | 143-146 (A) |
| 127 | // | NH2 | tr | rr | 188-194 (M) |
| 128 | rr | rr | B r | — | 147-149 (AC - T) |
| 129 | rr | NHM e | C 1 | funarát?. 1 / 2 H 2 0 | 158-162 (A) |
| 130 | rr | NM e 2 | rr | t 3/4 fuaarat · 1/4 H2O | 132-134 ( I P) |
| 131 | tr | NE t 2 | rr | t oxalat «Η2Ο | 73- 77 (A - E) |
| 132 | 0 E t | NM e 2 | rr | oxalát «1/2 E t OH-3/4 H2O | 188-191 (A) |
| 133 | OH | rt | tr | oxalát. 1/2H2O | 123-130 (A - E) |
| 134 | OMe | NHA c | H | H2O | 108-113 (IP) |
| 135 | tr | NH2 | rt | — | 119-122 ( I P - H) |
yrokra č. o »
>
>
ϊ
- sq Tab. 6 ( pokrač)
| Př. | R i | R3 | Rí | Q | t.t. CC) (překry st, Rozpouš\ |
| 13G | OMe | C 1 | NO2 | — | 156-159 (T) |
| 137 | ZZ | H | SO2NH2 | — | 170—173 (IR) |
| 138 | OE t | ZZ | ZZ | 221-224 ( D 0 - H 2 0 ) | |
| 139 | S E t | zz | zz | — | 195-197 ( D 0 - H 2 0) |
| 140 | C 1 | zz | zz | — | 156-159 (IP) |
| 141 | OMe | C 1 | H | HC 1 | 176-180 (I P - AC) |
| 142 | NH2 | zz | ZZ | — | 124-125 (A) |
| 143 | t> | N02 | zz | fumarat . 1 / 2 M e 2 C 0 | 146-151 (AC) |
| 144 | zz | H | N 0 2 | — | 134 (A) |
| 145 | F | ZZ | SO2NH2 | — | 186-187 (A) |
| 146 | NH2 | C 1 | NO2 | » fumarat. 1 / 2 M e 2 C 0 | 122-127 (AC) |
| 147 | NHMe | H | zz | — | 151 —154 (A) |
| 148 | NHCH2P h | /Z | zz | fumarat | 189-195 ( I P) |
| 149 | NH(CH2)sMe | z/ | ir | 4/3 fumarat | 70- 81 (Ρ E) 1 |
—'pokrač.
Tab. 6 (pokrač.)
| Př. | R 1 | Ra | Rd | Q | t.t. CC) (Překr» ROZp. w ) |
| 150 | NH2 | Ν Η M e | NO2 | 1 / 4 H 2 0 | 94-105 (D Μ - H) |
| 151 | ff | NM e 2 | ZZ | HC 1 · 1 /3 i-P r OH | 250-2G5 ( I P) |
| 152 | n | H | B r | — | 164-167 (A) |
| 153 | NHMe | ZZ | SO2NH2 | — | 89- 94 (A) |
| 154 | NH<] | zz | ff | 3/4 H2O | 104-107 (M) |
| 155 | NHMe | zz | S 0 2 Ν M e 2 | — | 145-146 (A) |
Příklad 156
Příprava 4-amino-5-chlor-j-ethoxy-N-//-4-/4-f lunrbenzy 1./-2morfolinylj methyl / benzamidu/stejná sloučenina jako podle příkladu 1/ /1/ Směs 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-X-/£ 4-/4-fluorbenzyl/-2-morfolinyl J. methyl 7 benzamidu /2,0g/ a 40 ml 10;kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 1 hodinu za míchání pod zpětným chladičem a ochladí se. Reakční směs se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpaří se.
Zbytek se překrystaluje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina 1,4 g/, t.t. 151 až 153 °C.
/2/ Volná báze /1,0 g/ získaná v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí ve 25 ml ethanolu a přidají se 3 ml 35:-: ethanolického chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu a získá se hydrochlorid /0,5 g/ žádané sloučeniny, t.t. 160 až 163 °C.
/3/ Volná báze /1,0 g/ získaná stejným způsobem jako v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v horkém ethanolu /15 ml/ a přidá se monohydrát kyseliny citrónové /0,53 g/. Směs se zahřívá až se dosáhne čirého roztoku, který se koncentruje na 3 ml a ochladí se. Sraženina se filtruje a překrystaluje z ethanolu a získá se citrát /1,2 g/ žádané sloučeniny, t.t. 143 až 145 °C.
/4/ Volná báze /1,0 g/ získaná stejným způsobem jako v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v horkém 105 vodném roztoku kyseliny citrónové /40 ml/ a vzniklý roztok se nechá ochladit. Sraženina se filtruje a získá se citrát dihydrát /1,1 g/ žádané sloučeniny, t.t. 110 až 113 °C.
Výchozí látky použité v předchozích příkladech se připraví následujícím způsobem.
Srovnávací příklad 1
Příprava 2-aminomethy1-4-benzylmorfolinu /1/ Směs 4-benzy1-2-chlormethylmorfolinu /86,4 g/, draselné soli ftalimidu /78,0 g/ a dimethylformamidu /700 ml/ se zahřívá 5 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do ledové vody. Vzniklá sraženina se filtruje a překrystaluje z isopropvlalkoholu a získá se / /4-benzyl2-morfoliny 1/methyl/ftalimid /107 g/, t.t. 136 až 139 °C. Výchozí látka, 4-benzyl-2-chlormethylmorfolin, se připraví podle metody F. Loftus /Syn. Comraun., 10 , 59 -73 /1980/^.
/2/ Směs výše uvedené ftalimidové sloučeniny /67,2 g/ ,
85;- hydrazin hydrátu /20,Og/ a éthanolu /180 ml/ se zahřívá 30 minut za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje a filtrát se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva ee promyje malým množstvím vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina /33,5 g. jako olej. Reakcí volné báze s fumarovou kyselinou v horkém éthanolu se získá difumarát žádané sloučeniny, t.t. 16ó až 170 °C.
teSrovnávací příklad 2
Příprava 2-aaiaeaetbyl-4-fenylaerfeliau
Žádaná sloučenina ae připraví v podalati stejný» spAaoban jako ve srovnávací· příklade 1/1/ a /2/ sa poulili 2-chloraotfcyl-*4-fonylaorfoline aíate 4-bensyl-2-chloraothyiaorfollau vo srovnávací» příkladu 1/1/·
Srovnávací příklad 3
Příprava 2-esdnoa<thyl-4-banaylswrřoliaua /1/ Šala 4-beaayl-2-ehleraothylaerfeUa« /15,0 g/, asidu sadního /8,ág/ a 150 al diaothylíoraaaidu ao aíoká 2 hodiny při 150 *C. Reakční sela ao afodí vodou a extaahuje ao diethylothorea. Organická vrstva ao preayje postupní vodou a nasycený» vadný· rostokea chloridu sodníko a suli se sírane» hořečnatý». Respouitčdlo so eddestiluje sa sníloníko tlaku a tiská ao 2asidoaethyl-4-bonsylaeríelin /15 g/ jako obij· /2/ Postok 2-aaidoaathyl—4-bansylaorfslinu /15 g/ vo 40 al toluene ae přidá po kapkách k aíchaníau rostoku 7O> bia /2-eothoxyethoxy/ aluainuahydrida sadního v toluenu /60 al/ eohlaseeáauna - 5 *C. Roakiaí a»ís ao aíoká 1,5 hodiny při 25 eC a aakladí ao aa&O *C a přebytek redukčaíhe činidla ao roslelí opatrný· přidáaía 10£ vodaáko roatoku hydroxidu aodaího. Organická vrstva so oddálí, proayjo postupní vodou a nasycený» vodný» aestekoa chloridu sadního a suli ao aíranea hořečnatý».
Po edatřanlní rospouítídla aa anílieaáho tlaku aa síaká ládaná sloučenina jako olej /11 g/·
Sravaávaoí příklad 4
Příprava 2-aaety laaiaeaethy 1-4-beasy laerf al iau
Šala B-/74-beasyl-2-aerfellayl/aethyl/ ftaliaidu /142 </*
85% hydraaia hydrátu /41,3 g/ * ethanolu /100 al/ aa sahřívá 20 aiaut aa aíeháaí pad apitaýa ehladdiaa. Beakiaí aaia aa filtruje a filtrát aa sřadí vodou a oxtrahujo so ehloroforaoa. Orgaaáoká vrstva ao oddilí, proayjc aa aal/a anoiatvía vody a potoa aasyeeaýu vodaýa roatohoa chloridu sedniho, auií so aíraaoa beřeiaalýa a filtruje ao. K filtrátu aa přidá panelu aeotanhydrid /98,3 g/ a vaaiklá aaia ao aíehá 2 hodiay při 25 *C. Raakiaí aais aa preayjo peetnpai vadaja roatokea hydroxidu sedniho, vodou a naayeonýa vodaýa restekea chloridu aodnáho a auií ao aíraaoa hořoinatýa· Rospeuitldlo ao oddistllujo sa snílsaáhe tlaku a sbytefc ao přhkrystalujo a taluaau aasíaká sa ládaaá sloučenina /101 gf, t.t. 11C aX 111 *C. Srovnávací příklad 5
Příprava 2-acotylaainoaothylaorfolinu
2-ocetylaaiaeaethyl-4-b«nsyLserfelia/12C g/ ao respustí va asiai athaaola /1000 al/ a kyseliny octová /30 al/ a hydrogaaaje aa aa 10% paladia aa aklí /5 g/ při 40 *C. Pe pahlaaaí vypařítaaáfce aaoiatví vodíku ao katalysátar odfiltruje· filtrát aa odpaří aa saíieaáhe tlaku a síaká sa Xádaaá sloučenina jako olej.
Srovnávací příklad 4
Příprava 2-aoetylaaiaeaethy1-4-/4-fluerbeaayl/norfslinu
Saia 2-acotylaaiaaaathylaorfaliau /7,0 g/, 4-flaerbenayl- ΫΓchloridu /12 ¢/, uhliíitaau drssolaéko /54 ¢/, jodidu draselného /1 ¢/ a •thylot^lkotonu /100 ul/ a· sahřivá sa aí— cháni 17 hodin pod spítnýa chladli··. ftcakisí ««ia ·· filtruj· a filtrát aa koncentruje aa anlianého tlaku. Zbythk ·· sředí vodou a extrahuje se ahlorofome·. Organická vratva ·· oddálí, proayje postupní vodou a nasyceny· vodným rostoke· chloridu sodného a auií ao sírane· hsřoéaatýa. fiaspouitédle eo eddcatiluja sa ani laného tlaka a chyták aa přakryatalujo a toluenu a aíaká aa láduá alcuícnina /5,5 ¢/, t.t. 12C al U2 ·<}. Srovnávací příklad 7 ti 55 ft&aní alouéeniay uvedené v tabulce 7 ·· připraví v pcdetaté a tejný· spdaohe· jako vo srovnávací· příkladu 4 sa poulili vhodných alkylainích činiddl fttíato 4—fluorhcnaylehloridu vo srovnávací· příkladu 6.
i
->«ř- vTab. 7
Ck C H 2 N H A c
| Srovn. v pr. | R | i-t· CC) | Překrysi Rozponš. |
| 7' | ch/) | 111-112 | T |
| 8 | CH2-£5 | 108-109 | // |
| 9 | CH 2-^2^ | 107-109 | // |
| 10 | c„4' | 79- 82 | // |
| 11 | CH2-^Vc 1 | 93- 96 | T - E |
| 12 | C H 2-^Vb r | 92- 94 | T - H |
| 13 | cn/jc 1 | 89- 90 | Ρ E - E |
| FXF | |||
| 14 | CH2/ y-F | 93- 96 | T |
| F>=<F | |||
| 15 | CHž/yile | 97- 98 | T-H |
| 16 | C H2-y y-M e | 107-108 | T |
| Μ & A | |||
| 17 | ch^’ | 94- 95 | // |
| 18 | CH2-£VcF3 | olej | |
| 19 | _.OMe CH2^f^ | 68- 70 | T |
pokrač.
Tab. - 7 (pokrac.)
| Srovn. pr. | R | t.t· CC) | Překry s‘, Rozpons. |
| 20 | C H 2^V° M e | olei w | |
| 21 | CH2-4^\-CN | 112-113 | T |
| 22 | CH2^) | 119-122 | ZZ |
| 23 | CH2^0 | 64- 67 | E |
| 24 | C H 2-<<^\-N 0 2 | olej | |
| 25 | 0 2 I\k CHr/Vc 1 | ff | |
| 26 | (CIl2)2P h | zz | |
| 27 | (CH2)3 P h | zz | |
| 28 | (CH2)4Ph | zz | |
| 29 | CH(Me)P h | zz | |
| 30 | CH(Me>^-F | // | |
| 31 | CH(Me)-^Vc 1 | zz | |
| 32 | CHP h2 | 155-157 | T |
| 33 | CH<0 | 92- 94 | ff |
| 34 | CH24/P | 65- 68 | ff |
| 35 | 101-103 | ||
| CH2~y | |||
| 36 | cH2/y | 88- 92 | tt |
pokrač
Tab. 7 (pokra/.)
| Srovn. př'. | R | t«t> CC) | Překryj ΐοζρουζί |
| 37 | 112-113 | T | |
| CH2Tgi CHO | |||
| 38 | 88- 89 | T - E | |
| 39 | 'o | 105-107 | T |
| 40 | CH2-£^N | 97-101 | ZZ |
| 41 | 't?O | olej | |
| 42 | CH2CH(Me)OPh | ZZ | 1 |
| 43 | (CH2)2CH^/-F | zz | |
| 44 | (CH2)3o/>F | zz | |
| 45 | (CH2)2CH^^-C 1 | 97- 98 »... | T |
| 46 | (CH2)3O-^Vc 1 | olej | |
| 47 | (Cl^íoQ | rt | |
| 48 | (CH2)5O/Q-F | 98-100 | AC |
| 49 | (CH2)eCH^^>-F | olej | |
| 50 | (CH2)3CH^VcN | ZZ | |
| 51 | (C H 2 ) 3 O-^VN 0 2 | // | |
| 52 | (CH2)3SH^\-F | ft | |
| 53 | C H 2 C O-^\-F | zz | |
| 54 | (C H 2 )3 C OA^Vf | ft | |
| 55 | C H 2 C H = C Η P h | tf |
Srovnávací příklad 56
Příprava 2-aaiaoaehhy1-4-/4-Íluorbensyl/-aorfoliau
Rostok 2-a e · ty lsaiaoaethy 1-4-/4-Í luorbenzy 1/acrfo linu /3,0 g/ v 1θ> chlorovodíkoví kysaliní ý50 al/ 00 «ohřívá so aíeháaí 4 hodiny pod apBtaýa ahladiBoa· SoakBní aaBa aa upraví vodný· rostoka· hydroxidu sodaího na pS 11 a extrahuj· so chlore fonte·· Organická vrstva ao preayja postupná vodou a nsoycanýa vodný· restokoa» chloridu sodaího a suli ao síran·· hořoBnatý·· OdatranBaía raapavitMla aa sníMoniko tlaku sa sískí Bádaní sloeBoaioa jako olej·
Srovnávací příklad 57
Příprava 2-aaineaothyl-4-«ubstituovaníhe «crfoliau
Žádaní slouBonina sc připraví v podstatě atvjnýn spásobem jako va arovnávaoía příkladu 56 sa použití produktů rafaeeníních příkladů 4,7 al 18, 21 až 33, 38 až 41 a 53 až 55 aísto 2-acatylaaiaoaothyl-4-/4-íluorhoasyl/-aorfolinu vo srovnávací· příkladu 56.
Srovnávací příklad 58
Příprava 2-aeiaeaethyl-4-/3-/4-«hlerfaaexy/přefyl/ aer ío linu Ma 2-aeotylaaiaa«athyl«4~/ 3-/í-«hlerXenoxy/pr«pyl/ aerfoliaa /3,3 g/ a 105* vodního rostoka hydroxid· sadního /60 «1/ ao sahřívá 20 hodin sa aícháni pod spStnýa ehladiBs·· ftoakžaí saBo ao extrahuje chlcrofomca a organická vrstva so proayjc postupní vodou a nasycený· vodxýa rostoka· chloridu sodaího a aelí ao síran·· kařoBnatýa· OdstraaBní· rospoožtBdla sa saíleadho tlaku oo síská žádaná aleulani&a jako olaj.
573Srovnávaeí příklad 59
Příprava 2-aadneBethyl-4-aubetítueveaéhe mer Polinu íádnné sloučeniny se připraví v podstatě stojný· ap&aobe· jak· ve srevnávaeia příkladu 58 ta panŠití produkt& podlá referenčních příkladů 19, 20, 54 ai 37, 42 al 45, 47 al 52 a 55 mí a to 2-aeetylamineeethyl-4-/J-/4-chler£enoxy/-propyl7~ norfolinu v· orovnávací· příkladu 53·
Sravnávaeí příkldd 60
Příprava 2-aainmeethy1-4-othaxykarbaaylBarfolinu /1/ C Míchanému roctoku K-//4-bensy 1-2-morf diny 1/— •ethyl/ ftallmidu /30,0 g/ vo 200 al toluenu, ao přidá po kapkáek při 60 *C ethylehlorfondát /19,4 g/ a srnče ao sahřívá aa míchání 1 hodinu pod «pitným chladičem· Reakční aala ee proegrje postupní vodou a naayeoný· vodným restekem chloridu sodného a aučí ee sírane· hořečnatý·. Boapouitidlo aa oddeatiloja aa eníionéhe tlaku a abytsfc aa pfhkrystaluje ao sada! ieopropylelkohol-diethylether a aíefcá eo E—//4-ethexykarbonyl2-morfolÍByl/methyl/ ftalinid/27,8 g/, t.t. 115 aS 115 *e.
/2/ Šata H~//4-ethexykarbeayl-2-«©rfelíajl/ooihyl/ ftalimidu /10,0 g/, 85* hydrasin hydráte /2,9 g/ a 10 ml athanalu aa nahřívá 10 «lnut aa aírhání pod apfltaýat/ ehladičam. Reakční směs ao filtruj· a filtrát ae extrahuje ehlorafarmem. Organická vrstva ee promyje postupné vadou a nasycený· vědný· raatakea chloridu sodného a auii ee síranem hořečnatý·. Odstraněním raapaultčdla aa aníSoného tlaku aa síaká žádaná sloučenina /5,8 g / jnka olej.
Srovnávací příklad 61
Příprava 4-bensyl-2-kyaseaetbyl uorfolinu
Sále 4-bensyl-2-chleraethylaerfolinu /22,5 g/, kyaaidu dracelného /13 g/, jodidu draaelného /1 g/ a dinethylealfoxidu /40 al/ ae sahřívá sa aícháni 5 hodin při 120 °C. Seskáni «ale ee ochladí, sředí ee vedou a extrahuje aa diethyletherea· Organická vretva ·· presy ja veden, selí ee eíranea eedaýn & odpaří se a síská oe ládaná sloučenina /20 g/ jak· olej· SrevaávasŽ příklad 62
Příprava 2-/2-aalnoethyl/-4-bensylnerfoliuu
Šestek 4-bensyl-2-kyanee<thylnerfolinu /20 g/ ve sálei •thanalu /160 al/ · 28a eaenieková védy /10 al/ ·· hydrogenu Je sa poulili Baaeyeva niklu /2 g, vlhký/ 2 hodiny při 25 *C«
Katalysátor se odfiltruje a filtrát ee edpeří ae eníleaáhe tlaku· Ke shylésw aleji /16,5 g/ ·· přidá šestek kyseliny aeleiaová v ethenelu a síeká se aaleát, kte rý ee překrystaluje se salai ethanol-ethylácetát a síeká ee eeskvineleát ládaná eleučeniny, t.t. 123 al 125 °0.
Srevnávaeí přiklad 63
Příprava
Šestek 2-ethexyka»beaylaethyl~4-bensylaerfelltte /41 g/ ve 100 al diethyletheru ·· přidá pe kapkách k aíhhaná euepeasi hydridu hliaitelithnáhe /59,2 </ v diethyleiheru/150 al/· Seaklaí sále ee aíehá 1 hediau při 25 *t. Přebytek hydridu hliaitelithnáhe ·· realelí poetupaýa přiáánía ethylacetátu a veáy· Nereapuetná látky ae odfiltrují a filtrát ee edpeří • síská se Žádaná sloučenina /34,4 g/ jako olej. Yýchcsí látka, S-otboxykarbonyluothyl—^-benaylísorfolin, se připraví padlo aotody F.Loftuo /Syn. Senanu·, 10, 59-73 /1.380 / J. Srovnávací příklad 64
Paříprava 2-/2-acotexyethyl/-4~beasyluorfolinu
Ko suŽsi 2-/2-hydrexyethyl/-4-bettaylaorfeiinu /27,7 g/, triethylauina /SB ul/ a ethylacetátu /100 al/ ee přidá pa kapkách aeetanhydrid /17,8 al/. Beakžní suta se míchá 1 kedian při 25 *C a odpaří sa sa snížonáko tlaku· Zbytek se reapustí v cblorefevau a obreaategrsfujo sa ns silikagelu· krakee obsahující žádanou sleuřonlnu se shretsáidí a odpaří se a síská ae Bádaná sleedealna /29,1 g/ jako olej·
Srovnávací příklad 65
Příprava 2-/2-ecetoxyethyl /-4-bensyloxyknrbenyluorfolinu
K roetoku 2-/2-acetexy ethy l/-4-beaay luorf elánu /29,1 g/ v acetonitrilu /2CC ul/ oo přidá po kapkách bensylchlerferaiát /24,4g/. Reakční sede se zahřívá 30 ainnt ped spžtaýu ekladlSeu, ochladí se a odpaří ae sa aniieaáke tlaku· Zbytek aa ehreuategrefaje aa silikagelu· Sloát a konanou aa odstraní a následující oleáty ae saSsí hexau-ehlereferu /lil/ se skreuáidí a odpaří a síská se žádaná eleužeaiaa /24,5 </ jako olej·
Srovnávací příklad 66
Příprava 2-/ 2-hydrexyethyl/-4—bensylexykarbeny luorf olinu tuže 2-/2-aeetexyetkyl/-4-bensylesykarbenylaorfolinu /24^5 g/, hydroxidu drneolnáhe /8,9 g/» 40 ul etfcaaolu a 40 ud vody ae sahřívá 30 uiaat pad spžtuýu ehladiSeu a konc ustroj s ee aa enížeaábe tlaku· Ke sbytku se přidá veda a usža se !raextrahuje dlethylethere·. Organická vrstva ao preatyje vedou, auíí sa síran·· aodaýn a odpaří aa a aíaká sa íádaná aloučonina /I5g/ jak· olej·
Srovnávací příklad 67
Příprava 2-/2«oklaratkyl/*4-hansy lexykarbeaylmrf olinu
Ke snčsi 2-/2-hydrexyethyl/-4-benaylexykarbenylaerfeliatt /15g/» dinathylíanaanidn/l !/ a chlerefernu /50 nl/ aa přidá pa kapkách thioaylchlorid /16,3 al/. &ača aa aahřívá 2 hodiny P*d npntqýpg dQadlče·, aaehá 99 ochladit a odpaří «a aa eaííasdha činí» a aíská ·· íádaná sloučenina /16 g/ jako alej· Srovnávací příklad 6 8
Příprava 2-/2-kyaaeethyl/-4-benaylexykarbenylaerfeliau
Sede 2-/2-chlerethyl/-4-bensyloxykarbeaylaerfelinu /16g/, kyanidu draselného /6,3 g/, jodidu draselného /1 g/ a diaothylfemaaidu /50 nl/ ao aahřívá 5 hodin aa ai cháni při 100 °C.
Pa ebhleseaí so rakkční seče ařadí vadou a extrahuje aa diethyletherem. Organická vrstva aa auíí círaněn sodným a odpaří sa. Zbytek krystaluj· sc načal didthylcthar-hcxan a aíaká aa íádaná sloučenina /10,7 g/, 6»t. 59 al 60 \
Sravaávaeí příklad 69
Příprava 2-/2-kyaneathyl/narfaliau
Rostok 2-/4-kyonoatkyl/-4-boasyloxykarbeaylsMkrfelinu/10,7g/ v 60 al ethanolu ao hydregenuje sa pouíití 5% paladia na uhlí /1 </ P*i 25 °C. Po pohlcení vypočítaného aneíství vodíku ao katalyaátor odfiltruje· filtrát 00 odpaří aa anilaného tlaku a aíaká ao íádaná sloučenina /5,4 g/ jaks alej·
Sravnávaeí příklad 70
Příprava 2-/2-kyanaathyl/-4-baaayl«arfslian
Sb!· 2-/2-kya«oathyl/aarfalinu/5,4 gj, bsnsyiehloridu /5,4 g/, uhličitanu draselnáho /5,4 </, jedida drasalaáha /0,5 </ a aatfcylethylketanu /50 al/ aa sahřivá 1 hadian pad spčinýa ehladičea· Pa aahlasaaí ·· reakční snls filtruj· • filtrát «a kaneentrujo· Zbytek se respustí v diatkylatharu a restek aa extrahuje BÍedáaeu kyselinou ehlerovodíkovou. Kxtrakt ·· selkalisuje ařadčn/a vadn/a restekea hydredldu sadnába · extrahuje aa ehlereferaea· Organická vrstvn ae auíí sírane* sodným a odpaří aa a síská aa Íádaná sloučenina /8g/ jako alej·
Srovnávací příklad 71
Příprava 2-/3-eninoprepyl/-4->banf «ylaerfolinu
Restek 2-/2-kyaneethyl/-4-bansylaerfelias /!</ va «a! a i •thanelu /40 «1/ a 28% aaaaiakav! vady /4 «1/ aa hydraganoja u pauiití Raaayova niklu při 25 *C. Pa pohlcení vypařítanáha nnolatví vodíku aa katalyzátor odfiltruje· filtrát aa odpaří sa anílaaábe tlaku a síeká sa lááaná alaulanins /7 g/ jako alej. Sravaávaeí příklad 72
Příprava 2-/2-*eklarbansyl/aaiaa-l-«othylatkanalu
Sarfa 2-anina-l-aiathylathanolu /25,0 g/, 2-ahlarbaasaldakydu /51,5g/ hydroganukl1čitanu aadnáko /33,4 g/ a aatkanolu /1000 al/ aa sakřívá 4 hodiny sa níohání pad spátaýa okladičon. Fa ooklasoaí reakční sa!si na 10 aC so přidá v nalýek listech hydrid boritasaáaý /13,9 g/ a vsalklá «!· aa Itíehá 1 hodinu při 25 *C. RaspaultádlXa odstraní sa saílsnáko tlaku a sbytok ·· sfodi vodou a extrahuj· ao ehlorofer*e*. Organická víatva »· proayje poatupaá vodou a nasycený* vodný· restoka* chloridu •odaáho a auií *· sířeno* hořodňatý*. Soapouitádlo ao oddostilujo sa aniion!ho tlaku a síská sa žádaná aleuáoalaa /55,0 g/ jako olej·
Srovnávací příklad 73
Příprava 4—/2-chlorbonay1/-2-chloraethyl-6-aethylaorfoliau
8*8 a 2-«/2-ehlorbeasyl/aaiae»l-*ethylethaaelu /20 »0 </ a epáehlerfcjdrlaa — *fefcd 24 hodiny při 29 eC. K roaklaí a*!sl ao přidá 98/ kyselina sírová /30*1/ o vaniklá a*8a ao aíchá 30 alnut při 150 *C. Po ochlaaení ao reakání sa!· nalij· do ladavá vody. arfa ·· salkallaujo vodaýa roatokoa hydroxidu sodného a extrahuj· ao toluene*. Organická vrstva ·· proayje poatupaá vodou a nasycený* vodný* roatokoa chloridu aodaáho a wií ao aireaoa hořolaatý*· Bospeultádlo ao oddostilujo aa enílaného tlaku a síská ao ládaná slouáenina /19,7 g/ jako olej. Jrevnávací příklad 74
Příprava 4-/2-cklorboasyl/<-6-*ethyl-2-«erfelinyl _/ aethylj/ fteliaido g*8a 4-./2-chlorbo*xyl/-2-ohlomothyl-6-eMithylaorfallau /19»7g/, draaolaá aali řtaliaidu /14,tg/ a 150 *1 diaotkylí·»»aaidu ·· aíchá 5 hodin při 150 *C· Boakáaí saás ao nalije da ladavá vody a oxtaahujo ao dleh^yletfcoroa. Organická vrstva ·· proayje postupná vodou n nasyconýa vodný· roatokoa chloridu aodaáho a suli ao sírane* hořolnaltý*. Beapouátádlo sa oddoatiluja a síská ao ládaná sloučenina /26 g/ jako olej·
Srovnávaaí příklad 75
Příprava 2-acety laaiaomeíthy l-4-/2-chlorbensyl/-6-nethy 1norfolínu ánča J*-//~4-/2-cblorbensyl/-6-nethyl-2-«erfolinyl Jaethyl/ ftallmiáu /26 g/, 1005 hydrasin hydrátu /4,2 g/ a 20 nl ethanolu se nahřívá sa nícháni 15 minut pod spdtnýa chladičem.
Pa odfiltrování aerespustaýeh látek se filtrát sředí vodou a extrahuje so chloroformem. Organická vrstva ao prayje postupač vod.au a nasyceným vedaým roatokem ekleridu sedačko, nlí se síranem hořečnatým a filtruje ae. I filtrátu ae přidá aeetanhydrid /14,7g/ a aačs se míchá 2 hodiny při 25 *C. Reakční smis sa promyje postupná vodným resthksm hydroxidu sedačko, vodou a nasyceným vodným ro*tokem chloridu sedačko a sudí ae síranem hořečnaktým· Po edstrančaí respeultčdln sa snflesčhe tlaku se zbytek ehřcaatografuje oa silikagelu ethylacetátem a získá se iádaná sloučenině /15g/ jaké olej.
Srovnávací příklad 76
Příprava 2-ealaomethyl-4—/2-ohlorheaayl/-6-nethylmorfslinu.
Kostek 2-eeetyleniaeaethyl-4-/2-€hlerheuiyl/-6-nethylmerfelian /3,0g/ v 105 kyselin! chlorovodíková /<0 nl/ se sahřívá ee míehání 2 hodiny pod apČtnýn chladičem. Keakční aačs se zakkalisuje vědným restokem hydroxidu sedačko a extrahuje ae chlorefernea· brgaaieká vrstva ee promyje postopnč vodou a nasyceným vodným roatokem chloridu sedačko a suli so síranem heřečBatým. Keapeučtčdle se eddeatiluje sa sníloučko tlaku a síská a* lááaná sloučenino /2,2 g/ jako olej.
Srovnávací příklad 77
Příprava 2-aaiaeaethy1-4-/2-ehlerbeasyl/-5,5-diracthylaorfolinu
2- /2-ehlorbansyl/aaine-2-«athylpropoaol ao připraví v podstat! stejným spdsebe· jako va srovnávací· příkladu *2 sa peuiití 2-aaino—2-«cthylprepanolu místo 2-a»ino-l-«othylsthanolu vo srovnávací· příkladu 72· Tento produkt ao převode na olajovitou žádanou sloučeninu v podstat! stojný· sp&aobo· jako va srovnávací· příkladu 73 ni 74·
Srovnávací příkldd 78
Příprava 2-aaiaomcthy1-4-bensylhexshydro-l,4-exasepiau «
3- bensylaaÍaoprapaael co připraví v podstat! stojný· cp&aoba· jako vo srovnávací» příkladu 72 aa použití 3-aaiaopropaaolu a boasaldohydu aísto 2-amine-l-aethylethanolu a 2-ehlorbensaldehydu vo aravnávaoía příkladu 72· Tento produkt co převode na olejovitou Žádanou slouδoninu v podstat! stejný· spůsobea jako ve srovnávací· příkladu 73 afc 74«
Srovnávací přiklad 79
Příprava 2-aeotyX«cina»othyl-4-/4-flaorbeasyl/narfsllau /•tajná eloodoaiaa jako podle arovnávaoíha přikládá 4/ anén li-/4-fluorbo&ayl/othaaolaminu /10,Og/, 0-/2,3-cpoxypropyl/ftaliaidu /12,3g/ ao míchá 3 hodiny při 80 *C.
K roakéní svéai ca přidá psetupn! 98^ kyselina sírová /31,9g/ a smis ao aíaká 2 hodiny při 150 ®C. Vaniklý každý roatok so ochladí aa 25 *C a nalije ao do ledová vody· Sa!s ao aalkalisuje vodným rostoke· hydroxidu sodného a extrahuje sa ehloreforae·· Organická vratva se pranýjs postupné vodou o nasycenýa vodný* rostok·* chloridu sodného, suli so sí roněn hořeŽnatý® s filtruje ee. £ filtrátu se přidá aestanhydrid /6,0 </. Po dvouhodinové» ní cháni vsniklé rollai při 25 °C ee přidá ledová vod· · poton vodsý rostok hydroxidu sodného. Snie so níehá nijakou dobu při 25 *C. Organická vraiva as oddllf, prosyje postupní vodou a aasyesaý* vodný· rostok·* chloridu sodného a aulí ao aíraas* bořelnatý®. Bospoultldlo so odpaoří a abytek ao překrystaluje s toluenu a síaká se žádaná aloulonin* /8,8 </, t.t. UO al 122 °G.
Srovnávací příklad 80
Příprava 4-a*ino-5-ehler-2-hexylsxyben>eové kyseliny /1/ SaAe aothylesteru p-acstylaninosalicylsvé kyseliny /5,0g/, hsxyljodidu /7,6 g/, uhličitanu draselného /9,9 g/ s 20 *1 dinethylíoraasidu aa aíchá 3€ hodin při 70 °C. ksakční rola as nalije de ledoví vody a extrahuje se diethylsthorro. Organická vrstva se přenyje postupní vodnýn roatokoa hydroxidu sodného • nasycený* vodný* rostoks* chloridu sodného, aulí eo sířen·® hsřslnatý* a odpaří aa. ibytek so ehroaatogroftQe na silikagelu rolsi chlorofor* -aothaael/20il/ a líská sa aathylostor 4-seetyl•alao-2-kexylsxybenaoevé kyseliny /4,9 g/ jako olej.
/2/ I níshenéau rsateku aothylesteru 4-ecstylaaine-2-hsxyloxy bonaoové kyseliny /2,6g/ vo 20 *1 dinsthylfsmaaidu ao přidá K-ehlsrsukoiaiaid /1,4 g/ o vsaiftlá role aa aíchá 1 hodinu při 70 *C. Boskání rola se nalije do ledoví vody o extrahuje ao diethylsthorro. Organická vrstva as prroyjo postupní vodou a nasycený® roatokoa chloridu sodného, suli ss síran·* hsřslnatý* • odpaří ao a síaká ao aetkylektor 4-aestylroine-5-ehler-2- hoxylosybonaoové kyseliny /2,1 g/ jako olej.
5V /3/ beče methyleeteru 4-acety lamino-5-chlor-2-hoxylexybenzoové kysoliny /2,1 g/, ethanelu /10 «1/ a vody /30 «1/ obsahující hydroxid sodný /2,6 g/ ss zahřívá 4 hodiny pod zpětným chls+dičea. Ethanol se oddestiluje as sníženěhe tlaku o vzniklý roztok oo okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva so upraví stojným způsobem jako v části /2/ tohoto srovnávacího příkladu sa vzniku žádaně sloučeniny.
Řásně sloučeniny použitě jako výchozí látky v příhladeeh 84 ai 95 a 97 al 123 te připraví v podstatě stejný· způsobem jako v tomto srovnávacím příkladu za použití vhodným činidel místo hexyljodidu.
Srovnávací příklad 81
Příprava 2-benzylamino-5-nitrobenzeově kyseliny
Roztok 2-chler-3-nitrebenseevé kyseliny /3*0 g/ a benzylzrninu /15,0 </ ve 40 nl ethanolu zo zahřívá 10 hodin pod zpětným chladič mi o potem ee koncentruje so sní leně ho tlaku, ke z by toku oe přidá 10 al vody o vzniklý roztok zo upraví kyselinou oetoveu na pii 4 n míchá so 1 hodinu. Sraženina se filtruj· a pfekryoteluje z ethanolu za vzniku žádaná zleuěoniay /4*8 </ , t.t. 238 «1 248 ®C.
Srovnávací příklad 82
Příprava 2-bexyleniae-5-aitrebenaeevé kyseliny
Žádaná slouěenino zo připraví v podstatě stojným způsoben jako vo erovaávecíu příkladu 81 za použití hexylaminu místo hansylaminu ve srovnávacím příkladu 81, t.t. 161 až 163 *C /přakryatalovená so směsi di1sopropylethor-hoxaa/·
Srovnávací příklad 83
Přípreva 2—acetylamino-4—dimethylamino-5-nitre benseové kyseliny
2-acety laaaino-4—chlorbenzoová ky sál ina /33,0 g/ se ni tru je podle metody O.S. Keyser a A.J. Leonard /J.Org. Chem., 44, 2989-2994 /1979/ J, a síaká ee 2-aeatylaaine-4— chlor-5-nitrobenzoová kyselina /30,0 g /, Roztok nitrováné kyseliny /11,3g/ a 40> vodný restok dinethylamisu /40 «1/ v ethanolu /100 ml/ •o zahřívá 5 hodlá pad zpéžtným chladičem a patam ae odpaří aa aníleaéhe tlaku· Ka zbytku ae přidá 100 ml vady a vaniklý roztok so upraví kyselinou octovou na pH 4. Sraženina ee filtruje a pfhkrysteluje z ethanolu za vzniku žádané sloučeniny /8,6 g/, t.t. 230 až 233 *C.
Srovnávací přiklad 84
Příprava 2-amino-4—diaethylamino-5-oitrobenaoevé kyseliny
Směs 2-acetylamino-4-dimethylamino -3-aitrobenzoové kyseliny /6,5 g/, koncentrované kyseliny chlorovodíkové /20 al/ a 80 ml vady ae míchá 3o minut při 100 °C. Pe ochlazení ae přidá pevný hydroxid sodný /5 </ « patam 10> vadný reatek hydroxidu aednéko al amin přejde v Čirý reatek· Vzniklý roztek oo upraví kyeelineu «stavem nn pfi 4. Sraleniaa so filtruje a překrystaluje a aethaaelu a získá ze žádaná sloučenino /4,8 g/, t.t. 240 al 250 *C.
Srovnávací příklad 85
Příprava 2-aaine-4-aethylaaine-5-nitrebensoeví kyseliny
Smlz 2-acetylaaino-4-chlor-5-nitrebenaeevé kyseliny
-6Λ/10,0</ · 40> vadnáha raztaku nátkylaminu /60 ml/ sa míohá
IC hodin při oC °c · pata* aa odpaří aa sníženého tlaku.
Ka zbytku aa přidá 40^ vadný roztah methylaminu /IQQ al/ a vzniklý roztok ee aíchá 20 hodin při 30*0. Pa ochlazení ee šala zředí vodou /50 al/ a potom ae upraví kyselinou octovou aa pfi 4. Sralaaina sa filtruje a překrystaluje s acetonitrilu sa vzniku žádaná sloučeniny /7»6 </, t.t. 260 al 272 *C. Sravaávaci příklad 86
Příprava 2-fluer-3-fulfaaeylbenseevá kyseliny kostek 5-«hlarsulfanyl-2-fluorbensaevá kyseliny /7,0 </ a 23X amoniaková vady /20 al/ v tetrehydrefurnau /70 al/ sa aíchá
1,3 hodiny při O °C. Sankční sals sa nalije do vady /200 ml/, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje aa ehlereformom. kxtrakt sa promyje vodou, suli sa síranem sodný· a odpaří sa aa sníženého tlaku. Zbytek aa promyje diethylatharom a získá ae ládaná sloučenina /5,0 g/.
Srovnávací příklad 37
Příprava 2-nethylamina-5—dimethy1sulfamoylbcnzoová kyseliny Smčz 5-diasthylaulfamoyl-2-fluorbeazoové kyselily a 40jl vodného rontokn aethylaaine /85*1/ sesabfívá 24 hedfey pod spčtoýa chladlSob a potom ao odpaří sa sníženého tlaku. Zbytek sa upraví kyselinou eetevou na pB 4· Sraženina sa filtruje, promyje vodou a suli se a tiská es ládaná sloučenina /6,0 g/.
Srevaávaei příklad 88
Příprava 2—eyklapropyla*ino—3—sulfaaeylbenzooví kyseliny Žádaní sloučenině se připraví s 2-fluor-5-sulfaaoylbeaseeví kysoliay a eyklepropylaninu v podstatí stejný* «působě* jako vo srovnávací* příkladu 37·
Příklad aa 1 vcu tablet
4-a*iae-5-eklar-2-atkeky-K-// 4-/4-Í Ittedrbeaayl/-
| 2>4M»řaliayl7 aMthyl/ b—sa*id altsdt | 2 g |
| kukuřiíaý ikrob | 28 g |
| laktósa | 35 g |
| aikrokrystalieká colulósa | 11 8 |
| kydrexyprepyleolulósa | 3 g |
| slabí besvodá kyselina křesl2itá | 0,5 g |
| atearát bdfcočaatý / , Výio uvedená složky so saáíhajx, | 0,5 g granulují a břiaýs |
| způsobe* ao spraeuji na ΙϋυΟ tablet o | huetneati tablety 100 |
| Příklad 248 <5£ | sa 1 000 kapslí |
| 4-aa4ae-»5-«kler-2-etlM«y-»-//' 4-/3-přrÍdyl/aethyl-2«- | |
| arfoliuyl/ *otbyl/ beaaaaidu fuaarát | 5 g |
| kukuřičný Škrab | 103 g |
| laktóaa | 65 g |
| bydraxyprepyle olulósa | 5g |
| slabí boavadá kyaalika kfaaičltá | 1 < |
| atearát hořs2natý | 1 c |
Výíe uvedená slslky ·· emíchají, granula jí a plní báia/a apůaabeat do 1000 kapali.
říiklad .Ž4<
jaauá granule
4-aaiaa-k-/ /4-ba»ajl-2-*efrfalisjl/oethyl/-2-b«taxy-
| 5-chlorbeneaedd fuaarát healfcydrit | IC g |
| kukuřičný Bkreb | 22Q g |
| laktosa | 730 g |
| kydraayprapylaalulaaa | 3© g |
| slabá kaavodd kyseliaa kfsaláltá | 10 « |
| Týle uvedená složky · eaíai a | apraaují bálnýa spdnabta |
| ua jeaaá granule. |
Claims (31)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituovaný benzamidový derivát obecného vzorce I kde R2 RR představuje ethoxykarbonylskupinu, heteroarylmethylskupinu, kde heteroarylem je furyl, thienyl, pyridyl nebo 1,2-benzisoxazolyl, cinnamylskupinu nebo skupinu -T-(Y)p-R6, kde T představuje jednoduchou vazbu neba alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y představuje kyslík, síru nebo karbonylskupinu, R6 představuje fenylskupinu, fenylskupinu 1 substituovanou jedním členem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, pentafluorfenylskupinu, 2-nitro-4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, naftylskupinu nebo difenylmethylskupinu a p je 0 nebo 1, s podmínkou, že když T je jednoduchá vazba, potom p je 0;Rx představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopentyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2-propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy)methoxyskupinu, 2-oxopropoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina, propoxysku65 pinu, jejíž atom uhlíku v kteréholiv jiné poloze než v poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž substituentem je chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina;R2 představuje vodík;R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin Rj, R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku,Rjj představuje vodík nebo methylskupinu,X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a m představuje číslo 1 nebo 2, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R2, R3 a R4 nepředstavuje vodík;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 2. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kdeR^ představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2-propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy)methoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, v níž je substituentem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina;R2 představuje vodík;R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 3. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kdeR3 představuje cyklopentyloxyskupinu, 2-oxopropoxyskupinu, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kterékoliv jiné poloze než poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž je substituentem chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluor- 67 fenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzylskupina;R2 představuje vodík;R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin Rlz R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 4. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kdeR představuje pyridylmethylskupinu, skupinu vzorce kde Y a p mají význam uvedený v nároku 1, R7 představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu a q je celé číslo 1 až 4, pentafluorbenzylskupinu, 2-nitro-4-chlorbenzylskupinu, 1-fenylethylskupinu nebo naftylmethylskupinu;R1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo 2-propinyloxyskupinu;R2 představuje vodík;R3 představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo acetylaminoskupinu;R4 představuje chlor;R5 představuje vodík nebo methylskupinu;X představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu a m představuje číslo 1;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 5. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kde kde R, R2, R3/ R4» R5/ X a m mají význam uvedený v nároku 4 a R^ představuje cyklopentyloxy — skupinu, 2-oxopropoxyskupinu, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kterékoliv jiné poloze než poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž je substituentem chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, cykloalkylskupina se až 5 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina; a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 6. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce la, kdeRa představuje pyridylmethylskupinu, benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, chlorbenzylskupinu, trifluormethylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu nebo3-(4-chlorfenoxy)propylskupinu,Rla představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,3-butenyloxyskupinu nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupinu,IR3 představuje aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo acetylaminoskupinu aR5' představuje vodík nebo methylskupinu;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 7. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce Ia, kde Ra, R3' a R5' ma j i význam uvedený v nároku 6 a Rla představuje cyklopentyloxyskupinu, 2-oxo propoxyskupinu, 2-hydroxypropoxyskupinu nebo 2-chlorethoxyskupinu; a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 8. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce Ib Rb kdeRb představuje pyridylmethylskupinu, benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, chlorbenzylskupinu nebo 3—(4— —chlorfenoxy)propylskupinu a představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupinu;a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 9. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce lb, kde Rb má význam uvedený v nároku a Rlb představuje 2-hydroxypropoxyskupinu a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
- 10. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-*[[4-(4-fluorbenzyl)2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
- 11. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[ [4-(3-pyridyl)methyl 2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
- 12. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-2butoxy-5-chlorbenzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
- 13. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-[ [4-(4-fluorbenzyl)2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
- 14. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-5chlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
- 15. Způsob přípravy substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce nebo její IIIHoN-X-f 'iLn/CH2 (111) lR kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku l a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 16. Způsob podle nároku 15 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R1# R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 2 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 2 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 17. Způsob podle nároku 15 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 3 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 3 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 3 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 18. Způsob podle nároku 16 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 4 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 4 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 4 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 19. Způsob podle nároku 17 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 5 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rlr R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 5 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, Rs, X a m mají význam uvedený v nároku 5 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 20. Způsob podle nároku 18 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce HaCl C00HR3’-^>^Rla (Ha) kde Rla a R3 mají význam uvedený v nároku 6 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce lila,H0N-CH2-f V ru i CHo 2 (lila)R.kde Ra a R5 mají význam uvedený v nároku 6 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 21. Způsob podle nároku 19 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 7 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha, kde R^a a R-j mají význam uvedený v nároku 7 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce lila, kde R& a R5' mají význam uvedený v nároku 7 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 22. Způsob podle nároku 20 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce libCOOH (Hb) kde Rlb má význam uvedený v nároku 8 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce IllbH2N -ch2 b(Illb) kde Rfc má význam uvedený v nároku 8 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 23. Způsob podle nároku 21 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lib, kde Rlb má význam uvedený v nároku 9 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce Illb, kde Rb má význam uvedený v nároku 9 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 24. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morfolinyl]methylJbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl )morfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 25. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morfolinyl]methyljbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(3-pyridyl) morfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 26. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-aminoN-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat4-amino-2-butoxy-5-chlorbenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-benzylmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 27. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino2-butoxy-5-chlor-N-[ [ 4- (4-fluorbenzyl)-2-morfolinyl]methyl]benzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-2-butoxy-5-chlorbenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl Jmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 28. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-aminoN-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-5-chlor-2-(3-methyl-2butenyloxyJbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-aminochlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl4-benzylmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
- 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný benzamidový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
- 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako substituovaný benzamidový derivát obsahuje sloučeninu podle nároku 8
- 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující .se tím, že jako substituovaný benzamidový derivát obsahuje sloučeninu podle nároku 10.01-237-87-Ho
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10155286 | 1986-04-30 | ||
| JP31509086 | 1986-12-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ289787A3 true CZ289787A3 (cs) | 1998-11-11 |
| CZ284687B6 CZ284687B6 (cs) | 1999-02-17 |
Family
ID=26442419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS872897A CZ284687B6 (cs) | 1986-04-30 | 1987-04-24 | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870074A (cs) |
| EP (1) | EP0243959B1 (cs) |
| KR (1) | KR870010030A (cs) |
| AR (1) | AR242953A1 (cs) |
| AU (1) | AU592177B2 (cs) |
| CA (1) | CA1291135C (cs) |
| CZ (1) | CZ284687B6 (cs) |
| DE (1) | DE3781195T2 (cs) |
| DK (1) | DK175281B1 (cs) |
| ES (1) | ES2043617T3 (cs) |
| FI (1) | FI87776C (cs) |
| GR (1) | GR3005934T3 (cs) |
| HK (1) | HK18194A (cs) |
| HU (1) | HU198193B (cs) |
| NZ (1) | NZ220120A (cs) |
| PH (1) | PH24049A (cs) |
| SK (1) | SK289787A3 (cs) |
| SU (1) | SU1597101A3 (cs) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
| TW213460B (cs) * | 1991-02-15 | 1993-09-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| US5395832A (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| WO1995026953A1 (fr) * | 1994-03-30 | 1995-10-12 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament |
| US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
| DK0827500T3 (da) * | 1995-05-23 | 2002-02-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | (2-morpholinylmethyl)benzamid-derivater |
| JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
| MXPA03002814A (es) | 2000-09-29 | 2003-10-14 | Glaxo Group Ltd | Derivados de morfolin-acetamida para el tratamiento de enfermedades inflamatorias. |
| EP1353918B1 (en) * | 2000-11-28 | 2005-01-12 | Smithkline Beecham Plc | Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors |
| JP4829417B2 (ja) * | 2001-03-26 | 2011-12-07 | 明夫 乾 | インスリン抵抗性改善薬 |
| AU2002356418A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An antispasmodic agent spaced drug delivery system |
| GB0207449D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0207447D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0208158D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| HUP0201980A3 (en) * | 2002-06-13 | 2008-06-30 | Richter Gedeon Nyrt | Process for preparing a benzamide derivative and intermediates thereof |
| JP4740740B2 (ja) * | 2003-12-09 | 2011-08-03 | 大日本住友製薬株式会社 | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| JP5200288B2 (ja) | 2004-01-07 | 2013-06-05 | アルメテオン、インコーポレイテッド | 胃腸疾患および中枢神経系疾患の治療のための立体異性体化合物と方法 |
| CN101014580B (zh) * | 2004-09-08 | 2011-05-04 | 田边三菱制药株式会社 | 吗啉化合物 |
| EP1904481B1 (en) | 2005-06-23 | 2016-02-17 | Array Biopharma, Inc. | Process for preparing benzimidazole compounds |
| CA2620379C (en) * | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| JP2009520820A (ja) * | 2005-12-20 | 2009-05-28 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | ナイアシン受容体アゴニスト、前記化合物を含む組成物及び治療方法 |
| KR100750593B1 (ko) * | 2006-03-16 | 2007-08-20 | 동우신테크 주식회사 | 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법 |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| BRPI0810362A2 (pt) * | 2007-04-19 | 2014-10-29 | Concert Pharmaceuticals Inc | Compostos de morfolinila deuterados |
| CN101402633A (zh) * | 2007-09-11 | 2009-04-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| KR101612137B1 (ko) | 2008-02-13 | 2016-04-12 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 구강 내 붕괴정 |
| TWI423967B (zh) * | 2008-02-21 | 2014-01-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物 |
| JP4920798B2 (ja) | 2009-08-11 | 2012-04-18 | 大日本住友製薬株式会社 | ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠 |
| WO2011107903A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure mosapride citrate dihydrate and processes for its preparation |
| JP5980236B2 (ja) | 2011-02-25 | 2016-08-31 | ユーハン・コーポレイションＹＵＨＡＮ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | ジアミノピリミジン誘導体及びその製造方法 |
| KR101657616B1 (ko) | 2013-05-24 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| CN111349052B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-02-12 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 |
| CN114560822B (zh) * | 2020-11-27 | 2024-05-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种莫沙必利的二羧酸晶体 |
| CN114591260B (zh) * | 2020-12-05 | 2025-07-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种莫沙必利有机酸盐 |
| CN119241463A (zh) * | 2024-10-22 | 2025-01-03 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利杂质化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451142A (de) * | 1965-01-19 | 1968-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide |
| US4029786A (en) * | 1972-08-11 | 1977-06-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives for treating depression |
| US4323503A (en) * | 1976-08-04 | 1982-04-06 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives |
| US4210754A (en) * | 1977-02-01 | 1980-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Morpholino containing benzamides |
| US4692445A (en) * | 1983-04-29 | 1987-09-08 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| FR2575158B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-10-02 | Pf Medicament | Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
| JPH0390274A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-16 | Furukawa Alum Co Ltd | Ａｌ又はＡｌ合金の気相ろう付法 |
-
1987
- 1987-04-24 CZ CS872897A patent/CZ284687B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 US US07/042,474 patent/US4870074A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-24 SK SK2897-87A patent/SK289787A3/sk unknown
- 1987-04-27 FI FI871828A patent/FI87776C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 NZ NZ220120A patent/NZ220120A/xx unknown
- 1987-04-28 CA CA000535794A patent/CA1291135C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 HU HU871946A patent/HU198193B/hu unknown
- 1987-04-29 DE DE8787106266T patent/DE3781195T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 EP EP87106266A patent/EP0243959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 DK DK198702187A patent/DK175281B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-29 PH PH35203A patent/PH24049A/en unknown
- 1987-04-29 ES ES87106266T patent/ES2043617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 SU SU874202484A patent/SU1597101A3/ru active
- 1987-04-30 KR KR870004220A patent/KR870010030A/ko not_active Withdrawn
- 1987-04-30 AR AR87307449A patent/AR242953A1/es active
- 1987-04-30 AU AU72275/87A patent/AU592177B2/en not_active Expired
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402254T patent/GR3005934T3/el unknown
-
1994
- 1994-03-03 HK HK181/94A patent/HK18194A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0243959B1 (en) | 1992-08-19 |
| FI87776C (fi) | 1993-02-25 |
| FI87776B (fi) | 1992-11-13 |
| US4870074A (en) | 1989-09-26 |
| GR3005934T3 (cs) | 1993-06-07 |
| HU198193B (en) | 1989-08-28 |
| DE3781195D1 (de) | 1992-09-24 |
| HUT45514A (en) | 1988-07-28 |
| SK279058B6 (sk) | 1998-06-03 |
| FI871828A7 (fi) | 1987-10-31 |
| SU1597101A3 (ru) | 1990-09-30 |
| DK175281B1 (da) | 2004-08-09 |
| DK218787D0 (da) | 1987-04-29 |
| PH24049A (en) | 1990-03-05 |
| AR242953A1 (es) | 1993-06-30 |
| DE3781195T2 (de) | 1993-02-18 |
| CZ284687B6 (cs) | 1999-02-17 |
| EP0243959A1 (en) | 1987-11-04 |
| ES2043617T3 (es) | 1994-01-01 |
| FI871828A0 (fi) | 1987-04-27 |
| KR870010030A (ko) | 1987-11-30 |
| AU7227587A (en) | 1987-11-05 |
| NZ220120A (en) | 1989-06-28 |
| CA1291135C (en) | 1991-10-22 |
| HK18194A (en) | 1994-03-11 |
| DK218787A (da) | 1987-10-31 |
| SK289787A3 (en) | 1998-06-03 |
| AU592177B2 (en) | 1990-01-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289787A3 (cs) | Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi | |
| EP0170213B1 (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| KR910007882B1 (ko) | 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법 | |
| FI88504B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat | |
| US7598264B2 (en) | HIV integrase inhibitors | |
| NO162818B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner. | |
| US20090005436A1 (en) | Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives | |
| JPH08269060A (ja) | ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品 | |
| EP3229593A1 (en) | Heterocyclic compounds as antibiotic potentiators | |
| JP2002507611A (ja) | イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体 | |
| CZ279774B6 (cs) | 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| JP2019526577A (ja) | イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 | |
| NO852133L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater. | |
| EP0273401B1 (en) | Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent | |
| US5635511A (en) | Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds. | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| AU2114600A (en) | Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors | |
| KR100382998B1 (ko) | 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물 | |
| SK47598A3 (en) | Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds | |
| FI65620C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner | |
| JP2004043456A (ja) | ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬 | |
| KR920000763B1 (ko) | 신규 벤조디아제핀의 제조 방법 | |
| AU1580492A (en) | Reissert compounds as anti-hiv agents | |
| NO309037B1 (no) | Substituerte aminoalkylaminopyridiner med virkning ovenfor Helicobacter pylori |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20070424 |