CZ289787A3 - Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi - Google Patents

Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi Download PDF

Info

Publication number
CZ289787A3
CZ289787A3 CS872897A CS289787A CZ289787A3 CZ 289787 A3 CZ289787 A3 CZ 289787A3 CS 872897 A CS872897 A CS 872897A CS 289787 A CS289787 A CS 289787A CZ 289787 A3 CZ289787 A3 CZ 289787A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
acid addition
acceptable acid
addition salt
amino
Prior art date
Application number
CS872897A
Other languages
English (en)
Inventor
Tatsuya Kon
Shiro Kato
Toshiya Morie
Kazunori Ohno
Katsuhiko Hino
Tadahiko Karasawa
Naoyuki Yoshida
Original Assignee
Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.
Publication of CZ289787A3 publication Critical patent/CZ289787A3/cs
Publication of CZ284687B6 publication Critical patent/CZ284687B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D267/02—Seven-membered rings
    • C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
    • C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Oblast techniky
Vynález se týká substituovaného benzamidového derivátu, způsobu jeho výroby a farmaceutického prostředku na jeho bázi.
«
Dosavadní stav techniky
V japonské patentní publikaci č. 90274/1978 [Z Chein.Abstr. 90/23071 V /1979/ je uvedeno, že určité N-</4-niŽSÍ alkyl-2/ nebo 3/ - morfolinyl/raothyl 7 benzamidové deriváty mají antireserpinový účinek, analgetický účinek atd. a jsou například použitelné jako antideprosiva nebo analgetika.
Nn druhé straně byly syntetizovány různé benzamidové doriváty a jejich farmakologické vlastnosti byly zkoumány od poloviny šedosátých let, kdy byl vyvinut jako antiemetický prostředek nebo přípravek zlepšující gaetrointestinální motilitu
4-Htnino-5-chlor—/ 2-di ethy lamino/e thy l/-2-me thoxy b enz amid /obecný název: metocloprnmid, Merck Index, lO.vyd. 6019/1983/ /. Avšak nebyly dosud nalezeny žádné substituované benzamidové i . 5 deriváty mající lepší účinek jako přípravek zlepšující gaétrointestinální métilitu než motoclopramid.
Vynálezci provedli rozsáhlé výzkumy, aby získali nové substituované benzamidové deriváty mající vynikající účinek zlepšující gaetrointestinální motilitu n zjistili, že určité substituované benzamidové deriváty, kde atom dusíku v amidové části je spojen v poloze 2. s atomem uhlíku morfolinu nebo hexahydro-l,4-oxazepinové skupiny pomocí alkylenové skupiny, projevující žádaný účinek a dále, že některé z těchto aubstituova ných benzamidových derivátů projevují mocnější účinek zlepšující gaatrointeatinální motilitu, avšak projevují néně nepři2 znivých účinků na centrální nervový systém než motoclopramid.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je substituovaný benzamidový * derivát obecného vzorce I
kde r2 R r představuje ethoxykarbonylskupinu, heteroarylmethylskupinu, kde heteroarylem je furyl, thienyl, pyridyl nebo 1,2-benzisoxazolyl, cinnamylskupinu nebo skupinu -T-(Y)p-Rg, kde T představuje jednoduchou vazbu nebo alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y představuje kyslík, síru nebo karbonylskupinu, R6 představuje fenylskupinu, fenylskupinu substituovanou jedním členem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, pentafluorfenylskupinu, 2-nitro-4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, naftylskupinu nebo difenylmethylskupinu a p je 0 nebo 1, s podmínkou, že když T je jednoduchá vazba, potom p je 0;
rx představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopentyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2- propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy) methoxysku3 pinu, 2-oxopropoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kteréholiv jiné poloze než v poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž substituentem je chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina;
R2 představuje vodík;
R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;
R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;
nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin R^, R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku,
Rg představuje vodík nebo methylskupinu,
X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a m představuje číslo 1 nebo 2, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R2, R3 a R4 nepředstavuje vodík;
a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Dále je předmětem vynálezu způsob přípravy substituovaného benzamidového derivátu obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
(II) kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 1 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III
(III) kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 1 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
Konečně je předmětem vynálezu také farmaceutický prostředek, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje substituovaný benzamidový derivát obecného vzorce I definovaný výše nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
- 4ai’arfnaceuticky vhodné adiční soli β kyselinou sloučeniny, vzorce I zahrnují například ediční aoli s anorganickou kyselinou /například hydrocllorid, hydrobronCid, hydro jodid, síran, fosforečnan atd·/' a adiční soli s organickou kyselinou /například oxalát, maleát, furaarát, laktát, roalát, citrát, tartrát,benzoát, mothansuífonát, atd·/·
Sloučeniny vzorce I a adiční soli β kyselinou, mohou být případně ve formč hydrátu nebo solvátu a hydráty a solváty jsou taká zahrnuty do vynálezu.
Sloučeniny vzorce I obsahují jeden nebo více asymetrických atomu uhlíku a mohou být proto ve formč různých stereoisomerů. Vynález zahrnuje také tyto stereoieomery a jejich směsi α racemické sloučeniny.
Termíny atomů nebo skupin použitých v přihlášce mají následující význam.
Alkylová skupina, alkylová část, alkylenová skupina nebo alkylenová iást zahrnují přímé nebo rozvětvené skupiny·
- 5 Alkylen zahrnuje například methylen, ethylen, methylraethylen, trimethylen, propylen, dimethylmethylen, tetramethylen, pentamethylen, hexamethylen a pod. Alkyl zahrnuje například methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, pentyl, hexyl a pod. Alkoxy zahrnuje například methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, bntoxy, isobutoxy, sek.butoxy, pentyloxy, isopentyloxy,hexyloxy, isohexyloxy, heptyloxy, oktyloxy, nonyloxy, decyloxy,a pod. Cykloalkyl zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopantyl, cyklohexyl a pod. Alkylenoxy znamená skupinu, která má jednu dvojnou vazbu v poloze jiné než atom uhlíku přilehlý k atomu kyslíku a zahrnuje například allyloxy, 2-butenyloxy,
3-butenyloxy, 3-methy1-2-hutenyloxy, 3-nebo 4-pentenyloxy a pod.
Ze sloučenin podle vynálezu jsou výhodné sloučeniny vzorce I, kde R je pyridylmethy1, -/ význam uvedeny- výři , a , kde Y a p mají uor, chlor, trifluormethyi, kyanoskupina, nebo nitroskupina a q je číslo 1 až 4, pentafluorbenzyl, 2-nitro-4-chlorbenzyl, 1-řenylethyl nebo naftylmethy1,
R^ je hydroxyskupina, alkoxyskupina s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupina se 3 až 5 atomy uhlíku nebo 2-propinyloxyskupina, Ro je vodík, R~ je arainoskupina, dialkylaminoskupina s 1 až 2 atomy uhlíku v alkylové části nebo acetylaminoskupina,
R^ je chlor, R- je vodík nebo methyl, X je methylen nebo ethylen, m je 1 nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou*
Výhodnější sloučeniny jsou sloučeniny vzorce Ia
Cl
la
kde R je pyridylmethy1, benzyl, fluorbenzy1,chlorbenzyl, trifluormethylbenzyl, kyanobenzyl nebo 3-/4-chlorfenoxy/propyl,
R, je alkoxy skupina s 1 až 7 atomy uhlíku, 3-ébuteny loxy sku** z
pina nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupina, R^ je aminoskupina, dimethylaminoskupina nebo acetylaminoskupina, R_ je vodík nebo methyl, nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Zejména výhodné sloučeniny jsou sloučeniny vzorce lb
CONH-CH,„—
/lb/ kde R^ je pyridylmethy1, benzyl, fluorbenzyl, chlorbenzyl nebo 3-/4-chlorfenoxy/pro,-pyl a R^b je methoxyskupina, eHthoxy skupina, butoxyskupina, isobutoxyskupina, pentyloxyskupina, isopentyloxyskupina nebo 3-methvl-2-butenyloxylskupina nebo jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Specifickými příklady zejména výhodných sloučenin jsou následující sloučeniny a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou:
4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N/ /'4-/4-Í luorbenzy 1/ -2-morfolinyl/ methyl 7 benzamid,
4-amino-5-chlor-2-e-tthoxy-N-// /4-/3-pyridy1/methy1-2-morfoliny1 7 methyl/7 benzamid,
4-amino-N-/’-/4-benzy 1-2-morfoliny 1/methy 1 - 5 - chlor-2-/3-methy1-2-butenyloxy/benzamid,
- 7 4-amino-N-/-/4-benzyl-2-morfolinyl/metfaylJ - 2butoxy-5-chlorbenzamid,
4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-//' 4-/4-fluorbenzy1/-2morfoliny1 7 methyl / benzamid,
4-amino-N-/*'/4-benzyl-2-morfoliny 1/methyl 7 - 5 chlor -2-isopentyloxybenzamid,
4-amino-5-chlor-N-?/~ 4-/2-chlorbenzyl/-2-morfoliny1 j_ methyl 7 - 2-ethoxybenzamid,
4-amino-N-/-/4-benzyl-2-morfoliny1/methyl 7 ~ 5 chlor-2-ethoxybenzamid,
4-amino-2-/~/4-benzyl-2-morfoliny1/methyl / - 5chlor-2-meithoxybenzamid,
4-amino-5-chlor-N'-7/*’ 4-,/4-kyanobenzy 1/-2- morfolinyl fmeftthyl?2-methoxybenzamid, a
4-amino-5-chlor-N-/>_ 4-/3-/4-chlorfenoxy/propyl/2-morfolinylJ methyl 7 - 2-methoxybenzamid.
Reaktivní derivát sloučeniny vzorce II zahrnuje například aktivované estery, anhydridy kyseliny, halogenidy kyseliny /zejména chlorid kyseliny/ a nižší alkylestery. Vhodným příkladem aktivovaného esteru je p-nitrofenylester, 2,4,5-trichlorfenylester, pentachlorfenylester, kyanomethylester, Jihy dr oxy sukeinimidester, N-hydroxyftalimidester, 1-hydroxybenzo triazolester, N-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboximidester, N-hydroxypiperidinester, 8-hydroxychinolinester, 2-hydroxyfenylester, 2-hydroxy—4,5-dichlorfenylester, 2-hydroxypyridinester, 2-pyridylthiolester a pod. Anhydridy kyseliny zahrnují symetrické anhydridy a směsné anhydridy. Vhodným příkladem směsných anhydridu jsou směsné anhydridy kyseliny s alkylchlorformiátem /například ethylchlorformiáterrt(isobutylchlorformiátern.atd./, směsné anhydridy kyseliny s aralkylchlorformiátem /například benzylchlorf ormiátejn/ atd./, směsné anhydridy kyseliny s arylchlorformiátem /například f eny lchlorf ormiátam,atd./, směsné anhydridy kyseliny s alkanovými kyselinami /například isovalepovou kyselinou, pivalovou kyselinou atd./ a pod.
Když se použijí sloučeniny vzorce II, může se reakce provádět za přítomnosti kondenzačního činidla, jako dicyklohexylkarbodiimidu, l-ethyl-3-/3-dimethylaminopropyl/ karbodiimid
Z hydrochloridu, N,N - karbonyldiimidazolu, l-ethoxykarbonyl-2ethoxy-1,2 -dilhydrochinolinu a pod. Když se použije jako kondenzační činidlo dicyklohexylkarbodiimid nebo l-ethyl-3-/3dimethylaminopropyl/ karbodiimid hydrochlorid, přidá se k reakčnímu systému činidlo jako N-hydroxysukeinimid, 1-hydroxybenzotriazol, 3-hydroxy-4-oxo-3,4-dihydro-l,2,3-benzotriazin nebo 27-hydroxy-5-norbornen-2,3-dikarboxiraid.
Reakce sloučeniny vzorce II nebo jejího reaktivního derivátu a sloučeniny vzorce III se provádí ve vhodném rozpouštědle nebo bez použití jakéhokoliv rozpouštědla. Vhodné rozpouštědlo se zvolí podle druhu výchozí sloučeniny a zahrnuje například aromatické uhlovodíky /například benzen, toluen, xylen atd./, ethery /například diethylester, diisopropylether, tetrahydrofuran, dioxon, atd./, halogenované uhlovodíky /například dichlor methan, chloroform, atd./, ethylacetát, acetonitril,dimethy1formamid, dimethylsulfoxid, ethylenglykol, vodu a pod. Tato rozpouštědla se mohou použít samotné nebo v kombinaci dvou nebo více rozpouštědel. Když se během průběhu reakce uvolní kyselina, může se reakce případně provádět za přítomnosti báze. Vhodným příkladem báze je hydrogenuhličitan alkalického kovu /například hydrogenuhličitan sodný, hydrogenuhličitan draselný, atd./, uhličitan alkalického kovu /například uhličitan sodný, uhličitan draselný, atd./, a organické báze /'například triethylamin, tributylamin, diisopropylethylamin, N-methyImorfolin, atd./. Sloučenina vzorce III se může použít v přebytku a slouží jako báze. Reakční teplota se může měnit podle druhu výchozích sloučenin, avšak obvykle je v rozmezí - 30 až 200 °C, s výhodou - 10 až 150 °C a reakční doba je obvykle v rozmezí 1 až 48 hodin.
Když má sloučenina vzorce II takovou funkční skupinu, která narušuje reakci, jako alifatickou aminoskupinu, je výhodné předem blokovat skupinu vhodnou ochrannou skupinou jako nižším alkanoylem /například acetylen/. Ochranná skupina se může po reakci odstranit.
Když se získá ve výše uvedeném způsobu sloučenina vzorce I, kde je acetylaminoskupina, může se produkt dále podrobit hydrolýze za kyselých nebo alkalických podmínek a získá· se sloučenina vzorce I, kde R^ je aminoskupina.
Acetylová skupina se může snadno odstranit. Například když reaguje nižší alkylester sloučeniny vzorce II, kde R? je acetylaminoskupina, se sloučeninou vzorce III při teplotě v rozmezí 120 až 150 °C, potom se může získat sloučenina vzorce I, kde R je aminoskupina.
Většina výchozích sloučenin vzorce II je známa a může se snadno připravit methodami uveřejněnými v literatuře, aapříklad ve francouzském patentu č. 1,307,995, USA patentu Č. 3,177,252, 3,342,826 a 3,892,802, britském patentu č. 1,153,796, Evropském patentu č. 7”6,530 a 102, 19 5 a
J.Chem.Soc., 1963, 4666. Nové sloučeniny vzorce II se mohou také připravit těmito známými metodami nebo metodou uvedenou ve srovnávacích příkladech 80, 81 a 83 až 87·
Výchozí sloučeniny vzorce XII jsou nové a mohou se připravit například metodou uvedenou ve srovnávacích příkladech 1,3 až 6, 56, 58, 60 až 76 a 79·
Sloučeniny vzorce I připravené výše uvedenými způsoby se mohou izolovat a čistit běžnou technikou, jako chromatogra fií, překrystalováním nebo přesrážením.
Sloučeniny vzorce I se mohou získat ve formě volné báze, adiční soli s kyselinou, hydrátu nebo solvátu v závislosti na druhu výchozích sloučenin, reakcí a reakčních podmínkách a pod. Adiční sůl s kyselinou se může převést na volnou bázi reakcí s bází jako hydroxidem alkalického kovu nebo uhličitanem alkalického kovu obvyklým způsobem.
Na druhé straně se může převést volná báze na adiční sůl s kyselinou reakcí s různými kyselinami obvyklým způsobem. Například, když se nechá reagovat sloučenina vzorce I s vhodnou kyselinou v rozpouštědle a reakční produkt se čistí překrystalováním nebo přesrážením, získá se adiční sůl sloučeniny vzorce I s kyselinou. Rozpouštědlo zahrnuje například chloroform, aceton, methanol, ethanol, isopropylalkohol, vodu, nebo jejich směsi. Reakční teplota je obvykle v rozmezí 0 až 80 °C a reakční doba je obvykle v rozmezí 30 minut až 48 hodin.
Farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu je ilustrována výsledky následujících pokusů, které se prováděly s vybranými sloučeninami podle vynálezu.
Srovnávací sloučeniny použité v pokusech jsou následující :
-χ- -nAt Meteolepšenid kyireeklerld anaekylrit, a
Β» *·£ /4-ethyl-2-aerfollnyl / netkyl ] - 2-nothoxybcaiuii funarit, který je «velejala ve vý#· uvedená ja* penáti faiMtoí publikaci #· $0274/1976·
Test 1 Olinek sl«plující evekaaei lelulkn Test se převili >«11· aeteiy Seerpifnato et al.
2«f· Avek· lni· Pkaraaeodya., 246, 286-294 /1980^ /·
Beaelei tory· Vletar · bMiattU 130 a# 190% — se•kaji plel pekasea 1# UéU klaiavit a lelulelni aeaiee
V\H*dTK.
se jin peH 1,5 ni skuiebaíhe poknw /0,0^žervený fenol ktíAota. t v l,5><řreináa restoku netkyleelulosy/. 15 šinut pe podání potravy »· ialulek eletreni a snili ·· aneletví lervenáke fenolu sbyllke v Baladku· žkeuiená eleuieaiay raspultiaá nebe euspealovaaá v Ο,50λν.©Η restekn tregeatu ·· podají erllnl 60 niaut pfed pellaía skulebaí potravy. Podle atteletvi lerveaábo fenelu sbyllke ryehleet v laludku ·· vypolítl evakuace lalulku · llinek skeuleaýek •louč«ala ee vyjádří ▼ tcrníau svýleaí ryebleeti evakuace opratí kentrele. řre kontrolu a knllaa lávku aeteelepraniin kyireoblerliu aenebylrlta ee pěstilo 5 svítat a pre kalina lávka dallíeb skeuleaýefe alealeala 4 svit*ta. Výsledky j··» uvedeny v tabule· 1·
-13Tab. 1 Účinek slepčení evakuace čaludkv
Zkouioná Dávka Zvýšení' Zkonfioaá Dávka Žvýáoní
sloučenina h»*Cp>. •leu2enína /p.o. / ,/^Z A>v\Otn.
1/1/* 0,2 ng/k< 39 <5 86 2,0rf/kp 55,0
fl 2,0 P 49,8 88 0,2 n 32,8
6 2,0 a 49,2 a 0,5 » 42,9
& 2,0 n 44,9 u 2,0 «v 53,7
14 2,0 rt 47,5 89 2,0 rt 49,9
16 2,0 n 47,3 90 2,0 rt 55,4
i»/í/ 2.0 a 39,3 91 2,0 « 51,2
25 2,0 a 39,1 92 2,0 a 41,0
28 2.0 a 41.8 93 0,5 a 46,9
33 2.0 a 42,3 a 2,0 a <4,2
37 2,0 rt 42,2 94 2,0 rt 52,0
52 2,0 9 52,3 95 0,2 a 34,7
63/1/ 0,3 rt 33,9 rt 2,0 rt 61,6 i
a 2,0 fl 54,4 97 2,0 rt 43,8 1
64 2,0 V* 59,9 101 2,0 rt 46,4
65 2,C fl 54,1 102 2,0 rt 46,8
66/1/ 2,0 a 41,3 104 2,0 w 43,3
67 2,0 « 57,5 105 2,0 w 52,0
68/1/ 2,0 fl 62,7 111 2.0 « 48,7
70 2,0 fl 57,8 115 2,0 n 45,6
73 o,3 9 44,2 116 0,5 « 41,4
2,0 « 46,2 rt 2,0 rt 52,4
74 2,0 V» 46.7 119 2,0 a 48,4
76 2,0 M 47,1 120 2,0 rt 40,6 |
77 2,0 n 43,8 130 2,0 «« 51,3
79 2,0 fl 51,0 132 2,0 rt 50,6
80/1/ 2,0 rt 65,6 244 2,0 rt 51,8
Sl 2,0 « 52,9 7 2,0 M 74,0
/Srovnávací oiončanina/
A 2,0 ng/kg 20,7 8 2,0 ng/kg 3,8
a 5.0 a 23,7 a 5,0 19 •1,9
A 10,0 w 30,7 rt 10,0 rt 2,1
</ Značí sloučeninu příkladu 1/1/ /v následující· ioWI/
-X7 -Ίϊ~
Jak vyplývá z tabulky 1, projevuje sloučenina podle vynálezu silný účinek zlepšující evakuaci žaludku při dávce
2,2 ag /kg nebo a/né. JČinek je silnější než účinek aetoclopraaidu hydrochloridu aonohydrátu. Ka druhá straně neprojevuje sloučenina B žádný účinek ani při dávce 10,0 ag /kg.
Test 2 Akutní toxicita
SaaeČci aySÍ ddí o haotnoeti 1S až 25 g se použijí ve skupinách po 10 zvífateeh. Zkouioné sloučeniny rozpuštěná noho k^4v*.
•uependovaná v 0,5%Ytragantová· roztoka se podeji svířztA* orálně v předepsaná dávce. 7 dní po podání se pozoruje úmrtnost. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2.
Test 3 Lčinek na centrální nervový systém /vλ.- účinek/
Jaaečci myší ddi o hmotnosti 13 až 23 g se použijí ve skupinách po třeeh zvířatech. Podle metody Irvina /cf. Paychopharaaeologia,^3, 222-257 /196b/ /, se provádí 2 hodiny po orálním podání lvu mg /kg zkoušené sloučeniny rozpuštěné
V»**vjŤn.
nebo suspendované v J,>^> t regentováni roztoku rozsáhlé pozorování chováni a fyziologického stavu. Vliv zkoušených sloučenin na centrální nervový ayztáa zo vyjádří následující*! znaky podle celkového zoočttn účinnosti pro jednotlivé analyzovaná účinky, jako ketelepsií, ptoeou, hypolokomočí, atd.
Žádný účinek
♦ s blahý účinek
++: Mírný účinek
+++ ! Pozorovaný účinek
Tabi 2 CNS úSlnek a akutní toxicita ! ' ' .............. ' ' '
Zkoui.nt i Úlnk -ďgW
Zkousaná sleuéenina i uéinek /100 mg/k<,>.e./ -sap yg ? i, dávka />•0./ Ncxciva >o8at mrtvých/ foéat celkem
1/1/* 1000 mg/kg 0/10
6 «Β 2/10
8 1 — 0/10
:s w a 6/10 0/10
ΜΛΖ - « 0/10
67 w 5/10
88/1/ - ff 0/10
70 - w 0/10
74 — a 0/10
»0/1/ - M 4/10
81 «Β 0/10
88 2/10
89 4- ♦1 0/10
90 ί — tr 0/10
91 1 - 18 4/10
93 t - 88 0/10
94 - tt 3/10
95 cm •t 0/10
97 mm H 0/10
101 am M 2/10
104 am «8 3/10
105 - * 0/10
116 - 8» 1/10
119 • 88 5/10
/•wtaátMÍ slaul emiaa/ á 444 200 mg/kg 5/10
a/ Zaaéí slauSanlnu příkladu 1/1/ /▼ následujícím totéi/
Jak vyplývá z tabulky 2, je účinek na nervový centrální systém a akutní toxicita sloučenin podle vynálezu slabší než u metoclopramidu hvdrochloridu monohydrátu. Z tčohto údajů je zřejmé, že sloučeniny podle vynálezu dávkově dobře rozdělují účinky gastrointestinální a účinky na CMS.
Jak vyplývá z výše uvedených výsledků pokusů, mají sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou vynikající účinek zlepšující gastrointestinální motilitu s menší toxicitou a jsou proto použitelné jako prostředek zlepšující gastrointestinální motilitu. Mohou se použít při profylaxi a lučení nemocí spojených s poruchou gastrointestinální funkce u savců včetně lidí, jako dyspepsie, jícnového vefluxu, žaludeční stasy, anorexie, mořské nemoci, zvracení, a abdominální nevolnosti, která se pozoruje u akutní a chronické gastritidy, žaludeční ch a dvanáctníkových vředů, žaludeční neurózy, gaZ stroptozy a pod. Mohou se také použít při profylaxi a léčení poruch a ucpání jícnu a žlučových cest. Dále se mohou také použít při profylaxi a léčení mořské nemoci a zvracení spojeného s podáváním emetogenních protinádorových chemoterapeutických přípravků jako cisplatinu.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou se mohou podávat orálním, parenterálním nebo intrarektálním způsobem. Klinická dávka sloučenin vaorce I a jejich farmaceuticky vhodných solí nebo N-oxidových derivátů se může měnit podle druhu sloučenin, způsobu podání, závažnosti onemocnění, věku pacienta nebo podobně, avšak obvykle je v rozmezí 0,001 až 20 mg na kg tělesné hmotnosti na den, s výhodou 0,004 až 5 mg na kg tělesné hmotnosti na den u lidí. Dávka se může dělit a podávat dvakrát nebo několikrát za den.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli se obvykle podávají pacientům ve formě farmaceutického přípravku, který obsahuje netoxické a účinné množství sloučenin.
Γ
Farmaceutický přípravek se obvykle připraví smícháním účinné sloučeniny vzorce I nebo její soli s běžným farmaceutickým
V ς
nosičem, který nereaguje s úeinnou sloučeninou vzorce I nebo její solí. Vhodným příkladem nosiče je laktoza, glukóza, mannit, dextrin, cyklodextrin, škrob, sacharoza, hlinitokřemičitan hořečnatý tetrahydrát, syntetický křemičitan hlinitý, mikrokrystalická celulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy, hydroxypropyl-škrob, vápenatá sůl karboxymethylcelulózy, iontoměniČ, methylceluloza, želatina, arabská guma, pullulan, hydroxypropylceluloza, nízkosubstituovaná hydroxypropylceluloza hvdroxypropylmethylceluloza, polyvinylpyrrolidon, polyvinylalkohol, slabě bezvodá kyselina křemičitá, stearát hořečnatý, talek, tragant, bentonit, veegum, karboxyvinylpolymer, oxid titaničitý, sorbitan ester mastné kyseliny, laurylsulfát sodný, kakaové máslo ,glycerin, glyceridy nasycených mastných kyselin, bezvodý lanolin, glycenželatina, polysorbát, macrogsl, rostlinné oleje, vosk, propylenglykol, voda nebo pod.
Farmaceutický přípravek může být v dávkové formě tablet, kapslí, granulí, jemných granulí, prášků, sirupu,
Λ suspenze, Čípků, injekcí nebo p£d. Tyto přípravky se mohou /
e připravit obvyklými metodami. Kapalné přípravky se mohou připravit rozpuštěním nebo suspendováním účinné sloučeniny ve vodě nebo jiném vhodném vehikulu, jestliže se použije.
Tablety, granule a jemné granule se mohou běžným způsobem potáhnout.
Farmaceutický přípravek může obsahovat jako účinnou složku sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky vhodnou in sůl v dávce 0, 5 hmoti*. nebo více, s výhodou 1 až 70 fy hmot, vztaženo k celkové hmotnosti přípravku. Přípravek může dále obsahovat jednu nebo více dalších terapeuticky účinných sloučenin.
Vynález je objasněn v následujících příkladech a srovná vacích příkladech aniž by byl omeeen jeho rozsah. Identifikace sloučenin se provádí elementární analýzou, hmotovým spektrem, infračerveným spektrem, nukleárním magnetickým rezonančním spektrem a pod.
-χ- -ΜV pffkladeeh a erevndvaeíeh pfíkladeeh a· paatfvají ndaledajfeí sfcratky·
Me: aethyl
•ti ethyl
Pr: prepyl
?h: fenyl
Ae: aeetyl
Al ethaael
AC: aeeta*
AS: •thylaeatdt
CH: ehlarafem
00: dioxan
DM: dichleroaethan
Si diethylethe?
tíi hexan
IP: leeprepylalkehel
M: aethaael
PE: dileeprepylether
1» talaea
-X- -loJtcpg· λ*-ι
Příklad 1
Příprava 4-eaino-5-ehlor-2-athoxy-S-/'/ 4-/4-flaerbaanyl/-2-aarfolinyl Jnathyl J banxaaidn /1/ K roatoku 2-aai ne·· thy 1-4-/4-fluorbenxyl/ aerfolinu /2,5 g/ v 50 al diehloraethanu ae přidá 4—aaina-5—chlar-2• atkexybasaoavá kyselina /2,7 g/ a 1-ethy 1-3-/ 3-diae thy lani napropyl/ karbadiiaidá hydrochlorid /2,4 g/ a sada sa aíchá hodiny rfl 25 eC. Raakční »it aa praagřja postupní vodou* vadnýa raatakaa kydraxidu aadnáha a uiyetofa vadný· reatakaef ahlaridu aadnáha* auíí aa sírane· hařačaaátý· a odpaří sa aa acíianáho tlaku· Zbytek aa překryataluje s olhanolu a aíaká aa íádaná alaužaaina /5,0 g/, t.t. 151 aí 153 °C.
/2/ 2,0 g volno bis· aískaná v části /1/ tahat· příkladu aa roapuatí v 50 al athanalu a přidá sa 5 al 35> ethanelickáho reateku chlorovodíku. Sraženina ae shronáidí a přakryataluja aa a ethanolu a aíaká ao hydrochlorid /1,6 g/ íádaná sloučeniny, t.t. 160 ař 165 °C.
/3/ 7*0 g valná bána aiskaná atajnýa sp&aobaa jak· v části /1/ tah·t?příklad» aa raapuatí v karkáa athanalu /100 al/ a přidá aa aaaakydrát kyseliny eitranavá /3,1 </.
Stače aa nahřívá aí aa aíaká Čirý raatak, který sa kaneantrujo na 20 al a ochladí aa. Sračcnina aa filtruje a přakryataluja •a a athanala a aáaká aa B*á g eitrátu íádaná alaučaniny,
Ot.t. 143 ai 145 °C.
/4/ 1*0 g valná báao aískaná atajnýa spdsabea jako ▼ ááati /1/ takata příkladu sa raapuatí v harkáa 10% vadná· rastaku kypaliny eitranavá /40 ad/ a výsledný raatak aa aaehá
-/<- -Μ
Μ hladit. Sraloalaa ao odf litre jo a síaká aa dikydrát citrátu jíádaní sloučeniny /1*1 g/, t.t· lid aX 113 °c.
Příklad 2
Příprava 4-oaino-5-«hlor-2-othoxy-i’Y/' Λ 4-/4-fIuorboaayl/-2aerfelinyl J aothyl ] boasaaidu /«tajná sloučenina jak© padlo příkladu 1/
K aíehaaá suapeasi 4-eaÍa»-5~chlor-2*fthexybenseová kyseliny /2,5 g / v 50 al dichlaraotkaau a· přidá při 25 *C l»á g triothylsniaa. Taaiklá aoíe oo ochladí aa - 10 *0 a paamla ao přidá 2*0 g isabatylchlerforaiátu. Po hodinoví* aíeháni aalsi při stojaí topíoti aa přidá roatok 2-aainoaethyl-4-/4-fluorboaayl/ ao ví olinu /1,0 g / v 10 al dichleraethnnu. Reakční aatis ao aíohá 1 hodinu při teplot! v reaaoaí - 10 aX - 5°C a potoa při taplotí 25 *C přaa noc. Ss>is ao postupní preayjo vodou* lú£*$9ÍtalKsa hydaoxidn sedníhe a naaycaaýa vodn/a roatokea chloridu sadního, aulí so aíranoa hořoSaatýa a odpaří ao aa aniloniho tlaku· Zbytek so přokrystalajo a «thanolu a síaká ao 4,1 g Xádaaí slouioainy* t.t. 151 al 151 °C.
Příklad 1
Příprava 4-atóno-»-£l-/4-boaeyl-2-eerfelinyl/ prapyl? - 5ehber-2-aethexybensaBldtt
Ra aalsi 2-/3-asrtaeprepyl/-4-benaylaerfelÍau /2,0 g/* 4-aaino-5-chlor-2-aothexybonaooví kyseliny /1*7 g/ a 40 al diehlora ethanu aa přidá l-othyl-3-/3-diaothylaBÍaopropyl/knrbodiiaid hydraahlarid/l*S g/ a aaia aa aíohá 4 hodiay při 25 eC. Boakíaí aaia aa postupní preayjo vodou* 10/ vodnýa restekm hydroxidu sodného a nasycený· vodnýn roztokem chloridu sodného, solí ·· eíronen hořežnatýn a odpaří se sa sníloného tlaku. Zbytek se rospustí v ehloroform a chtěnatcgrafuje ss aa iilikogílu. šluit s chlorofomm a· odptroaí a adsledující eluity se saisí nothanol-chlerefom /1*9/ se shromiídí a odpaří se a síaki so žádaná alouSenino /2,5 g/ jako olej.
Takto sískoná volni biso oo roapuatí ▼ 50 al ethanolu a pfidi ao rostok kyooliay liovolové /0»i g/ v 10 al ekhaaola· Tnaiklý raatak ao koncentruje aa 10 a} a přídi oo 41ethylotkor ei oo objeví sikol. Sraženino ao ohroaildí o překrystaluje oo a sthonolu a aíski ao hemihydrát osalitu Žádané sloučeniny, t.t. 113 al 121 *C.
Příklad 4
Příprava 3,4-uethylendiexy-iř-/j /4-hensyl-2-n«ríolinyl/ nethyl Jbonsoaidu
S*io 3,4,-fflethylendioxybensoovií kyseliny /2,0 g /, thioaylehleridu /1,7 g/, diaothylforaoaidu /1 kapka/ a 25 ni ohlorofonw ao «lehá 1 hodlán pod spitný* ohled idea. Po edetro»*aí ohloroforam aa oaíleného tlaku ao pfidi 20 al toluene a vaniklý roatok ao odpaří ao sníženého tlaku. Xbytak ao mapu stí vo 25 al ohlorofomu o přídi oo 10 ni trlethyleniftu.
Ko aaáai oo přidá po kapkách při O *C roatok 2,5 g 2-anlnenethjl-4-.beaaylnerf olinu ve 25 al chloroformu. Reekiaí mis oo míchá přoo noc při 25 *C a poton oo postupná prosqrjo vodou,
IX vodný* roatokoa hydroxidu vodného o noaycený* vodnýn restokm chloridu sodného o ouií ao sírane* heřeinatýn. Xospoui tě dlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina za /4,^ g/· íakto získaná báze se nedbá reagovat v horkéa isopropylalkoholu s kyselinou filmařovou. .Sraženina se odfiltruje a překryataiuje z isopropylalkoholu a získá ae 3/4 fumarátu žádané sloučeniny, t.t. iól aŽ 163 °C.
Příklad 5
Příprava 4—<mino-5-chlor-N-/ / 4-ethoxykarbonyl -2- morfolinyl/aethyl/ - 2- me*thoxybenzaaidu á roztoku 2-aaiaemethyl-4~ethoxykarbeaylBorfolinu /5,8 g/ ve 1OC al dichlormethanu se přidá 4—a»ino-5—chlor—2-aethoxy— benzoová kyselina /5,0 g/ a 1-ethy 1-3-/3-dimethylasiinopropyl/karbodiimid hydrochlorid /5,2 g/ a vzniklá seás se aíchá 4 hodiny při °u. ueakoaí saěs ae promyje postupně vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatýa· Rozpouštědlo ae oddestiluje za sníženého tlaku. 2bytek se rozpustí v chloroformu a chkooatografnje se na silikagelu. x.luát s chloroformem ae odste-raní a následující eluáty ae sašsí aethanol-chloroform /1:$/ se shromáždí a odpaří ae a získá sa žádaná sloučenina /7,5 g/ jako olej.
Takto získaná volná báze ao nechá reagovat s kyselinou ítavelovou v podstatě «tejným způsobem jako ve dmhéa odstavci příkladu 5 a kíská ae oxalát Žádané sloučeniny, t.t. 140 až 151 °C /překrystolovaný ze směsi ethanol-diethylether/·
Příklad í>
Příprava «í-astino-S-chlor-<-/’ / 4-, I—kyanobcuzy1/ - 2- morfolinyl / mothyl / - 1- i3* thoxybenzamiia /1/ λ roztok , I-aai^ociathyi- >'-/ i-kyaaouenzy 1/iaoríolinu /1»5 «/ v 4G ml dichloraetbaau s? přidá 4—aaiao—5-ehlor-2— methoxybnnzoová kyselina /1,2 g/ a l-ethyl-3-/3-diaet’«y 1aainopropyl/ karbodiinid hydrochlorid ,1,5 g/ a vzniklá swaěs so míchá 3 hodiny při 25 Reakční smSs ae promyje postupná vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného * nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluja za sníženého tlaku a získá se Žádaná sloučenina jako olej.
/2/ Tolar, báze získaná v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v raaléa množství ethanolu a přidá se roztok fumarové kyseliny /1,7 g,! vo 2C ml ethanolu. Vzniklý roztok se koncentruje na ll al a ochladí se. sraženina se shromáždí a překrystaluje z ethanolu a získá se fumarát Žádané sloučeniny t.t. 153 al 1Ó7 °2.
Příklad 7
Příprava 4-ae ety lamino—5-chlor-2-ethoxy-N-/_/ 4-/4—fluorbenzyl/ -2-morfelinyl/ methyl ~J bensamidu
K míchané směsi 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxybenzoové kyseliny /2,C g/, 2-aminomethyl-4—/4-fluorbenzyl/—morfolinu /1,6 g/ a dichlormeáthanu /20 ml/ ee přidá l-ethyl-/3-dimethylaminopropyl/ karbodiimid hydrochlorid /1,5 g/ a vzniklá směs se míchá 1,5 hod· při 25 °C· Reakční směs se promyje postupně vodou, vodným roztokem hydroxidu sodného a nasyceným vodným
- x* -as·rtsUtai ehleridu sadního, malí se sír»» heřeinatý· a odpaří se. Zbytek se překrystaluje s ethanolu a síakl ae ildaal slonloni» /2,1 </, t.t. 141 al 143 °C.
Příklad 9 ffíprava 4··»<»·.Μ-/~ 2-/4-boasyl-2-aoríoliayl/atkyl/ - 5-ebler- 2-ethesybensaaidu jUdaal alaaloai» ae připraví v podstat! stejný· sp&soban jako v příkladu 1/1/ sa peulltí 2-/2-aaiae«thyl/-4-boasyla«ffo11» aísto 2»»la»ethyl-4-/4-íla«rksasyl/»ríoli» v příkladu 1/1/, t.t. 149 al 191 eC /pdčřskrystalsvaal a aothaaalu /·
Příklad 9
Přípravu 4-aBÍae-Jf-/~2-/4-benayl-2-«oříolluyl /ethyl/- 5 - ohler-2-eathoxybans»idu
Žddaal sloulaaim so připraví v podstat! «tejný· spůsoboa jako v příkladu 6/1/ sa poulit! 2-/2-»inostkyl/-4-bonsylnorfoliaua aísto 2-oaiasaethjl-4-/4-kyaaobeasyl/«mríolÍBu v příkladu 6/1/. Takte sískaal volal bis· ae upraví v podstati stejný· spdsobsn jako v pKklddu 4/2/ a sískl ae hoaiíumrlt 3/2 StOH, t.t. 69 al 72 eC /překrystolovaaý ae selsi ethanel-dlethylester/. Příklad 14
Příprava !-«·<»-W-Λ 2-Z~4-/4-kyaaobeasyl/ - 2- »rf«liayl7~ ?ethyl /-9- ehlor- 2- Mothexyboaunidu
1/4 hydrát řldaal slouloaiay se připraví v psdstut! stejný· apdsebe· jaks v přikládá 4/1/ sa poulit! 2-/2-eaiaoethyl/4-/4-kyu»boaayl/ aeríell» aíste 2-aalas»thyl-4-/4-kyu»boasyl/ aorf eliau v přikládá 4/1/, t.t. 190 al 192 *C/ překrystalovaný s lseprepylalkehelu /·
- -ltPříklad 11
Příprava 2, J-methylendioxy- *-/ /4-benzyl-2-®orťolíny i/methyl/·— bensamidu
Žádaná sloučenina sa připraví v podatelé stejným zpisooea jako v příkladu 6/1/ sa použití 2—aainometuy 1-4—benzy 1-aorřol.i— au a 2,3—methylendioxybenzoové kyseliny místo 2—as»inoffletkyl4—/4—fcyanobenzy lj/aoriolinu a 4—amino—./—culor-i-íM tn oxy imoove kyseliny v příkladu 6/1/· Takto sískaná volná báze so upraví v podstatě stejným způsobem jako v příklade 6 /2/ a síská ·· fumarát 1/4 hydrát žádané sloučeniny, t.t. 144 «1 146 °v /překrystaloveny z ethanolu/.
Příklad 12
Příprava >-vhlor-^-/ / 4-/ 3-/4-.chlorřenoxy/-propyl7 - 2morfelinylJ methyl/ — 4-diaotnylamino—2—eewíkoxybensamidu
A etniky drát žádané sloučeniny se připraví v podstatě stejným spásobem jako v příkladu 6/1/ sa použití 2—atn i nosí ethy 1-4-/ 3-/4-chlorfvnoiy/propyl/ aorřolinu a 1 - chčor 4— dimethylamino - 2- methoxybensoové kyseliny místo 2-aainomethy1-4—f 4—kyanobeasyl/morfolinu a 4—amino—5-chlor- 2 methoxybensoové kyseliny v pfíklddu 6/1/, t.t· 128 aí 130 °C /překrystalovený s ethanolu/.
Příklad 13
Příprava 5—chlor-b—£*/~4— /4—kysnobenzyl/—2—morfolinylJ/.uethy 1_/ - 4 - dimethylemino - 2 - αethoxybensamidu
Žádaná sloučenina se připraví v podstatě stejným způsobem jako v příkladu 6/1/ sa použití 5—chlor-4—ddaethylamino - 2 -χ- -áV
- netkaný beaseevá kyceliny ní sto 4-e«iae~5 - chlor -2aothexyboaaeeví kyseliny v příkladu £/1/, t.t· lál al 1£3 *C /překryštelovaná a ethanolu /.
Příklad 14
Příprava 4 - aalaa - 5 - chlor - & - ^4 - /2- ohlorbonayl/£- aethyl-2- aorfoliny1^7 uethyl_7 - 2 - etboxybonaaaiidw /1/ K roatoku 2 - auiaoaothyl - 4 - / 2 - ehlorbenayl / • £ - netkylaerfelinu /2»2 </ v 5vi al dichloraothanu ao přidá 4 * aadao - 5 - oklor - t - othoayboaaoová kyselina /1*4 g/ a 1- ethyl- 3- /3 - disethylaaiaeprepyl/ karbedilaid hydreehlerid /1*7 </. Roakční sa£s ee aíchá 4 hodiny při 21 *C, preayje oo postupná vedou, vodnýa roatekon hydroxidu sodného a aaoyooaýu vodsýn reatekea chloridu oodcáho a oulí ao oí— raněn kořodnatyn· ^o^povŠtSdlo en oddestilaje aa anílonáho tlaku a abytok ao chroatatogrofaje na silikagelu oniaí etkylaeetát - hexan - chloroform /1 j 1 > 1/ · aíaká oo ládasá sloučenina /2, i g / jako olej.
/2/ Volná báao /2,£ g/ aíakaná v říati /1/ tohoto příkladu ao reapuntí v 30 ul ethanolu a přidá ao roatok lunetová kyseliny /1*3 g/ vo 20 «1 ethanolu· Vkniklý roatok ao koncentruje na 10 ul· Sralonlaa ao odfiltruje a přkkryatalujo a ieeeprepylalkohelu a aíaká ao dlfunarát Žádaná alaulaniny* t«t· 150 al 154 *€·
Příklad 11
Příprava 4 - anino - I - ohler - a - )(4 - /2 - chlorhonayl/
3,5 - áiaethyl-2-nerfeliaylJ7 aethylj - 2 - othoxybonaanidu
-teŽádaná sloučenina ae připraví v pedstati stejnýn «působen jaké v příkladu 14 /1/ aa použití 2-eninenothyl-4-/2-ehlerbensyl/-5»5-dimethylmorfoliaa níete 2-anino«ethyl-4-/2-chlorbentyl/6-methyluorfolinu ▼ příkladu 14/1/, t.t. 181 «2 184 °C /překryatalevaná s ethanolu/·
Příklad lb
Příprava 4-an i no- .V— /* /4-benaylhexahydro-l ,4—oxasepin-Zfcyl/nethyl/ 5»ohlor-2-ethexybettsanidu
Žádaná sloučenina se připraví v pedstati stejným sptsobsa jako v příkladu 14/1/ sa poulití 2-anÍBonethyl-4~bensylhexahydre1,4-exazepiau níste 2-e«inemethyl-4-/2-chlerbettsyl/-6-«ethylneríoliau v příkladu 14/1/. Takto aíakaoá volná báse se upraví v pedstati stejným způsoben jaké v příkladu 14 /2/ a aíská se fumarát ládhaá sloučeniny,t.t. 180 sl 183 ®C /překerystalsvaný a isopropylalkoholu/ ·
Příklad 17
Příprava 4—auiae—5—cbler-2-ethoxy-N-//' 4-/4-fluerbensyl/-2merfelinyl / methyl/ bensamidu/ stejná sloučenina jako podle příkladu 1/ methylesteru /1/ Ibis 4-eeetylaalae~5-ehler-2-ethea?heaseevá kyseliny /2»7 </ a 2-amineme4thyl-4-/4-flcorbensyl/ mor foli au /5»6 g/ se aahřívá 2 hodiny sa míehání při 150 *C. Pe eehlasení ae reakční mís ohreaategrafuje aa silikagela sa peulití ehlerefermu a aíská ss ládáaá sloučenina, t.t. 151 al 153 °C /překrystalevaaá s ethanolu/· a P /2/ žádaná sloučenina ae tahá připraví v jiodstatá stejaýn
- x- -aaap&sebea jaké ▼ Idsti /1/ tehete příkladu aa peulltí 4ethylesteru 4-aaine-5-«hler'»2-etfcexyhea*eev4 kyseliay aíate ethyl·stáru 4-aeetylaalae-5->ehler-2->ethexybeaaeev4 kyaeliay ▼ Metl /1/ tehete příkladu·
Příklad 18 al 155 &&sná eleulealay uvedená v následujících tabulkách 5 al 6 ae připraví ▼ pedatatl stejný· spdsebea jako v příkladu 1 al 7» 14 a 17 ea peulltí příalulnýeh výehesíeh UlA.
-X- -30Tab. 3
Př. R Q 1Λ. OC) Překrys Rozpouž
18(1) CH2Ph — 148—150 AC - T
(2) ZZ HC 1 217—222 M
19 CH2Z) t heiifuiarat'· 138—141 A
20 CH2^5 difuiarát 185—187 Zř
21(1) ch2/>f — 172—185 ff
(2) zz 5/4HC 1 ·7/4ΗϋΟ 144—147 I P
22 1 i dífuaarat. 175—181 A
23 Ch/> r fuaarat 103—151 ZZ
24 CH2-^^-C 1 1/5H2O 89- 91 ff
WF
25 CH^yy-F r* E t OH 99-103 zz
26 Κ Γ CH2-£yMe — 79- 82 zz
27 M CH^/y-Me Me^ sesHvifuaarát 192-194 zz
28 εΗ2-^\ sesfcvifuoarát 96- 99 zz
CF3 1/2H2O
29 C H 2-^^-C F 3 seskvifunarát 150-167 ff
pokrac.
Tab. 3 ( pokraj
Př. R Q t.t. CC) Překryst lozpoušt
30 31 CH2-Q OMe CH2-/^VoMe fuaarátí. 1/4H2O I/5H2O 154-156 61— 64 A //
32 33 NCx „ CH2^) • _ZCN CHrf^ t oxalat-·· 4/5 H2O 162-165 168-172 I P A
34 CH2H^2^-NO2 — 97- 99 M
35 CH2{>H2 2i-P r OH· I/2H2O 80- 85 I P
36 (CH2)2Ph 1/4 i-P r OH· 1/5H2O 175-176 tr
37 CH(Me)Ph fuiarát · 1/2H2O 171-175 A
38 CHÍMeJ^yp oxalat. 1/4H2O 228-231 tt
39 CHP h2 1/4H2O 184—186 tr
40 ‘“ΌΟ fuiarát: E t OH 155-158 A- E
41 CH’JUI 3/4 E t OH 128-131 A
42 εΗ2Χ heiifuiarát. I/4H2O 166-168 A- E
43 44 gksJQI z heiifuiarat. 1/4 E t OH· 1 /5H2O I/5H2O 158-160 146-147 tt IP-PE
CH2XJ
45 chO seskVi fuiarát; H2O 88- 91 tt
46 '•Ό oxalát. 5/4 E t OH • 3/IOH2O 124-135 A
pokrač.
Tab. - 3 O-pokraa)
Pr? R Q t.t. CC) Překry^t FtozřpďĎSt
47 CH 2-/^ — 167-170 I P
48 '•TjQ 1 heBifuaaraV . Í/2H2O 127-129 A
49 CH2CH(Me)OPh / oxalat 113-115 ZZ
50 (CH2)24}f 1/4 i-P r OH 148-150 I P
51 52 . (CH2)30/}f (CH2)3O#>C 1 1 /2 i-P r OH· 1/5H2O 127-131 123-126 // zz
53 (ch2)4O-/^Vf seskvifunarát* 158-161 A- E
54 (CH2)5oO oxalát · 1/4H2O 164-166 A
55 (C H 2) 6 Ch/^Vf sesKvifuuarát 120-122 A- E
56 (CH2)3o£YcN I/4H2O 170-172 I P
57 (CH2)3(P0fIO2 1/5 E tOH 149-153 A
58 (CH2)3O-^VnH2 oxalát. 3/2 E t OH • 1/2H2O 212-216 zz
59 (CH2)3S-^Vf — 127-130 I P
60 C H 2 C O-/^Vf E tOH-l/5H2O 102-106 A
61 (CH2)3C / fumarat 148-155 ZZ
62 CH2CH=CHPh seskvi fumarat. 3/4H2O 124-147 A- E
I
Tab. 4
-X'- 2)7>C l
H2N i-conhch2
Př. R Q t .t. CC) Překrys. ložpou^t
63(1) CH2P h I/4H2O 153—155 A
(2) tt HC 1 -3/4H2O 200-203 tt
64 CHz/) difunarát' 175-178 I P
65 CH2-/5 f uearat 183-184 tt
66(1) CH2/) — 144-147 A
(2) tt CH2^ýl HC 1 · I/2H2O 181-183 tt
. 67 tt 155-158 tt
68(1) CH2/> 1 — 150-151 tt
(2) tt 2HC 1 216-223 tt
Fy_^F
69 CH2-O-F 1/4 E t OH 162-164 tt
70 CH2-/2/ — 146-149 tt
71 CHr^) 3/IOH2C 154—158 ! P
72 CH2-^ 1 oxalat. 1/2 194-198 A
TN E t 0H-H20
73 CH2-£Vn — 170-172 M
pokrač.^_3ifTab. 1 (pokraj)
3φ-
R Q t.t. CC) ^řěkiý.wt lozpouS^
74 Ch/V 1 O2N^ 1/10CHC 1 3· 1/5H2O 202-205 CH
75 (CH2)3P h » oxalat7/4H2O 138—141 A
76 (CH2)4P h oxalat » 3/2H2O 168-174 ft
77 CH(Me)Ph oxalaU· 3/4H2O 135-137 A - E
78 CH(Me)-^Vc 1 — 131-141 I P
79 chO fuaarát.- 182-185 tf
80(1) ‘Q fuiarat.· 1 /2 i-P r OH 150-152 tf
(2) ft dinaleát » 1/2H2O 133-135 A
81 CH2/) — 175-176 I P
82 (CH2)2qO 1 1 oxalatv 1/2 E t OH-1/4H2O 186-188 A
83 (CH2)3O-£>C i — 149-151 tf
84 (CH2)3CO-<^Vf ! 3/4Oxalať* 2H2O 135-138 M
85 P h I/4H2O 163-165 I P
T a b . 5
C l
H2N
CONHCH2Y
Rl
NR
Př.,. R 1 R Q t.-t- CC) (-Překr. Ré«pou$.
86 O(CH2)2Me CH2Ph fuiarát · 1/4H2O 192-195 (A)
87 OCHMe2 ff fuiarát.«1 /2H2O 184-186 (A)
88 O(CH2)3Me ff ZZ 188-190 (A)
89 ZZ CH2-Q-F HC 1 -7/4H2O 178-184 (A)
90 ff CH2#) HC 1 · 1/2H2O 196-201 (A)
91 OCH2CHMe2 CH2P h fuiarat. 172-174 (A)
92 O(CH2)4Me ZZ fuiarát -1 / 2 H20 172-174 (A)
93 O(CH2)2CHMe2 zz ZZ 175-177 (A)
94 ZZ CH2-£Vf HC 1 -2/5 E t OH· 3/2H2O 189-195 (A)
95 ff ch2Y> c 1 2HC 1 -E t OH 186-191 (A)
96 O(CH2)sMe CH2P h seskvi fuiaráv 188-190 (A)
97 O(CH2)eMe ff sesfcvifuaarat. I/2H2O 190-193 (A)
-pokráč.
Tab. 5 (pokračr.)
př. R i R Q t.t. CC) (Pře kry §t Rozpoast).
98 0(CH2)7.Me CH2Ph seskalfumarát » l /2H2O 189—192 (A)
99 O(CH2)aMe tr 7/4 fumarát 170—172 (A)
100 O(CH2)9Me tr tr 166—168 (A)
101 °O tt funarát 194-197 (A)
102 O(CH2)2C 1 // 1/lOE tOH· 1/4H2O 131 — 133 (A)
103 O(CH2)3OH ff 1/4H2O 154—156 (AE)
104 OCH2COMe ff funarat_.H2O 133-135 (A)
105 OCH2CH(OH)Me ff hen ifunarát. 3/4H2O 94- 97 (A)
106 OCH2O(CH2)2OMe tf difunarát 153—156 (I P)
107 OCH2CN tt funarát *-1 /4 H2O 198—201 (A)
108 OCH2CO2Et 0 ft — 138—140 ( I P)
109 0(CH2)3NJTj 0 n fumarát.. 1/2 H2O 139—143 (M)
110 O(CH2)3NH2 tr H2O 77- 79 (AE)
111 OCH 2-<3 ft fumarát. 1/4 1120 201-204 (A)
pokrač
- 2ΛTab. 5 (pokrao.)
Př.· R i R Q t.t. CC) (Překrysi tozpoušt)
112 OCHí-θ CHžPh 1 tr ifumaraU 144-146 (A)
113 OCH2Ph n oxalát- Ή2Ο 103-108 (A- E)
114 O(CH2)3 P h rr fuaarát -H2O 85- 88 (A)
115 OCH2CH=CH2 rr fuaarát * 1 /4 H2O 177-180 (I P)
116 OCH2CH = CMe 2 n i 3/2 fuaarat I/4H2O 155-159 (A - I P)
117 ZZ CH2-/^\-F difunarat 170-172 (A)
118 rr CH2-Q fuuarát · 1 /2H2O 138-141 (A- I P)
119 O(CH2)2CH = CH2 CH2P h fuaarát ·1/4 H2O 189-192 (A)
120 0 C H 2 C ξ c H rt di fuaarát·.·· I/2H2O 143-147 (A)
121 Q(CH2)50/Vf n fuaarát.· 3/2 H2O 145-147 (A)
122 OCH2COPh rt fuaarát·· 1 / 2H2O 207-210 (A)
123 O(CH2)3CO-£Vf rr seskvi fuaarát. 3 / 4 H 2 0 202-205 (A)
Tab. 6
Pr. R i R3 Rd Q t.t. CC) (Překr.. Rozpeor.)
124 OH NH2 C 1 H2O 153-155 ( I P)
125’ rr NHA c rr — 155-157 (IP)
126 OMe rr NO 2 I/4H2O 143-146 (A)
127 // NH2 tr rr 188-194 (M)
128 rr rr B r — 147-149 (AC - T)
129 rr NHM e C 1 funarát?. 1 / 2 H 2 0 158-162 (A)
130 rr NM e 2 rr t 3/4 fuaarat · 1/4 H2O 132-134 ( I P)
131 tr NE t 2 rr t oxalat «Η2Ο 73- 77 (A - E)
132 0 E t NM e 2 rr oxalát «1/2 E t OH-3/4 H2O 188-191 (A)
133 OH rt tr oxalát. 1/2H2O 123-130 (A - E)
134 OMe NHA c H H2O 108-113 (IP)
135 tr NH2 rt — 119-122 ( I P - H)
yrokra č. o »
>
>
ϊ
- sq Tab. 6 ( pokrač)
Př. R i R3 Rí Q t.t. CC) (překry st, Rozpouš\
13G OMe C 1 NO2 — 156-159 (T)
137 ZZ H SO2NH2 — 170—173 (IR)
138 OE t ZZ ZZ 221-224 ( D 0 - H 2 0 )
139 S E t zz zz — 195-197 ( D 0 - H 2 0)
140 C 1 zz zz — 156-159 (IP)
141 OMe C 1 H HC 1 176-180 (I P - AC)
142 NH2 zz ZZ — 124-125 (A)
143 t> N02 zz fumarat . 1 / 2 M e 2 C 0 146-151 (AC)
144 zz H N 0 2 — 134 (A)
145 F ZZ SO2NH2 — 186-187 (A)
146 NH2 C 1 NO2 » fumarat. 1 / 2 M e 2 C 0 122-127 (AC)
147 NHMe H zz — 151 —154 (A)
148 NHCH2P h /Z zz fumarat 189-195 ( I P)
149 NH(CH2)sMe z/ ir 4/3 fumarat 70- 81 (Ρ E) 1
—'pokrač.
Tab. 6 (pokrač.)
Př. R 1 Ra Rd Q t.t. CC) (Překr» ROZp. w )
150 NH2 Ν Η M e NO2 1 / 4 H 2 0 94-105 (D Μ - H)
151 ff NM e 2 ZZ HC 1 · 1 /3 i-P r OH 250-2G5 ( I P)
152 n H B r — 164-167 (A)
153 NHMe ZZ SO2NH2 — 89- 94 (A)
154 NH<] zz ff 3/4 H2O 104-107 (M)
155 NHMe zz S 0 2 Ν M e 2 — 145-146 (A)
Příklad 156
Příprava 4-amino-5-chlor-j-ethoxy-N-//-4-/4-f lunrbenzy 1./-2morfolinylj methyl / benzamidu/stejná sloučenina jako podle příkladu 1/ /1/ Směs 4-acetylamino-5-chlor-2-ethoxy-X-/£ 4-/4-fluorbenzyl/-2-morfolinyl J. methyl 7 benzamidu /2,0g/ a 40 ml 10;kyseliny chlorovodíkové se zahřívá 1 hodinu za míchání pod zpětným chladičem a ochladí se. Reakční směs se neutralizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva se suší síranem hořečnatým a odpaří se.
Zbytek se překrystaluje z ethanolu a získá se žádaná sloučenina 1,4 g/, t.t. 151 až 153 °C.
/2/ Volná báze /1,0 g/ získaná v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí ve 25 ml ethanolu a přidají se 3 ml 35:-: ethanolického chlorovodíku. Sraženina se odfiltruje a překrystaluje z ethanolu a získá se hydrochlorid /0,5 g/ žádané sloučeniny, t.t. 160 až 163 °C.
/3/ Volná báze /1,0 g/ získaná stejným způsobem jako v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v horkém ethanolu /15 ml/ a přidá se monohydrát kyseliny citrónové /0,53 g/. Směs se zahřívá až se dosáhne čirého roztoku, který se koncentruje na 3 ml a ochladí se. Sraženina se filtruje a překrystaluje z ethanolu a získá se citrát /1,2 g/ žádané sloučeniny, t.t. 143 až 145 °C.
/4/ Volná báze /1,0 g/ získaná stejným způsobem jako v části /1/ tohoto příkladu se rozpustí v horkém 105 vodném roztoku kyseliny citrónové /40 ml/ a vzniklý roztok se nechá ochladit. Sraženina se filtruje a získá se citrát dihydrát /1,1 g/ žádané sloučeniny, t.t. 110 až 113 °C.
Výchozí látky použité v předchozích příkladech se připraví následujícím způsobem.
Srovnávací příklad 1
Příprava 2-aminomethy1-4-benzylmorfolinu /1/ Směs 4-benzy1-2-chlormethylmorfolinu /86,4 g/, draselné soli ftalimidu /78,0 g/ a dimethylformamidu /700 ml/ se zahřívá 5 hodin za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se nalije do ledové vody. Vzniklá sraženina se filtruje a překrystaluje z isopropvlalkoholu a získá se / /4-benzyl2-morfoliny 1/methyl/ftalimid /107 g/, t.t. 136 až 139 °C. Výchozí látka, 4-benzyl-2-chlormethylmorfolin, se připraví podle metody F. Loftus /Syn. Comraun., 10 , 59 -73 /1980/^.
/2/ Směs výše uvedené ftalimidové sloučeniny /67,2 g/ ,
85;- hydrazin hydrátu /20,Og/ a éthanolu /180 ml/ se zahřívá 30 minut za míchání pod zpětným chladičem. Reakční směs se filtruje a filtrát se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva ee promyje malým množstvím vody a potom nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší se síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku a získá se žádaná sloučenina /33,5 g. jako olej. Reakcí volné báze s fumarovou kyselinou v horkém éthanolu se získá difumarát žádané sloučeniny, t.t. 16ó až 170 °C.
teSrovnávací příklad 2
Příprava 2-aaiaeaetbyl-4-fenylaerfeliau
Žádaná sloučenina ae připraví v podalati stejný» spAaoban jako ve srovnávací· příklade 1/1/ a /2/ sa poulili 2-chloraotfcyl-*4-fonylaorfoline aíate 4-bensyl-2-chloraothyiaorfollau vo srovnávací» příkladu 1/1/·
Srovnávací příklad 3
Příprava 2-esdnoa<thyl-4-banaylswrřoliaua /1/ Šala 4-beaayl-2-ehleraothylaerfeUa« /15,0 g/, asidu sadního /8,ág/ a 150 al diaothylíoraaaidu ao aíoká 2 hodiny při 150 *C. Reakční sela ao afodí vodou a extaahuje ao diethylothorea. Organická vrstva ao preayje postupní vodou a nasycený» vadný· rostokea chloridu sodníko a suli se sírane» hořečnatý». Respouitčdlo so eddestiluje sa sníloníko tlaku a tiská ao 2asidoaethyl-4-bonsylaeríelin /15 g/ jako obij· /2/ Postok 2-aaidoaathyl—4-bansylaorfslinu /15 g/ vo 40 al toluene ae přidá po kapkách k aíchaníau rostoku 7O> bia /2-eothoxyethoxy/ aluainuahydrida sadního v toluenu /60 al/ eohlaseeáauna - 5 *C. Roakiaí a»ís ao aíoká 1,5 hodiny při 25 eC a aakladí ao aa&O *C a přebytek redukčaíhe činidla ao roslelí opatrný· přidáaía 10£ vodaáko roatoku hydroxidu aodaího. Organická vrstva so oddálí, proayjo postupní vodou a nasycený» vodný» aestekoa chloridu sadního a suli ao aíranea hořečnatý».
Po edatřanlní rospouítídla aa anílieaáho tlaku aa síaká ládaná sloučenina jako olej /11 g/·
Sravaávaoí příklad 4
Příprava 2-aaety laaiaeaethy 1-4-beasy laerf al iau
Šala B-/74-beasyl-2-aerfellayl/aethyl/ ftaliaidu /142 </*
85% hydraaia hydrátu /41,3 g/ * ethanolu /100 al/ aa sahřívá 20 aiaut aa aíeháaí pad apitaýa ehladdiaa. Beakiaí aaia aa filtruje a filtrát aa sřadí vodou a oxtrahujo so ehloroforaoa. Orgaaáoká vrstva ao oddilí, proayjc aa aal/a anoiatvía vody a potoa aasyeeaýu vodaýa roatohoa chloridu sedniho, auií so aíraaoa beřeiaalýa a filtruje ao. K filtrátu aa přidá panelu aeotanhydrid /98,3 g/ a vaaiklá aaia ao aíehá 2 hodiay při 25 *C. Raakiaí aais aa preayjo peetnpai vadaja roatokea hydroxidu sedniho, vodou a naayeonýa vodaýa restekea chloridu aodnáho a auií ao aíraaoa hořoinatýa· Rospeuitldlo ao oddistllujo sa snílsaáhe tlaku a sbytefc ao přhkrystalujo a taluaau aasíaká sa ládaaá sloučenina /101 gf, t.t. 11C aX 111 *C. Srovnávací příklad 5
Příprava 2-acotylaainoaothylaorfolinu
2-ocetylaaiaeaethyl-4-b«nsyLserfelia/12C g/ ao respustí va asiai athaaola /1000 al/ a kyseliny octová /30 al/ a hydrogaaaje aa aa 10% paladia aa aklí /5 g/ při 40 *C. Pe pahlaaaí vypařítaaáfce aaoiatví vodíku ao katalysátar odfiltruje· filtrát aa odpaří aa saíieaáhe tlaku a síaká sa Xádaaá sloučenina jako olej.
Srovnávací příklad 4
Příprava 2-aoetylaaiaeaethy1-4-/4-fluerbeaayl/norfslinu
Saia 2-acotylaaiaaaathylaorfaliau /7,0 g/, 4-flaerbenayl- ΫΓchloridu /12 ¢/, uhliíitaau drssolaéko /54 ¢/, jodidu draselného /1 ¢/ a •thylot^lkotonu /100 ul/ a· sahřivá sa aí— cháni 17 hodin pod spítnýa chladli··. ftcakisí ««ia ·· filtruj· a filtrát aa koncentruje aa anlianého tlaku. Zbythk ·· sředí vodou a extrahuje se ahlorofome·. Organická vratva ·· oddálí, proayje postupní vodou a nasyceny· vodným rostoke· chloridu sodného a auií ao sírane· hsřoéaatýa. fiaspouitédle eo eddcatiluja sa ani laného tlaka a chyták aa přakryatalujo a toluenu a aíaká aa láduá alcuícnina /5,5 ¢/, t.t. 12C al U2 ·<}. Srovnávací příklad 7 ti 55 ft&aní alouéeniay uvedené v tabulce 7 ·· připraví v pcdetaté a tejný· spdaohe· jako vo srovnávací· příkladu 4 sa poulili vhodných alkylainích činiddl fttíato 4—fluorhcnaylehloridu vo srovnávací· příkladu 6.
i
->«ř- vTab. 7
Ck C H 2 N H A c
Srovn. v pr. R i-t· CC) Překrysi Rozponš.
7' ch/) 111-112 T
8 CH2-£5 108-109 //
9 CH 2-^2^ 107-109 //
10 c„4' 79- 82 //
11 CH2-^Vc 1 93- 96 T - E
12 C H 2-^Vb r 92- 94 T - H
13 cn/jc 1 89- 90 Ρ E - E
FXF
14 CH2/ y-F 93- 96 T
F>=<F
15 CHž/yile 97- 98 T-H
16 C H2-y y-M e 107-108 T
Μ & A
17 ch^’ 94- 95 //
18 CH2-£VcF3 olej
19 _.OMe CH2^f^ 68- 70 T
pokrač.
Tab. - 7 (pokrac.)
Srovn. pr. R t.t· CC) Překry s‘, Rozpons.
20 C H 2^V° M e olei w
21 CH2-4^\-CN 112-113 T
22 CH2^) 119-122 ZZ
23 CH2^0 64- 67 E
24 C H 2-<<^\-N 0 2 olej
25 0 2 I\k CHr/Vc 1 ff
26 (CIl2)2P h zz
27 (CH2)3 P h zz
28 (CH2)4Ph zz
29 CH(Me)P h zz
30 CH(Me>^-F //
31 CH(Me)-^Vc 1 zz
32 CHP h2 155-157 T
33 CH<0 92- 94 ff
34 CH24/P 65- 68 ff
35 101-103
CH2~y
36 cH2/y 88- 92 tt
pokrač
Tab. 7 (pokra/.)
Srovn. př'. R t«t> CC) Překryj ΐοζρουζί
37 112-113 T
CH2Tgi CHO
38 88- 89 T - E
39 'o 105-107 T
40 CH2-£^N 97-101 ZZ
41 't?O olej
42 CH2CH(Me)OPh ZZ 1
43 (CH2)2CH^/-F zz
44 (CH2)3o/>F zz
45 (CH2)2CH^^-C 1 97- 98 »... T
46 (CH2)3O-^Vc 1 olej
47 (Cl^íoQ rt
48 (CH2)5O/Q-F 98-100 AC
49 (CH2)eCH^^>-F olej
50 (CH2)3CH^VcN ZZ
51 (C H 2 ) 3 O-^VN 0 2 //
52 (CH2)3SH^\-F ft
53 C H 2 C O-^\-F zz
54 (C H 2 )3 C OA^Vf ft
55 C H 2 C H = C Η P h tf
Srovnávací příklad 56
Příprava 2-aaiaoaehhy1-4-/4-Íluorbensyl/-aorfoliau
Rostok 2-a e · ty lsaiaoaethy 1-4-/4-Í luorbenzy 1/acrfo linu /3,0 g/ v 1θ> chlorovodíkoví kysaliní ý50 al/ 00 «ohřívá so aíeháaí 4 hodiny pod apBtaýa ahladiBoa· SoakBní aaBa aa upraví vodný· rostoka· hydroxidu sodaího na pS 11 a extrahuj· so chlore fonte·· Organická vrstva ao preayja postupná vodou a nsoycanýa vodný· restokoa» chloridu sodaího a suli ao síran·· hořoBnatý·· OdatranBaía raapavitMla aa sníMoniko tlaku sa sískí Bádaní sloeBoaioa jako olej·
Srovnávací příklad 57
Příprava 2-aaineaothyl-4-«ubstituovaníhe «crfoliau
Žádaní slouBonina sc připraví v podstatě atvjnýn spásobem jako va arovnávaoía příkladu 56 sa použití produktů rafaeeníních příkladů 4,7 al 18, 21 až 33, 38 až 41 a 53 až 55 aísto 2-acatylaaiaoaothyl-4-/4-íluorhoasyl/-aorfolinu vo srovnávací· příkladu 56.
Srovnávací příklad 58
Příprava 2-aeiaeaethyl-4-/3-/4-«hlerfaaexy/přefyl/ aer ío linu Ma 2-aeotylaaiaa«athyl«4~/ 3-/í-«hlerXenoxy/pr«pyl/ aerfoliaa /3,3 g/ a 105* vodního rostoka hydroxid· sadního /60 «1/ ao sahřívá 20 hodin sa aícháni pod spStnýa ehladiBs·· ftoakžaí saBo ao extrahuje chlcrofomca a organická vrstva so proayjc postupní vodou a nasycený· vodxýa rostoka· chloridu sodaího a aelí ao síran·· kařoBnatýa· OdstraaBní· rospoožtBdla sa saíleadho tlaku oo síská žádaná aleulani&a jako olaj.
573Srovnávaeí příklad 59
Příprava 2-aadneBethyl-4-aubetítueveaéhe mer Polinu íádnné sloučeniny se připraví v podstatě stojný· ap&aobe· jak· ve srevnávaeia příkladu 58 ta panŠití produkt& podlá referenčních příkladů 19, 20, 54 ai 37, 42 al 45, 47 al 52 a 55 mí a to 2-aeetylamineeethyl-4-/J-/4-chler£enoxy/-propyl7~ norfolinu v· orovnávací· příkladu 53·
Sravnávaeí příkldd 60
Příprava 2-aainmeethy1-4-othaxykarbaaylBarfolinu /1/ C Míchanému roctoku K-//4-bensy 1-2-morf diny 1/— •ethyl/ ftallmidu /30,0 g/ vo 200 al toluenu, ao přidá po kapkáek při 60 *C ethylehlorfondát /19,4 g/ a srnče ao sahřívá aa míchání 1 hodinu pod «pitným chladičem· Reakční aala ee proegrje postupní vodou a naayeoný· vodným restekem chloridu sodného a aučí ee sírane· hořečnatý·. Boapouitidlo aa oddeatiloja aa eníionéhe tlaku a abytsfc aa pfhkrystaluje ao sada! ieopropylelkohol-diethylether a aíefcá eo E—//4-ethexykarbonyl2-morfolÍByl/methyl/ ftalinid/27,8 g/, t.t. 115 aS 115 *e.
/2/ Šata H~//4-ethexykarbeayl-2-«©rfelíajl/ooihyl/ ftalimidu /10,0 g/, 85* hydrasin hydráte /2,9 g/ a 10 ml athanalu aa nahřívá 10 «lnut aa aírhání pod apfltaýat/ ehladičam. Reakční směs ao filtruj· a filtrát ae extrahuje ehlorafarmem. Organická vrstva ee promyje postupné vadou a nasycený· vědný· raatakea chloridu sodného a auii ee síranem hořečnatý·. Odstraněním raapaultčdla aa aníSoného tlaku aa síaká žádaná sloučenina /5,8 g / jnka olej.
Srovnávací příklad 61
Příprava 4-bensyl-2-kyaseaetbyl uorfolinu
Sále 4-bensyl-2-chleraethylaerfolinu /22,5 g/, kyaaidu dracelného /13 g/, jodidu draaelného /1 g/ a dinethylealfoxidu /40 al/ ae sahřívá sa aícháni 5 hodin při 120 °C. Seskáni «ale ee ochladí, sředí ee vedou a extrahuje aa diethyletherea· Organická vretva ·· presy ja veden, selí ee eíranea eedaýn & odpaří se a síská oe ládaná sloučenina /20 g/ jak· olej· SrevaávasŽ příklad 62
Příprava 2-/2-aalnoethyl/-4-bensylnerfoliuu
Šestek 4-bensyl-2-kyanee<thylnerfolinu /20 g/ ve sálei •thanalu /160 al/ · 28a eaenieková védy /10 al/ ·· hydrogenu Je sa poulili Baaeyeva niklu /2 g, vlhký/ 2 hodiny při 25 *C«
Katalysátor se odfiltruje a filtrát ee edpeří ae eníleaáhe tlaku· Ke shylésw aleji /16,5 g/ ·· přidá šestek kyseliny aeleiaová v ethenelu a síeká se aaleát, kte rý ee překrystaluje se salai ethanol-ethylácetát a síeká ee eeskvineleát ládaná eleučeniny, t.t. 123 al 125 °0.
Srevnávaeí přiklad 63
Příprava
Šestek 2-ethexyka»beaylaethyl~4-bensylaerfelltte /41 g/ ve 100 al diethyletheru ·· přidá pe kapkách k aíhhaná euepeasi hydridu hliaitelithnáhe /59,2 </ v diethyleiheru/150 al/· Seaklaí sále ee aíehá 1 hediau při 25 *t. Přebytek hydridu hliaitelithnáhe ·· realelí poetupaýa přiáánía ethylacetátu a veáy· Nereapuetná látky ae odfiltrují a filtrát ee edpeří • síská se Žádaná sloučenina /34,4 g/ jako olej. Yýchcsí látka, S-otboxykarbonyluothyl—^-benaylísorfolin, se připraví padlo aotody F.Loftuo /Syn. Senanu·, 10, 59-73 /1.380 / J. Srovnávací příklad 64
Paříprava 2-/2-acotexyethyl/-4~beasyluorfolinu
Ko suŽsi 2-/2-hydrexyethyl/-4-bettaylaorfeiinu /27,7 g/, triethylauina /SB ul/ a ethylacetátu /100 al/ ee přidá pa kapkách aeetanhydrid /17,8 al/. Beakžní suta se míchá 1 kedian při 25 *C a odpaří sa sa snížonáko tlaku· Zbytek se reapustí v cblorefevau a obreaategrsfujo sa ns silikagelu· krakee obsahující žádanou sleuřonlnu se shretsáidí a odpaří se a síská ae Bádaná sleedealna /29,1 g/ jako olej·
Srovnávací příklad 65
Příprava 2-/2-ecetoxyethyl /-4-bensyloxyknrbenyluorfolinu
K roetoku 2-/2-acetexy ethy l/-4-beaay luorf elánu /29,1 g/ v acetonitrilu /2CC ul/ oo přidá po kapkách bensylchlerferaiát /24,4g/. Reakční sede se zahřívá 30 ainnt ped spžtaýu ekladlSeu, ochladí se a odpaří ae sa aniieaáke tlaku· Zbytek aa ehreuategrefaje aa silikagelu· Sloát a konanou aa odstraní a následující oleáty ae saSsí hexau-ehlereferu /lil/ se skreuáidí a odpaří a síská se žádaná eleužeaiaa /24,5 </ jako olej·
Srovnávací příklad 66
Příprava 2-/ 2-hydrexyethyl/-4—bensylexykarbeny luorf olinu tuže 2-/2-aeetexyetkyl/-4-bensylesykarbenylaorfolinu /24^5 g/, hydroxidu drneolnáhe /8,9 g/» 40 ul etfcaaolu a 40 ud vody ae sahřívá 30 uiaat pad spžtuýu ehladiSeu a konc ustroj s ee aa enížeaábe tlaku· Ke sbytku se přidá veda a usža se !raextrahuje dlethylethere·. Organická vrstva ao preatyje vedou, auíí sa síran·· aodaýn a odpaří aa a aíaká sa íádaná aloučonina /I5g/ jak· olej·
Srovnávací příklad 67
Příprava 2-/2«oklaratkyl/*4-hansy lexykarbeaylmrf olinu
Ke snčsi 2-/2-hydrexyethyl/-4-benaylexykarbenylaerfeliatt /15g/» dinathylíanaanidn/l !/ a chlerefernu /50 nl/ aa přidá pa kapkách thioaylchlorid /16,3 al/. &ača aa aahřívá 2 hodiny P*d npntqýpg dQadlče·, aaehá 99 ochladit a odpaří «a aa eaííasdha činí» a aíská ·· íádaná sloučenina /16 g/ jako alej· Srovnávací příklad 6 8
Příprava 2-/2-kyaaeethyl/-4-benaylexykarbenylaerfeliau
Sede 2-/2-chlerethyl/-4-bensyloxykarbeaylaerfelinu /16g/, kyanidu draselného /6,3 g/, jodidu draselného /1 g/ a diaothylfemaaidu /50 nl/ ao aahřívá 5 hodin aa ai cháni při 100 °C.
Pa ebhleseaí so rakkční seče ařadí vadou a extrahuje aa diethyletherem. Organická vrstva aa auíí círaněn sodným a odpaří sa. Zbytek krystaluj· sc načal didthylcthar-hcxan a aíaká aa íádaná sloučenina /10,7 g/, 6»t. 59 al 60 \
Sravaávaeí příklad 69
Příprava 2-/2-kyaneathyl/narfaliau
Rostok 2-/4-kyonoatkyl/-4-boasyloxykarbeaylsMkrfelinu/10,7g/ v 60 al ethanolu ao hydregenuje sa pouíití 5% paladia na uhlí /1 </ P*i 25 °C. Po pohlcení vypočítaného aneíství vodíku ao katalyaátor odfiltruje· filtrát 00 odpaří aa anilaného tlaku a aíaká ao íádaná sloučenina /5,4 g/ jaks alej·
Sravnávaeí příklad 70
Příprava 2-/2-kyanaathyl/-4-baaayl«arfslian
Sb!· 2-/2-kya«oathyl/aarfalinu/5,4 gj, bsnsyiehloridu /5,4 g/, uhličitanu draselnáho /5,4 </, jedida drasalaáha /0,5 </ a aatfcylethylketanu /50 al/ aa sahřivá 1 hadian pad spčinýa ehladičea· Pa aahlasaaí ·· reakční snls filtruj· • filtrát «a kaneentrujo· Zbytek se respustí v diatkylatharu a restek aa extrahuje BÍedáaeu kyselinou ehlerovodíkovou. Kxtrakt ·· selkalisuje ařadčn/a vadn/a restekea hydredldu sadnába · extrahuje aa ehlereferaea· Organická vrstvn ae auíí sírane* sodným a odpaří aa a síská aa Íádaná sloučenina /8g/ jako alej·
Srovnávací příklad 71
Příprava 2-/3-eninoprepyl/-4->banf «ylaerfolinu
Restek 2-/2-kyaneethyl/-4-bansylaerfelias /!</ va «a! a i •thanelu /40 «1/ a 28% aaaaiakav! vady /4 «1/ aa hydraganoja u pauiití Raaayova niklu při 25 *C. Pa pohlcení vypařítanáha nnolatví vodíku aa katalyzátor odfiltruje· filtrát aa odpaří sa anílaaábe tlaku a síeká sa lááaná alaulanins /7 g/ jako alej. Sravaávaeí příklad 72
Příprava 2-/2-*eklarbansyl/aaiaa-l-«othylatkanalu
Sarfa 2-anina-l-aiathylathanolu /25,0 g/, 2-ahlarbaasaldakydu /51,5g/ hydroganukl1čitanu aadnáko /33,4 g/ a aatkanolu /1000 al/ aa sakřívá 4 hodiny sa níohání pad spátaýa okladičon. Fa ooklasoaí reakční sa!si na 10 aC so přidá v nalýek listech hydrid boritasaáaý /13,9 g/ a vsalklá «!· aa Itíehá 1 hodinu při 25 *C. RaspaultádlXa odstraní sa saílsnáko tlaku a sbytok ·· sfodi vodou a extrahuj· ao ehlorofer*e*. Organická víatva »· proayje poatupaá vodou a nasycený* vodný· restoka* chloridu •odaáho a auií *· sířeno* hořodňatý*. Soapouitádlo ao oddostilujo sa aniion!ho tlaku a síská sa žádaná aleuáoalaa /55,0 g/ jako olej·
Srovnávací příklad 73
Příprava 4—/2-chlorbonay1/-2-chloraethyl-6-aethylaorfoliau
8*8 a 2-«/2-ehlorbeasyl/aaiae»l-*ethylethaaelu /20 »0 </ a epáehlerfcjdrlaa — *fefcd 24 hodiny při 29 eC. K roaklaí a*!sl ao přidá 98/ kyselina sírová /30*1/ o vaniklá a*8a ao aíchá 30 alnut při 150 *C. Po ochlaaení ao reakání sa!· nalij· do ladavá vody. arfa ·· salkallaujo vodaýa roatokoa hydroxidu sodného a extrahuj· ao toluene*. Organická vrstva ·· proayje poatupaá vodou a nasycený* vodný* roatokoa chloridu aodaáho a wií ao aireaoa hořolaatý*· Bospeultádlo ao oddostilujo aa enílaného tlaku a síská ao ládaná slouáenina /19,7 g/ jako olej. Jrevnávací příklad 74
Příprava 4-/2-cklorboasyl/<-6-*ethyl-2-«erfelinyl _/ aethylj/ fteliaido g*8a 4-./2-chlorbo*xyl/-2-ohlomothyl-6-eMithylaorfallau /19»7g/, draaolaá aali řtaliaidu /14,tg/ a 150 *1 diaotkylí·»»aaidu ·· aíchá 5 hodin při 150 *C· Boakáaí saás ao nalije da ladavá vody a oxtaahujo ao dleh^yletfcoroa. Organická vrstva ·· proayje postupná vodou n nasyconýa vodný· roatokoa chloridu aodaáho a suli ao sírane* hořolnaltý*. Beapouátádlo sa oddoatiluja a síská ao ládaná sloučenina /26 g/ jako olej·
Srovnávaaí příklad 75
Příprava 2-acety laaiaomeíthy l-4-/2-chlorbensyl/-6-nethy 1norfolínu ánča J*-//~4-/2-cblorbensyl/-6-nethyl-2-«erfolinyl Jaethyl/ ftallmiáu /26 g/, 1005 hydrasin hydrátu /4,2 g/ a 20 nl ethanolu se nahřívá sa nícháni 15 minut pod spdtnýa chladičem.
Pa odfiltrování aerespustaýeh látek se filtrát sředí vodou a extrahuje so chloroformem. Organická vrstva ao prayje postupač vod.au a nasyceným vedaým roatokem ekleridu sedačko, nlí se síranem hořečnatým a filtruje ae. I filtrátu ae přidá aeetanhydrid /14,7g/ a aačs se míchá 2 hodiny při 25 *C. Reakční smis sa promyje postupná vodným resthksm hydroxidu sedačko, vodou a nasyceným vodným ro*tokem chloridu sedačko a sudí ae síranem hořečnaktým· Po edstrančaí respeultčdln sa snflesčhe tlaku se zbytek ehřcaatografuje oa silikagelu ethylacetátem a získá se iádaná sloučenině /15g/ jaké olej.
Srovnávací příklad 76
Příprava 2-ealaomethyl-4—/2-ohlorheaayl/-6-nethylmorfslinu.
Kostek 2-eeetyleniaeaethyl-4-/2-€hlerheuiyl/-6-nethylmerfelian /3,0g/ v 105 kyselin! chlorovodíková /<0 nl/ se sahřívá ee míehání 2 hodiny pod apČtnýn chladičem. Keakční aačs se zakkalisuje vědným restokem hydroxidu sedačko a extrahuje ae chlorefernea· brgaaieká vrstva ee promyje postopnč vodou a nasyceným vodným roatokem chloridu sedačko a suli so síranem heřečBatým. Keapeučtčdle se eddeatiluje sa sníloučko tlaku a síská a* lááaná sloučenino /2,2 g/ jako olej.
Srovnávací příklad 77
Příprava 2-aaiaeaethy1-4-/2-ehlerbeasyl/-5,5-diracthylaorfolinu
2- /2-ehlorbansyl/aaine-2-«athylpropoaol ao připraví v podstat! stejným spdsebe· jako va srovnávací· příkladu *2 sa peuiití 2-aaino—2-«cthylprepanolu místo 2-a»ino-l-«othylsthanolu vo srovnávací· příkladu 72· Tento produkt ao převode na olajovitou žádanou sloučeninu v podstat! stojný· sp&aobo· jako va srovnávací· příkladu 73 ni 74·
Srovnávací příkldd 78
Příprava 2-aaiaomcthy1-4-bensylhexshydro-l,4-exasepiau «
3- bensylaaÍaoprapaael co připraví v podstat! stojný· cp&aoba· jako vo srovnávací» příkladu 72 aa použití 3-aaiaopropaaolu a boasaldohydu aísto 2-amine-l-aethylethanolu a 2-ehlorbensaldehydu vo aravnávaoía příkladu 72· Tento produkt co převode na olejovitou Žádanou slouδoninu v podstat! stejný· spůsobea jako ve srovnávací· příkladu 73 afc 74«
Srovnávací přiklad 79
Příprava 2-aeotyX«cina»othyl-4-/4-flaorbeasyl/narfsllau /•tajná eloodoaiaa jako podle arovnávaoíha přikládá 4/ anén li-/4-fluorbo&ayl/othaaolaminu /10,Og/, 0-/2,3-cpoxypropyl/ftaliaidu /12,3g/ ao míchá 3 hodiny při 80 *C.
K roakéní svéai ca přidá psetupn! 98^ kyselina sírová /31,9g/ a smis ao aíaká 2 hodiny při 150 ®C. Vaniklý každý roatok so ochladí aa 25 *C a nalije ao do ledová vody· Sa!s ao aalkalisuje vodným rostoke· hydroxidu sodného a extrahuje sa ehloreforae·· Organická vratva se pranýjs postupné vodou o nasycenýa vodný* rostok·* chloridu sodného, suli so sí roněn hořeŽnatý® s filtruje ee. £ filtrátu se přidá aestanhydrid /6,0 </. Po dvouhodinové» ní cháni vsniklé rollai při 25 °C ee přidá ledová vod· · poton vodsý rostok hydroxidu sodného. Snie so níehá nijakou dobu při 25 *C. Organická vraiva as oddllf, prosyje postupní vodou a aasyesaý* vodný· rostok·* chloridu sodného a aulí ao aíraas* bořelnatý®. Bospoultldlo so odpaoří a abytek ao překrystaluje s toluenu a síaká se žádaná aloulonin* /8,8 </, t.t. UO al 122 °G.
Srovnávací příklad 80
Příprava 4-a*ino-5-ehler-2-hexylsxyben>eové kyseliny /1/ SaAe aothylesteru p-acstylaninosalicylsvé kyseliny /5,0g/, hsxyljodidu /7,6 g/, uhličitanu draselného /9,9 g/ s 20 *1 dinethylíoraasidu aa aíchá 3€ hodin při 70 °C. ksakční rola as nalije de ledoví vody a extrahuje se diethylsthorro. Organická vrstva se přenyje postupní vodnýn roatokoa hydroxidu sodného • nasycený* vodný* rostoks* chloridu sodného, aulí eo sířen·® hsřslnatý* a odpaří aa. ibytek so ehroaatogroftQe na silikagelu rolsi chlorofor* -aothaael/20il/ a líská sa aathylostor 4-seetyl•alao-2-kexylsxybenaoevé kyseliny /4,9 g/ jako olej.
/2/ I níshenéau rsateku aothylesteru 4-ecstylaaine-2-hsxyloxy bonaoové kyseliny /2,6g/ vo 20 *1 dinsthylfsmaaidu ao přidá K-ehlsrsukoiaiaid /1,4 g/ o vsaiftlá role aa aíchá 1 hodinu při 70 *C. Boskání rola se nalije do ledoví vody o extrahuje ao diethylsthorro. Organická vrstva as prroyjo postupní vodou a nasycený® roatokoa chloridu sodného, suli ss síran·* hsřslnatý* • odpaří ao a síaká ao aetkylektor 4-aestylroine-5-ehler-2- hoxylosybonaoové kyseliny /2,1 g/ jako olej.
5V /3/ beče methyleeteru 4-acety lamino-5-chlor-2-hoxylexybenzoové kysoliny /2,1 g/, ethanelu /10 «1/ a vody /30 «1/ obsahující hydroxid sodný /2,6 g/ ss zahřívá 4 hodiny pod zpětným chls+dičea. Ethanol se oddestiluje as sníženěhe tlaku o vzniklý roztok oo okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Organická vrstva so upraví stojným způsobem jako v části /2/ tohoto srovnávacího příkladu sa vzniku žádaně sloučeniny.
Řásně sloučeniny použitě jako výchozí látky v příhladeeh 84 ai 95 a 97 al 123 te připraví v podstatě stejný· způsobem jako v tomto srovnávacím příkladu za použití vhodným činidel místo hexyljodidu.
Srovnávací příklad 81
Příprava 2-benzylamino-5-nitrobenzeově kyseliny
Roztok 2-chler-3-nitrebenseevé kyseliny /3*0 g/ a benzylzrninu /15,0 </ ve 40 nl ethanolu zo zahřívá 10 hodin pod zpětným chladič mi o potem ee koncentruje so sní leně ho tlaku, ke z by toku oe přidá 10 al vody o vzniklý roztok zo upraví kyselinou oetoveu na pii 4 n míchá so 1 hodinu. Sraženina se filtruj· a pfekryoteluje z ethanolu za vzniku žádaná zleuěoniay /4*8 </ , t.t. 238 «1 248 ®C.
Srovnávací příklad 82
Příprava 2-bexyleniae-5-aitrebenaeevé kyseliny
Žádaná slouěenino zo připraví v podstatě stojným způsoben jako vo erovaávecíu příkladu 81 za použití hexylaminu místo hansylaminu ve srovnávacím příkladu 81, t.t. 161 až 163 *C /přakryatalovená so směsi di1sopropylethor-hoxaa/·
Srovnávací příklad 83
Přípreva 2—acetylamino-4—dimethylamino-5-nitre benseové kyseliny
2-acety laaaino-4—chlorbenzoová ky sál ina /33,0 g/ se ni tru je podle metody O.S. Keyser a A.J. Leonard /J.Org. Chem., 44, 2989-2994 /1979/ J, a síaká ee 2-aeatylaaine-4— chlor-5-nitrobenzoová kyselina /30,0 g /, Roztok nitrováné kyseliny /11,3g/ a 40> vodný restok dinethylamisu /40 «1/ v ethanolu /100 ml/ •o zahřívá 5 hodlá pad zpéžtným chladičem a patam ae odpaří aa aníleaéhe tlaku· Ka zbytku ae přidá 100 ml vady a vaniklý roztok so upraví kyselinou octovou na pH 4. Sraženina ee filtruje a pfhkrysteluje z ethanolu za vzniku žádané sloučeniny /8,6 g/, t.t. 230 až 233 *C.
Srovnávací přiklad 84
Příprava 2-amino-4—diaethylamino-5-oitrobenaoevé kyseliny
Směs 2-acetylamino-4-dimethylamino -3-aitrobenzoové kyseliny /6,5 g/, koncentrované kyseliny chlorovodíkové /20 al/ a 80 ml vady ae míchá 3o minut při 100 °C. Pe ochlazení ae přidá pevný hydroxid sodný /5 </ « patam 10> vadný reatek hydroxidu aednéko al amin přejde v Čirý reatek· Vzniklý roztek oo upraví kyeelineu «stavem nn pfi 4. Sraleniaa so filtruje a překrystaluje a aethaaelu a získá ze žádaná sloučenino /4,8 g/, t.t. 240 al 250 *C.
Srovnávací příklad 85
Příprava 2-aaine-4-aethylaaine-5-nitrebensoeví kyseliny
Smlz 2-acetylaaino-4-chlor-5-nitrebenaeevé kyseliny
-6Λ/10,0</ · 40> vadnáha raztaku nátkylaminu /60 ml/ sa míohá
IC hodin při oC °c · pata* aa odpaří aa sníženého tlaku.
Ka zbytku aa přidá 40^ vadný roztah methylaminu /IQQ al/ a vzniklý roztok ee aíchá 20 hodin při 30*0. Pa ochlazení ee šala zředí vodou /50 al/ a potom ae upraví kyselinou octovou aa pfi 4. Sralaaina sa filtruje a překrystaluje s acetonitrilu sa vzniku žádaná sloučeniny /7»6 </, t.t. 260 al 272 *C. Sravaávaci příklad 86
Příprava 2-fluer-3-fulfaaeylbenseevá kyseliny kostek 5-«hlarsulfanyl-2-fluorbensaevá kyseliny /7,0 </ a 23X amoniaková vady /20 al/ v tetrehydrefurnau /70 al/ sa aíchá
1,3 hodiny při O °C. Sankční sals sa nalije do vady /200 ml/, okyselí se koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje aa ehlereformom. kxtrakt sa promyje vodou, suli sa síranem sodný· a odpaří sa aa sníženého tlaku. Zbytek aa promyje diethylatharom a získá ae ládaná sloučenina /5,0 g/.
Srovnávací příklad 37
Příprava 2-nethylamina-5—dimethy1sulfamoylbcnzoová kyseliny Smčz 5-diasthylaulfamoyl-2-fluorbeazoové kyselily a 40jl vodného rontokn aethylaaine /85*1/ sesabfívá 24 hedfey pod spčtoýa chladlSob a potom ao odpaří sa sníženého tlaku. Zbytek sa upraví kyselinou eetevou na pB 4· Sraženina sa filtruje, promyje vodou a suli se a tiská es ládaná sloučenina /6,0 g/.
Srevaávaei příklad 88
Příprava 2—eyklapropyla*ino—3—sulfaaeylbenzooví kyseliny Žádaní sloučenině se připraví s 2-fluor-5-sulfaaoylbeaseeví kysoliay a eyklepropylaninu v podstatí stejný* «působě* jako vo srovnávací* příkladu 37·
Příklad aa 1 vcu tablet
4-a*iae-5-eklar-2-atkeky-K-// 4-/4-Í Ittedrbeaayl/-
2>4M»řaliayl7 aMthyl/ b—sa*id altsdt 2 g
kukuřiíaý ikrob 28 g
laktósa 35 g
aikrokrystalieká colulósa 11 8
kydrexyprepyleolulósa 3 g
slabí besvodá kyselina křesl2itá 0,5 g
atearát bdfcočaatý / , Výio uvedená složky so saáíhajx, 0,5 g granulují a břiaýs
způsobe* ao spraeuji na ΙϋυΟ tablet o huetneati tablety 100
Příklad 248 <5£ sa 1 000 kapslí
4-aa4ae-»5-«kler-2-etlM«y-»-//' 4-/3-přrÍdyl/aethyl-2«-
arfoliuyl/ *otbyl/ beaaaaidu fuaarát 5 g
kukuřičný Škrab 103 g
laktóaa 65 g
bydraxyprepyle olulósa 5g
slabí boavadá kyaalika kfaaičltá 1 <
atearát hořs2natý 1 c
Výíe uvedená slslky ·· emíchají, granula jí a plní báia/a apůaabeat do 1000 kapali.
říiklad .Ž4<
jaauá granule
4-aaiaa-k-/ /4-ba»ajl-2-*efrfalisjl/oethyl/-2-b«taxy-
5-chlorbeneaedd fuaarát healfcydrit IC g
kukuřičný Bkreb 22Q g
laktosa 730 g
kydraayprapylaalulaaa 3© g
slabá kaavodd kyseliaa kfsaláltá 10 «
Týle uvedená složky · eaíai a apraaují bálnýa spdnabta
ua jeaaá granule.

Claims (31)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Substituovaný benzamidový derivát obecného vzorce I kde R2 R
    R představuje ethoxykarbonylskupinu, heteroarylmethylskupinu, kde heteroarylem je furyl, thienyl, pyridyl nebo 1,2-benzisoxazolyl, cinnamylskupinu nebo skupinu -T-(Y)p-R6, kde T představuje jednoduchou vazbu neba alkylenskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, Y představuje kyslík, síru nebo karbonylskupinu, R6 představuje fenylskupinu, fenylskupinu 1 substituovanou jedním členem vybraným ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, methylskupinu, trifluormethylskupinu, methoxyskupinu, nitroskupinu, kyanoskupinu a aminoskupinu, pentafluorfenylskupinu, 2-nitro-4-chlorfenylskupinu, 3,4-dichlorfenylskupinu, 2,4,6-trimethylfenylskupinu, naftylskupinu nebo difenylmethylskupinu a p je 0 nebo 1, s podmínkou, že když T je jednoduchá vazba, potom p je 0;
    Rx představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, cyklopentyloxyskupinu, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2-propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy)methoxyskupinu, 2-oxopropoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, kde substituentem je alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina, propoxysku65 pinu, jejíž atom uhlíku v kteréholiv jiné poloze než v poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž substituentem je chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;
    R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;
    nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin Rj, R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku,
    Rjj představuje vodík nebo methylskupinu,
    X představuje alkylenskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a m představuje číslo 1 nebo 2, s podmínkou, že alespoň jedna ze skupin R2, R3 a R4 nepředstavuje vodík;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kde
    R^ představuje fluor, chlor, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku, 2-propinyloxyskupinu, (2-methoxyethoxy)methoxyskupinu, ethylthioskupinu, aminoskupinu, monosubstituovanou aminoskupinu, v níž je substituentem alkylskupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzylskupina nebo cyklopropylskupina;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;
    R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  3. 3. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kde
    R3 představuje cyklopentyloxyskupinu, 2-oxopropoxyskupinu, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kterékoliv jiné poloze než poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo aminoskupinou, nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž je substituentem chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, ftalimidoskupina, cykloalkylskupina se 3 až 6 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluor- 67 fenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzylskupina;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje vodík, chlor, aminoskupinu, methylaminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí, acetylaminoskupinu nebo nitroskupinu;
    R4 představuje vodík, chlor, brom, nitroskupinu, sulfamoylskupinu nebo dimethylsulfamoylskupinu;
    nebo kterékoliv dvě sousední skupiny ze skupin Rlz R2, R3 a R4 jsou spolu spojeny za vzniku methylendioxyskupiny a zbývající dvě skupiny představují atomy vodíku;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  4. 4. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kde
    R představuje pyridylmethylskupinu, skupinu vzorce kde Y a p mají význam uvedený v nároku 1, R7 představuje vodík, fluor, chlor, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu nebo nitroskupinu a q je celé číslo 1 až 4, pentafluorbenzylskupinu, 2-nitro-4-chlorbenzylskupinu, 1-fenylethylskupinu nebo naftylmethylskupinu;
    R1 představuje hydroxyskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, alkenyloxyskupinu se 3 až 5 atomy uhlíku nebo 2-propinyloxyskupinu;
    R2 představuje vodík;
    R3 představuje aminoskupinu, dialkylaminoskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku v každé z alkylových částí nebo acetylaminoskupinu;
    R4 představuje chlor;
    R5 představuje vodík nebo methylskupinu;
    X představuje methylenskupinu nebo ethylenskupinu a m představuje číslo 1;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  5. 5. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce I, kde kde R, R2, R3/ R4» R5/ X a m mají význam uvedený v nároku 4 a R^ představuje cyklopentyloxy — skupinu, 2-oxopropoxyskupinu, propoxyskupinu, jejíž atom uhlíku v kterékoliv jiné poloze než poloze 1 je substituován jednou hydroxyskupinou nebo substituovanou alkoxyskupinu s 1 až 5 atomy uhlíku, v níž je substituentem chlor, kyanoskupina, ethoxykarbonylskupina, cykloalkylskupina se až 5 atomy uhlíku, fenylskupina, p-fluorfenoxyskupina, benzoylskupina nebo p-fluorbenzoylskupina; a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  6. 6. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce la, kde
    Ra představuje pyridylmethylskupinu, benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, chlorbenzylskupinu, trifluormethylbenzylskupinu, kyanobenzylskupinu nebo
    3-(4-chlorfenoxy)propylskupinu,
    Rla představuje alkoxyskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
    3-butenyloxyskupinu nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupinu,
    I
    R3 představuje aminoskupinu, dimethylaminoskupinu nebo acetylaminoskupinu a
    R5' představuje vodík nebo methylskupinu;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  7. 7. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce Ia, kde Ra, R3' a R5' ma j i význam uvedený v nároku 6 a Rla představuje cyklopentyloxyskupinu, 2-oxo propoxyskupinu, 2-hydroxypropoxyskupinu nebo 2-chlorethoxyskupinu; a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  8. 8. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 5 obecného vzorce Ib Rb kde
    Rb představuje pyridylmethylskupinu, benzylskupinu, fluorbenzylskupinu, chlorbenzylskupinu nebo 3—(4— —chlorfenoxy)propylskupinu a představuje methoxyskupinu, ethoxyskupinu, butoxyskupinu, isobutoxyskupinu, pentyloxyskupinu, isopentyloxyskupinu nebo 3-methyl-2-butenyloxyskupinu;
    a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  9. 9. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku obecného vzorce lb, kde Rb má význam uvedený v nároku a Rlb představuje 2-hydroxypropoxyskupinu a jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  10. 10. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-*[[4-(4-fluorbenzyl)2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  11. 11. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-5-chlor-2-ethoxy-N-[ [4-(3-pyridyl)methyl 2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  12. 12. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-2butoxy-5-chlorbenzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  13. 13. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-2-butoxy-5-chlor-N-[ [4-(4-fluorbenzyl)2-morfolinyl]methyl]benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  14. 14. Substituovaný benzamidový derivát podle nároku 8, kterým je 4-amino-N-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-5chlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzamid nebo jeho farmaceuticky vhodná adiční sůl s kyselinou.
  15. 15. Způsob přípravy substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 1 obecného vzorce I nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II (II) kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce nebo její III
    HoN-X-f 'i
    Ln/CH2 (111) l
    R kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku l a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  16. 16. Způsob podle nároku 15 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 2 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde R1# R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 2 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 2 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  17. 17. Způsob podle nároku 15 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 3 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 3 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 3 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  18. 18. Způsob podle nároku 16 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 4 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rj, R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 4 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, R5, X a m mají význam uvedený v nároku 4 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  19. 19. Způsob podle nároku 17 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 5 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II, kde Rlr R2, R3 a R4 mají význam uvedený v nároku 5 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce III, kde R, Rs, X a m mají význam uvedený v nároku 5 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  20. 20. Způsob podle nároku 18 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 6 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha
    Cl C00H
    R3’-^>^Rla (Ha) kde Rla a R3 mají význam uvedený v nároku 6 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce lila,
    H0N-CH2-f V ru i CHo 2 (lila)
    R.
    kde Ra a R5 mají význam uvedený v nároku 6 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  21. 21. Způsob podle nároku 19 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 7 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce Ha, kde R^a a R-j mají význam uvedený v nároku 7 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce lila, kde R& a R5' mají význam uvedený v nároku 7 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  22. 22. Způsob podle nároku 20 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 8 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lib
    COOH (Hb) kde Rlb má význam uvedený v nároku 8 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce Illb
    H2N -ch2 b
    (Illb) kde Rfc má význam uvedený v nároku 8 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  23. 23. Způsob podle nároku 21 pro přípravu substituovaného benzamidového derivátu podle nároku 9 nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce lib, kde Rlb má význam uvedený v nároku 9 nebo její reaktivní derivát se sloučeninou obecného vzorce Illb, kde Rb má význam uvedený v nároku 9 a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  24. 24. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(4-fluorbenzyl)-2-morfolinyl]methylJbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl )morfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  25. 25. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino5-chlor-2-ethoxy-N-[[4-(3-pyridyl)methyl-2-morfolinyl]methyljbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-5-chlor-2-ethoxybenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(3-pyridyl) morfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  26. 26. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-aminoN-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-2-butoxy-5-chlorbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat
    4-amino-2-butoxy-5-chlorbenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-benzylmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  27. 27. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-amino2-butoxy-5-chlor-N-[ [ 4- (4-fluorbenzyl)-2-morfolinyl]methyl]benzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-amino-2-butoxy-5-chlorbenzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl-4-(4-fluorbenzyl Jmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  28. 28. Způsob podle nároku 22 pro přípravu 4-aminoN-[(4-benzyl-2-morfolinyl)methyl]-5-chlor-2-(3-methyl-2butenyloxyJbenzamidu nebo jeho farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že se nechá reagovat 4-aminochlor-2-(3-methyl-2-butenyloxy)benzoová kyselina nebo její reaktivní derivát s 2-aminomethyl4-benzylmorfolinem a získaný produkt se popřípadě převede na žádanou farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou.
  29. 29. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje substituovaný benzamidový derivát podle nároku 1 nebo jeho farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou a farmaceuticky vhodný nosič nebo ředidlo.
  30. 30. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující se tím, že jako substituovaný benzamidový derivát obsahuje sloučeninu podle nároku 8
  31. 31. Farmaceutický prostředek podle nároku 29, vyznačující .se tím, že jako substituovaný benzamidový derivát obsahuje sloučeninu podle nároku 10.
    01-237-87-Ho
CS872897A 1986-04-30 1987-04-24 Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi CZ284687B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP10155286 1986-04-30
JP31509086 1986-12-31

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ289787A3 true CZ289787A3 (cs) 1998-11-11
CZ284687B6 CZ284687B6 (cs) 1999-02-17

Family

ID=26442419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS872897A CZ284687B6 (cs) 1986-04-30 1987-04-24 Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4870074A (cs)
EP (1) EP0243959B1 (cs)
KR (1) KR870010030A (cs)
AR (1) AR242953A1 (cs)
AU (1) AU592177B2 (cs)
CA (1) CA1291135C (cs)
CZ (1) CZ284687B6 (cs)
DE (1) DE3781195T2 (cs)
DK (1) DK175281B1 (cs)
ES (1) ES2043617T3 (cs)
FI (1) FI87776C (cs)
GR (1) GR3005934T3 (cs)
HK (1) HK18194A (cs)
HU (1) HU198193B (cs)
NZ (1) NZ220120A (cs)
PH (1) PH24049A (cs)
SK (1) SK279058B6 (cs)
SU (1) SU1597101A3 (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
TW213460B (cs) * 1991-02-15 1993-09-21 Hokuriku Pharmaceutical
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
WO1995026953A1 (fr) * 1994-03-30 1995-10-12 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose d'acide benzoïque et son utilisation comme medicament
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
ES2167563T3 (es) * 1995-05-23 2002-05-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de (2-morfolinilmetil)benzamida.
EP1324990B1 (en) * 2000-09-29 2014-10-29 Glaxo Group Limited Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases
DE60108420T2 (de) * 2000-11-28 2005-12-22 Smithkline Beecham P.L.C., Brentford Morpholinderivate als antagonisten an orexinrezeptoren
JP4829417B2 (ja) * 2001-03-26 2011-12-07 明夫 乾 インスリン抵抗性改善薬
HUP0402611A2 (hu) * 2001-10-08 2005-07-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Görcsoldó hatóanyag szakaszos leadására szolgáló rendszer
GB0208158D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-22 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207447D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
GB0207449D0 (en) * 2002-03-28 2002-05-08 Glaxo Group Ltd Novel compounds
HUP0201980A3 (en) * 2002-06-13 2008-06-30 Richter Gedeon Nyrt Process for preparing a benzamide derivative and intermediates thereof
JP4740740B2 (ja) * 2003-12-09 2011-08-03 大日本住友製薬株式会社 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤
US8138204B2 (en) * 2004-01-07 2012-03-20 Aryx Therapeutics, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
EP2194053B1 (en) 2004-01-07 2013-03-27 Armetheon, Inc. Methoxy piperidine derivatives for use inr the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8524736B2 (en) 2004-01-07 2013-09-03 Armetheon, Inc. Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
IN2014CN03493A (cs) 2004-09-08 2015-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
AU2006262259B2 (en) * 2005-06-23 2013-03-14 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
CA2620379C (en) * 2005-08-31 2015-02-24 Aryx Therapeutics, Inc. Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2007075749A2 (en) * 2005-12-20 2007-07-05 Merck & Co., Inc. Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment
KR100750593B1 (ko) * 2006-03-16 2007-08-20 동우신테크 주식회사 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법
US20080085915A1 (en) * 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
WO2008131259A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated morpholinyl compounds
CN101402633A (zh) * 2007-09-11 2009-04-08 上海恒瑞医药有限公司 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN102006861B (zh) 2008-02-13 2012-11-21 大日本住友制药株式会社 口腔崩解片
TWI423967B (zh) * 2008-02-21 2014-01-21 Dainippon Sumitomo Pharma Co 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物
CN101565381B (zh) * 2009-06-01 2013-07-24 重庆英斯凯化工有限公司 2-烷氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法
WO2011019043A1 (ja) 2009-08-11 2011-02-17 大日本住友製薬株式会社 ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠
WO2011107903A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Highly pure mosapride citrate dihydrate and processes for its preparation
KR101671341B1 (ko) 2011-02-25 2016-11-01 주식회사유한양행 다이아미노피리미딘 유도체 및 그의 제조방법
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
TWI808055B (zh) 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
CN111349052B (zh) * 2020-04-07 2021-02-12 福建海西新药创制有限公司 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法
CN114560822A (zh) * 2020-11-27 2022-05-31 鲁南制药集团股份有限公司 一种莫沙必利的二羧酸晶体

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH451142A (de) * 1965-01-19 1968-05-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide
US4029786A (en) * 1972-08-11 1977-06-14 Imperial Chemical Industries Limited Morpholine derivatives for treating depression
US4323503A (en) * 1976-08-04 1982-04-06 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives
US4210754A (en) * 1977-02-01 1980-07-01 Hoffmann-La Roche Inc. Morpholino containing benzamides
US4692445A (en) * 1983-04-29 1987-09-08 Rorer Pharmaceutical Corporation Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use
FR2575158B1 (fr) * 1984-12-20 1987-10-02 Pf Medicament Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central
JPH0390274A (ja) * 1989-08-28 1991-04-16 Furukawa Alum Co Ltd Ａｌ又はＡｌ合金の気相ろう付法

Also Published As

Publication number Publication date
FI87776C (fi) 1993-02-25
FI87776B (fi) 1992-11-13
DE3781195T2 (de) 1993-02-18
CA1291135C (en) 1991-10-22
NZ220120A (en) 1989-06-28
DE3781195D1 (de) 1992-09-24
HUT45514A (en) 1988-07-28
AU7227587A (en) 1987-11-05
AU592177B2 (en) 1990-01-04
SK289787A3 (en) 1998-06-03
PH24049A (en) 1990-03-05
EP0243959B1 (en) 1992-08-19
SK279058B6 (sk) 1998-06-03
FI871828A (fi) 1987-10-31
SU1597101A3 (ru) 1990-09-30
DK218787A (da) 1987-10-31
CZ284687B6 (cs) 1999-02-17
EP0243959A1 (en) 1987-11-04
FI871828A0 (fi) 1987-04-27
US4870074A (en) 1989-09-26
KR870010030A (ko) 1987-11-30
GR3005934T3 (cs) 1993-06-07
HU198193B (en) 1989-08-28
DK175281B1 (da) 2004-08-09
HK18194A (en) 1994-03-11
ES2043617T3 (es) 1994-01-01
AR242953A1 (es) 1993-06-30
DK218787D0 (da) 1987-04-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ289787A3 (cs) Substituovaný benzamidový derivát, způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek na jeho bázi
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
US7598264B2 (en) HIV integrase inhibitors
KR910007882B1 (ko) 1-벤질-아미노알킬-피롤리디논의 제조방법
FI88504B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 4-benzyl-1-(2h)-ftalazinonderivat
NO162818B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 1,4-dihyropyridiner.
JPH08269060A (ja) ヘテロ環化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬品
US20090005436A1 (en) Substituted Aminoalkyl- and Amidoalkyl-Benzopyran Derivatives
JPH05140149A (ja) 縮合複素環誘導体
EP3229593A1 (en) Heterocyclic compounds as antibiotic potentiators
JP2002507611A (ja) イミダゾロン食欲抑制薬：ｉｉ．フェニル誘導体
JP2019526577A (ja) イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
CZ279774B6 (cs) 3-Aryl-4(3H)-chinazolinonový CCK antagonist a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje
EP0273401B1 (en) Isoindolin-1-one derivative and antiarrhythmic agent
US5635511A (en) Treatment of heart rhythm disorders by administration of 3-phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo[3.3.1]nonane compounds.
US4612312A (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
AU2114600A (en) Tetrahydroindazole derivatives as ligands for gaba-a alpha 5 receptors
SK47598A3 (en) Novel piperazinylalkylthiopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and a process for the preparation of the novel compounds
FI65620C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antiallergiska 9-aminopyrido(1,2-a)pyrimidiner
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
KR920000763B1 (ko) 신규 벤조디아제핀의 제조 방법
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
AU1580492A (en) Reissert compounds as anti-hiv agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20070424