FI87776C - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider Download PDFInfo
- Publication number
- FI87776C FI87776C FI871828A FI871828A FI87776C FI 87776 C FI87776 C FI 87776C FI 871828 A FI871828 A FI 871828A FI 871828 A FI871828 A FI 871828A FI 87776 C FI87776 C FI 87776C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- amino
- compound
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 41
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 title claims description 10
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 title claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 205
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 195
- -1 1,2-benzisoxazolyl Chemical group 0.000 claims description 106
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 42
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 35
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 25
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 21
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 claims description 20
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 13
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 9
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethyl-1,4-phenylenediamine Chemical group CN(C)C1=CC=C(N)C=C1 BZORFPDSXLZWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 6
- 125000005344 pyridylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004803 chlorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 5
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004175 fluorobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- IRFRTRMQNPJOAG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-2-butoxy-5-chlorobenzamide Chemical group CCCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 IRFRTRMQNPJOAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 125000002946 cyanobenzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000005921 isopentoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006493 trifluoromethyl benzyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 115
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 84
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 74
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 68
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 65
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 60
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 45
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 35
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 34
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 33
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 23
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- RKQQPHIGNSVEOH-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-hexoxybenzoic acid Chemical compound CCCCCCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RKQQPHIGNSVEOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 8
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 8
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 7
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N heavy water Substances [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 7
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O RVEATKYEARPWRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N (4-benzylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 CKZVBXBEDDAEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- JHSPPBBJOLKJDH-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=C(F)C=C1 JHSPPBBJOLKJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 5
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 229960000581 salicylamide Drugs 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 4
- XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-2-(chloromethyl)morpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1CC1=CC=CC=C1 GVWRZZNYCOTWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 4
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- ZWNMRNMIZKFLBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylmorpholin-2-yl)ethanamine Chemical compound C1COC(CCN)CN1CC1=CC=CC=C1 ZWNMRNMIZKFLBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LRZSAGKIMYFLHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODYRBQWYNNOGQN-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(aminomethyl)morpholin-4-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1COC(CN)CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 ODYRBQWYNNOGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JCHJDTYDCITBBN-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-acetyloxy-5-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(OC(C)=O)=C(C(O)=O)C=C1Cl JCHJDTYDCITBBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 3
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 3
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IYDYAXXGLUZOJN-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1COC(CNC(=O)C)CN1CC1=CC=C(F)C=C1 IYDYAXXGLUZOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 3
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZFLQOWHVNBQZ-UHFFFAOYSA-N (4-benzyl-1,4-oxazepan-2-yl)methanamine Chemical compound C1CCOC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1 XUZFLQOWHVNBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNTCJVGYFWBECT-UHFFFAOYSA-N 1-[(2-chlorophenyl)methylamino]propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNCC1=CC=CC=C1Cl XNTCJVGYFWBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 1-iodohexane Chemical compound CCCCCCI ANOOTOPTCJRUPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YVENDIOSKPJMLX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylmorpholin-2-yl)ethanol Chemical compound C1COC(CCO)CN1CC1=CC=CC=C1 YVENDIOSKPJMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AVKUQDNGOBWLKN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylmorpholin-2-yl)ethyl acetate Chemical compound C1COC(CCOC(=O)C)CN1CC1=CC=CC=C1 AVKUQDNGOBWLKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAQSVEHQDFSDCR-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 YAQSVEHQDFSDCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFUUZLWIJHVFJZ-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-(dimethylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(NC(C)=O)=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O UFUUZLWIJHVFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSZUVVWNNPZIGN-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-chloro-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O GSZUVVWNNPZIGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNNOFRJMHLQDOE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 MNNOFRJMHLQDOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAXHDFKDZSHQV-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylmorpholin-2-yl)propan-1-amine Chemical compound C1COC(CCCN)CN1CC1=CC=CC=C1 FDAXHDFKDZSHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSQYRJKZKOKCP-UHFFFAOYSA-N 3-(4-benzylmorpholin-2-yl)propanenitrile Chemical compound C1COC(CCC#N)CN1CC1=CC=CC=C1 SVSQYRJKZKOKCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBXYDAFAUGAUJB-UHFFFAOYSA-N 3-morpholin-2-ylpropanenitrile Chemical compound N#CCCC1CNCCO1 MBXYDAFAUGAUJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HFOOMTWBZCIGSL-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-2-ethoxy-n-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound CCOC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 HFOOMTWBZCIGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZSFLDBIRNKAYSV-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-ethoxy-n-[[4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]benzamide Chemical compound CCOC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 ZSFLDBIRNKAYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLPODFYVEMCHBL-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 HLPODFYVEMCHBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZKOWXZFTMYRSE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-(dimethylamino)-2-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=C(Cl)C=C1C(O)=O KZKOWXZFTMYRSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- DWXFDGVDGNNQBO-UHFFFAOYSA-N [4-[3-(4-chlorophenoxy)propyl]morpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 DWXFDGVDGNNQBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPZOUXYSPHCLRV-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-acetyloxyethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCOC(=O)C)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 FPZOUXYSPHCLRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLXBQSCAFOXTSR-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-chloroethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCCl)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 MLXBQSCAFOXTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLOMZAUJLNQHRO-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-cyanoethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCC#N)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YLOMZAUJLNQHRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLXGHWHTUOCXQX-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-(2-hydroxyethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1COC(CCO)CN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JLXGHWHTUOCXQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 2
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZFOBUJYPANZMG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-benzylmorpholin-2-yl)acetate Chemical compound C1COC(CC(=O)OCC)CN1CC1=CC=CC=C1 WZFOBUJYPANZMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YOWFFMYWBHTEJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(1,3-dioxoisoindol-2-yl)methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCOC1CN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O YOWFFMYWBHTEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(=O)OC QAYQKAPOTVSWLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXJDAUJQLLGAZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-5-chloro-2-hexoxybenzoate Chemical compound CCCCCCOC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(=O)OC VEXJDAUJQLLGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N metoclopramide hydrochloride Chemical compound O.Cl.CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC KJBLQGHJOCAOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UGPSGKBXOZVVCV-UHFFFAOYSA-N n-(morpholin-2-ylmethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCC1CNCCO1 UGPSGKBXOZVVCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JARCELFZNGRBJT-UHFFFAOYSA-N n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]acetamide Chemical compound C1COC(CNC(=O)C)CN1CC1=CC=CC=C1 JARCELFZNGRBJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 2
- 125000006505 p-cyanobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C#N)C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N piperonylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VDVJGIYXDVPQLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VDZOOKBUILJEDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- YAKKATWFMLCGMI-UHFFFAOYSA-N (4-phenylmorpholin-2-yl)methanamine Chemical compound C1COC(CN)CN1C1=CC=CC=C1 YAKKATWFMLCGMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMCDGBASPMWQJD-WLHGVMLRSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[(4-ethylmorpholin-2-yl)methyl]-2-methoxybenzamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1N(CC)CCOC1CNC(=O)C1=CC=CC=C1OC NMCDGBASPMWQJD-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 DBUAYOWCIUQXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 1,4-oxazepane Chemical group C1CNCCOC1 ZNGWEEUXTBNKFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 1-(chloromethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CCl)C=C1 IZXWCDITFDNEBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAJODHVUXYNOJU-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(2-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropan-1-ol Chemical compound ClC1=C(CC(C(O)N)(C)C)C=CC=C1 PAJODHVUXYNOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2h-quinoline Chemical compound C1=CC=C2N(OCC)CC=CC2=C1 AEHKBYHYSYENDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 1-hexanamine Chemical compound CCCCCCN BMVXCPBXGZKUPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCDTSZTCIFXNN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzylmorpholin-2-yl)acetonitrile Chemical compound C1COC(CC#N)CN1CC1=CC=CC=C1 IMCDTSZTCIFXNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQCIVIABGBSMEI-UHFFFAOYSA-N 2-(azidomethyl)-4-benzylmorpholine Chemical compound C1COC(CN=[N+]=[N-])CN1CC1=CC=CC=C1 CQCIVIABGBSMEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVJGCQAEHPDHCM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 YVJGCQAEHPDHCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFTKHVYQEPCOPM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-methylmorpholine Chemical compound C1C(CCl)OC(C)CN1CC1=CC=CC=C1Cl YFTKHVYQEPCOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUKGENFOLCBVLY-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)-4-phenylmorpholine Chemical compound C1COC(CCl)CN1C1=CC=CC=C1 RUKGENFOLCBVLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPVWVXISFIMMAB-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclopropylamino)-5-sulfamoylbenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(=O)(=O)N)=CC=C1NC1CC1 KPVWVXISFIMMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPCAJFZDQXKYRW-UHFFFAOYSA-N 2-(hexylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CCCCCCNC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O FPCAJFZDQXKYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 2-(oxiran-2-ylmethyl)isoindole-1,3-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1CC1CO1 DUILGEYLVHGSEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWEPMOQQKUYWIN-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorophenyl)methylamino]ethanol Chemical compound OCCNCC1=CC=C(F)C=C1 KWEPMOQQKUYWIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTDSTEXXTSDBLO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-chlorophenyl)methyl]-5,5-dimethylmorpholin-3-yl]ethanamine Chemical compound NCCC1N(C(COC1)(C)C)CC1=C(C=CC=C1)Cl BTDSTEXXTSDBLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONOHJNKSOBNKY-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-4-chlorobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC(Cl)=CC=C1C(O)=O SONOHJNKSOBNKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQRZFRQCKBWJNP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(dimethylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O JQRZFRQCKBWJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQSBIZXYGOCDSY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-(methylamino)-5-nitrobenzoic acid Chemical compound CNC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1[N+]([O-])=O JQSBIZXYGOCDSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical group CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1C(O)=O XDZMPRGFOOFSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-pyridine Natural products OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 2516-96-3 Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl QUEKGYQTRJVEQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQJXSIOFSZYGMH-UHFFFAOYSA-N 3-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OCCCNCC1=CC=CC=C1 ZQJXSIOFSZYGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 3-Methylbutanoic acid Natural products CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JESNSNMMTLYFGV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=C(Cl)C=CC=C1C(N)=O JESNSNMMTLYFGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXAHCXPEXLCFFY-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)morpholine Chemical compound ClCN1CCOCC1 FXAHCXPEXLCFFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCZLYNFDOJXWGN-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1CN1CCOCC1 BCZLYNFDOJXWGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTJMOIFNCHDSAG-UHFFFAOYSA-N 4-[(2-chlorophenyl)methyl]-2-methylmorpholine Chemical compound ClC1=C(CN2CCOC(C2)C)C=CC=C1 OTJMOIFNCHDSAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICNWZXFWTBMBKT-UHFFFAOYSA-N 4-acetamido-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(NC(C)=O)=C(Cl)C=C1C(O)=O ICNWZXFWTBMBKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzamide Chemical class CC(=O)NC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 XVVYSVVBPMJRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMGMDZSNZZJYQC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-methoxy-n-(morpholin-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCNC1 IMGMDZSNZZJYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGEPBJGKGOHLHC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[4-[(2-chlorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C(=CC=CC=2)Cl)C1 SGEPBJGKGOHLHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCOZHDFHIVRDPG-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[4-[(2-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(O)=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C(=CC=CC=2)F)C1 KCOZHDFHIVRDPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWIUGUVNWRNUID-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-n-[[4-[(3-chlorophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]-2-hydroxybenzamide Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=CC(O)=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=C(Cl)C=CC=2)C1 OWIUGUVNWRNUID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDUJCVYCCPKYSR-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(4-benzylmorpholin-2-yl)ethyl]-5-chloro-2-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 RDUJCVYCCPKYSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJNVJWLJAYAWEI-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[2-(4-benzylmorpholin-2-yl)ethyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 QJNVJWLJAYAWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVTNCRCSZDFKQV-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[3-(4-benzylmorpholin-2-yl)propyl]-5-chloro-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCCCC1OCCN(CC=2C=CC=CC=2)C1 UVTNCRCSZDFKQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzamide Chemical compound CCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C1 AZEIRPAUJXANCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDKBNJFZYQVYKF-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(S(=O)(=O)N(C)C)C=C1C(O)=O PDKBNJFZYQVYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPLPERBFJNXJRZ-UHFFFAOYSA-N 5-(dimethylsulfamoyl)-2-fluorobenzoic acid Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C(C(O)=O)=C1 SPLPERBFJNXJRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZGVEGLNNJFISE-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-ethoxy-4-nitrobenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=C(Cl)C=C1C(O)=O SZGVEGLNNJFISE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDUYYXSMTAZNGT-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-hydroxy-3-methylbenzamide Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(C(N)=O)=C1O CDUYYXSMTAZNGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HAKXXXVBNLKWAU-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methoxy-3-methylbenzamide Chemical compound COC1=C(C)C=C(Cl)C=C1C(N)=O HAKXXXVBNLKWAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNWIZSBLPIUGJI-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[[4-[(4-cyanophenyl)methyl]morpholin-2-yl]methyl]-4-(dimethylamino)-2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC(N(C)C)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(=CC=2)C#N)C1 ZNWIZSBLPIUGJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 5-chlorosulfonyl-2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(Cl)(=O)=O)=CC=C1F CISMZCVQNVNWJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005725 8-Hydroxyquinoline Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000015163 Biliary Tract disease Diseases 0.000 description 1
- POMLYIFGGFZGMM-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.NC1=CC(=C(C(=O)NCC2CN(CCO2)CC2=CC=CC=C2)C=C1Cl)OCCCC Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.NC1=CC(=C(C(=O)NCC2CN(CCO2)CC2=CC=CC=C2)C=C1Cl)OCCCC POMLYIFGGFZGMM-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 1
- BHDUWLKBHFLMPE-UHFFFAOYSA-N CC1CN(C(CO1)CCCl)CC2=CC=CC=C2Cl Chemical compound CC1CN(C(CO1)CCCl)CC2=CC=CC=C2Cl BHDUWLKBHFLMPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N Ethyl methanesulfonate Chemical compound CCOS(C)(=O)=O PLUBXMRUUVWRLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100450563 Mus musculus Serpind1 gene Proteins 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 description 1
- SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N Salicilamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1O SKZKKFZAGNVIMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIAYODHUVXCRFB-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-chlorophenyl)methyl]-5,5-dimethylmorpholin-2-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)COC(CN)CN1CC1=CC=CC=C1Cl VIAYODHUVXCRFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSPSHZXMUKHKPV-UHFFFAOYSA-N [4-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-methylmorpholin-2-yl]methanamine Chemical compound C1C(CN)OC(C)CN1CC1=CC=CC=C1Cl HSPSHZXMUKHKPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] Chemical compound [O--].[Al+3].[Al+3].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] YKTSYUJCYHOUJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INNSZZHSFSFSGS-UHFFFAOYSA-N acetic acid;titanium Chemical compound [Ti].CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O INNSZZHSFSFSGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 1
- 229910001516 alkali metal iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940031955 anhydrous lanolin Drugs 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N as-o-xylenol Natural products CC1=CC=C(O)C=C1C YCOXTKKNXUZSKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;hydroxide Chemical compound [OH-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 FKPSBYZGRQJIMO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N beta-methyl-butyric acid Natural products CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethyl acetate;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC.CCOC(C)=O CSTBBLHIGMTEAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N chloroform;hexane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCCCCC OQNGCCWBHLEQFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000023652 chronic gastritis Diseases 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000001335 demethylating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;hydrate Chemical compound O.ClCCl YDVNLQGCLLPHAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000095 emetic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028299 esophageal disease Diseases 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUEKXXRSLTWHEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[[(4-amino-5-chloro-2-methoxybenzoyl)amino]methyl]morpholine-4-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OCC)CCOC1CNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC PUEKXXRSLTWHEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNIKEUNRANIBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-(aminomethyl)morpholine-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCOCC1CN IJNIKEUNRANIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N hexane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCCCCC.CC(C)OC(C)C MOTRZVVGCFFABN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N hydron;methanediimine;chloride Chemical compound Cl.N=C=N DCPMPXBYPZGNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N iodobenzene Chemical compound IC1=CC=CC=C1 SNHMUERNLJLMHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VBBPDQQIZOEHIR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-acetamido-2-hexoxybenzoate Chemical compound CCCCCCOC1=CC(NC(C)=O)=CC=C1C(=O)OC VBBPDQQIZOEHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 VUQUOGPMUUJORT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGEUDBIRXMKEKB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-ethoxybenzoate Chemical compound CCOC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)OC QGEUDBIRXMKEKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- HKVOVSYVRRXILB-UHFFFAOYSA-N n-[(4-benzylmorpholin-2-yl)methyl]-1,3-benzodioxole-4-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=2OCOC=2C=1C(=O)NCC(OCC1)CN1CC1=CC=CC=C1 HKVOVSYVRRXILB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDBITLPJLASHCL-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[(2-chlorophenyl)methyl]-6-methylmorpholin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1C(CNC(C)=O)OC(C)CN1CC1=CC=CC=C1Cl VDBITLPJLASHCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIIQTHTVTPDPQV-UHFFFAOYSA-N n-[[4-[3-(4-chlorophenoxy)propyl]morpholin-2-yl]methyl]acetamide Chemical compound C1COC(CNC(=O)C)CN1CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1 WIIQTHTVTPDPQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004967 organic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003540 oxyquinoline Drugs 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N phloretic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 NMHMNPHRMNGLLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N propan-2-ol;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)O.CC(C)OC(C)C SAALQYKUFCIMHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005956 quaternization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021195 test diet Nutrition 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052718 tin Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011135 tin Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D267/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D267/02—Seven-membered rings
- C07D267/08—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4
- C07D267/10—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
1 87776
Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia substituoituja bentsamideja - Förfarande för framställning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider Tämän keksinnön kohteena on menetelmä valmistaa uusia johdoksia, joilla on ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus .
Japanilaisessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) nro 90274/1978 on ilmoitettu, että eräillä N-[(4-alempi alkyyli-2(tai 3) -morfoiinyyli)metyyli]bentsamidijohdoksilla on antireserpiini-aktiivisuus, analgeettinen aktiivisuus jne. ja että ne ovat hyödyllisiä, esim. antidepressantteina tai analgeetteina.
Toisaalta erilaisia bentsamidijohdoksia on syntetisoitu ja niiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu 1960 -luvun puolivälin jälkeen, jolloin 4-amino-5-kloori-N-[(2-dietyy-liamino)etyyli]-2-metoksibentsamidin [geneerinen nimi: meto-klopramidi, merk. Merck Index, kymmenes painos, 6019 (1983)] kehitettiin antiemeettisenä aineena tai ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Toistaiseksi ei kuitenkaan ole löydetty mitään substituoitua bentsamidijohdosta, jolla olisi parempi aktiivisuus kuin metoklopramidilla ruonsulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena.
Käsillä olevan keksinnön keksijät ovat tehneet laajoja tutki-muksia saadakseen uusia substituoituja bentsamidijohdoksia, joilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus. He ovat havainneet, että tietyillä substituoi-duilla bentsamidijohdoksi 1la, joissa amidiosan typpiatomi on sitoutunut morfoliinin tai heksahydro-1,4-oksatsepiiniryhmän 2-asemän hiiliatomiin aikyleeniryhmän kautta, on haluttu aktiivisuus ja että eräillä näistä substituoiduista bentsamidi johdoksista on tehokkaampi ruonsulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus, mutta vähemmän keskushermostojärjestel-mään kohdistuvia haittavaikutuksia kuin metoklopramidilla.
2 87776
Keksinnön tavoitteena on tuoda esiin menetelmä valmistaa uusia substituoituja bentsamidijohdoksia, joilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus. Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettuja yhdisteitä voidaan niin käyttää farmaseuttisen seoksen valmistukseen, joka seos sisältää edellä esitettyjä yhdsiteitä aktiivisena ainesosana ja joka on hyödyllinen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Nämä ja muut keksinnön tavoitteet ja edut ovat ammattimiehelle ilmeistä seuraavasta kuvauksesta.
Tämän keksinnön mukaan valmistetaan substituoituja bentsamidi -johdoksi a, joilla on kaava (T) /Ov^· ( R5 ./"V- CONH-X Y" >r 1 li L H 2} n r3 ri 'N (I)
H 9 R
: : jossa R on vety, C2-C5 a 1koksikarbonyy1i, bentsyylioksikarbo- : nyyli, heteroaryyli(C1-C3)alkyyli, jossa heteroaryyli on . . furyyli, tienyyli, pyridyyli tai 1,2-bentsisoksatsolyyli, fenyy1i(C3-C5)alkenyyli tai -T-(Y)p-Rg (jossa T on yksinkertainen sidos tai C3-Cg alkyleeni, Y on happi, rikki tai kar-bonyyli, Rg on fenyyli, fenyyli substituoituna 1-5 ryhmällä, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C1-C4 alkyyli, trif luorimetyyl i, 0^-04 . . alkoksi, nitro, syano ja amino, naftyyli tai difenyylimetyyli, ’ ja p on 0 tai 1 edellyttäen että kun T on yksinkertainen sidos : p on 0) *;; R3 on halogeeni, hydroksi, Cj_-Cj_2 alhoksi, C3-Cg sykloalkyy-'·. lioksi, C3-Cg alkenyyl ioksi , C3-Cg alkynyyl ioksi , C2~Cg alkok-.*.·. si yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana, CJ-C4 M alkyylitio, amino, monosubstituoitu amino, jossa substituent- 3 87776 ti on C<|-Cg alkyyli, fenyyli (C ^ -C^) alkyyli tai Cg-Cg syklo-alkyyli, C2~Cg alkoksi, jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemassa on substituoitu yhdellä hydroksilla tai aminolla, tai substituoitu C-j-Cg alkoksi, jossa substi-tuentti on halogeeni, syano, C2-C5 alkoksikarbonyyli, ftalimi-do, C3~Cg sykloalkyyli, fenyyli substituoituna valinnaisesti yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla.
R2 on vety, R3 on vety, halogeeni, amino, C1-C4 alkyyliamino, difC-jK^ alkyyli)amino, C2-Cg alkanoyyliamino tai nitro, R4 on vety, halogeeni, nitro, sulfamoyyli, Ci~C4 alkyylisul-famoyyli, tai di(C^-C4 alkyyli)sulfamoyyli, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R^, R2,
Rg ja R4 yhdess. muodostavat alkyleenidioksin, ja lo put kaksi ryhmää ovat kukin vety, R5 on vety tai C1~C4 alkyyli, X on C^-Cg alkyleeni, ja . m ja n ovat kukin 1 tai 2, * «♦ I .* edellyttäen että ainakin yksi ryhmistä R2, Rg ja R4 ei ole ***\ vety, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, • · : *' kvaternääriset ammoniumsuolat ja N-oksidijohdokset.
• * • * ·
Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttäviin happoaddi-tiosuoloihin kuuluvat esim. epäorgaanisen hapon additiosuo-lat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaat-ti, fosfaatti jne.) ja orgaanisen hapon add it iosuolat (esim. oksalaatti, maleaatti, fumaraatti, laktaatti, malaatti, sit-raatti, tartraatti, bentsoaatti, metaanisulfonaatti jne.).
• · · : : Yhdisteiden (I) farmaseuttisesti hyväksyttävät kvaternääri- set ammoniumsuolat tarkoittavat kaavan (I) mukaisten yhdis- 4 87776 teiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä ammoniumsuoloja, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksi-karbonyyli. Näihin kuuluvat esim. kvaternääriset ammoniumsuo-lat alempien alkyylihalogenidien kanssa (esim. metyylijodidi, metyylibromidi, etyylijodidi, etyylibromidi jne.), alempi al-kyyli alempi alkyylisulfonaattien kanssa, esim. metyylimetaa-nisulfonaatti, etyylimetaanisulfonaatti jne.), alempi alkyyli-"äryylisulfonaattien kanssa (esim. metyyli-p-tolueenisulfonaat-ti jne.) tai vastaavat.
Yhdisteiden (I) N-oksidijohdoskset tarkoittavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden N-oksidijohdoksia, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, tienyy-lialkyyli, pyridyylialkyyli tai -T'-S-Rg (Rg tarkoittaa samaa kuin edellä ja Τ' on alkyleeni) , ja R-| on jokin muu kuin al-kyylitio.
Yhdisteet (I), niiden happoadditiosuolat, kvaternääriset am-moniumsuolat ja N-oksidijohdokset voivat valinnaisesti olla hydraattina tai solvaattina, jotka myös sisältyvät tähän keksintöön.
•
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät yhden tai useamman asymetrisen hiiliatomin ja siten ne voivat olla erilaisina stereoisomeereina. Tähän keksintöön sisältyvät myös nämä ste-* reoisomeerit ja niiden seos ja raseemiset yhdisteet.
:: Tässä julkaisussa käytetyt nimitykset atomille tai ryhmille tarkoittavat seuraavaa.
Alkyyliryhmään, alkyleeniosaan, alkyleeniryhmään tai alkylee-niosaan sisältyvät suorat tai haarautuneet ryhmät. "Alkoksi-. karbonyyliin" sisältyvät esim. metoksikarbonyyli, etoksi- karbonyyli, propoksikarbonyyli ja vastaava. "Alkyleeni" on esim. metyleeni, etyleeni, metyylimetyleeni, t r imetyleen i , propyleeni, dimetyylimetyleeni, tetramety1eeni, pentametylee-ni, heksametyleeni ja vastaavat. "Halogeeni" sisältyvät fluo- 5 87776 ri, kloori, bromi ja jodi, parhaiten fluori, kloori ja bromi. "Alkyyli" on esim. metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli, pentyyli, heksyyli ja vastaavat. "Alkoksi" on esim. me-toksi, etoksi, propoksi, isopropoksi, butoksi, isobutoksi, sec-butoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, heksyylioksi, iso-heksyylioksi, heptyylioksi, oktyylioksi, nonyylioksi, dehyy-lioksi,undesyylioksi, dodekyylioksi ja vastaavat. "Sykloalkyy-li" on esim. syklopropyyli, syklobutyyli, syklopentyyli, syk-loheksyyli ja vastaava. "Alkenyylioksi" tarkoittaa ryhmää, jossa on 1 kaksoissidos jossain muussa asemassa kuin happiatomien viereisessä hiiliatomissa, ja näihin kuuluvat esim. allyylioksi, 2-butenyylioksi, 3-butenyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi, 3- tai 4-pentenyylioksi, 4- tai 5-heksenyyli-oksi- 6-heptenyylioksi ja vastaavat. "Alkynyylioksi tarkoittaa ryhmää, jossa on yksi kolmoissidos jossain muussa asemassa kuin happiatomin viereisessä hiiliatomissa ja nähin kuuluvat esim. 2-propionyylioksi., 3-butynyylioksi , 5-heksynyyliok-si ja vastaavat. Nimityksen "Alkoksi yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana" sisältyy esim. 2-metoksietoksi-)-metoksi, 2,2-dimetoksietoksi, 2-oksopropoksi, 3-oksobutoksi, ja vastaavat. "Alkanoyyliamino" on esimerkiksi asetyyliamino, propionyyliamino, butyryyliamino, isobutyryyliamino, ja vas-taava.
Tämän keksinnön mukaisista yhdisteistä parhaina pidetään kaa-*. van (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R on pyridyylimetyyli, i·..! -<™2ν<ϊ>ρ/ΛΒ7 \—/ (jossa Y ja p tarkoitta- vat samaa kuin edellä, Ry on vety, fluori, kloori, trifluo-rimetyyli, syano, nitro, ja q on kokonaisluku 1-4), penta-fluoribentsyyli, 2-nitro-4-klooribentsyyli, 1-fenyylietyyli-: : : tai naf tyy limetyyli; R-j on hydroksi, C^-C^q alkoksi, C^-Cg : sykloalkyylioksi, C^-Cg alkenyylioksi, C^-Cg alkynyylioksi, C2_C4 ihoksi yhden karbonyylin katkaisemana, C2~Cg alkoksi, *** jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemas- sa on substituoitu yhdellä hydroksilla, tai substituoitu :*·.· C1-C5 alkoksi, jossa substituentti on halogeeni, syano, C2~C^ 6 87776 alkoksikarbonyyli, C^-C^ sykloalkyyli, fenyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla; R2 on vety; R3 on amino, di(C^-C2 alkyyli)amino tai C2-C5 alkanoyyliamino; R4 on kloori; R^ on vety tai metyyli; X on metyleeni tai etylee-ni; m on 1; ja n on 1 tai 2, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat ja N-oksidijohdokset.
Vieläkin parempana pidettyjä yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden kaava on n- Rc *
CI^^yCONH-CHjY" V
Il l (-CH2) n (Ia) R3’A^Rla '-Η- Π
Ra jossa R_ on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentyyli, kloo- a ribentsyyli, tr ifluorimetyylibentsyyli, syanobentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, • » '·' R^a on C^-C^ alkoksi, syklopentyylioksi, 3-butenyylioksi, 3- **: metyyli-2-butenyylioksi , 2-oksopropoksi, 2-hydroksipropoksi V tai 2-kloorietoksi, ·*: , on amino, dimetyyliamino tai C2~C3 alkanoyyliamino, ·.. R«j 1 on vety tai metyyli, ja n on 1 tai 2, * \ ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja, kvaternäärisiä ammoniumsuoloja ja N-oksidijohdoksia.
Erityisen hyvänä pidettyjä yhdisteitä ovat yhdisteet, joiden ** kaava on Q
I (Ib)
Rb - · 1» a 7 87776 jossa R^ on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentsyyli, kloo-ribentsyyli, tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli ja on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, iso-pentyylioksi- 3-metyyli-2-butenyylioksi, tai 2-hydroksipropok-si, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja N-oksidijohdokset.
Yksittäisiä esimerkkejä erityisen hyvinä pidetyistä yhdisteistä ovat seuraavat yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat: 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli)metyyli/bentsamidi, 4-amino-5-kloori-2-etoski-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidi, j 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2-(3- metyyli-2-butenyylioksi)bentsamidi, j : 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-2-butoksi-5- klooribentsamidi, 4-amino-2-butoksi-5-kloori-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidi, 2^2 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- isopentyylioksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-//4- ( 2-klooribentsyyli) -2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-etoksibentsamidi, y4 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-mofrolin-yli)metyyli/-5-kloori-2- . etoksibentsamidi, • 1 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- metoksibentsamidi, 4-amino-5-kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-metoksibentsamidi, ja • 1 2 4-amino-5-kloori-N-//4- (3- (4-kloorifenoksi) propyyli/-2-morfo- linyyli/metyyli/-2-metoksibentsamidi.
1 · * · 1 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa erilai-silla menetelmillä, esim. seuraavilla menetelmillä.
k » « . »«·# * 8 87776
Menetelmä (a):
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa saattamalla kaavan (II) mukainen yhdiste
COOH
(ii) . r2 jossa R.j, R2, R3 ja R4 tarkoittavat samaa kuin edellä tai sen reaktiivinen johdos saa reagoimaan kaavan (III) mukaisen yhdisteen kanssa ^R5^m
HpN-X-f l (CH2)n ^ h' I (III) R' jossa R5, X, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R’ tarkoittaa samaa kuin R vetyä lukuunottamatta, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on C2-C,-alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, valinnaisesti poistetaan tuotteesta tämä ryhmä.
» ♦ % · • '*: Yhdisteen (II) reaktiivisiin johdoksiin kuuluvat esim. akti- voidut esteritä happoanhydridit, happohalogenidit (erityises- *. ti happokloridi) ja alemmat alkyyliesterit. Sopivia esimerkke- jä aktivoiduista estereistä ovat p-nitrofenyyliesteri, 2,4,5- trikloorifenyyliesteri, pentakloorifenyyliesteri, syanometyy- liesteri, N-hydroksisukkinimidiesteri, N-hydroksiftalimidi- esteri, 1-hydroksibentsotriatsoliesteri, N-hydroksi-5-norbor- ** neeni-2,3-dikarboksimidiesteri, N-hydroksipiperidiiniesteri, 8-hydroksikinoliiniesteri, 2-hydroksifenyyliesteri, 2-hydrok- \ si-4,5-dikloorifenyyliesteri, 2-hydroksipyridiiniesteri, 2- * ·. pyridyylitioliesteriä vastaavat. Happoanhydreihin kuuluvat « symmetriset happoanhydridit ja sekahappoanhydridit. Sopivia m 9 87776 esimerkkejä sekahappoanhydrideistä ovat sekahappoanhydridit alkyyliklooriformaattien kanssa (esim. etyyliklooriformaatti, isobutyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit aralkyy-liklooriformaattien kanssa (esim. bentsyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit aryyliklooriformaattien kanssa (esim. fenyyliklooriformaatti jne.), sekahappoanhydridit al-kaanihappojen kanssa (esim. isovaleriaanahappo, pivaliinihap-po jne.), ja vastaavat.
Kun käytetään yhdisteitä (II), reaktio voidaan suorittaa kon-densointiaineen kuten disykloheksyylikarbodi-imidim., 1-etyyli- 3-(3-dimetyyliamonipropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridin, N,N'-karbonyylidi-imidatsolin, 1-etoksikarbonyyli-2-etoksi-1,2-di-hydrokinoliinin ja vastaava läsnäollessa. Kun kondensointiai-neena käytetään disykloheksyylikarbodi-imidiä tai 1-etyyli-3 (3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia, reaktio järjestelmään voidaan lisätä sellaisia reagensseja kuin N-hydroksisukkinimidi, 1-hydroksibentsotriatsoli, 3-K droksi-4-okso-3,4-dihydro-1,2,3-bentsotriatsiini tai N-hydroksi-5-nor-borniini-2,3-dikarboksi-imidi.
Yhdisteen (II) tai sen raktiivisen johdoksen ja yhdisteen * · \·.· (III) reaktio suoritetaan sopivassa liuottimessa tai käyttä-* » *.**: mättä mitään liuotinta. Sopiva liuotin valitaan lähtöaineiden perusteella, ja näihin kuuluvat, esim. aromaattiset hiilive- » * *:**; dyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne.), eetterit :*.(esim. dietyylieetteri , di-isopropyylieetteri , tetrahydrofu- /.·. raani, dioksaani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloo-» · » rimetaani, kloroformi jne.), etyyliasetaatti, asetonitriili, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, etyleeniglygoli, vesi ja vastaavat. Näitä liuottimia voidaan käyttää yksinään tai yhdistelmänä kahden tai useamman kanssa. Kun reaktion ku- • · • ’·· luessa vapautuu happoa, reaktio voidaan valinnaisesti suorit- * · taa emäksen läsnäollessa. Sopivi esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallibikarbonaatit (esim. natriumbikarbonaatti, ka- • · « liuombikarbonaat t i jne.), aikai, imetall ikarbonaat.it (esim. nat- • · **· riumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), ja orgaaniset emäk- • * · • · · • · · ··*« • · 10 87776 set (esim. trietyyliamiini, tributyyliamiini, di-isopropyyli-etyyliamiini, N-metyylimorfoliini ja jne.). Yhdistettä (III) voidaan käyttää ylimäärä, joka toimii emäksenä. Reaktiolämpö-tila voi vaihdella lähtöaineiden laadusta riippuen, mutta y-leensä se on välillä noin -30° - noin 200°C, parhaiten noin -10° - noin 150°C. Reaktioaika on tavallisesti välillä 1 tunti - 48 tuntia.
Kun yhdisteessä (II) on sellainen funktionaali, joka häiritsee reaktiota, kuten alifaattinen amino, se on suositeltavaa suojata etukäteen sopivalla suojaryhmällä kuten alemmalla al-kanoyylillä (esim. asetyyli). Suojaryhmä voidaan poistaa reaktion jälkeen.
Kun edellä olevalla menetelmällä (a) saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on Cg-C^ alkoksikarbonyyli, bentsyylioksi-karbonyyli tai bensyyli, tämä ryhmä poistetaan, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on vety. Näiden ryhmien poistaminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä. Esimerkiksi siinä tapauksessa, että R on alkoksikarbonyyli, tuote hydrolysoidaan aikalisissä olosuhteissa, ja R olles- . sa bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, tuote hydrogenoly- » · ·] soidaan. Hydrolyysi aikalisissä olosuhteissa suodetaan käyt-*· tämällä emästä sopivassa liuottimessa. Liuottimiin kuuluvat V esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi
jne.), dioksaani, vesi tai niiden seokset. Emäksiin kuuluvat esim. alkalimetallihydroksidit (esim. natriumhydroksidi, ka-liumhydroksidi jne.). Hydrolyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilassa noin 50° - noin 100°C 0,5-24 tunnin aikana. Hyd-rogenolyysi voidaan suorittaa sopivassa liuottimessa katalyytin läsnäollessa. Liuottimiin kuuluvat esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, etikkahappo, dioksaani, vesi tai niiden seokset. Katalyyttei-hin kuuluvat esim. palladium/hiili ja vastaavat. Hydrogeno-*2 lyysi suoritetaan tavallisesti lämpötilassa 20° - noin 80°C
*. 1-24 tunnin aikana.
n 87776
Kun edellä olevassa menetelmässä (a) saadaan kaavan. (I) mukainen yhdiste, jossa R-j on C2-C5 alkanoyyliamino, tuote voidaan edelleen hydrolysoida happamissa tai aikalisissä olosuhteissa niin, että saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R3 on amino. Alkanoyyliryhmä voidaan poistaa helposti. Esim. kun yhdisteen (II) mukainen alempi alkyyliesteri, jossa R^ on alkanoyyliamino, saadaan reagoimaan yhdisteen (III) kanssa 120°-150°C:ssa, voidaan saada kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on amino.
Useimmat lähtöyhdisteet (II) ovat tunnettuja, ja ne voidaan valmistaa helposti kirjallisuudessa esitetyllä menetelmällä, esim. Ranskalainen patenttinumero 1,307,995, US-patentit numero 3,177,252, 3,342,826 ja 3,892,802, Brittiläinen pantent-tinumero 1,153,796, Eurooppalaiset patentit numero 76,530 ja 102,195 ja J.Chem.Soc., 1963, 4666. Uudet yhdisteet (II) voidaan myös valmistaa näillä tunnetuilla menetelmillä tai menetelmällä, joka on esitetty jäljempänä referenssiesimerkeissä 80, 81 ja 83 - 87.
Lähtöyhdisteet (III) ovat uusia, ja ne voidaan valmistaa esim. jäljempänä referenssiesimerkeissä 1, 3-6, 56, 58, 60-76 in 79 I esitetyllä menetelmällä.
• 0 · '·’·* Menetelmä (b) : • —' ' 1 • · • · • '*· Kaavan (Ie) mukaiset yhdisteet • · « · · * · # • · 9
Cl -r^rxYC0NH-CH2-< η JL \[|^ (ic) ^ 1 C j '
Rb • ft • · · « · • · * jossa Rb tarkoittaa samaa kuin edellä, ja R^r on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi tai isopentyyl iok- * « si, voidaan valmistaa klooraamalla kaavan (IV) mukainen yh- • » · diste • · · ft*·* • · 12 87776 fi?^T-C0NH-CH2Y'% IV-WSc (IV)
Bb jossa Rb ja R1c tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R3" on C2~C5 alkanoyyliamino, minkä jälkeen alkanoyyliryhmä poistetaan tuotteesta.
Ensimmäinen kloorausvaihe voidaan suorittaa tunnetulla menetelmällä, esim. saattamalla yhdiste (IV) reagoimaan klooraus-aineen kanssa sopivassa liuottimessa. Kloorausaineisiin kuuluvat esim. N-kloorisukkinimidi, jodibentseeni, dikloridi, t-butyylihypokloriitti ja vastaavat. Liuotin voi vaihdella riippuen kloorausaineen laadusta ja vastaavista seikoista. Näihin kuuluvat esim. halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani, kloroformi, 1,2-dikloorietaani jne.), eetterit (esim. tetra-hydrofuraani jne.), asetonitriili, dimetyyliformamidi, pyri-diini ja vastaavat. Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen . kloorausaineen laadusta ja vastaavista seikoista, mutta taval-*_ lisesti se on välillä noin -20° - +100°C. Reaktioaika on ta-vallisesti välillä 1-24 tuntia.
Alkanoyyliryhmä poistetaan klooratusta tuotteesta hydrolysoi-.. maila tai käsittelemällä orgaanisella amiinilla. Hydrolyysi suoritetaan sopivassa liuottimessa happamissa tai aikalisissä olosuhteissa. Näihin liuottimiin kuuluvat esim. alkoholit (metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), dioksaani, vesi tai näiden seokset. Happoihin kuuluvat mineraalihapot (esim. suolahappo jne.), ja emäksiin kuuluvat alkalimetalli-hydroksidit (natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi jne.), aika-limetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.) ja vastaavat. Klooratun tuotteen käsittely orgaa-nisella amiinilla suoritetaan liuottimen läsnäollessa tai il-, man sitä. Liuottimiin kuuluvat esim. aromaattiset hiilivedyt 13 87776 (esim. bentseeni, tolueeni jne.), eetterit (esim. tetrahydro-furaani, dioksaani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. di-kloorimetaani, kloroformi jne.), alkoholi (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, asetonit-riili ja vastaavat. Orgaanisiin amiineihin kuuluvat esim. alemmat alkyyliamiinit (esim. metyyliamiini, etyyliamiini jne.) di(alempi alkyyli) amiinit (esim. dimetyyliamiini, dietyyli-amiini jne.) ja vastaavat. Alkanoyyliryhmä poistetaan tavallisesti lämpötilassa noin 20°- noin 100°C 0,5-8 tunnin aikana.
Lähtöyhdiste (IV) voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva 4-alkanoyyliamino-2-alkoksibentsoehappo tai sen reaktiivinen johdos sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä olevan menetelmän (a) mukaisella tavalla.
Menetelmä (c):
Yhdiste (Ie) voidaan valmistaa myös pelkistämällä kaavan (V) mukainen yhdiste OI Ύ^ϊΓε0ΝΗ "CH2T^ °"Ί (V) Y\ 0gN"k>Rlc ψ
Rb, I i · ' • · _·*·,, jossa R^ ja R1c tarkoittavat samaa kuin edellä. Tämä pelkis- .·.. täminen voidaan suorittaa tavanomaisella menetelmällä, esim., käsittelemällä yhdiste (V) pelkistimellä sopivassa liuottimes-sa. Pelkistimiin kuuluvat metallin (esim. tina, sinkki, rauta jne.) tai metallisuolan (stannokloridi jne.)ja hapon (esim. suolahappo, etikkahappo jne.) yhdistelmät ja vastaavat.
• · : ** Stannokloridia voidaan käyttää yksinään pelkistimenä. Vaihto-• · ehtoisesti voidaan pelkistäminen suorittaa hydraamalla yhdis- .·.·. te (V) katalyytin läsnäollessa liuottimessa. Sopivia esimerk-• « * .··*. kejä katalyyteistä ovat palladium/hiili ja vastaavat. Sopiva • · * I «* • · · » ·!·« • · 14 87776 liuotin valitaan pelkistysaineen - tai tai keinon perusteella, ja niihin kuuluvat esim. alkoholit (esim. metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi jne.), etyyliasetaatti, etikkahappo, diok-saani, vesi tai niiden seokset.
Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen pelkistysaineesta tai -keinosta, mutta tavallisesti se on välillä noin 10° -noin 100°C, ja katalyyttisessä hydrauksessa parhaiten noin 10° - noin 50°C. Reaktioaika on tavallisesti välillä 1 tunti - 24 tuntia.
Lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa esim. saattamalla sopiva 2-alkoksi-5-kloori-4-nitrobentsoehappo tai sen johdos reagoimaan sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä olevan menetelmän (a) mukaisella tavalla. 2-alkoksi- 5-kloori-4-nitrobentsoehappo voidaan valmistaa esimerkiksi brittiläisessä patentissa numero 1,153,796 kuvatulla tavalla.
Menetelmä (d):
Yhdiste (1c) voidaan valmistaa myös saattamalla kaavan (VI) . mukainen yhdiste « : _ .0.
*J Cl CONH“CHj? -p j ;! h2n>U^öh ^ ivd «h • * jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa Z - Rg (VII) jossa Rg on metyyli, etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli » tai isopentyyli, ja Z on alkoholin reaktiivisen esterin tähde.
«
Kaavassa (VII) alkoholin reaktiivisen esterin tähde Z voi olla esim.halogeeniatomi (esim. kloori, bromi tai jodi), alempi % is 87776 alkyylisulfonyylioksi (esim. metaanisulfonyylioksi, -etaanisul-fonyylioksi jne.), aryylisulfonyylioksi (esim. bentseenisulfo-nyylioksi, p-tolueenisulfonyylioksi, m-nitrobentseenisulfonyy-lioksi jne.), alempi alkoksisulfonyylioksi (esim. metoksisul-fornyylioksi, etoksisulfonyylioksi jne.) ja vastaavat.
Edellä oleva reaktio suoritetaan tavallisesti sopivassa liuot-timessa emäksen läsnäollessa. Sopivia esimerkkejä emäksestä ovat alkalimetallikarbonaatit (esim. natriumkarbonaatti, kaliumkarbonaatti jne.), kvaternääriset ammoniumhydroksidit (esim. tetrabutyyliammoniumhydroksidi, bentsyylitrietyyliammo-niumhydroksidi jne.), alkalimetallialkoksidit (esim. natrium-metoksidi, natriumetoksidi jne.), alkalimetallihydridit (esim. natriumhydridi, kaliumhydridi jne.) ja vastaavat. Sopiva liuotin voidaan valita lähtöyhdisteen, emäksen ja vastaavien seikkojen perusteella, ja näihin kuuluvat esim. dikloorimetaani, asetoni, asetonitriili, metanoli, etanoli, isopropyylialkoho-li, diglyymi, dimetyyliformamidi, dimetyyliasetamidi ja vas-, taavat. Kun käytetään kaavan (VT!) mukaista yhdistettä, jossa Z on kloori tai bromi, reaktio voi tapahtua helpommin lisäämällä reaktiojärjestelmään alkalimetallijodidia (esim. nat-riumjodidi, kaliumjodidi jne.).
• · * • · *· * Edellä oleva reaktio voidaan vaihtoehtoisesti suorittaa vah-• » « · · ’·'·* van emäksen läsnäollessa (esim. natriumKydroksidi, kaliumhyd-roksidi jne.) ja kun mukana on faasinsiirtokatalyyttiä faasin- • · • *·· siirtoliuotinsysteemissä kuten dikloorimetaani-vedessä. Sopi- - via esimerkkejä faasinsiirtokatalyyteistä ovat tetrabutyyli-, ammoniumbromidi, setyylitrimetyyliammoniumbromidi, bentsyyli-trietyyliammoniumkloridi, tetrabutyylia-moniumbisulfaatti ja vastaavat.
• » \ / Reaktiolämpötila voi vaihdella riippuen lähtöyhdisteen laa- • t » dusta ja vastaavista seikoista, mutta tavallisesti se on vä-Iillä noin 5° - noin 150°C. Reaktioaika on tavallisesti välil- • · lä 5-48 tuntia.
• » · • · » • · · * «· · *··· » · 16 87776 Lähtöyhdiste (VI) voidaan valmistaa esim. saattamalla 2-ase-toksi-4-asetyyliamino-5-klooribentsoehappo tai sen reaktiivinen johdos reagoimaan sopivan 2-aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinin kanssa edellä menetelmässä (a) kuvatulla tavalla, minkä jälkeen saatu tuote hydrolysoidaan. Yhdiste (VI) voidaan myös valmistaa demetyloimalla vastaava 2-metoksiyhdiste nat-riumetaanitiolaatilla dimetyyliformamidissa tai booritribromi-dilla dikloorimetaanissa.
Edellä olevilla menetelmillä valmistetut yhdisteet (I) voidaan eristää ja puhdistaa tavanomaisin tekniikoin kuten kromatogra-fisesti, kiteyttämällä uudelleen tai saostamalla uudelleen.
Yhdisteet (I) voidaan saada vapaana emäksenä, happoadditiosuo-lana, hydraattina tai solvaattina riippuen lähtöyhdisteiden laadusta, reaktio-olosuhteista ja käsittelyolosuhteista ja vastaavista. Happoadditiosuola voidaan muuttaa vapaaksi emäkseksi käsittelemällä se tavalliseen tapaan emäksellä kuten alkalimetallihydroksidilla tai alkalimetallikarbonaatilla. Toisaalta vapaa emäs voidaan muuntaa happoaddltiosuolaksi käsittelemällä se tavalliseen tapaan erilaisilla hapoilla. Esim.
. kun kaavan (I) mukainen yhdiste saatetaan reagoimaan sopivan * hapon kanssa liuottimessa ja reaktiotuote uudistetaan kiteyt- » '' tämällä uudelleen tai saostamalla uudelleen, saadaan yhdisteen ·* (I) happoadditiosuola. Liuottimiin kuuluvat esim. kloroformi, *· asetoni, metanoli, etanoli, isopropyylialkoholi, vesi tai näi- ·· den seokset. Reaktiolämpötila on tavallisesti välillä noin 0- noin 80°C, ja reaktioaika on. tavallisesti välillä 30 mi-, nuuttia - 48 tuntia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli tai bentsyylioksi, voidaan muuntaa tavalliseen tapaan kvaternäärisiksi ammoniumsuoloikseen. Kva-ternisointi suoritetaan saattamalla yhdiste (I) reagoimaan : sopivan kvaternisointiaineen kanssa liuottimen läsnäollessa . tai ilman sitä. Liuottimiin kuuluvat esim. aromaattiset hii livedyt (esim. bentseeni, tolueeni, ksyleeni jne.), ketonit 17 87776 (esim. asetoni, metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketo-ni jne.), asetonitriili tai niiden seokset. ReaktiolämpÖtila voi vaihdella riippuen yhdisteen (I) ja kvaternisointiaineen laadusta, mutta tavallisesti se on välillä noin 10° - 130°C, ja reaktioaika on tavallisesti välillä 1-72 tuntia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R on jokin muu kuin vety, alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli, tienyylialkyy-li, pyridyylialkyyli tai -T'-S-Rg, jossa Rg ja Τ' tarkoittavat samaa kuin edellä, voidaan muuntaa tavalliseen tapaan N-oksi-dijohdoksikseen. H-hapetus suoritetaan saattamalla yhdiste (I) reagoimaan sopivan hapettimen kanssa liuottimessa. Hapet-timiin kuuluvat esim. vetyperoksidi ja orgaaniset perhapot (esim. peretikkahappo, perbentsoehappo, m-klooriperbentsoe-happo, perftaalihappo jne.). Sopiva liuotin valitaan hapettimen laadun perusteella, ja näihin kuuluvat esim. vesi, etikka-happo, alkoholit (esim. metanoli, etanoli jne.), ketonit (esim. asetoni jne.), eetterit (esim. dietyylieetteri, diok-. saani jne.), halogenoidut hiilivedyt (esim. dikloorimetaani, kloroformi jne.) ja vastaavat. ReaktiolämpÖtila voi vaihdella riippuen hapettimen laadusta, mutta tavallisesti se on välil- • V. lä 0°-100°C, ja reaktioaika on tavallisesti välillä 1-72 tun- : tia.
• 4 .
* « • · · Käsillä olevan keksinnön mukaisten yhdisteiden farmakologisia aktiivisuuksia on havainnollistettu seuraavien kokeiden tulos- • a> ; ** ten avulla. Nämä kokeet suoritettiin käyttämällä tyypillisiä i · » -1.1.· käsillä olevia keksinnön mukaisia yhdisteitä.
Kokeissa käytetyt referenssiyhdisteet ovat seuraavat: A: Metoklopramidi-hydrokloridi-monohydraatti ja B: N-/ (4-Etyyli-2-morfolinyyli) metyyli/-2-metoksibentsamidi-fumaraatti, joka on esitetty edellä mainitussa japanilai- » · ♦ sessa patenttijulkaisussa (tutkimaton) numero 90274/1978.
• · • 1 · • · · • · «·· • · • · ·· ·
• M
* 1 « « « »
»M
• · 18 87776
Testi 1
Mahan tyhjentymistä lisäävä aktiivisuus.
Tämä testi suoritettiin Scarpignaton et ai. menetelmällä /cf. Arch.int. Pharmacodyn., 246, 286-294 (1980)/.
Wistar-koirasrottia, joiden paino oli 130-150 g, paastotettiin 18 tuntia ennen kokeita ja mahaputken kautta annettiin '1,5 ml testiravintoa (0,05 % fenolinpunaista 1,5 %:ssa metyylisellu-loosan vesiliuoksessa). 15 minuutin kuluttua ravinnon antamisesta maha poistettiin ja mitattiin mahaan jääneen fenolinpu-naisen määrä.
Testattavia yhdisteitä, jotka oli liuotettu tai suspendoitu 0,5 % traganttiliuokseen, annettiin oraalisesti 60 minuuttia ennen testiravinnon antamista. Mahan tyhjentämisnopeus laskettiin mahaan jääneen fenolinpunaisen määrän perusteella, ja testattavien yhdisteiden aktiivisuus ilmoitettiin tyhjenemisnopeuden kasvuna kontrolliin nähden. Kontrollina käytetyyjen eläinten määrä oli 5 saunoin kuin jokaiselle me toklopr amidi-hydrokloridi-monohydraattiannokselle ja eläinten määrä oli ·. 4 jokaiselle muulle testatulle yhdisteelle. Tulokset on * *. annettu taulukossa 1 .
• « * *· > · » t 19 87776
Taulukko 1
Mahan tyhjentämistä lisäävä aktiivisuus
Testattu Annos Kasvu Testattu Annos Kasvu yhdiste (p.o) (%) yhdiste (p.o) (%) 1(1)1 0.2 mg/kg 39.5 86 ; 2.0 mg/kg 55.0 n 2.0 " 49.8 88 0.2 " 32.8 6 2.0 " 49.2 " 0.5 " .^2.9 8 20 " 44.9 " 2.0 " 53-7 'm 2.0 " 47.5 89 2.0 " 49.9 16' 2.0 » 47.3 90 2.0 " 55.4 18(2) .2.0 " 39.3 91 2.0 " 51.2 25 2.0 " 39.1 92 2.0 " 41.0 28 2.0 " 42.8 93 0.5 " 46.9 33 2.0 " 42.3 " 2.0 " 44.2 37 2.0 " 42.2 94 2.0 " 52.0 52 2!0 " 52.5 95 0.2 " 34.7 63(1) 0.5 " 33.9 " 2.0 " 61.6 II 2.0 " 54.4 97 2.0 " 4 3.8 6-4 2.0 " 59.9 101 2.0 " 46.4 65 2.0 " 54.1 102 2.0 ” 46.8 66(V) 2.0 " 41.3 104 2.0 " 43.8 67 2.0 " 57.5 105 2.0 " 52.0 68(1) 2.0 " 62.7 111 2.0 " 48.7 70 2.0 " 57.8 115 2.0 " 45.6 73 0.5 " 44.2 116 0.5 " 41.4 n 2.0 " 46.2 " 2.0 " 52.4 74 2!0 " 46.7 119 2.0 " 48.4 76 2.0 " 47.1 120 2.0 " 40.6 77 2.0 43.8 130 2.0 51 .8 ::: 79 2.0 " 51.0 132 2.0 " 50.6 80(1) 2.0 " 65.6 24 4 2.0 " 51.8 ·'.1·: ei 2.0 « 52.9 7 2.0 " 74.0 * ( Referenssivhdiste ) a 2.0 mg/kg 20.7 B 2.0 mg/kg 3-8 r. « 5.0" 25.7 " 5.0" -1.9 : n 1 o!o M 30.7 " 10.0 " 2.1 • · » » · ^__i ----- > - - - - ... 1. . - - — “1 k · « · «.
• · *)tarkoittaa esimerkin 1(1) yhdistettä (samoin jäljempänä) * · * • m • ♦ t • « • · • · ··· * 1 ψ " ♦ 1 1 · · • · 20 87776
Taulukon 1 mukaisesti tämän keksinnön mukaisella yhdisteellä oli voimakas mahan tyhjenemistä lisäävä aktiivisuus 2,0 mg/kg tai pienemmällä annoksella. Vaikutus oli voimakkaampi kuin metokclopramidi-hydrokloridi-monohydraatilla. Toisaalta yhdisteellä B ei ollut mitään vaikutusta edes 10,0 mg/kg annoksella.
Testi 2
Akuutti toksisuus ddY-koirashiiriä, paino 18-25 g, käytettiin kulloinkin 10 eläimen ryhmissä. Testatut yhdisteet, jotka oli liuotettu tai susbendoitu 0,5 %:een trakanttiliuokseen, annettiin oraalisesti eläimille määrätyllä annoksella. Kuolleisuus otettiin ylös 7 päivän kuluttua antamisesta . Tulokset on esitetty taulukossa 2 .
Testi 3
Vaikutus keskushermostojärjestelmään (CNS-vaikutus) ddY-koirashiiriä, paino 18-25 g, käytettiin kulloinkin kolmen eläimen ryhmissä. Irwinin menetelmällä /cf. Psychopharmacolo-gia, 3, 222-257 (1968)/, tarkkailtiin laajalti käyttäytymistä ‘ ja fysiologista tilaa kaksi tuntia sen jälkeen kun oli suori tettu oraalinen käsittely 100 mg/kg annoksella testattavaa , yhdistettä, joka oli liuotettu tai suspendoitu 0,5 %:een traganttiliuokseen. Testattujen yhdisteiden taipumus aiheut-* taa keskushermostojärjestelmään kohdistuva vaikutus ilmoitet- : tiin seuraavalla asteikolla yksittäisten analysoitujen vaiku tusten kuten katalepsia, ptoosiksen, niukkaliikkeisyyden jne. aiheuttamiskykyjen kokonaisumman perusteella.
2i 87776 ei vaikutusta +: lievä vaikutus ++ : kohtalainen vaikutus +++ : selvä vaikutus
Taulukko 2 CNS-vaikutus ja akuutti toksisuus
Akuuttisuus
Testattu CNS-vaikutus --- yhdiste (100 mg/kg, p.o.) Annos Kuolleiden määrä/ (n.o) Kokonaismäärä 1(1)1 - 1000 mg/kg 0/10 6 - " 2/10 8 - " 0/10 1-8(2) - " 6/10 63(1) - " 0/10 66(1) - " 0/10 67 - " 5/10 68(1) - " 0/10 70 - " 0/10 7¾ -· " 0/10 80(1) - ” i|/10 81 - " 0/10 88 - " 2/10 89 ♦ " 0/10 90 - " 0/10 91 - " 4/10 .···. 93 - " o/io 9i| " 3/10 : 95 - " 0/10 97 - " 0/10 W 101 - " 2/10 104 - " 3/10 ’ 105 - " 0/10 1J6 - " 1/10 ' 119 - " 5/10 (ReferensEiyhdiste ) A1 + + + 200 mg/kg 5/10 *) tarkoittaa esimerkin 1(1) yhdistettä (samoin jäljempänä).
• · · • · « · 1 • · · · » · * t·1· 22 87776
Kuten taulukosta 2 näkyy, tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä CNS-vaikutus että akuutti toksisuus olivat heikommat kuin metoklopramidi-hydrokloridi-monohydraatilla. Nämä arvot viittaavat siihen, että käsillä olevan keksinnön mukaisilla yhdisteillä on selvä ero mahan tyhjenemistä aiheuttavan ja haitallisten CNS-vaikutusten annosten välillä.
Edellä olevista kokeellisista tuloksista on selvää, että kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä happoadditiosuöloilla, kvaternäärisillä ammoni-umsuoloilla ja N-oksidijohdoksilla on erinomainen ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävä aktiivisuus ja samalla vähäinen toksisuus, ja ne ovat siten hyödyllisiä ruoansulatuskanavan liikkuvuutta lisäävänä aineena. Niitä voidaan käyttää nisäkkäillä, mukaan lukien ihmisillä sellaisten tautien profylaksiassa ja hoidossa, johon liittyy ruoansulatuskanavan motorinen heikkeneminen, joita ovat esim. dyspepsia, ruokatorven takaisinvaluminen, mahan salpaus, anorexia, pahoinvointi, oksentelu ja vatsavaivat, joita havaitaan akuutissa ja kroonisessa mahakatarrissa, mahahaavassa ja pöhjukaissuolihaavassa, mahaneuroosissa, mahan laskeutumassa ja vastaavissa. Niitä voidaan myös käyttää ruokatorven ja sappikanavan tautien ja ummetuksen profylaksiassa ja hoidossa. Lisäksi niitä voidaan käyttää pahoinvoinnin ja oksenteluun, jotka liittyvät emeto-’· geenisiin syövän genoterapeuttisiin aineisiin kuten cisplatii- ·' niin, profylaksiassa ja hoidossa.
·· Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hy- *: väksyttävät happoadditiosuolat, kvaternääriset ammoniumsuolat tai N-oksidijohdokset voidaan antaa oraalista, parenteraalis-ta tai intrarektaalista tietä. Yhdisteiden (I) ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen tai N-oksidijohdosten kliininen annos voi vaihdella riippuen yhdisteiden laadusta, . antamisteistä, taudin vaikeudesta, potilaiden iästä ja vastaa- « · vista seikoista, mutta ihmisillä se on tavallisesti välillä : : 0,001 - 20 mg/painokilo/päivä, mieluummin 0,004 - 5 mg/paino- kilo/päivä. Annos voidaan jakaa ja antaa kaksi kertaa päivässä 1. tai useammin.
• · i ·· 23 87776
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat ja N-oksidijohdokset annetaan tavallisesti potilaille farmaseuttisena seoksena, joka sisältää yhdisteitä toksittoman ja tehokkaan määrän. Farmaseuttinen seos valmistetaan tavallisesti sekoittamalla aktiivisia yhdisteitä (I), niiden suoloja tai N-oksidijohdoksia tavanomaisten farmaseuttisten kantajien kanssa, jotka eivät reagoi aktiivisten yhdisteiden (I), niiden suolojen tai niiden N-oksidijohdosten kanssa. Esimerkkejä sopivista kantajista ovat laktoosi, glukoosi, mannitoli, dextrin, syklodextrin, tärkkelys, sakkaroosi, mag-nesiumalumiinisilikaattitetrahydraatti, synteettinen alumiini-silikaatti, mikrokiteinen selluloosa, natriumkarboksimetyyli-selluloosa, hydroksipropyylitärkkelys, kalsiumkarboksisellu-loosa, joninvaihtohartsi, metyyliselluloosa, kelatiini, akaa-sia, pullulaani, hydroksipropyyliselluloosa, vähän substitu-oitu hydroksipropyyliselluloosa, hydroksipropyylimetyylisellu-loosa, polyvinyylipyrrolidoni, polyvinyylialkoholi, kevyt vedetön piihappo, magnesiumstearaatti, talkki, tragantti, pento-niitti, veegum, karboksivinyylipolymeeri, titaanidioksidi, sor-bitaani rasvahappoesteri, natriumlauryylisulfaatti, kaakaovoi, glyseriini, tyydytettyjen rasvahappojen glyseriinit, vedetön lanoliini, glyserogelatiini, polysorbaatti, makrogoli, kasvi-V.* öljyt, vaha, propyleeniglykoli, vesi tai vastaavat.
• · k * »« • · : : : Farmaseuttiset seokset voivat olla annostusmuodossa tablettei- ·:*·* na, kapseleina, rakeina, hienojakeisena jakeena, jauheena, siirappeina, suspensioina, lääkepuikkoina, ruiskeena tai vas- .·.·. taavina. Nämä reaparaatit voidaan valmistaa tavanomaisilla me- • · · netelmillä. Nestemäiset preparaatit voidaan valmistaa liuottamalla tai suspendoimalla aktiiviset yhdisteet veteen tai muihin sopiviin väliteaineisiin, jos näitä käytetään. Tabletit, rakeet ja hienojakeiset rakeet voidaan päällystää tavalliseen • *·· tapaan.
• %
Farmaseuttinen seos voi sisältää aktiivisena ainesosana 1.1 kaavan (I) mukaista yhdistettä, sen farmaseuttisesti hyväk syttävää suolaa tai N-oksidijohdosta 0,5 painoprosenttia tai • · « • * · ···· 24 87776 enemmän, mieluummin 1-70 painoprosenttia laskettuna seoksen koko painosta. Seos voi lisäksi sisältää yhtä tai useampaa muuta terapeuttisesti aktiivista yhdistettä.
Tätä keksintöä on havainnollistettu seuraavien esimerkkien ja referenssiesimerkkien avulla. Niitä ei kuitenkaan tule pitää keksintöä rajoittavina. Yhdisteet tunnistetaan alkuaineanalyysin, massaspektrin, IR-spektrin, NMR-spektrin ja vastaavien avulla.
Esimerkeissä ja referenssiesimerkeissä on välillä käytetty seu-raavia lyhennyksiä.
Me: metyyli
Et: etyyli
Pr: propyyli
Ph: fenyyli
Ac: asetyyli A: etanoli AC: asetoni AE: etyyliasetaatti CH: kloroformi DO: dioksaani i • DM: dikloorimetaani E: dietyylieetteri H: heksaani * .: IP: isopropyylialkoholi M: metanoli . PE: di-isopropyylieetteri • *" * T: tolueeni
Esimerkki 1 4-amino-5-kloori-2-etoksi-rN-//4- (4-f luoribentsyyli) -2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistusmenetelmä: « * · *. (1) 2-Aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin (2,5 g) « · liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) lisätään 4-amino-5-kloo- « « • * • · l*\ 25 87776 ri-2-etoksibentsoehappoa (27 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli)karbodi-imidihydrokloridia (2,4 g) ja seosta sekoitetaan 25°C:ssa 4 tuntia. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännö kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,0 g), sulamispiste 151-153°C.
(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (2,0 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista kloorivetyä (5 ml). Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydroklo-ridi (1,6 g) , sulamispiste 160-163°G.
(3) Vapaa emäs (7,0 g), joka on saatu samalla tavoin kuin tämän esimerkin osassa (1), liuotetaan kuumaan etanoliin (100 ml) ja lisätään sitruunahappo-monohydraattia (3,8 g). Seosta kuumennetaan niin, että muodostuu kirkas liuos, minkä jälkeen väkevöidään 20 mlrksi ja jäähdyttäen. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikko-yhdisteen sitraatti (8,6 g), sulamispiste 143-145°C.
1 « 4 1 k » · • · ·1·.: (4) Vapaa emäs (1,0 g), joka on saatu samalla tavoin kuin tä- • « .V. män esimerkin osassa (1) liuotetaan kuumaan sitruunahapon • · 10 % vesiliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jääh- • · .· tyä. Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen • 1· *. , sitraatti-dihydraatti (1,1 g) ,. sulamispiste 110-113°C.
I k I i i · • ·
Esimerkki 2 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bensamidin (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) valmistusmenetelmä: » · · • · » • ·
Trietyyliamiinia (1,6 g) lisätään 25°C:ssa 4-amino-5-kloori- • · · 2-etoksibentsoehapon (2,9 g) sekoitettuun suspensioon dikloo- • ; o *··· rimetaanissa (50 ml). Saatu seos jäähdytetään -10 C:en ja k·» • 1 1 • « · * ··· 26 87776 lisätään hitaasti isobutyyliklooriformaattia ( 2,0 g). Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1 tunti, minkä jälkeen lisätään 2-aminometyyli-4- (4 — f luoribentsyyli) niorfoliinin (3,0 g) liuos dikloorimetaanissa (10 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti lämpötilassa välillä -10° ja -5°C ja sen jälkeen yön yli 25°C:ssa. Seos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydrok-sidin 10 %illa vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,1 g), sulamispiste 151-153°C.
Esimerkki 3 4- Amino-N-/3-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)propyyli/-5-kloori- 2-metoksibentsamidin valmistus: 2-(3-aminopropyyli)-4-bentsyylimorfoliinin (2,0 g), 4-amino- 5- kloori-2-metoksibentsoehapon (1,7 g) ja dikloorimetaanin (40 ml) seokseen lisätään 1^etyyli-3-(3-dimetyyliaminopropyy-li)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,8 g) ja seosta sekoitetaan 4 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, 10 %:lla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla • ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin | ja kromatografoidaan silikageelillä. Kloroformilla saatu elu-: aatti heitetään pois ja myöhemmät metanoli-kloroformilla « (1:9) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,5 g) öljynä.
♦ Näin saatu vapaa emäs liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään oksaalihapon (0,6 g) liuos etanolissa (10 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml:ksi ja lisätään dietyylieetteriä kunnes liuos samenee. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään ·· uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen oksani laatti-hemihydraatti, sulamispiste 118-121°C. 1
Esimerkki 4 3,4-Metyleenidioksi-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/- m m • * 27 8 7 7 7 6 bentsamidin valmistusmenetelmä: 3,4-metyleenidioksibentsoehapon (2,0 g), tionyylikloridin (1,7 g), dimetyyliformamidin (1 pisara) ja kloroformin (25 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 1 tunti. Kloroformi poistetaan alipaineessa, minkä jälkeen lisätään tolueenia (20 ml) ja saatu liuos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin (25 ml) ja lisätään trietyyliamiinia (10 ml). Seokseen lisätään tipottain 0°C:ssa 2-aminometyyli-4-bentsyy-limorfoliini (2,5 g) liuos kloroformissa (25 ml). Reaktioseos-ta sekoitetaan yön yli 25°C:ssa ja sen jälkeen pestään peräkkäin vedellä, 1N-natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,0 g). Näin saatu vapaa emäs käsitellään fumaarihapolla kuumassa isopropyylialkoholissa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen 3/4 fumaraatti, sp. 161-163°C.
Esimerkki 5 4-Amino-5-kloori-N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)metyy-li/-2-metoksibentsamidin valmistus: • 1 « · 4 • 1 1 » » • 1 :/‘i 2-Aminometyyli-4-etoksikarbonyylimorfoliinin (5,8 g) liuok- r1: : seen dikloorimetaanissa (100 ml) lisätään 4-amino-5-kloori-2- metoksibentsoehappoa (5,0 g) ja 1 -etyyli-3-(3-dimetyyliamino-propyyli) karbodi-imidi-hydrokloridia (5,2 g) ja saatua seosta ·.1,·, sekoitetaan 4 tuntia 25°C:ssa..Reaktioseos pestään peräkkäin » · i vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan silikageelillä. Klo- • 1·· roformilla saatu eluaatti heitetään pois ja myöhemmät metano- ·#ϊ4ί li-kloroformilla (1:9) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdu- tetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7,5 g) öljynä.
« 1 · * · • 1 · • « • 1
IM
• M
• 1 « 9 1 ♦
• IM
• · 28 87776 Näin saatu vapaa emäs käsitellään oksaalihapolla oleellisesti samalla tavoin kuin esimerkin 3 toisessa kappaleessa, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen oksalaatti, sulamispiste 140-151°C (kiteytetty uudelleen etanoli-dietyylieetteristä).
Esimerkki 6 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/metyy-li/-2-metoksibentsamidin valmistus: (1) 2-Aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli-morfoliinin (1,5 g) liuokseen dikloorimetaanissa (40 ml) lisätään 4-amino-5-kloo-ri-2-metokfeibentsoehappoa (1,2 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyli-aminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,3 g) ja saatua seosta sekoitetaan 3 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidivesiliuoksella ja natrium-kloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.
(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs liuotetaan pieneen määrään etanolia ja lisätään furmaarihapon (0,7 g) liuos etanolissa (20 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml: : ksi ja jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu- : delleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste fumaraatti, . sulamispiste 167°c.
*
Esimerkki 7 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksi-N-/(4 -(4-fluoribentsyyli)- 2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidin valmistusmenetelmä: 1-Etyyli-(3-dimetyyliaminopropyyli)karbodi-imidi-hydrokloridia (1,5 g) lisätään 4-asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoe-hapon (2,0 g), 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfolii-nin (1,6 g) ja dikloorimetaanin (20 ml) sekoitettuun seokseen . ja saatua seosta sekoitetaan 1,5 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos * ;* pestään peräkkäin vedellä, natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ft 29 87776 magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sulamispiste 161-163°C.
Esimerkki 8 4-Amino-N-/2-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)etyyli/-5-kloori-2-etoksibentsamidin valmistusmenetelmä:
Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 1(1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli)-4-bentsyylimorfo-liinia esimerkin 1(1) 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)-morfoliinin asemesta, sp. 149-151°C (uudelleenkiteytetty metanolista).
Esimerkki 9 4-Amino~N-/2-(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)etyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidin valmistus:
Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6(1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli)-4-bentsyylimorfo-liinia esimerkin 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)-morfoliinin asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleel-lisesti esimerkin 6 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan hemihydraatti 3/2 EtOH, sulamispiste 68-72°C (uudelleenkitey-tetty etanoli-dietyylieetteristä) .
« · :·. Esimerkki 10 « # * "" ^ 4-Amino-N-/2-/4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli)etyyli/-5- • · ♦ ** kloori-2-metoksibentsamidin valmistus:
Otsikkoyhdisteen 1/4 hydraatti valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-(2-aminoetyyli) : *.· -4-(4-syanobentsyyli)morfoliinia esimerkin 6 (1) 2-aminome- ;Vt tyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinin asemesta, sulamispiste • · 180-182°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista) .
• · · • · · • * « ·· • * * · ··· ·»« • * · • · · ···» e » 30 87776
Esimerkki 11 2,3-Metyleenidioksi-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-bentsamidin valmistusmenetelmä:
Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-bentsyylimorfo-liinia ja 2,3-metyleenidioksibentsoehappoa vastaavasti esimerkin 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinia ja 4- amino-5-kloori-2-metoksibentsoehapon asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleellisesti esimerkin 6 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti 1/4 hydraatti, sp. 144-146°C (uudelleenkiteytetty etanolista).
Esimerkki 12 5- Kloori-N-//4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/-2-morfolinyyli/-metyyli/-4-dimetyyliamino-2-metoksi-bentsamidin valmistus:
Otsikkoyhdisteen hemihydraatti valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/morfoliinia ja 5-kloori-4-di-metyyliamino-2-metoksibentsoehappoa vastaavasti esimerkin . 6 (1) 2-aminometyyli-4-(4-syanobentsyyli)morfoliinin ja 4- amino-5-kloori-2-metoksibentsoehapon asemesta, sulamispiste *: 128-130°C (uudelleenkiteytetty etanolista).
Esimerkki 13 .. 5-Kloori-N-//4-(4-syanobentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4- dimetyyliamino-2-metoksibentsamidin valmistus:
Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 6 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 5-kloori-4-dimetyyliamino-2-me-toksibentsoehappoa esimerkin 6 (1) 4-amino-5-kloori-2-metok-“* sibentsoehapon asemesta, sulamispiste 161-163°C (uudelleen kiteytetty etanolista).
Esimerkki 14 4-Amino-5-kloori-N-//4-(2-klooribentsyyli)-6-metyyli-2- 3i 87776 morfolinyyli/metyyli/-2-etoksibentsamidin valmistus: (1) 2-Aminometyyli-4-(2-klooribensyyli)-6-metyylimorfoliinin (2,2 g) liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) lisätään 4-ami-no-5-kloori-2-etoksibentsoehappoa (1,9 g) ja 1-etyyli-3-(3-dimetyyliaijiinopropyyli) karbodi-imido-hydrokloridia (1,7 g) . Reaktioseosta sekoitetaan 25°C:ssa 4 tuntia, pestään peräkkäin vedellä natriumhydroksidin vesiliuoksella ja natriumklo-ridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kro-matografoidaan silikageelillä käyttämällä etyyliasetaatti-heksaani-kloroformia(1:1:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,6 g) öljynä.
(2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (2,6 g) liuotetaan etanoliin (50 ml) ja lisätään fumaarihapon (1,5 g) liuos etanolissa (20 ml). Saatu liuos väkevöidään noin 10 ml:ksi. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylial-koholista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen difumaraatti, sulamispiste 150-154°C.
Esimerkki 15 ·.*’.· 4-Amino-5-kloori-N-//4- (2-klooribentsyyli) -5,5-dimetyyli-2- morfolinyyli/metyyli/-2-et>''ksibentsamidin valmistus: • · · ·;··· Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 14 (1) mu- j·.^ kaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4- (2-klooribents- .· yyli (-5,5-dimetyylimorfoliinia esimerkin 14 (1) 2-amino-metyy- • * » li-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfoliinin asemesta, sulamispiste 181-184°C (uudelleenkiteytetty etanolista).
Esimerkki 16 : "*· 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-heksahydro-1 , 4 -oksatsopin-2-yyli) me- • · tyyli/-5-kloori-2-etoksibentsamidin valmistus: » · • · · « * « l.' Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti esimerkin 14 (1) mu- » · • · · • · · • ♦ · « · * ·♦·* 32 87776 kaisella tavalla käyttämällä 2-aminometyyli-4-bentsyyliheksa-hydro-1,4-oksatsepiinia esimerkin 14 (1) 2-aminometyyli-4-(2-klooribentsyyli-6-metyylimorfoliinin asemesta. Näin saatu vapaa emäs käsitellään oleellisesti esimerkin 14 (2) mukaisella tavalla, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti, sulamispiste 180-183°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista).
Esimerkki 17 4-Amino-5-kloori-5-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) valmistus: (1) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoehappometyylieste-rin (2,7 g) ja 2-aminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfolii-nin (5,6 g) seosta kuumennetaan sekoittaen 2 tuntia 150°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kromatografoidaan silika-geelillä käyttämällä kloroformia, jolloin saadaan otsikkoyh-diste, sulamispiste 151-153°C (kiteytetään uudelleen etanolista) .
(2) Otsikkoyhdiste valmistetaan myös oleellisesti tämän esimerkin osan (1) mukaisella tavalla käyttämällä 4-amino-5-kloo- /· ri-2-etoksibentsoehappo-metyyliesteriä tämän esimerkin osan ·.: (1) 4-asetyyliamino-5-kloori-2-etoksibentsoehappo-metyylies- terin asemesta.
• · m
Esimerkit 18 - 155 • » • ψ • Seuraavissa taulukoissa 3-6 luetteloidut eri yhdisteet valmistetaan oleellisesti esimerkkien 1-7, 14 ja 17 mukaisella tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
• 9 '· * » » 33 87776
Taulukko 3 C 1'sj^>>pC0NHCH2-<CS HeN'N^OMe
R
pj Q So. (C°) Uudelleen-
Esim. * kit.
__________liuotin—
18(1) cH2 P h — 148—150 .ac - T
(2) // H c 1 217-222 M
19 C H 2-^"^ hemifumaraatti 138—141 A
20 C H 2~^~^ difumaraatti 185—187 " 21(1) CH2-0-F - 172-185
(2) // 5/4HC 1 · 7 / 4 H 2 O 144—147 IP
22 C H 2-^~^~C 1 difumaraatti 175—181 A
23 CH,2-^^-B’r fumaraatti 103—151 " V\ 24 CHa/Yc i 1 /5 H2 O 89- 91 25 CH^-F Et OH 99-103 :’** 26 c H 2/>m e - 79~ 82 • · · · *· * * M e^_ 27 C H 2-γ e seskvifumaraatti 192—194 28 C H 2~χ y seskvifumaraatti 96— 99 " Γ*.. CFa 1/2H20 *.V 29 C H 2-^~^~C f1* a seskvifumaraatti ^ ^
* · _ 1 —I
• · · - « - - -------- ‘ 1 .....
• · · l.l .. jatkuu
» I
* · * • · « • « « *··« • · 34 87776
Taulukko 3 (jatkuu)
Esim. | r” « P' ('c) “gelleen- _liuotin
30 C H fumaraatti'1/4H20 154—156 A
OMe 3) CHz-^Yo M e 1/5H20 61 ~ G4 - " NC-.
32 CH2-y y - 162- 165 I p
_^CN
33 c«rO oksalaatti·4/5H20 168—172 A
34 CH,-£>N<M 97 ~ 99 M
35 CHjhQ-NH2 21-PrOH-l/2H20 80~ 85 I P
36 (C H 2)2 Ph l/4i-PrOH · 175—176 1/5H20
37 CH(Me)Ph fumaraatti· 171 — 175 A
1/2H20 38 CH(Me)-^Vp oksalaatti-1/4 228-231 " h2o 39 C H P h 2 1/4H20 184-186 " • 4Ö C H fumaraatti · EtOH 155—158 A-6 : 41 C H 3/ 4EtOH 128-131 a
ao nu ~ hemifumaraatti · 1RR —- J Rft a- F
42 'O 1/41,20 43 0 h ο Π n hemifumaraatti* 158—160 "* 1/4 EtOH · 1 /5H20
44 CH2—Jj—JJ 1/5H20 146—147 1P-PE
S
45 QH2 seskvifumaraatti 88— 9J » H20
46 oksalaatti ·5/4Kt 124— 135 A
OH-3/10H2O
I------------------- ... jatkuu 35 87776
Taulukko 3 (jatkuu)
Esin, R Q m. p. CC) Uudelleer- kit.
_________liuotin
47, CH2-/> - 167—170 IP
48 CH2—n—hemifumaraatt i 127 — 129 A
yU 1/2h2° 4Θ C H.2 C H(M e )Q P h oksalaatti 113— 115 "
50 (CH2)20-^Vf l/4i-PrOH 148—150 I P
( 51 (C H 2)a F l/2i-PrOH · 127—131
Nc=/ 1/5H20 52 (c il 2) a o-^Vc 1 - 123—126
| 53 (C H 2) 4 0-^~y F seskvifumaraatti 158—161 A-E
' 54 (C H 2) s 0-yy~F oksalaatti· 164—166 A
1/4H20
55 (CH2)8 0-^^"F seskvifumaraatti 120—122 A-E
56 (ch2)3(>^-cn i/4h2o 170—172 i p
57 (CH2).3O^J02 l/5EtOH 149-153 A
58 (C H 2)3 0-^\-NH 2 oksalaatti · 3/2 212—216 « j .·. ; Et0H*l/2H20 1 ‘ " * _____ j :V: 59 (c H 2)3 s-^VF _ 127—130 ip
! * 60 C H 2 C EtOh · 1 /5H20 102—106 A
ί 61 (C H 2) 3 c Q-^~^~F fumaraatti 148—155 "
62 CH2CH = CHPh seskvifumaraatti 124—147 A-E
3/4H20 • * * • · « · · * · • · * · * • m · * · • · · • · · • * * • » · * m · I* · · » 36 87776
Taulukko 4 C1t5>]rc0NHCHaf0'] -o ΗϊΝ'νχ^ΟΕ t ^Nr
R
' r 0 Γβ.ρ. (-o juudelleen-
Esim. kit.
liuotin
63(1) C H 2'P h 174 HaO 1Ö3-155 A
(2) // HC1-3/4H20 200 — 203 "
64 c H difumaraatti 175—178 I P
65 CH2/5 fumaraatti 183—184 » 66(1) CH2-H - 141-147 a (2) // H C 1 · 1 / 2 H 2 O 18J-183 67 C H 2-/5 " 155-158 . 68(1) CH2h/\c 1 - 150-151 : (2) >' 2 H c l 216—223 » 69 CH-2-V_Vf 1/4 Et OH 162-164 r^F X F 3 70 CH2-/j> - 146-149
71 CH2 3/10H2O 154—158 l P
72 CHz-A oksalaatti· 194-198 A
Ne~^e N Et.O H-H 2 O
* ___
73 C H 2-/5^N — 170-172 M
« . . . jatkuu * « 37 87776
Taulukko 4 (jatkuu)
Esiin. . I R ^ Ö Γ7ρ. CC) liuotin
U CHa-^Vci 1 /10 C H C 1 3 · 202-205 CH
1 / 5 H 2 O
75 (CH2)3 P h oksalaatti 138—141 Λ
7 /4 h 2 O
76 (CH.).PI. oksalaatti 168-171
3 / 2 H 2 O
77' CHXMe)Ph oksalaatti 135—137 A-E
3 /4 H 2 O
78 CH(Me)/V i - 131-141 IP
YQ C H fumaraatti 182—185 » 80(1) C H12 —fumaraatti ^ ^
1 / 2 i - P r O H
0 „ dimaleaatt i 133—135 A
\/2HiO
81 CH.Q — 175-176 IP
/yr~Ot OkScL"-
..... 82 (CH2)2O-^ Vei laatti 1 /2 180-188 A
·.1.· ΕΪ0Η-1/4Η20 .1’.·[ 83 (CH2)3o/>0 1 - 149-151 » · _
g4 (CH2)3CO-^~Vf 3/4 oksalaatti 135-138 M
.. , 2 1120 * «· «
g5' ph 1 / 4 H 2 O 163-105 IP
• 1 • · 9 91 • · * · · I · « • 9 9 • · « · · • · · • · I·1 • 1 ·· · • •4 * · » 414 · ·· • · 38 87776
Taulukko 5 C S^>VC0NHCH2"<<X'!
R
(Uudelleen- 2sta· K ' K « liuotin ____________Sp. .(CP) 86 O (0*Η2 >2 M e CHi P h fumaraatti 1 / 4 H 2 0 192—195 (A) 87 0 C HM e 2 " fumaraatti 1 /2 H 2 0 184-186 (A) 88 0(CH2)3Me " " 188—190' (A) 89 » CH2-^y-F HCI-7/4H20 178-184 (A) 90 » CBa-yy HCII/2H2Q 196—201 /=* (A) C,1 91 OCH2CHMe2 CHiPh fumaraatti 172—174 (A) .*„ 92 0(CH'2)<iMe » fumaraatti 1 / 2 H 2 O 172-— 174 ’** (A) .·* 93 o(C H 2)2 c 11M e 2 » " 175—177 (A) 94 /' CH2^Vf HC I ·2/5 E t OH· 189—195 N=' 3/2H2O (A) • i* _ 95 // CH2-fy 2 HC 1 - E t QH 186—1^1 (A) C 1 96 O (CU 2)5 M e CH2P h seskvifumaraatti 188—190 (A) 97 0(CH2)eMe » seskvifumaraatti 190—193 *: ’ I/2H2O (A) » .* ... jatkuu « * « m 39 87776
Taulukko 5 (jatkuu)
Sp. (C°) , Uudelleen-
Esim. Ri R Q kit.
liuotin 98 0(CH2)7Me CH2P h seskvifumaraatti· 189~ 192 1/2 H20 ' (Λ) 99 0(CH2)bM c " 7/4 fumaraatti 170'— 172 (Λ) 100 0(CH2)9Me H ” 166—168 (A) 1Ö1 0~C I » fumaraatti 194—197 ^ (A) 102 0(CH2)2C 1 " l/10EtCH1l/4H2O 131 — 133 (A) 103 0(C-H2)30H 2 1/4 h20 154-156 (A E) 104 OCHiCOMe " fumaraatti-H20 133—135 (A) 105 O C H 2 C H (O H )M e » hemi fumaraatti 94— 97 3/41120 (A) » · · 106 0CH20(CH2)20Me " difumaraatti 153-156 (i.p) • · ***** 107 OCH2CN " fumaraatti· 198—201 ·:··: i/4h2o (a) * · -i *** 108 . OCH2CO2E t » - 138-140 :Y: (I.P) 109 0(CH2)3Njfj " fumaraatti· 139—143 1/2H20 (M)
O
110 0(CH2)3NH2 » h20 77— 79 (a E) • · 111 0CH2-<^1 » fumaraatti· 201-204 1/4H20 (A) * 1 1 O » · * · I I·· Il· Il 1 1 1 - !- Il I - . . — - — — - I I - * <· · : : ... jatkuu # • w · » » · * I·· 2 • 1
Taulukko 5 (jatkuu) 40 87776
Sp.(C°)
Esim. R i R Q Uudelleen- kit.
___ __liuotin__
112 0CHr\ ) C H 2 P h tr ifumaraatti 144-— 14B
X-' ( A ) 113 O C H'2 P h > oksalaatti *H20 103-108 ( A - E ) 114 0(CH2>3Ph » fumaraatti·Η20 85— 88 (A) 115 OCH2CH = CH2 « fumaraatti* 177—180 1/4H20 ( I P,) 116 OCH2CH = CMe2 " 3/2 fumaraatti· 155—159 1/4 H20 (A - IP) 117 " CH2-/>F difumaraat t i 170—172 (A) 118 // CH2-</y fumaraatti· 138—141 1/2 H20 (A - IP) C 1 119 0(CH2)2CH = CH2 C H 2 P h fumaraatti- 189-192 1/4 H20 (A) 120 OCH2C = CH " dif umaraa tti 143—147 1/2H20 (A) 121 0(CH2)50-^rV-F - fumaraatti· 145-147 3/2 H20 (A) 122 OCH2COPh " fumaraatti· 207 — 210 1/2H20 (A) ’ 123 0(CH2)3C0-^nV'F " ses k vi fumaraatti 202-205 3/4H20 (A)
Taulukko 6 41 87776 R4 λ, ^jr-C 0 N H C H 2Π Ί ^
Rs'W^'Ri -N"" CH2 P h Γ ~ Sp. (C°) o d n Uudelleen-
Esim. Ri R 3 R 4 ^ kit.
______liuotin 124 OH NH2 ci n*o 153-155 ιό* un ( ] P) 125 -// N H A c " — 155—157 ICO ( i P) 126 OM e " NO 2 1/4 H 2O 143—146 (A) 127 // NH2 » " 188—194 (M) 128 » " B r — 147—149 iC0 (AC-T) 129 » NHMe Cl wo^rnatti ^Γ1®2 I/ZH2U (A) 130 » NM e 2 " 3/4 fumaraatti 132—134 1/4 H20 ( I P) |οι „ n E t 2 " oksalaatti· 73— 77 h20 (A-E) : *·· loo 0Et NM e 2 " oksalaatti' 188 - 191 1/2 EtOH · (A) ·’·*·* __ 3/4H20 133 OH " " oksalaatti 123—130 I/2H2O (A-E)
134 OM e N H A c H H2O
• · • · · :V: 135 * N H i " “ . U Γ “ nj • · · __ I 111 " '*“ ... jatkuu * · p · · *;*·] f
Taulukko 6 (jatkuu) 42 87776 (cö-r
Uudelleen-
Esim. Ri R 3 · R 4 Q kit.
liuotin 136 O Kl e Cl N p 2 - 156-159 (T) 137 «η H S0'2NH2 — 170—173 (IP) 138 o E t " " — 221 — 224 (DO-H2O) 139 SE t " " - 195-197 (DO - H2O) 140 C'l » 156—159 ( I P) 141 OM e Cl H HCl 176—180 (1 P - A C) 142 NH2 « " - 124-125 (A) 143 ^ NÖ2 " fumaraatti 146M51 .· 1 / 2 M e 2 C O (AC) : 144 // H NO 2 — 134 (A) 145 f » SO2NH2 - 186—187 (A) 146 NHs Cl NO2 fumaraatti 122—127 , ‘ 1 / 2 M e 2 C O (AC) 147 NHM e H " - 151-154 (A) ϋπ _ fumaraatti ίΛΩ-ίος 148 N H C H 2 P h " " löa—iao (IP) 149 NH(CH2)sMe " " 4 / 3fumaraatti 70- 81 (PE) ___ jatkuu
Taulukko 6 (jatkuu) 43 87776 “ S?.(C°)
Esim. Ri R3 Ra 0 Uudelleen- liuotin 150 m h 2 N HM e NO2 I/4H2O ^4-105 (DM-H) 151 „ N M e 2 " HC 1 250 — 265 131 1 / 3 i - P r O H (IP) 152 // H Br — 164-167 (A) 153 N H M e " S O 2 N H 2 - 154 NH<j " " 3/4 H2O l04~<07 155 NHM e » S O 2 N M e 2 - • 1 « · ·
A
• 1 · * · · • 1 · * · · »1·
Esimerkki 156 4-Amino-5-kloori-2-metoksi-N-(2-morfolinyylimetyyli)bentsa- midin valmistus: ** 87776 (1) 4-Amino-5-kloori-N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)-metyyli/-2-metoksibentsamidin (6,1 g), kaliumhydroksidin (10,1 g) ja isopropyylialkoholin (60 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 3 tuntia. Reaktioseos väkevöidään alipaineessa ja jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholissa, jolloin saadaan ot-sikkoyhdiste (1,4 g), sulamispiste 161-162°C.
(2) 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli-5-kloori- 2-metoksibentsamidi (5,0 g), etanolin (100 ml) ja etikkaha-pon (20 ml) seos hydrataan 10 % palladium/hiilellä (0,5 g) 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vety on kulunut laskettu määrä, katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,8 g).
Esimerkki 157 J 4-Asetyyliamino-5-kloor.i-2-etoksi-N-/ (4 - (4 - f luoribentsyyli) - 2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidin (sama yhdiste kuin esimer-·. kiss. 7) valmistusesimerkki: 4-Asetyyliamino-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfoLi-nyyli/metyyli/bentsamidin (4,0 g) sekoitettuun liuokseen dime-tyyliformamidissa (20 ml) lisätään N-kloorisukkinimidiä (1,3g) * ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos • kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros petään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen asetonista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (3,1 g), sp.161-163°C.
^ 87776 Lähtöaine, 4-asetyyliamino-2-etoksi-N-//4- (4-f luori-bentsyyli) - 2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi, valmistetaan oleellisesti esimerkin 1 (1) mukaisella tavalla käyttämällä 4-asetyyliami- no-2-etoksibentsoehappoa esimerkin 1 (1) 4-amino-5-kloori-2-etoksibentsoehapon asemesta.
Esimerkki 158 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 1) : (1) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-etoksi-N-//4 -(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi (2,0 g) ja 10 % suolahapon (40 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 1 tunti ja jäähdytetään. Reaktioseos neutraloidaan natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (1,4 g), sulamispiste 151-153°C.
• * • · » *·*·* (2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (1,0 g) liuo- tetaan etanoliin (25 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista 'S*· kloorivetyä (3 ml) . Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu-*:**: delleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydroklo- • ridi (0,8 g), sulamispiste 1 60-1 63°C.
• Λ • « * * k · (3) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan etanoliin (15 ml) ja lisätään sit-ruunahappo-monohydraattia (0,53 g). Seosta kuumennetaan, kunnes muodostuu kirkas liuos, joka väkevöidään 3 ml:ksi ja : ** jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti (1,2g) sulamispiste 143-145°C.
* * i • *
•M
* · (4) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs · (1,0 g) liuotetaan kuumaan 10 %:seen vesipitoiseen sitruuna- happoliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jäähtyä.
Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sit- raatti - dihydraatti (1,1 g), sp. 110-113°C.
46 87776
Esimerkit 159 - 185
Esimerkkien 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 ja 88-95 yhdisteet valmistetaan klooraamalla kyseeseen tulevan 4-asetyylia-minobentsamidi-johdos oleellisesti esimerkin 157 mukaisella tavalla ja sen jälkeen hydrolysoimalla saadut 4-asetyyliami-no-5-klooribentstamidi-johdokset oleellisesti esimerkin 158 mukaisella tavalla.
Valmistusesimerkki 186 4-Amino-5-kloor i.-2-etoksi-N-//4-( 4-f luor ibentsyyli) -2-morfo-linyyli/metyyli/bentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 1): (1) Stannokloridi-dihydraattia (5,4 g) lisätään 5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4-nitrobentsamidin (2,2 g), etanolin (30 ml) ja etyyliasetaa-: : tin (30 ml) sekoitettuun seokseen. Reaktioseosta sekoitetaan • ) 2 tuntia 7 0°C:ssa ja väkevoidään. Jäännös tehdään emäksisek si kaliumkarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan etyyliasetaa-tiliä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja nat-riumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magne-** siumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään uudel leen etanolista, jolloin .'saadaan otsikkoyhdistettä (1,1 g), sulamispiste 151-153°C.
Lähtöaine, 5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-4-nitrobentsamidi, valmistetaan oleellisesti esimerkin 1(1) mukaisella tavalla käyttämällä 5-kloo-ri-2-etoksi-4-nitrobentsoehappoa esimerkin 1(1) 4-amino-5- « .* kloori-2-etoksibentsoehapon asemesta.
« ψ ’. (2) Tämän esimerkin osassa (1) saatu vapaa emäs (1,0 g) liuo tetaan etanoliin (25 ml) ja lisätään 35 %:sta etanolipitoista 47 87776 kloorivetyä (3 ml). Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen hydro-kloridi (0,8 g), sulamispiste 160-163°C.
(3) Tämän esimerkin osan (1) mukaisella tavalla saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan etanoliin (15 ml) ja lisätään sitruunahappo-monohydraattia (0,53 g). Seosta kuumennetaan kunnes muodostuu kirkas liuos, joka väkevöidään 3 ml:ksi ja jäähdytetään. Sakka otetaan talteen ja kiteytään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti (1,2 g) sulamispiste 143-145°C.
(4) Tämän esimerkin osan (1) mukaisesti saatu vapaa emäs (1,0 g) liuotetaan kuumaan sitruunahapon 10 %.-seen vesiliuokseen (40 ml) ja saadun liuoksen annetaan jäähtyä. Sakka otetaan talteen, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen sitraatti-dihydraatti (1,1 g), sulamispiste 110-113°C.
Esimerkit 187-213 • *
Esimerkkien 18ä22, 45-47, 52, 63-68, 79-81 , 83 ja 88-95 yh- • * *.*·; disteet valmistetaan oleellisesti esimerkin 186 mukaisella • · : tavalla käyttämällä vastaavia 4-nitro-yhdisteitä.
* φ
Esimerkki 214 * I — i— — I I. I I ..I ..
4-Amino-N-/ (4-bentsyyli-2-morfolinyyli) metyyli/-5-kloori-2- • * * hydroksibentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 124): (1) 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin (3,1 g), 2-asetok-: *· si-4-asetyyliamino-5-klooribentsoehapon (4,0 g) ja dikloori- metaanin (40 ml) seokseen lisätään 1-etyyli-3-(3-dimetyyliami-nopropyyli) karbodi-imidi-hydrokloridia (2,9 g) ja seosta se- • * · ..I koitetaan 4 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään peräkkäin ‘V vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, • · · ; kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa.
m ·*·· • · 48 87776 Jäännös liuotetaan etanoliin (80 ml) ja lisätään 1.0 %: sta suolahappoa (30 ml). Seosta refluksoidaan sekoittaen 2 tuntia ja väkevöidään alipaineessa. Jäännös neutraloidaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, ja kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialkohlista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen mono-hydraatti (3,0 g), sulamispiste 153-155°C.
(2) Etaanitiolin (0,81 g) liuos dimetyyliformamidissa (5 ml) lisätään jäissä jäähdyttäen 60 %:sen natriumhydridin (0,52 g) sekoitettuun suspensioon dimetyyliformamidissa (20 ml). Seosta sekoitetaan 0,5 tuntia 25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2-metoksibentsamidia (3,4 g) ja seosta sekoitetaan 1 tunti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos haihdutetaan alipaineessa. Jäännös laimennetaan vedellä, pestään kloroformilla ja neutraloidaan 10 %:lla suolahapolla. Sakka otetaan talteen, pestään vedellä ja kiteytetään uudelleen isopropyy-lialkoholista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen (2,3 g) mono-.* hydraatti, sulamispiste 153-155°C.
: Seuraavat yhdisteet valmistetaan oleellisesti tässä esimer- ·· kissä kuvatulla tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita: ·. 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-klooribensyyli)-2-morforlinyyli/ metyyli/-2-hydroksibentsamidi, sp. 183-185°C (uudelleenkitey-tetään etanolista), 4-Amino-5-kloori-N-//4-(3-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-hydroksibentsamidi, *· 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me- tyyli/-2-hydroksibentsamidi, ·. 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/- metyyli) -2-hydroksibentsamidi, * 4-Amino-5-kloorΪ-Ν-//4-(3-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/- : metyyli/-2-hydroksibentsamidi, 49 87776 4-Amino-5-kloori-N-//4-(4-fluoribentsyyli)-2-morfolinyyli/-metyyli/-2-hydroksibentsamidi, öljy, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-/4-(2-pyridyyli)metyyli-2-mor-folinyyli/metyyli/bentsamidi, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-mor-folinyyli/metyyli/bentsamidi, 4-Amino-5-kloori-2-hydroksi-N-//4-(4-pyridyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi, ja 4-Amino-5-kloori-N-/4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/-2-morfo-linyyli/metyyli/-2-hydroksibentsamidi.
Esimerkki 215 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-2-butoksi-5-klooribentsamidin valmistus (sama yhdiste kuin esimerkissä 88): 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/-5-kloori-2- hydroksibentsamidi (4,0 g) sekoitettuun liuokseen 1N natrium- hydroksidin vesiliuoksessa (32 ml) lisätään tetrabutyyliammo- niumbromidia (3,4 g) ja butyylibromidia (4,3 g) liuos dikloo- rimetaanissa (32 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 15 tuntia 25°C:ssa ja väkevöidään alipaineessa. Jäännökseen lisätään etyyliasetaattia. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä .·. : ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan ! / magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös * · · 'kromatografoidaan silikageelillä käyttäen metanoli-klorofor-‘ ’ mia (5:95), jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,5 g) öljynä.
: " Näin saatu vapaa emäs liuotetaan kuumaan etanoliin (20 ml) ja lisätään furmaarihappoa (1,5 g). Liuosta sekoitetaan jonkin' aikaa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen fumaraatti-hemihyd-raatti (4,6 g), sulamispiste 188-190°C.
Esimerkit 216-242
Esimerkkien 1, 18-22, 45-47, 52, 63-68, 79-81, 83 ja 89-95 • · · yhdisteet valmistetaan oleellisesti esimerkin 215 mukaisella • · · « · · « t · ··>· • « 50 87776 tavalla käyttämällä vastaavia lähtöaineita.
Esimerkki 243 2-//4-Amino-5-kloori-2-etoksibentsoyyli)aminometyyli/-4-(2-klooribentsyyli)-4-rnetyylimorfoliniumjodidin valmistus:
Metyylijodidia (4,0 g) lisätään 4-amino-5-kloori-N-//4-(2-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/-2-etoksibentsamidin (2,4 g) liuokseen metanolissa (100 ml) ja seosta sekoitetaan 24 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään oikea määrä hiiltä ja seosta kuumennetaan jonkin aikaa ja suodatetaan. Suodos väkevöidään noin 10 ml:ksi alipaineessa. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan ot-sikkoyhdisteen hemihydraatti (1,6 g), sp. 184-188°C.
Esimerkki 244 4-Amino-5-kloor L-N-//4- (2-klooribentsyyli) -2-rnorfolinyyli/-metyyli/-2-etoksibentsamidi-N-oksidin valmistus: 4-Amino-5-kloor1-N-//4-(2-klooribentsyyli)-2-morfolinyyli/me-tyyli/-2-etoksibentsamidi (4,0 g) sekoitettuun liuokseen me-*. tanolissa (150 ml) lisätään 30 %:sta vesipitoista vetyperok- *· sidia (1,2 g). Seosta kuumennetaan refluksoiden 8 tuntia, minkä jälkeen lisätään uudelleen 30 %:sta vesipitoista vety-*’ peroksidia (1,2 g) ja reaktioseosta refluksoidaan sekoittaen ·· vielä 24 tuntia. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jään- *: nökseen lisätään kloroformia ja vettä. Seosta sekoitetaan noin 30 minuuttia. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uu-. delleen isopropyylialkoholi-di-isopropyylieetteristä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (0,6 g), sp. 154-157°C.
« ·
Edellä olevissa esimerkeissä käytetyt lähtöaineet valmistetaan seuraavasti.
*; Referenssiesimerkki 1 . 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 5i 87776 (1) 4-Bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliinin (86,4 g)·, ftali- midikaliumsuolan (78,0 g) ja dimetyyliformamidin (700 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 5 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen. Saatu sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saadaan N-/(4-bent-syyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidi (107 g), sp. 136-139°C. Lähtöaine, 4-bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliini, valmistetaan F. Loftuksen menetelmällä /Syn. Commun., 10, 59-73 (1980)/.
(2) Edellä olevaan ftalimidiyhdisteen (67,2 g), 85 %:sen hyd-ratsiinihydraatin (20,0 g) ja etanolin (80 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 30 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään pienellä määrällä vettä ja sen jälkeen natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (33,5 g) öljynä. Käsittelemällä vapaa emäs fumaarihapolla kuumassa etanolissa, saadaan otsik-koyhdisteen difumaraatti, sp. 166-170°C.
Referenssiesimerkki 2 2-Aminometyyli-4-fenyylimorfoliinin valmistus: • · · *· Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin /.' 1 (1) ja (2) mukaisella tavalla käyttämällä 2-kloorimetyyli- 4-fenyylimorfoliinia referenssiesimerkin 1(1) 4-bentsyyli~2- • · : *.· kloorimetyylimorfoliinin asemesta.
. · · · • · · • ·
Referenssiesimerkki 3 2-Aminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: .. (1) 4-bentsyyli-2-kloorimetyylimorfoliinin (15,0 g), natrium- \ / atsidi (8,6 g) ja dimetyyliformamidin (150 mL) seosta sekoi- * · w *·]·* tetaan 2 tuntia 130°C:ssa. Reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään • · peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuok- • · · sella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan • · · • · » ···* • · 52 8 7 7 7 6 pois alipaineessa, jolloin saadaan 2-atsidometyyli-4*-bentsyy-limorfoliini (15 y) öljynä.
(2) 2-Atsidometyyli-4-bentsyylimorfoliinin (15 g) liuos tolu-eenissa (40 ml) lisätään tipottain 70 %:sen natriumbis(2-me-toksi-etoksi)alumiinihydridin sekoitettuun liuokseen -5°C:een jäähdytetyssä tolueenissa (60 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1,5 tuntia 25°C:ssa ja jäähdytetään 10°C:een ja ylimääräinen pelkistin hajotetaan lisäämällä varovasti 10 %:sta natrium-hydroksidin vesiliuosta. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä (11 g).
Referenssiesimerkki 4 2-Asetyyliaminometyyli-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (162 g), 85 % hydratsinhydraatin (43,3 g) ja etanolin (100 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 20 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään pienellä vesimäärällä ja ’* sen jälkeen natriunikloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen * • lisätään hitaasti etikkahappoanhydridiä (98,3 g) ja saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Reaktioseos pestään pe-räkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja natri-umkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magne- _ siumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (101 g), sp. 110—111°C.
Referenssiesimerkki 5 : 2-Asetyyliaminometyylimorfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-bentsyylimorfoliinia (120 g) liuo-. tetaan etanoliin (1000 ml) ja etikkahapon (30 ml) seokseen 53 87776 ja hydrataan 10 % palladium/hiilellä (5 g) noin 60°C:ssa.
Kun vetyä on absorboitunut laskettu määrä, katalyytti erotetaan suodatamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste öljynä.
Referenssiesimerkki 6 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyylimorfoliinin (7,0 g), 4-fluoribentsyyli-kloridin (12 g), kaliumkarbonaatin (56 g), kaliumjodidin (1 g) ja metyylietyyliketonin (100 ml) seosta refluksoidaan 17 tuntia samalla sekoittaen. Reaktioseos suodatetaan ja suodos vä-kevöidään alipaineessa. Jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenis-ta, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (9,3 g), sp. 120-122°C.
• · Referenssiesimerkit 7-55 « « · — - - - - - • * ‘ / Taulukossa 7 luetteloidut eri yhdisteet valmistetaan oleel- *·“** lisesti referenssiesimerkin 6 mukaisella tavalla käyttämällä ··»·« * ' sopivia alkylointiaineita referenssiesimerkin 6 4-fluori- ; '·· bentsyylikloridin asemesta.
* · • · · * k « · • * • *· ♦ • · • * · » * · * » * · * · · • f • · * • · • 9 m λ · • * · • · · ···» • »
Taulukko 7 54 87776 .OvCH2N.HA c i
R
d „ Uudelleen-
Esim. K ' So. (C ) kit_ ___liuotin
7 . CH^ 111-112 T
8 C.H2h^ 108-109 C S/ w 9 CH2-v_J 107—109 " 10 CHr0 7S~ 82
11 CH^l 93- 96 T-E
12 c,H2-/\B'r 92- 94 T-H
:·; 13 CH^Cl 89- 90 PE-E
7 FV^F
14 CH2-£_Vf 93- 96 T
·: F'^==^' F
15 C'H e 97- 98 T-H
Me.
16 CH2-f>e 107—108 T
M
17 CH.T1 94- 95 18 C H ir-^Vc F 3 Oil ·. .OMe
19 CH2/3 68- 70 T
: ... jatkuu
Taulukko 7 (jatkuu) 55 87776
Uudelleer-
Esim. R Sp. (C°) kit.
liuotin _____.__I-—-
20 01DY
21 CH^CN ‘ 112— 113 T
N C^.
22 CH 119-122
/T-^CN
23 CHrfJ 64~ 67 E
24 C H 2-^^·ΝO 2 öljy °eN>.
25 CH 2-^JK 1 26 (C H 2)2 Ph '< \ 27 (CH2)3Ph 28 (C H 2) 4 P h " 29 C H (M e ) P h • Λ : \ 30 C H (M e O’· · 31 cH(Me>^Vc i "
32 c H P h 2 155—157 T
• · · ;*;*· ‘ 33 CH2_^X^ 92~ 94 34 ch2^J] 65~ 68 " 35 c H 2—n—n . 101 —103 ί :X: 36 CH24[^J 88^ 92 I***· • « « _ 1 - ~— * ~ * · * ·’ 1 II· ’·*·* . . . jatkuu • · · » i · • * · «IM • ·
Taulukko 7 (jatkuu) 56 87776
Uudelleen-
Esim. Pv So (C°) kit.
liuotin
37 C H 2—jj^^jj Π?· 113 T
38 c H 2\ζ]ΐ 88-83 T - E
39 0Η2-^| 1Q5—107 T
40 CH2-£> 97—101 " ·' '-τςό 42 CH2CH(Me)OPh »
43 (CHz)2(>^F
44 (CH2)3O0R
45 (CH2)2oTVc 1 97— 98 τ 46 (CH2)3o/>C 1 öljy 47 (ch,)«o/V >'
“ 48v (CH,),o/>F· 98—100 AC
49 (C H 2>60^-F öljy
50 (CH2)3(>/\cN
51 ( C H 2-) 3 O-^Vn O. 2 " 52 (c H 2 )¾ s-f>
53 C Hk C o/>F
·. 54 (CH2)3C0/>F
·. 55 CH2CH=CHP h " 57 87776
Referenssiesimerkki 56 2-Aminometyyli-4(4-fluoribentsyyli)morfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin (3/0 g) liuosta 10 %:ssa suolahapossa (50 ml) refluksoidaan sekoittaen 4 tuntia. Reaktioseos säädetään pH-arvoon 11 nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformiin. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloirn saadaan otsikkoyhdis-te öljynä.
Referenssiesimerkki 57 2-Aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinien valmistus:
Otsikkoyhdisteet valmistetaan oleellisesti referenssiesimer-kin 56 mukaisella tavalla käyttämällä referenssiesimerkkien 14, 18, 21, 33, 38-41 ja 53-55 tuotteita referenssiesimerkin 56 2-asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)morfoliinin asemesta.
« · *.*.* Referenssiesimerkki 58 • · 2-Aminometyyli-4-/3- (4-kloorif enoksi) propyyli/morfoliinin : valmistus: >·<**· • * y." 2-Asetyyliaminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/morfo- liinin (3,3 g) ja natriumhydroksidin 10 %:seen vesiliuokseen • « * (60 ml) refluksoidaan sekoittaen 20 tuntia. Reaktioseos uutetaan kloroformilla ja orgaaninen kerros pestään vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipaineessa, jolloin ϊ ** saadaan otsikkoyhdiste öljynä.
• · * « · • · *
Referenssiesimerkki 59 .···. 2-Aminometyyli-4-substituoitu-morfoliinien valmistus: • · ·· · « ««* *.* * Otsikkoyhdisteet valmistetaan .oleellisesti referenssiesimerkin ·«·« » · 58 87776 58 mukaisella tavalla käyttämällä referenssiesimerkkien 19, 20, 34-37, 42-45, 47-52 ja 55 tuotteita referenssiesimerkin 58 2-asetyyliaminometyyli-4-/3-(4-kloorifenoksi)propyyli/mor-foliinin asemesta.
Referenssiesimerkki 60 2-Aminometyyli-4-etoksikarvonyyli-morfoliinin valmistus: (1) N-/(4-bensyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (30,0 g) sekoitettuun liuokseen tolueenissa (200 ml), lisätään tipot-tain etyyliklooriformaattia (19,g 4) 60°C:ssa ja seosta ref-luksoidaan sekoittaen 1 tunti. Reaktioseos pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropyylialko-holi-dietyylieetteristä, jolloin saadaan N-/(4-etoksikarbonyy-li-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidi (27,8 g), sp. 113-115°C.
(2) N-/(4-etoksikarbonyyli-2-morfolinyyli)metyyli/ftalimidin (10,0 g), 85 % hydratsinhydraatti (2,9 g) ja etanolin (10 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 10 minuuttia. Reaktioseos suodatetaan ja suodos uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyl- / lä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin *·* poistetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,8 g) öljynä.
• «
Referenssiesimerkki 01 4-Bentsyyli-2-.sya noun.' t y y 1 i mo r f o 1 i 1 n i n va 1 m i s t u s : 4-Bentsyyli-2-kloorimetyyli-morfoliinia (22,5 g), kaliumsya-·,. nidin (13 g), kaliumjodidin (1 g) ja dimetyylisulfoksidin (40 ml) seosta kuumennetaan sekoittaen 120°C:ssa 5 tuntia.
4 · »
Reaktioseos jäähdytetään, laimennetaan vedellä ja uutetaan • · dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuiva-...* taan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan ot-
Ml » · sikkoyhdiste (20 g) öljynä.
59 8 7 7 7 6
Referenssiesimerkki 62 2- (2-Aminoetyyli) -4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 4-Bentsyyli-2-syanometyylimorfoliinin (20 g) liuos etanolin (160 ml) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (10 ml) seoksessa hydra-taan raney-nikkelillä (2 g , märkä) 25°:ssa 2 tunnin ajan. Katalyytti erotetaan suodattamalla ja suodos haihdutetaan alipaineessa. Jäännösöljy (16,5 g) käsitellään maleiinihapon liuoksella etanolissa, jolloin saadaan maleaatti, joka kiteytetään uudelleen etanoli-etyyliasetaatista, jolloin saadaan otsikkoyhdisteen seskvimaleaatti, sulamispiste 123-125°C.
Referenssiesimerkki 63 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-Etoksikarbonyylimetyyli-4-bentsyylimorfoliinin (41 g) liuos dietyylieetterissä (100 ml) lisätään tipottain litiumalumiini- hydridin (59,2 g) sekoitettuun suspensioon dietyylieetterissä (150 ml). Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Ylimää- *.V räinen litiumalumiinin hydridi hajotetaan lisäämällä peräkkäin • * ·*,**: etyyliasetaattia ja vettä. Liukenematon aines erotetaan suo- : dattamalla ja suodos haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyh- ;··] diste (34,4 g) öljynä. Lähtöaine, 2-etoksikarbonyylimetyyli- 4-bentsyylimorfoliini, valmistetaan F. Loftuksen menetelmällä ·.· /Syn. Commun., H), Γ>ι)-7< (1980)/.
Referenssiesimerkki 64 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: i ·· 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (27,7 g), trie- • · tyyliamiinin (28 ml) ja etyyliasetaatin (100 ml) seokseen li- sätään tipottain etikkahappoanhydridiä (17,8 ml). Reaktio-• · * * seosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa ja haihdutetaan alipai- *;* neessa. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja kromatografoidaan : : silikageelillä . Otsikkoyhdistettä sisältävät jakeet yhdiste- 60 87776 tään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (29,1 g) öljynä -
Referenssiesimerkki 65 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (29,1 g) liuokseen asetonitriilissä (200 ml), lisätään tipottain bentsyylikloori-formaattia (24,4 g). Reaktioseosta refluksoidaan 30 minuuttia, jäähdytetään ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös kromato-grafoidaan silikageelillä. Heksaanilla saatu eluaatti heitetään pois ja myöhemmät heksaani-kloroformilla (1:1) saadut eluaatit yhdistetään ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikko-yhdiste (24,5 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 66 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Asetoksietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin .·. (24,5 g), kaliumhydroksidin (8,9 g) etanolin (40 ml) ja veden . : (40 ml ) seosta refluksoidaan 30 minuuttia ja väkevöidään ali paineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja seos uutetaan die- » · tyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan ,jolloin saadaan otsikko- k yhdiste (15 g) öljynä.
k · k «
Referenssiesimerkki 67 2-(2-Kloorietyyli)-4-bentsyylioksi-karbonyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Hydroksietyyli)-4-bentsyylioksi-karbonyylimorfoliinin (15 g), dimetyyliformamidin (1 ml) ja kloroformin (50 ml) seokseen lisätään tipottain tionyylikloridia (16,3 ml).
Seosta ref luksoidaan 2 tuntia, annetaan jäähtyä ja haihdute- taan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (16 g) öljynä.
ei 87776
Referenssiesimerkki 68 2-(2-syanoetyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-morfoliinin valmistus: 2-(2-Kloorietyyli)-4-bentsyylioksikarbonyylimorfoliinin (16 g), kaliumsyanidia (6,3 g), kaliumjodidin (1 g) ja dime-tyyliformamidin (50 ml) seosta kuumennetaan 100°C:ssa sekoittaen 5 tuntia. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kiteytetään dietyylieetteri-heksaanista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (10,7 g), sulamispiste 59-60°C.
Referenssiesimerkki 69 2-(2-Syanoetyyli)morfoliinin valmistus: 2-(2-Syanoetyyli)-4-bentsyylioksikarbonyyli-morfoliinin (10,7 g) liuos etanolissa (60 ml) hydrataan 5 % palladium/hiilellä Π g) 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vetyä on absorboitunut las- * · kettu määrä, katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haih-:V: dutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,4 g) öljynä.
« · • · • 1 1
Referenssiesimerkki 70 2-(2-Syanoetyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Syanoetyyli)morfoliinin (5,4 g), bentsyylikloridin (5,4 g) , kaliumkarbonaatin (5,4 g), kaliumjodidin (0,5 g) ja * · • '·· metyylietyyliketonin (30 ml) seosta kuumennetaan refluksoiden • 1 1 tunti. Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos suodatetaan ja .·1·, suodos väkevöidään. Jäännös liuotetaan dietyylieetteriin ja « « · liuos uutetaan laimealla suolahapolla. Uutteet tehdään emäk- • *“ sisiksi laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uute- • i« ϊ#ί : taan kloroformilla. Orgaaninen kerros kuivataan natriumsul- «M» • · 62 87776 faatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 71 2-(3-Aminopropyyli)-4-bentsyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-syanoetyyli)-4-bentsyylimorfoliinia (8 g) liuos etanolin (60 ml) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (4 ml) seoksessa hydrataan raney-nikkelillä 25°C:ssa. Sen jälkeen kun vetyä on absorboitunut laskettu määrä katalyytti erotetaan suodattamalla. Suodos haihdutetaan alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 72 2-(2-Klooribentsyyli)amino-1-metyyli-etanolin valmistus: 2-Amino-1-metyylietanolin (25,0 g), 2-klooribentsaldehydiä (51,5 g), natriumbikarbonaatin (33,6 g) ja metanolin (1000 ml) seosta refluksoidaan 4 tuntia sekoittaen. Tämän jälkeen reak-tioseos jäähdytetään 10°C:een, lisätään natriumboorihydridiä (13,9 g) pieninä erinä ja saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 25°C:ssa. Liuotin poistetaan alipaineessa ja jäännös laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros • pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin » • tislataan pois aliapaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste .. (55,0 g) öljynä.
«
Referenssiesimerkki 73 4-(2-Klooribentsyyli)-2-kloorimetyyli-6-metyylimorfoliinin valmistus: 1 * · 2-(2-klooribentsyyli)amino-1-metyylietanoli (20,0 g) ja epi-kloorihydridin (9,7 g) seosta sekoitetaan 24 tuntia 25°C:ssa.
: Reaktioseokseen lisätään 98 %:sta rikkihappoa (30 ml) ja saa- : tua seosta sekoitetaan 30 minuuttia 150°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jäähdyttämisen jälkeen jääveteen. Seos tehdään 63 87776 emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan tolueenilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois alipaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (19,7 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 74 N-//4-(2-Klooribentsyyli)-6-metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/-ftalimidin valmistus: 4-(2-Klooribentsyyli)-2-klooriroetyyli-6-metyylimorfoliinin (19/7 g), ftalimidikaliumsuolan (14,6 g) ja dimetyyliformami-din (150 ml) seosta sekoitetaan 5 tuntia 150°C:ssa. Reaktio-seos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (26 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 75 2-Asetyyliaminometyyli-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfo- * · • * · liinin valmistus: » .
N-//4-(2-klooribentsyyli)-6-metyyli-2-morfoiinyyli/metyyli/-....: ftalimidin (26 g), 100 % hydratsinhydraatti (4,2 g) ja etano-
Iin (20 ml) seosta refluksoidaan sekoittaen 15 minuuttia. Liukenematon aines erotetaan suodattamalla, minkä jälkeen suodos laimennetaan vedellä ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään etikkahappoanhydridiä • · : *·· (14,7 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa. Reaktio- • · seos pestään peräkkäin natriumhydroksidin vesiliuoksella, * vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja • · « kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin poistetaan alipai- * · ’!* neessa, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan silikagee- • * * ·.· ‘ Iillä käyttämällä etyyliasetaattia, jolloin saadaan otsikko- ···· • · yhdiste (15 g) öljynä.
64 87776
Referenssiesimerkki 76 2-Aminometyyli-4- ( 2-klooribentsyyli) -6-metyyl imorfoliinin valmistus: 2-Asetyyliaminometyyli-4-(2-klooribentsyyli)-6-metyylimorfoliinin (3,0 g) liuosta 10 %:ssa suolahapossa (60 ml) refluk-soidaan sekoittaen 2 tuntia. Reaktioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja natriumklori-din kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesiumsulfaatilla. Liuotin tislataan pois aliapaineessa, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (2,2 g) öljynä.
Referenssiesimerkki 77 2-Aminoetyyli-4-(2-klooribentsyyli)-5,5-dimetyylimorfoliinin valmistus: 2-(2-Klooribentsyyli)amino-2-metyylipropanoli valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 72 mukaisella tavalla käytit tämällä 2-amino-2-metyylipropanolia referenssiesimerkin 72 *.· 2-metyylietanolin asemesta. Tämä tuote muutetaan öljymäiseksi otsikkoyhdisteeksi oleellisesti referenssiesimerkkien 73-76 ,.· mukaisella tavalla.
ft
Referenssiesimerkki 78 » * ' 2- Aminometyyli-4-bentsyyli-heksahydro-1,4-oksatsepiinin valmistus: 3- Bentsyyliaminopropanoli valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 72 mukaisella tavalla käyttämällä vastaavasti *. 3-aminopropanolia ja bentsaldehydiä referenssiesimerkin 72 « . 2-amino-1-metyylietanolin ja 2-klooribentsaldehydin asemesta.
* ** Tämä tuote muunnetaan öljymäiseksi otsikkoyhdisteeksi oleel- .* lisesti referenssiesimerkkien 73-76 mukaisella tavalla.
65 87776
Referenssiesimerkki 79 2-Asetyyliaminometyyli-4-(4-fluoribentsyyli)raorfoliinin valmistus (sama yhdiste kuin referenssiesimerkissä 6): N-(4-fluoribentsyyli)etanoliamiinin (10,0 g); N-(2,3-epoksi-propyyli)ftalimidin (12,3 g) seosta sekoitetaan 3 tuntia 80°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään vähitellen 98 %:sta rikkihappoa (31,9 g) ja seosta sekoitetaan 2 tuntia 150°C:ssa.
Saatu ruskea liuos jäähdytetään 25°C:een ja kaadetaan jää-veteen. Seos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja kyllästetään natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja suodatetaan. Suodokseen lisätään etikkahappoanhydridiä (6,0 g). Saatua seosta sekoitetaan 2 tuntia 25°C:ssa, minkä jälkeen lisätään jäävettä ja sen jälkeen vesipitoista natriumhydrok-sidiliuosta. Seosta sekoitetaan 25°C:ssa jonkin aikaa. Orgaaninen kerros erotetaan, pestään peräkkäin vedellä ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksella ja kuivataan magnesium-sulfaatilla. Liuotin haihdutetaan pois ja jäännös kiteytetään uudelleen tolueenista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8,8 g), sulamispiste 120-122°C.
• · # ► 1 I .1 Referenssiesimerkki 80 • 1 · — 1 I ---- .......
• » · ‘ 1, 4-Amino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehapon valmistus: • · · · · »« • · ’ “ (1) P-asetyyliaminosalisyylihappo-metyyliesterin (5,0 g), \V heksyylijodidin (7,6 g), kaliumkarbonaatin (9,9 g) ja dimetyy- liformamidin (20 ml) seosta sekoitetaan 30 tuntia 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetteril-lä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin natriumhydroksidin ", vesiliuoksella ja natriumkloridin kyllästetyllä vesiliuoksel- la, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan silikageelillä käyttämällä kloroformi-meta-nolia (20:1), jolloin saadaan 4-asetyyliamino-2-heksyylioksi-ί.,.ί bentsoehappo -metyyl iesteri (4,9 g) öljynä.
*»» · · · 66 87776 (2) 4-Asetyyliamino-2-heksyylioksibentsoehappo-metyyliesterin (2,6 g) sekoitettuun liuokseen dimetyyliformamidissa (20 ml) lisätään N-kloorisukkinimidiä (1,4 g) ja saatua seosta sekoitetaan 1 tunti 70°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan dietyylieetterillä. Orgaaninen kerros pestään peräkkäin vedellä ja kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja haihdutetaan, jolloin saadaan 4-asetyyliamino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehappo-metyylies-teri (2,1 g) öljynä.
(3) 4-Asetyyliamino-5-kloori-2-heksyylioksibentsoehappo-me-tyyliesterin (2,1 g), etanolin (10 ml) ja veden (30 ml), jossa on natriumhydroksidiä (2,6 g), seosta kuumennetaan refluk-soiden 4 tuntia. Etanoli tislataan pois alipaineessa ja saatu liuos tehdään happameksi laimealla suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen kerros käsitellään tämän referenssi-esimerkin osan (2) mukaisesti, jolloin saadaan otsikkoyhdiste.
Esimerkeissä 86-95 ja 97-123 lähtöaineena käytetyt eri yhdisteet valmistetaan oleellisesti tämän referenssiesimerkin mukaisella tavalla käyttämällä sopivia aineita heksyylijodidin asemesta.
• • ψ m »
Referenssiesimerkki 81 ·*: 2-Bentsyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 2-Kloori-5-nitrobentsoehapon (5,0 g) ja bentsyyliamiinin (15,0 g) liuosta etanolissa (40 ml) refluksoidaan 10 tuntia' sen jälkeen väkevöidään alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä (100 ml) ja saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla ja sekoitetaan 1 tunti. Sakka otetaan talteen *' ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikko- yhdiste (4,8 g), sulamispiste 238-248°C.
·. Referenssiesimerkki 82 2-Heksyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 67 87776
Otsikkoyhdiste valmistetaan oleellisesti referenssiesimerkin 81 mukaisella tavalla käyttämällä heksyyliamiinina referenssi-esimerkin 81 bentsyyliamiinin asemesta, sp. 161-163°C (kiteytetty uudelleen di-isopropyylieetteri-heksaanista).
Referenssiesimerkki 83 2-Asetyyliamino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus : 2-Asetyyliamino-4-klooribentsoehappo (33,0 g) nitrataan G.E. Keyserin ja N.J.Leonardin /J. Org. Chem., 44, 2989-2994 (1979)/ menetelmällä, jolloin saadaan 2-asetyyliamino-4-kloori-5-nit-robentsoehappoa (30,0 g). Nitratun hapon (11,3 g) ja 40 %:sen vesipitoisen dimetyyliamiiniliuoksen (40 ml) liuosta etanolissa (100 ml) refluksoidaan 5 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään vettä ja saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen etanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (8,6 g), sulamispiste 230-255°C.
Referenssiesimerkki 84 • · *.·1.: 2-Amino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: 2-Asetyyliamino-4-dimetyyliamino-5-nitrobentsoehapon (6,5 g), ....· väkevän suolahapon (20 ml) ja veden (80 ml) seosta sekoite-taan 30 minuutti 100°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen lisätään * 1 1 . kiinteää natriumhydroksidia (5 g) ja sen jälkeen 10 %:sta ‘ natriumhydroksidin vesiliuosta, kunnes seoksesta tulee kirkas, liuos. Saatu liuos säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen metanolista, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (4,8 g), sp. 240-250°C.
♦ 1 » ·«
Referenssiesimerkki 85 ♦ · 2-Amino-4-metyyliamino-5-nitrobentsoehapon valmistus: * · · 9 · « • ♦ * · · ♦ · 2-Asetyyliamino-4-kloori-5-nitrobentsoehapon (10,0 g) ja * · 1 « 1 · » 1 » »1 1 • · 68 87 776 40 %:een metyyliamiiniliuokseen (60 ml) seosta sekoitetaan 10 tuntia 80°C:ssa ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa. Jäännökseen lisätään 40 %:sta vesipitoista metyyliamidiliuos-ta (100 ml) ja saatua liuosta sekoitetaan 20 tuntia 80°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen seos laimennetaan vedellä (50 ml) ja sen jälkeen säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka otetaan talteen ja kiteytetään uudelleen asetonitriilistä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (7,6 g), sp. 260-272°C.
Referenssiesimerkki 86 2-Fluori-5-sulfamoyylibentsoehapon valmistus: 5-Kloorisulfonyyli-2-fluoribentsoehapon (7,0 g) ja 28 %:sen ammoniakkiveden (20 ml) liuosta tetrahydrofuraanissa (70 ml) sekoitetaan 1,5 tuntia 0°C:ssa. Reaktioseos kaadetaan veteen (200 ml), tehdään happameksi väkevällä suolahapolla ja uutetaan kloroformilla. Uutteet pestään vedellä, kuivataan nat-riumsulfaatilla ja haihdutetaan alipaineessa. Jäännös pestään dietyylieetterillä, jolloin saadaan otsikkoyhdiste (5,0 g).
Referenssiesimerkki 87 ·. 2-Metyyliamino-5-dimetyylisulfamoyylibentsoehapon valmistus: 5-Dimetyylisulfamoyyli-2-fluoribentsoehapon (10 g) ja 40 %: sen vesipitoisen metyyliamiiniliuoksen (85 ml) seosta refluk-soidaan 24 tuntia ja sen jälkeen haihdutetaan alipaineessa.
'· Jäännös säädetään pH-arvoon noin 4 etikkahapolla. Sakka ote- i taan talteen, pestään vedellä ja kuivataan, jolloin saadaan, otsikkoyhdiste (6,0 g).
Referenssiesimerkki 88 2-Syklopropyyliamino-5-sulfamoyylibentsoehapon valmistus: * · • · t
Otsikkoyhdiste valmistetaan 2-fluori-5-sulfamoyylibentsoe-v haposta ja syklopropyyliamiinista oleellisesti referenssi- *: esimerkin 87 mukaisella tavalla. 1 m • m 69 87776
Esimerkki 245 1000 tablettia kohti 4-Amino-5-kloori.-2-etoksi-N-//4- (4—f luoribentsyyli) -2- morfolinyyli/metyyii/bentsamidisitraatti .............. 2 g
Maissitärkkelys ....................................... 28 g
Laktoosi .............................................. 55 g
Mikrokiteinen selluloosa ............................. 11 g
Hydroksipropyyliselluloosa ........................... 3 g
Kevyt vedetön piihappo .............................. 0,5 g
Magnesiumstearaatti ................................. 0,5 g
Edellä olevat komponentit sekoitetaan, rakeistetaan ja tehdään 1000 :ksi tabletiksi, joista kukin painaa 100 mg, tavanomaisella menetelmällä.
Esimerkki 246 1000 kapselia kohti 4-Amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(3-pyridyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidifumaraatti 5 g
Maissitärkkelys 103 g : Laktoosi 65 g
Hydroksipropyyliselluloosa 5 g .·.*. Kevyt vedetön piihappo 1 g
Magnesiumstearaatti 1 g ·. # Edellä olevat komponentit sekoitetaan, rakeistetaan ja täy-, • tl *·*·' tetään 1000 :ksi kapseliksi tavanomaisella menetelmällä.
Esimerkki 247 • '·· Hienojakeiset rakeet :Y: 4-Amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)metyyli/- 2-butoksi-5-klooribentsamidi-fumaraatti-hemihydraatti 10 g
Maissitärkkelys 220 g » · · • · · · 70 87776
Laktoosi 730 g
Hydroksipropyyliselluloosa 30 g
Kevyt vedetön piihappo 10 g
Edellä olevat komponentit sekoitetaan ja tehdään heinojakoi-siksi rakeiksi tavanomaisilla menetelmillä.
Claims (10)
1. Menetelmä valmistaa terapeuttisesti aktiivisia substituoi-tuja bentsamideja, joiden kaava (I) on .0^ ( R5 Rn coNH-x-f^ >r i l <™2>n r3Ki ' y m r2 r jossa R on vety, C2-C5 alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbo-nyyli, heteroaryyli(Ci-C3)alkyyli, jossa heteroaryyli on furyyli, tienyyli, pyridyyli tai 1,2-bentsisoksatsolyyli, fenyyli(C3~C5)alkenyyli tai -T-(Y)p-Rg (jossa T on yksinkertainen sidos tai C^-Cg alkyleeni, Y on happi, rikki tai kar-bonyyli, Rg on fenyyli, fenyyli substituoituna 1-5 ryhmällä, joista kukin on toisistaan riippumatta valittu ryhmästä, johon kuuluvat halogeeni, C^-C4 alkyyli, trifluorimetyyli, C^-C4 alkoksi, nitro, syano ja amino, naftyyli tai difenyylimetyyli, ja p on 0 tai 1 edellyttäen että kun T on yksinkertainen sidos p on 0) R^ on halogeeni, hydroksi, C^-C^2 alkoksi, C3-Cg sykloalkyy-lioksi, C3-Cg alkenyylioksi, C3-Cg alkynyylioksi, C2-Cg alkoksi yhden tai kahden hapen tai karbonyylin katkaisemana, C^-C4 alkyylitio, amino, monosubstituoitu amino, jossa substituentti on C^-Cg alkyyli, fenyyli (C^-Cgjalkyyli tai C3-Cg sykloal-kyyli, C2_Cg alkoksi, jossa hiiliatomi missä tahansa muussa asemassa kuin 1-asemassa on substituoitu yhdellä hyroksilla tai aminolla, tai substituoitu C^-Cg alkoksi, jossa substituentti on halogeeni, syano, C2-C5 alkoksikarbonyyli, ftalimido, C3-Cg sykloalkyyli, fenyyli substituoituna valinnaisesti yhdellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla tai bentsoyyli valinnaisesti substituoituna yhdellä halogeenilla. 72 87776 R2 on vety, R3 on vety, halogeeni, amino, C-|-C4 alkyyliamino, di(C-|-C4 alkyyli)amino, C2~C^ alkanoyyliamino tai nitro, R4 on vety, halogeeni, nitro, sulfamoyyli, C-j-C^ alkyylisul-famoyyli, tai di(C.j-C4 alkyyli)sulfamoyyli, tai mitkä tahansa kaksi vierekkäistä ryhmää ryhmistä R-, , R2 , R3 ja R4 yhdess. muodostavat C^-C^ alkyleenidioksin, ja loput kaksi ryhmää ovat kukin vety, R5 on vety tai C^-C^ alkyyli, X on C-j-C^ alkyleeni, ja m ja n ovat kukin 1 tai 2, edellyttäen että ainakin yksi ryhmistä R2, R3 3a R^ ei ole vety, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, kva-ternääristä ammoniumsuolaa tai N-oksidijohdosta, tunnettu siitä, että (a) kaavan (II) mukainen yhdiste . · ; Un COOH T il (I1) :.0 r2 • * : *·· jossa , R2, R^ ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai : : : sen reaktiivinen johdos saatetaan reagoimaan kaavan (III) mu kaisen yhdisteen kanssa Η2Ν"ΧΊ V> ^ ·.;· tN(.CH^n · 1 (III) Π/ » « · k·»» • · 73 87776 jossa , X , m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, ja R' tarkoittaa samaa kuin R vetyä lukuunottamatta, ja kun saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on alkoksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai bentsyyli, valinnaisesti poistetaan tuotteista tämä ryhmä, (b) kloorataan kaavan (IV) mukainen yhdiste COMH-CHp -(^° ""j i 1 J R3"A^kBlc (IV) Rb jossa Rj^ on pyridyyl imetyyl i , bentsyyli, f luoribentsyyli , klooribentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, R^ on motoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi tai isopentyyli-oksi, ja R^" on alkanoyyliamino, minkä jälkeen alkano- yyliryhmä poistetaan tuotteesta, jolloin saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste ch2"|^ J (1c) H2N-W^R'1c N Rt> * · * jossa R^ ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, * · : " (c) pelkistetään kaavan (V) mukainen yhdiste • · C1 CONH - CH2° O2NRi c ^ |Vj ’·: ' Rb » · • · · • · · * * '···’ jossa ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, niin että *:* saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste, tai * · • · « « * · (d) kaavan (VI) mukainen yhdiste 74 8 7 7 7 6 Cl HzN^JUh ^ (VI) Rb jossa R^ tarkoittaa samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan kaavan (VII) mukaisen yhdisteen kanssa Z"Rq (VII) jossa Rg on metyyli, etyyli, butyyli, isobutyyli, pentyyli tai isopentyyli, ja Z on alkoholin reaktiivisen esterin tähde, niin että saadaan kaavan (1c) mukainen yhdiste, minkä jälkeen valinnaisesti muunnetaan tuote halutuksi farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolakseen, kvaternääriseksi ammo-niumsuolakseen tai N-oksidi-johdoksekseen.
2. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- t u siitä, että tuote on kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R on pyridyylimetyyli, >^~^rR7 ,y. - (CH2) q“ (* ' P : (jossa Y ja p tarkoittavat samaa kuin patenttivaatimuksessa 1, • · R-j on vety, fluori, kloori, trifluorimetyyli, syano tai nitro ja 9 on kokonaisluku 1-4), pentaf luoribentsyyli , 2-nitro-4-.. klooribentsyyli , 1-fenyylietyyli tai naf tyylimetyyli ; R-j on \ hydroksi, C^-C^q alkoksi, Cg-Cg sykloalkyylioksi, C^-Cg alke- nyylioksi, C^-Cg alkynyylioksi, C2~C^ alkoksi yhden karbonyy-lin ratkaisemana, ^-Cg alkoksi, jossa missä tahansa muussa :.’*i asemassa kuin 1-asemassa oleva hiiliatomi ja substituoitu yh-y dellä hydroksilla, tai substituoitu C^-Cg alkoksi, jossa ,·* . substituentti on halogeeni, syano, C2~C4 alkoksikarbonyyli , C^-Ct- sykloalkyyli , fenyyli valinnaisesti subst i tuoituna yh-”* dellä halogeenilla, fenoksi valinnaisesti substituoituna yh- ,y dellä halogeenilla, tai bentsoyyli valinnaisesti substituoi- :**»: tuna yhdillä halogeenilla; 75 87776 112 on vety; on amino, di(C^-C2 alkyyli)amino tai C2~c$ a^“ kanoyyliamino; on kloori; on vety tai metyyli; X on metyleeni tai etyleeni; m on 1; ja n on 1 tax 2, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävää happoadditiosuolaa, kvaternääristä ammoniumsuolaa tai N-oksidi-johdosta.
3. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet-* t u siitä, että tuote on kaavan (1a) mukainen yhdiste
0. R5' Cr^'VCONH-CHp-f^ Ύ T \\ M (CH2}n (1a) Ra jossa R on pyridyylimetyyli, bentsyyli, fluoribentsyyli, cl klooribentsyyli, trifluorimetyylibentsyyli, syanobentsyyli tai 3-(4-kloorifenoksi)propyyli, R1a on C-j-C-7 alkoksi, syklopentyylioksi, 3-butenyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi, 2-oksopropoksi, 2-hydroksipropoksi tai 2-kloorietoksi, ' on amino, dimetyyliamino tai C2“C^ alkanoyyliamino Rg' on vety tai metyyli, ja n on 1 tai 2, • 1 1 » 1 ; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, / kvaternäärinen ammoniumsuola tai N-oksidi-johdos. * #«·»»
4. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- * · *.1 “ t u siitä, että tuote on kaavan (1b) mukainen yhdiste Cl >yi^N-C0NH-CH2-|^0^ H2N^tAft1b ^ I (1b) Rb « · • · 1 • 1 · * ( i t * 1 » Mi» 76 87776 jossa R^ tarkoittaa samaa kuin patenttivaatimuksessa 1 — (b) ja on metoksi, etoksi, butoksi, isobutoksi, pentyylioksi, isopentyylioksi, 3-metyyli-2-butenyylioksi tai 2-hydroksipro-poksi, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai N-oksidi-johdos.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on kaavan (1c) mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola tai N-oksidi-johdos.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(4—fluo-ribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-5-kloori-2-etoksi-N-//4-(3-pyri-dyyli)metyyli-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n n e t t n j siitä, että tuote on 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyyli)- metyyli/-2~butoksi-5-klooribentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
[" 9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tuote on 4-amino-2-butoksi-5-kloori-N-//4-(4-fluo-ribentsyyli)-2-morfolinyyli/metyyli/bentsamidi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
.. 10. Patenttivaatimuksen 1-(a) mukainen menetelmä, tunnet- '· t u si-itä, että tuote on 4-amino-N-/(4-bentsyyli-2-morfolinyy- . li)metyyli/-5-kloori-2-(3-metyyli-2-butenyylioksi)bentsamidi » tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 1 77 87776
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10155286 | 1986-04-30 | ||
| JP10155286 | 1986-04-30 | ||
| JP31509086 | 1986-12-31 | ||
| JP31509086 | 1986-12-31 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI871828A0 FI871828A0 (fi) | 1987-04-27 |
| FI871828A7 FI871828A7 (fi) | 1987-10-31 |
| FI87776B FI87776B (fi) | 1992-11-13 |
| FI87776C true FI87776C (fi) | 1993-02-25 |
Family
ID=26442419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI871828A FI87776C (fi) | 1986-04-30 | 1987-04-27 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4870074A (fi) |
| EP (1) | EP0243959B1 (fi) |
| KR (1) | KR870010030A (fi) |
| AR (1) | AR242953A1 (fi) |
| AU (1) | AU592177B2 (fi) |
| CA (1) | CA1291135C (fi) |
| CZ (1) | CZ284687B6 (fi) |
| DE (1) | DE3781195T2 (fi) |
| DK (1) | DK175281B1 (fi) |
| ES (1) | ES2043617T3 (fi) |
| FI (1) | FI87776C (fi) |
| GR (1) | GR3005934T3 (fi) |
| HK (1) | HK18194A (fi) |
| HU (1) | HU198193B (fi) |
| NZ (1) | NZ220120A (fi) |
| PH (1) | PH24049A (fi) |
| SK (1) | SK289787A3 (fi) |
| SU (1) | SU1597101A3 (fi) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2640139A1 (fr) * | 1988-12-14 | 1990-06-15 | Delagrange Laboratoires | Application de benzamides substitues comme gastromoteurs |
| TW243449B (fi) * | 1991-02-15 | 1995-03-21 | Hokuriku Pharmaceutical | |
| US5395832A (en) * | 1991-02-15 | 1995-03-07 | Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. | Benzamide derivatives |
| US5864039A (en) * | 1994-03-30 | 1999-01-26 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments |
| EP0774460A1 (en) * | 1994-03-30 | 1997-05-21 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Benzoic acid compound and use thereof as medicine |
| ES2167563T3 (es) * | 1995-05-23 | 2002-05-16 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de (2-morfolinilmetil)benzamida. |
| JP2001064177A (ja) * | 1999-08-16 | 2001-03-13 | Schering Ag | ベンズアミド誘導体を有効成分とする製剤 |
| CA2423251A1 (en) | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Glaxo Group Limited | Morpholin-acetamide derivatives for the treatment of inflammatory diseases |
| AU2002224885A1 (en) * | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Smithkline Beecham Plc | Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors |
| JP4829417B2 (ja) * | 2001-03-26 | 2011-12-07 | 明夫 乾 | インスリン抵抗性改善薬 |
| AU2002356418A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-22 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | An antispasmodic agent spaced drug delivery system |
| GB0207447D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0207449D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-08 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| GB0208158D0 (en) * | 2002-03-28 | 2002-05-22 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
| HUP0201980A3 (en) * | 2002-06-13 | 2008-06-30 | Richter Gedeon Nyrt | Process for preparing a benzamide derivative and intermediates thereof |
| WO2005055989A1 (ja) * | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | 薬物含有粒子および該粒子を含む固形製剤 |
| WO2005068461A1 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Aryx Therapeutics | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8524736B2 (en) | 2004-01-07 | 2013-09-03 | Armetheon, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| US8138204B2 (en) * | 2004-01-07 | 2012-03-20 | Aryx Therapeutics, Inc. | Stereoisomeric compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| IN2014CN03493A (fi) * | 2004-09-08 | 2015-07-03 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | |
| ES2567133T3 (es) * | 2005-06-23 | 2016-04-20 | Array Biopharma, Inc. | Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol |
| CA2620379C (en) * | 2005-08-31 | 2015-02-24 | Aryx Therapeutics, Inc. | Synthetic methods and intermediates for stereoisomeric compounds useful for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| AU2006331731A1 (en) * | 2005-12-20 | 2007-07-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Niacin receptor agonists, compositions containing such compounds and methods of treatment |
| KR100750593B1 (ko) * | 2006-03-16 | 2007-08-20 | 동우신테크 주식회사 | 치환된 벤즈아미드 유도체의 제조방법 |
| US20080085915A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-04-10 | Cyrus Becker | Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders |
| KR20100012031A (ko) * | 2007-04-19 | 2010-02-04 | 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. | 중수소화된 모르폴리닐 화합물 |
| CN101402633A (zh) * | 2007-09-11 | 2009-04-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 苯甲酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途 |
| KR101612137B1 (ko) | 2008-02-13 | 2016-04-12 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 구강 내 붕괴정 |
| TWI423967B (zh) * | 2008-02-21 | 2014-01-21 | Dainippon Sumitomo Pharma Co | 醯胺衍生物及含有其之醫藥組合物 |
| KR20120046766A (ko) | 2009-08-11 | 2012-05-10 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 2종 이상의 입자들을 함유하는 구강 속붕해성 정제 |
| WO2011107903A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Highly pure mosapride citrate dihydrate and processes for its preparation |
| DK2678332T3 (en) | 2011-02-25 | 2016-08-15 | Yuhan Corp | Diaminopyrimidine derivatives and process for their preparation |
| KR101657616B1 (ko) | 2013-05-24 | 2016-09-19 | 주식회사유한양행 | 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법 |
| TWI808055B (zh) | 2016-05-11 | 2023-07-11 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療 |
| TWI794171B (zh) | 2016-05-11 | 2023-03-01 | 美商滬亞生物國際有限公司 | Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療 |
| CN111349052B (zh) * | 2020-04-07 | 2021-02-12 | 福建海西新药创制有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 |
| CN114560822B (zh) * | 2020-11-27 | 2024-05-28 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种莫沙必利的二羧酸晶体 |
| CN114591260B (zh) * | 2020-12-05 | 2025-07-11 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种莫沙必利有机酸盐 |
| CN119241463A (zh) * | 2024-10-22 | 2025-01-03 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利杂质化合物及其制备方法 |
| CN119241464A (zh) * | 2024-10-22 | 2025-01-03 | 吉林修正药业新药开发有限公司 | 一种枸橼酸莫沙必利杂质化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH451142A (de) * | 1965-01-19 | 1968-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung neuer basisch substituierter Benzoesäureamide |
| US4029786A (en) * | 1972-08-11 | 1977-06-14 | Imperial Chemical Industries Limited | Morpholine derivatives for treating depression |
| US4323503A (en) * | 1976-08-04 | 1982-04-06 | Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France | Substituted 2,3-alkylene di (oxy) benzamides and derivatives |
| US4210754A (en) * | 1977-02-01 | 1980-07-01 | Hoffmann-La Roche Inc. | Morpholino containing benzamides |
| US4692445A (en) * | 1983-04-29 | 1987-09-08 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Bicyclic benzenoid aminoalkylene ethers and thioethers, pharmaceutical compositions and use |
| FR2575158B1 (fr) * | 1984-12-20 | 1987-10-02 | Pf Medicament | Arylalcoyloxymethyl-2 morpholines, leur preparation et leur application en tant que medicaments utiles dans le traitement des troubles du systeme nerveux central |
| JPH0390274A (ja) * | 1989-08-28 | 1991-04-16 | Furukawa Alum Co Ltd | Ａｌ又はＡｌ合金の気相ろう付法 |
-
1987
- 1987-04-24 US US07/042,474 patent/US4870074A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-24 CZ CS872897A patent/CZ284687B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1987-04-24 SK SK2897-87A patent/SK289787A3/sk unknown
- 1987-04-27 FI FI871828A patent/FI87776C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-04-28 CA CA000535794A patent/CA1291135C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-28 NZ NZ220120A patent/NZ220120A/xx unknown
- 1987-04-29 PH PH35203A patent/PH24049A/en unknown
- 1987-04-29 HU HU871946A patent/HU198193B/hu unknown
- 1987-04-29 ES ES87106266T patent/ES2043617T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 DE DE8787106266T patent/DE3781195T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 SU SU874202484A patent/SU1597101A3/ru active
- 1987-04-29 EP EP87106266A patent/EP0243959B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-04-29 DK DK198702187A patent/DK175281B1/da not_active IP Right Cessation
- 1987-04-30 AU AU72275/87A patent/AU592177B2/en not_active Expired
- 1987-04-30 AR AR87307449A patent/AR242953A1/es active
- 1987-04-30 KR KR870004220A patent/KR870010030A/ko not_active Withdrawn
-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402254T patent/GR3005934T3/el unknown
-
1994
- 1994-03-03 HK HK181/94A patent/HK18194A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0243959B1 (en) | 1992-08-19 |
| NZ220120A (en) | 1989-06-28 |
| HK18194A (en) | 1994-03-11 |
| CZ284687B6 (cs) | 1999-02-17 |
| PH24049A (en) | 1990-03-05 |
| DK218787D0 (da) | 1987-04-29 |
| DK175281B1 (da) | 2004-08-09 |
| DE3781195D1 (de) | 1992-09-24 |
| SK279058B6 (sk) | 1998-06-03 |
| AU7227587A (en) | 1987-11-05 |
| HUT45514A (en) | 1988-07-28 |
| EP0243959A1 (en) | 1987-11-04 |
| DE3781195T2 (de) | 1993-02-18 |
| FI871828A0 (fi) | 1987-04-27 |
| SK289787A3 (en) | 1998-06-03 |
| FI871828A7 (fi) | 1987-10-31 |
| SU1597101A3 (ru) | 1990-09-30 |
| DK218787A (da) | 1987-10-31 |
| FI87776B (fi) | 1992-11-13 |
| AU592177B2 (en) | 1990-01-04 |
| US4870074A (en) | 1989-09-26 |
| AR242953A1 (es) | 1993-06-30 |
| CA1291135C (en) | 1991-10-22 |
| GR3005934T3 (fi) | 1993-06-07 |
| HU198193B (en) | 1989-08-28 |
| KR870010030A (ko) | 1987-11-30 |
| CZ289787A3 (cs) | 1998-11-11 |
| ES2043617T3 (es) | 1994-01-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI87776C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva substituerade benzamider | |
| ES2279009T3 (es) | Derivados de lactama como antagonistas de receptores 11cby humanos. | |
| US6294555B1 (en) | 1-[(1-Substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivative, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds | |
| US5281590A (en) | 2-H and 3-alkoxy or hydroxy-8-substituted-dibenz[b,f]-[1,4]oxazepine-10(11)-carboxylic acid, substituted hydrazides for the treatment of osteoporosis | |
| SK154196A3 (en) | Piperazine derivatives, preparation method thereof and their use as 5ht1a antagonists | |
| EP1131321B1 (en) | Indole derivatives and their use as serotonin receptor ligands | |
| NO301586B1 (no) | Dibenz£b,f|£1,4|oksazepin-11(10H)oner, fremgangsmåte til fremstilling derav og farmasöytisk preparat inneholdende dem | |
| WO1991010650A1 (en) | Piperidine and pyrrolidine derivatives | |
| JPH0977742A (ja) | 新規なベンズアミド誘導体 | |
| EP0191867B1 (en) | Tryciclic or tetracyclic compounds, process for their preparation, and medicinal composition containing them | |
| US7220777B2 (en) | Lactam derivatives as antagonists for human 11cby receptors | |
| US6528504B2 (en) | Oxazepine derivatives and medicine containing the same | |
| JPH0357903B2 (fi) | ||
| US7320973B2 (en) | Dihydrodiaryloxazepine derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
| KR950008530B1 (ko) | 치환된 벤즈아미드 유도체, 그 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물 | |
| KR20040074102A (ko) | 카르복실산 유도체 | |
| ALAGARSAMY et al. | Sinteza i farmakološko ispitivanje novih 4-(3-etilfenil)-1-supstituiranih 4H-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-a] kinazolin-5-ona kao nove klase H1-antihistaminika | |
| GB2153354A (en) | Novel therapeutically active compounds of the formula | |
| JPWO2000040570A1 (ja) | オキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬 | |
| HK1031869B (en) | 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: DAINIPPON PHARMACEUTICAL CO., LTD. |
|
| MA | Patent expired |