ES2279009T3 - Derivados de lactama como antagonistas de receptores 11cby humanos. - Google Patents

Derivados de lactama como antagonistas de receptores 11cby humanos. Download PDF

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Martin Glaxosmithkline Jones
David Richard Glaxosmithkline Witty
Kamal A. Glaxosmithkline Al-Barazanji
Mohammad Tadayyon
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) que comprende una sal o solvato del mismo, en la que M es O o CH2; L es una cadena alquileno de 2 ó 3 miembros que puede estar ligada al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un sustituyente R6 localizado en posición orto respecto al grupo M, formando una estructura bicíclica; en la que M-L conjuntamente puede estar opcionalmente sustituido con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por metilo, etilo, hidroxi y alcoxi C1-3; (i) R1 y R2 se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, y cicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6; o (ii) R1 y R2, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a8 miembros y dicho anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por uno a cuatro alquilo C1-3; cada R6 es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquilo C1-2, alcoxi C1-3, halo, alquenilo C2-3, bencilo y -C(R3)NORb, en la que Ra y Rb se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, metoximetoxilo y metoxietoxilo; y n es 1, 2, 3 ó 4; QY es un anillo heterocíclico fusionado bicíclico en el que Q e Y son cada uno un anillo de dicho grupo heterocíclico fusionado bicíclico, en el que dicho anillo Y contiene de 1 a 3 nitrógenos y está unido al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un átomo de nitrógeno; y dicho anillo Q es un anillo arilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un grupo ZR3; Z está unido al anillo Q; Z se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, NH, NCH3, O, S o CH2;y R3 es un grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo, y en el que dicho arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C1-3, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C1-3, ciano, trifluorometilo y metiltio.

Description

Derivados de lactama como antagonistas de receptores 11CBy humanos.
Esta invención se refiere a derivados novedosos de lactama que son antagonistas de receptores 11CBy humanos, a procedimientos para su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a sus usos en terapia.
El documento WO 01/21577 (Takeda) se refiere a un compuesto de fórmula
1
en la que Ar^{1} es un grupo cíclico que puede tener sustituyentes, X es un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos, Y es un enlace o un espaciador que tiene una cadena principal de 1 a 6 átomos, Ar es un anillo aromático monocíclico que puede estar condensado con un anillo no aromático de 4 a 8 miembros y puede tener sustituyentes adicionales; R^{1} y R^{2} son independientemente hidrógeno o un grupo hidrocarburo que puede tener sustituyentes; R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno adyacente, pueden formar un heteroanillo que contiene nitrógeno que puede tener sustituyentes; R^{2} puede formar un anillo espiro junto con Ar; o R^{2} junto con el átomo de nitrógeno adyacente puede formar un heteroanillo que contiene nitrógeno que puede tener sustituyentes; o una sal del mismo; y dichos compuestos son antagonistas de una hormona concentradora de melanina. Se sugiere que dichos compuestos son útiles para prevenir o tratar la obesidad.
Los inventores han encontrado ahora un grupo novedoso de compuestos que exhiben un perfil de actividad útil como antagonistas del receptor 11CBy humano (también designado como MCHR1) dado a conocer en Nature 400, 261-265 (1999).
Sumario de la invención
La invención proporciona por tanto compuestos de fórmula (I)
2
una sal o solvato del mismo, en la que
M es O o CH_{2};
L es una cadena alquileno de 2 ó 3 miembros que puede estar ligada al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un sustituyente R^{6} localizado en posición orto respecto al grupo M, formando una estructura bicíclica;
en la que M-L conjuntamente puede estar opcionalmente sustituido con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por metilo, etilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, y cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
o (ii) R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por uno a cuatro alquilo C_{1-3};
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-3}, halo, alquenilo C_{2-3}, bencilo y -C(R^{3})NOR^{b}, en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, metoximetoxilo y metoxietoxilo; y n es 1, 2, 3 ó 4;
QY es un anillo heterocíclico fusionado bicíclico en el que Q e Y son cada uno un anillo de dicho grupo heterocíclico fusionado bicíclico, en el que dicho anillo Y contiene de 1 a 3 nitrógenos y está unido al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un átomo de nitrógeno; y dicho anillo Q es un anillo arilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un grupo ZR^{3}; Z está unido al anillo Q;
Z se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, NH, NCH_{3}, O, S o CH_{2}; y
R^{3} es un grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo, y en el que dicho arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-3}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo y metiltio.
La invención incluye también realizaciones de (i) una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (ii) el uso de un compuesto de fórmula (I) o una formulación farmacéutica que comprende la fórmula (I) en terapia, y (iii) procedimientos para la preparación de un compuesto de fórmula (I).
Descripción detallada de la invención
En la presente invención, a menos que se indique otra cosa, las referencias a sales incluyen tanto las sales fisiológicamente aceptables como las sales no fisiológicamente aceptables de los compuestos de fórmula (I). Los compuestos de fórmula (I) y sales de los mismos pueden formar solvatos (por ejemplo, hidratos) y la invención incluye todos dichos solvatos.
Como se utiliza en la presente memoria, "un compuesto de la invención" o un compuesto de fórmula (I) significa un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "opcionalmente" significa que el(los) evento(s) descrito(s) posteriormente puede(n) ocurrir o no, e incluye tanto evento(s) que ocurre(n) como eventos que no ocurren.
El término "alquilo" como grupo o parte de un grupo (por ejemplo, alcoxi, alquilamino, etc.) designa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada. Dicho alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono a menos que se especifique otra cosa. Los ejemplos de dichos grupos alquilo C_{1-6} incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, neopentilo o hexilo.
El término "alqu-2-en-1-ilo" designa un grupo alqu-2-en-1-ilo C_{3-6} lineal o ramificado.
El término "cicloalquilo" designa anillos carbocíclicos monocíclicos no aromáticos que tienen 3 a 7 átomos de carbono, que pueden estar sustituidos con un resto seleccionado del grupo constituido por hidroxi, alcoxi C_{1-3} y halo.
El término "halo" o "halógeno" designa los elementos flúor, cloro, bromo y yodo, a menos que se especifique otra cosa.
El término "cicloalqu-2-en-1-ilo" designa un grupo cicloalqu-2-en-1-ilo C_{5-7}.
El término "arilo" designa preferiblemente fenilo, pero incluye también anillos arilo fusionados tales como naftilo.
El término "heterociclo" y "heterocíclico" designa un sistema de anillo compuesto por C y al menos otro átomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S. Los heterociclos pueden ser heteroaromáticos o no como se define a continuación. En otras palabras, los heteroaromáticos son heterociclos, pero no todos los heterociclos son heteroaromáticos.
El término "heteroarilo" y "heteroaromático" designa un sistema de anillo aromático monocíclico o bicíclico compuesto por C y al menos otro átomo seleccionado del grupo constituido por N, O y S.
El término "miembros" (y variantes del mismo, por ejemplo, "de miembros") en el contexto de grupos heterocíclicos y heteroarilo designa los átomos totales, de carbono y heteroátomos (N, O y/o S) que forman el anillo. Por tanto, es un ejemplo de un anillo heterocíclico de 6 miembros la piperidina, y es un ejemplo de anillo heteroarilo de 6 miembros la piridina.
En la fórmula (I), M es O o CH_{2}. Lo más preferiblemente, M es O.
L de fórmula (I) es una cadena alquileno de 2 a 3 miembros (es decir, (CH_{2})_{2} o (CH_{2})_{3}). Preferiblemente, L es (CH_{2})_{2}. Cuando el grupo L está ligado al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un sustituyente R^{6}, dicho R^{6} está localizado en posición orto al grupo M. Los ejemplos de estructura bicíclica resultante incluyen 1,4-benzodioxano; benzopirano; 1,2-dihidrobenzopirano, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 1,2-dihidronaftaleno.
En la fórmula (I), en (i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, y cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno a cuatro grupos alquilo C_{1-6}. Cuando R^{1} y R^{2} representan independientemente alquilo C_{1-6}, entonces los ejemplos preferidos de dichos grupos R^{1} y R^{2} incluyen metilo e isopropilo.
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Como alternativa, en (ii) R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros (que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S), en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por fenilo y de uno a cuatro alquilo C_{1-3}.
Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos o asociados, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros, los ejemplos de dichos anillos incluyen azetendinilo, pirrolidinilo o piperidinilo, y dichos anillos pueden estar sustituidos con 1-4 grupos metilo o un grupo fenilo (por ejemplo, pirrolidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 2,5-dimetilpirrolidinilo, piperidilo, 2-metilpiperidinilo, 2,6-dimetildiperidinilo, 2,2,6,6-tetrametilpiperidinilo o 4-fenilpiperidinilo).
Cuando R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterocíclico con puente, los ejemplos de dichos grupos incluyen 7-azabiciclo[2.2.1]hept-7-ilo o 2-azabiciclo[2.2.2]oct-8-ilo.
Preferiblemente, el grupo NR^{1}R^{2} es un grupo amino terciario; más preferiblemente, un anillo heterocíclico de 4-8 miembros que puede estar sustituido con 1-4 grupos metilo; o un heterociclo de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido. En la realización más preferida de la invención, NR^{1}R^{2} es un grupo pirrolidinilo.
Cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-3}, halo, alquenilo C_{2-3}, bencilo y -C(R^{a})NOR^{b}, en el que R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, metoximetoxi y metoxietoxi. Típicamente, R^{6} es un sustituyente del anillo de fenilo de fórmula (I) que está localizado preferiblemente en posición orto con respecto al sustituyente M. Los ejemplos preferidos de R^{6} incluyen hidroxi, metoxi, metoximetoxi, metoxietoxi y metoximetilo. Lo más preferiblemente, R^{6} es metoxilo. En la fórmula, n es 1, 2, 3 ó 4.
QY es un anillo heterocíclico fusionado bicíclico en el que Q e Y son cada uno un anillo de dicho grupo heterocíclico fusionado bicíclico, en el que dicho anillo Y contiene de 1 a 3 nitrógenos y está unido al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un nitrógeno, y dicho anillo Q es un arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que tiene un grupo ZR^{3} unido al anillo Q.
El grupo heterocíclico bicíclico fusionado QY es preferiblemente un sistema heterocíclico bicíclico 5,5, 5,6, 6,5 o 6,6.
En el grupo QY, Q es convenientemente un anillo aromático tal como benceno, tiofeno, furano o piridina. Y en QY está ligado mediante un átomo de nitrógeno del mismo al resto de la molécula de fórmula (I) y contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno adicionales. Preferiblemente, el anillo contiene también un grupo carbonilo adyacente al átomo de nitrógeno de ligamiento.
Cuando Y es un anillo de 5 miembros, contiene dos grupos carbonilo o un grupo carbonilo y un grupo metileno, además del átomo de nitrógeno. Cuando Y es un anillo de 5 miembros, entonces preferiblemente Q es un anillo de benceno, y más preferiblemente QY es una isoindol-1,3-diona.
Cuando Y es un anillo de 6 miembros, preferiblemente contiene un grupo carbonilo y dos átomos de nitrógeno adicionales o un solo nitrógeno adicional y un resto seleccionado del grupo constituido por carbonilo, tiocarbonilo y metilideno. Dicho resto puede estar opcionalmente sustituido con un miembro seleccionado del grupo constituido por metilo, metoxi, metiltio y S(O)CH_{3}. Cuando Y es un anillo de 6 miembros, Q es preferiblemente un anillo de benceno o tiofeno.
Los ejemplos de grupos QY adecuados incluyen isoindol-1,3-diona, 2,3-dihidroisoindol-1-ona, 3H-benzo[d](1,2,3)triazin-3-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 1H-quinazolin-2,4-diona, 3H-tieno[2,3-d]-1-triazin-4-ona, 3H-tieno[2,3-d]piri-
midin-4-ona, 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona, 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona, 2-metilsulfanil-
3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.
Z se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, NH, OCH_{3}, O, S y CH_{2}. Preferiblemente, los ejemplos de grupos Z adecuados incluyen un enlace, oxígeno, azufre, CH_{2} o NH. Lo más preferiblemente, el grupo Z es un enlace o un átomo de oxígeno.
R^{3} es un grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo, y en el que dicho arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-3}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo y metiltio. Los ejemplos de grupos R^{3} adecuados incluyen fenilo opcionalmente sustituido con uno o dos grupos seleccionados de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro o bromo), hidroxi, alcoxi C_{1-3} (por ejemplo, metoxi), alquilo C_{1-4} (por ejemplo, metilo, etilo, terc-butilo y haloalquilos tales como trifluorometilo) y ciano. Además, R^{3} puede se cicloalquilo C_{5-7} (por ejemplo, ciclohexilo), cicloalqu-2-en-1-ilo C_{5-7} (por ejemplo, ciclohex-2-en-1-ilo o ciclopent-2-en-1-ilo) o alqu-2-en-1-ilo C_{3-6} (por ejemplo, metilprop-2-en-1-ilo o 2-metilprop-2-enilo). Preferiblemente, el grupo R^{3} es fenilo o un grupo fenilo sustituido, y lo más preferiblemente R^{3} es fenilo.
Los ejemplos de compuestos preferidos adecuados según la invención incluyen aquellos descritos en los ejemplos de la presente memoria.
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Específicamente, los compuestos más preferidos de la invención incluyen: 3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-7-fenil-3H-benzo[d]-[1,2,3]triazin-4-ona; 3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenil-3H-tieno[3,2-d]piri-
midin-4-ona; y sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I) forman sales de adición de ácido y pueden dosificarse como tales. Para uso en medicina, las sales de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) serán aquellas formadas con ácidos inorgánicos y orgánicos fisiológicamente aceptables. Los ejemplos de dichos ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, acético, ascórbico, benzoico, cítrico, fumárico, láctico, maleico, mandélico, metanosulfónico, salicílico, succínico y tartárico.
Sin embargo, otras sales de adición de ácido de los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles en la preparación y/o aislamiento de un compuesto de fórmula (I) o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y se contemplan como parte de la invención en la presente memoria.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de un receptor 11CBy humano dado a conocer en Nature, 400, 261-265 (1999). En consecuencia, se cree que estos compuestos tienen un papel en el tratamiento (preventivo, profiláctico, mejorador o corrector) de disfunciones o enfermedades incluyendo, pero sin limitación: infecciones tales como infecciones bacterianas, fúngicas, protozoarias y víricas, particularmente infección causada por VIH-1 o VIH-2; dolor; cánceres; diabetes; obesidad; anormalidades en la alimentación tales como anorexia y bulimia; anormalidades en la bebida (demasiado o demasiado poco consumo de líquido); asma; enfermedad de Parkinson; insuficiencia cardiaca tanto aguda como congestiva; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; trastornos psicóticos y neurológicos, incluyendo ansiedad, esquizofrenia, depresión (mayor), depresión maníaca (depresión bipolar), delirio, demencia y/o retardo mental grave; y discinesias (tales como enfermedad de Huntington o síndrome de Gilles de la Tourette, entre otros); de aquí en adelante todas las afecciones anteriores (enfermedades, disfunciones, anormalidades, etc.) se designan colectivamente en la presente memoria como "los trastornos". Preferiblemente, este aspecto de la invención proporciona el tratamiento (incluyendo la profilaxis) de uno o más de los trastornos seleccionados de diabetes, depresión mayor, depresión maníaca (trastorno bipolar), ansiedad, esquizofrenia y trastornos del sueño. Los preferidos entre estos trastornos son obesidad, diabetes (especialmente diabetes mellitus), depresión mayor y ansiedad.
Se ha reseñado que la sobreexpresión del gen MCH en ratón está asociada a obesidad y resistencia a la insulina (Ludwig D.S. et al., "Melanin-concentrating hormone overexpression in transgenic mice leads to obesity and insulin resistance", J. Clin. Invest. 2001, 107(3): 379-386). Los datos in vitro revelaron que el MCH estimula la secreción de insulina tanto en líneas celulares CRI-G1 como RINm5F (Tadayyon M. et al., "Expression of melanin-concentrating hormone receptors in insulin-producing cells: MCH stimulates insuline release in RINm5F and CRI-G1 cell-lines", BBRC 2000, 275: 709-712).
En esta patente, se da a conocer también que sorprendentemente el MCH contribuye a la regulación de la glucosa sanguínea al aumentar los niveles de glucagón plasmático en ratas instrumentadas conscientes. Además, se reivindica el uso de antagonistas de 11CBy para inhibir la hiperglucemia inducida por MCH al reducir la hiperglucagonemia inducida por MCH. Por tanto, además de otras importantes implicaciones de los antagonistas de 11CBy en la obesidad e indicaciones neurológicas, dichos antagonistas tendrán implicación terapéutica para el tratamiento de diabetes mellitus.
La administración de dichos compuestos a un mamífero puede ser mediante administración oral (incluyendo sublingual), parenteral, nasal, rectal o transdérmica. La cantidad eficaz para tratar los trastornos de la presente memoria anteriormente descritos depende de los factores habituales tales como la naturaleza y la gravedad de los trastornos que se estén tratando, y del peso del mamífero. Sin embargo, una dosis unitaria contendrá normalmente 1 a 1.000 mg, adecuadamente 1 a 500 mg, por ejemplo una cantidad en el intervalo de 2 a 400 mg tal como 2, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 200, 300 y 400 mg de compuesto activo. Las dosis unitarias se administrarán normalmente una vez o más de una vez al día, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 veces al día, más habitualmente 1 a 4 veces al día, de tal modo que la dosis diaria total esté normalmente en el intervalo, para un adulto de 70 kg, de 1 a 1.000 mg, por ejemplo 1 a 500 mg, es decir, en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 15 mg/kg/día, más habitualmente de 0,1 a 6 mg/kg/día, por ejemplo 1 a 6 mg/kg/día.
Se prefiere en gran medida que los compuestos de fórmula (I) y/o sales o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos se administren en forma de una composición de dosis unitaria tal como una composición de dosis unitaria oral (incluyendo sublingual), nasal, rectal, tópica o parenteral (especialmente intravenosa).
Dichas composiciones se preparan mezclando y se adaptan adecuadamente para administración oral o parenteral, y como tal pueden estar en forma de comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos, gránulos, pastillas masticables, polvos reconstituibles, soluciones o suspensiones inyectables e infusibles o supositorios. Se prefieren las composiciones administrables por vía oral, en particular composiciones conformadas orales, puesto que son más convenientes para uso general.
Los comprimidos y cápsulas para administración oral se presentan habitualmente en una dosis unitaria, y contienen excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, disgregantes, colorantes, aromatizantes y agentes humectantes. Los comprimidos pueden recubrirse según procedimientos bien conocidos en la técnica. Las cargas adecuadas para uso incluyen celulosa, manitol, lactosa y otros agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tales como almidón glicolato sódico. Los lubricantes adecuados incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes farmacéuticamente aceptables incluyen laurilsulfato de sodio.
Estas composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante procedimientos convencionales de mezcla, relleno, compresión o similares. Pueden utilizarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el agente activo por esas composiciones empleando grandes cantidades de cargas. Dichas operaciones son, por supuesto, convencionales en la técnica.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar, por ejemplo, en forma de suspensiones acuosas u oleosas, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden presentarse en forma de un producto seco para reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y, si se desea, agentes aromatizantes o colorantes convencionales.
Las formulaciones orales incluyen también formulaciones de liberación sostenida tales como comprimidos o gránulos que tienen un recubrimiento entérico.
Para administración parenteral, se preparan formas de dosificación unitaria fluida que contienen el compuesto y un vehículo estéril. El compuesto, dependiendo del vehículo y de la concentración, puede suspenderse o disolverse. Las soluciones parenterales se preparan normalmente disolviendo el compuesto en un vehículo y esterilizando por filtración antes de rellenar un vial o ampolla adecuado y sellar. Ventajosamente, se disuelven también en el vehículo coadyuvantes tales como un anestésico local, conservantes y agentes de tamponación. Para potenciar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenar el vial y retirar el agua a vacío.
Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto porque el compuesto se suspende en el vehículo en lugar de disolverse, y se esteriliza mediante exposición a óxido de etileno antes de suspender en el vehículo estéril. Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la composición para facilitar una distribución uniforme del compuesto de la invención.
Como es común en la práctica, las composiciones estarán acompañadas habitualmente por instrucciones escritas o impresas para uso en el tratamiento médico referido.
Los compuestos de la presente invención pueden emplearse solos o junto con otros compuestos, tales como compuestos terapéuticos.
No se esperan efectos toxicológicos adversos para los compuestos de la invención cuando se administran según la invención.
En consecuencia, en un aspecto adicional, la presente invención proporciona una composición farmacéutica para uso en el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más de los trastornos, que comprende un compuesto de esta invención, o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de esta invención, o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más de los trastornos. En un aspecto adicional más, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I), o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo, como agente terapéutico, en particular para el tratamiento y/o la profilaxis de uno o más de los trastornos.
Un aspecto adicional de la invención proporciona procedimientos para la preparación de compuestos de fórmula (I). A menos que se indique otra cosa, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, Z, Q, Y, M y L son como se definen en la fórmula (I).
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un anillo de 5 miembros que contiene dos grupos carbonilo pueden prepararse mediante reacción de una anilina de fórmula (II)
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en la que R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protegidos de la misma, con el anhídrido (III), ácido ortodicarboxílico (IV) o imida (V) apropiado expuesto a continuación
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en los que R^{3}, Z y Q tienen los significados definidos en la fórmula (I), en condiciones convencionales para la formación del grupo imida Y necesario.
La reacción se lleva a cabo utilizando un agente de acoplamiento, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida, convenientemente sobre un soporte de resina, en un disolvente apropiado tal como un halohidrocarburo, por ejemplo, diclorometano o una amida tal como N,N-dimetilformamida o una mezcla de los mismos y, opcionalmente, en presencia de una base orgánica terciaria tal como 4-dimetilaminopiridina o dietildiisopropilamina, que está también convenientemente sobre un soporte de resina.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un anillo de 5 miembros que contiene un solo grupo carbonilo pueden prepararse mediante reducción del correspondiente compuesto de fórmula (I), en la que Y es un anillo de 5 miembros que contiene 2 grupos carbonilo, utilizando un procedimiento de reducción en dos etapas convencional. Por ejemplo, la reducción con un hidruro adecuado tal como un borohidruro seguida de tratamiento con un donante de hidrógeno tal como trietilsilano en presencia de un ácido adecuado, por ejemplo, ácido trifluoroacético.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un heterociclo de 6 miembros pueden prepararse mediante ciclación del compuesto de fórmula (VI)
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en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I). Por tanto los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un resto pirimidin-4-ona pueden prepararse calentando un compuesto de fórmula (VI) con ácido fórmico o un ortoéster apropiado (por ejemplo, ortoformiato de trietilo en un disolvente adecuado tal como un halohidrocarburo, por ejemplo, dicloroetano, seguido de tratamiento con una base fuerte tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ona (DBU).
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es una pirimidin-2,4-diona pueden prepararse tratando la amina (VI) con un agente carboxilante tal como carbonildiimidazol y una base fuerte tal como DBU en un disolvente aprótico adecuado tal como dicloroetano.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es una 1,2,3-triazin-4-ona pueden prepararse mediante diazotización del compuesto de fórmula (VI) seguida de tratamiento con una base fuerte, por ejemplo DBU. Por tanto, la reacción puede llevarse a cabo haciendo reaccionar una solución de amina (VI) en un disolvente tal como diclorometano con un nitrito de alquilo, por ejemplo, nitrito de butilo o amilo, en presencia de un ácido carboxílico orgánico adecuado, por ejemplo ácido trifluoroacético, seguido de la adición de la base fuerte.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un anillo de pirimidina que contiene un grupo tiocarbonilo o un sustituyente alquiltio en la posición 2 pueden prepararse a partir de la tiourea (VII)
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en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o son derivados protegidos de la misma y alk es alquilo C_{1-4}. Por tanto, los compuestos de fórmula (I) en la que Y contiene un grupo 2-tiocarbonilo pueden prepararse calentando la tiourea (VII) en un disolvente de alto punto de ebullición adecuado tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es una pirimidinona que tiene un grupo alquiltio en la posición 2 pueden prepararse mediante reacción del compuesto (VII) con el haluro de alquilo apropiado en un disolvente polar aprótico tal como DMF y en presencia de una base adecuada tal como una amina terciaria o un carbonato de metal alcalino o alcalinotérreo, por ejemplo, carbonato de sodio o carbonato de potasio.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Y es un derivado de pirimidinona no sustituida en posición 2 pueden prepararse a partir de la correspondiente pirimidinona que tiene un grupo alquiltio en la posición 2 mediante reacción con níquel Raney en un disolvente tal como un alcanol, por ejemplo, metanol.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse también mediante reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
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en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I) o un grupo convertible en los mismos, y T es un grupo saliente o desplazable, por ejemplo, halógeno, con un compuesto capaz de introducir el grupo R^{3}Z.
Por tanto, los compuestos de fórmula (I) en la que Z es un enlace y R^{3} es un grupo arilo pueden prepararse a partir del haluro de fórmula (VIII) con el ácido arilbórico apropiado utilizando una reacción de acoplamiento de Suzuki o con el reactivo de arilestaño apropiado utilizando una reacción de desplazamiento de Stille.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es un grupo metileno pueden prepararse tratando un compuesto de fórmula (VIII) con un compuesto de organocinc u organomagnesio apropiado en presencia de un catalizador de paladio. La reacción se lleva a cabo en un disolvente aprótico tal como un éter (por ejemplo, THF) y el compuesto de organocinc u organomagnesio es aquel capaz de introducir el grupo R^{3}CH_{2}.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es NH o NCH_{3} pueden prepararse haciendo reaccionar el haluro de fórmula (VIII) con la amina R^{3}NH_{2} o R^{3}NHCH_{3} apropiada en presencia de un catalizador de paladio en condiciones de Buchwald estándar.
Los compuestos de fórmula (I) en la que Z es azufre pueden prepararse mediante reacción de un compuesto de fórmula (VIII) con el tiol R^{3}SH en presencia de una base adecuada tal como un hidruro de metal alcalino en un disolvente aprótico tal como un éter, por ejemplo, THF. De forma similar, los compuestos de fórmula (I) en la que Z es oxígeno pueden prepararse mediante la reacción del compuesto de fórmula (VIII) con el compuesto R^{3}OH en presencia de un hidruro de metal alcalino y un disolvente aprótico, por ejemplo, DMF.
Las anilinas de fórmula (II) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos para preparar compuestos conocidos. Por tanto, los compuestos de fórmula (II) en la que L y (R^{6})_{n} van a formar un grupo cíclico como se define en la fórmula (I) pueden prepararse utilizando los procedimientos descritos en el documento WO 01/2577 A2.
Los compuestos de fórmula (II) en la que M es O o S pueden prepararse mediante reacción del nitroclorobenceno (X)
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en la que R^{6} y n tienen los significados definidos en la fórmula (I) o un grupo convertible en los mismos, con el compuesto (XI)
(XI)HMLNR^{1}R^{2}
en la que M es O o S y L, R^{1} y R^{2} tienen el significado definido en la fórmula (I), o R^{1} y R^{2} son derivados protegidos de los mismos, en presencia de una base fuerte tal como hidruro de sodio en un disolvente aprótico polar tal como DMF, seguido de reducción del grupo nitro a amino utilizando medios convencionales tales como hidrógeno y un catalizador de paladio o hierro y cloruro de amonio.
Los compuestos de fórmula (II) en la que M es CH_{2} pueden prepararse haciendo reaccionar un derivado activado del ácido (XII)
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en la que R^{6} y n tienen los significados definidos en la fórmula (I) y L_{1} es una cadena alquileno de 1 ó 2 miembros, con la amina HNR^{1}R^{2}, en la que R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I), seguido de reducción de la amida resultante con borano en un disolvente aprótico tal como tetrahidrofurano y después reducción del grupo nitro utilizando procedimientos convencionales como se documentan anteriormente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante alquilación de la amina R^{1}R^{2}NH en la que R^{1} y R^{2} tienen el significado definido en la fórmula (I) o son derivados protegidos de los mismos, mediante reacción con un compuesto de fórmula (XIII)
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en la que R^{6}, n, M y L tienen los significados descritos en la fórmula (I) y hal es un halógeno, en presencia de una base adecuada y un disolvente polar tal como DMF, y posterior generación del grupo amino primario necesario mediante reacción del correspondiente grupo nitro utilizando un procedimiento convencional.
Los compuestos de fórmula (X), (XI), (XII) y (XIII) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos.
El anhídrido (III) es un compuesto conocido o puede prepararse mediante procedimientos análogos a los descritos para preparar compuestos conocidos. Por tanto, los compuestos pueden prepararse a partir del anhídrido (IX)
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en el que Q tiene el significado de la fórmula (I) y T es un grupo saliente, utilizando las mismas condiciones de reacción para introducir el grupo R^{3}Z como se describen anteriormente para la preparación de compuestos de fórmula (I) a partir de compuestos de fórmula (VIII).
El ácido ortodicarboxílico (IV) y la imida (IV) pueden prepararse también de manera análoga a la de la preparación del anhídrido (III) a partir del compuesto de fórmula (IX).
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Los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante el procedimiento indicado a continuación, en el que
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En las fórmulas anteriores, los grupos M, L, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, n, Z y Q tienen el significado definido en la fórmula (I) y T es un grupo desplazable como se define en la fórmula (VIII).
La condensación de un derivado activado, por ejemplo, cloruro de ácido de los ácidos (XIV) o (XVI) con la amina (II), proporcionando las amidas (XV) y (XVII), puede llevarse a cabo en condiciones convencionales para preparar amidas a partir de anilinas y un ácido carboxílico.
Los compuestos de fórmula (XVII) pueden convertirse en el compuesto (XV) requerido utilizando las condiciones descritas anteriormente para convertir un compuesto de fórmula (VIII) en un compuesto de fórmula (I).
El ácido carboxílico (XIV) puede prepararse a partir del correspondiente ácido carboxílico (XVI) o un derivado protegido del mismo mediante las condiciones descritas anteriormente para introducir el grupo R^{3}Z mediante desplazamiento del grupo T.
Como alternativa, los compuestos de fórmula (VI) pueden prepararse mediante el procedimiento indicado a continuación en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, Z, Q, M y L son como se definen en la fórmula (I).
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Los compuestos de fórmula (VII) pueden prepararse mediante el procedimiento como se indica a continuación en el que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, Z, Q, M y L son como se definen en la fórmula (I), y alk es alquilo C_{1-4.}
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Los compuestos de fórmula (VIII) pueden prepararse a partir de la anilina (II) y el anhídrido (IX) o el ácido carboxílico (XVI) utilizando los procedimientos generales descritos anteriormente para preparar los correspondientes compuestos de fórmula (I) a partir de la anilina (II).
Los ácidos de fórmula (XIV) son compuestos conocidos o pueden prepararse mediante procedimientos análogos a los utilizados para preparar compuestos conocidos. Como alternativa, pueden prepararse mediante el procedimiento indicado a continuación en el que R^{3}, Z y Q son como se definen en la fórmula (I).
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En el procedimiento anterior, se apreciará que puede ser necesario llevar a cabo reacciones en las que uno o más de los grupos R^{3}, Z, Q, X, M, L, R^{6}, R^{1} o R^{2} pueden necesitar estar presentes en una forma protegida, y después retirar
el(los) grupo(s) protector(es). La necesidad de dicha protección se entenderá bien por los expertos en la técnica, y dicha protección está claramente dentro del alcance de la presente invención.
Las sales de adición de ácido de compuestos de fórmula (I) pueden prepararse de manera convencional tratando el compuesto de fórmula (I) con el ácido inorgánico u orgánico apropiado. Por ejemplo, mediante la adición del ácido, opcionalmente en forma de solución en un disolvente orgánico, a una solución de la base libre en un disolvente adecuado.
Los compuestos para uso en esta invención y su preparación se ilustran en los siguientes ejemplos y tablas.
Estos ejemplos ilustran procedimientos generales y fuentes de productos químicos utilizados para preparar compuestos cuyas estructuras se muestran en las tablas de datos que siguen a los ejemplos. En el caso de los ejemplos preparados como miembros de una serie acoplada, el origen sintético de todos los componentes de partida de la serie se muestra en los ejemplos. En lugar de detallar el procedimiento experimental para cada caso, se indica el procedimiento mediante el que se prepararon miembros individuales de la serie en una tabla por referencia a un ejemplo relacionado. Se proporciona en las tablas de datos la caracterización espectral de masas de todos los ejemplos. Se proporciona una caracterización adicional para ejemplos representativos seleccionados con procedimientos experimentales completos.
Ejemplo A1 2-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-fenilisoindol-1,3-diona
Se disolvió anhídrido 4-bromoftálico [Apin] (2,27 g, 10 mmol) en 1,2-diclorometano (8 ml) y se añadió piridina (10 mmol, 0,81 ml), seguido de 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina [patente WO-9901127] (2,44 g, 10 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina [Aldrich]. Se calentó la mezcla durante 16 h a 85ºC. Se evaporó la mezcla a vacío y se aplicó a un cartucho Biotage Flash40M (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso), proporcionando la 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona, 3,05 g, 68%, en forma de la sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,06 (12H, d a), 2,92 (2H, t a), 3,05 (2H, m a), 3,88 (3H, s), 3,99 (2H, t a), 6,89-7,03 (3H, m), 7,78 (1H, d), 7,91 (1H, dd), 8,06 (1H, d); m/z [AP+] 475, 477 (M+H^{+}, 100%).
Se desgasificó una solución de este material (331 mg, 0,7 mmol) en benceno (46 ml), etanol (9 ml) y carbonato de sodio acuoso (2 M, 9 ml), y se trató con ácido fenilbórico (85 mg, 0,7 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg). Se llevó la mezcla a reflujo (80ºC) durante 16 horas, después se enfrió y se filtró a través de material filtrante, lavando con diclorometano. Se evaporó el filtrado y se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), obteniéndose el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,06 (12H, d), 2,94 (2H, t), 3,07 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,00 (2H, t), 6,95-7,00 (3H, m), 7,35-7,52 (3H, m), 7,67 (2H, dd), 7,99 (2H, s), 8,15 (1H, s); que cristalizó con tratamiento con HCl 1M en éter hasta un sólido blanco.
Ejemplo A2 5-Bencil-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona
Se trató un trozo agitado mecánicamente de lámina de cinc [Aldrich] (99,99%, 0,1 mm de grosor, 0,5 g) en THF seco en atmósfera de argón con cloruro de trimetilsililo (20 \mul) y, después de 10 minutos, 1,2-dibromoetano (80 \mul). Se agitó la mezcla durante 20 minutos, después se introdujo una solución de bromuro de bencilo (5 mmol, 0,59 ml) y THF (4,4 ml). Se agitó la mezcla a 0ºC durante 2 h, después se calentó a TA durante 1 h. Se añadió una porción de 2,6 ml de la solución resultante a una mezcla de 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona [ejemplo A1], tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (al 5% en moles, 120 mg) y THF (3 ml). Se calentó la mezcla a 60ºC durante 16 h. Se evaporó la solución resultante y se purificó parcialmente mediante cromatografía ultrarrápida (diclorometano-metanol-amoniaco acuoso) sobre gel de sílice antes de purificar adicionalmente mediante cromatografía en fase inversa (MeCN ac/TFA), proporcionando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,45 (12H, m), 3,52 (2H, t), 3,84 (2H, s), 3,85 (3H, sm), 4,15 (2H, m), 4,74 (2H, t), 5,80 (1H, s a), 6,92-7,04 (3H, m), 7,19-7,35 (5H, m), 7,60 (1H, dd), 7,75 (1H, s), 7,83 (1H, d).
Ejemplo A3 2-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-fenilaminoisoindol-1,3-diona
Se sometió a sonicación una mezcla de acetato de paladio (II) (7,5 mg, 0,04 mmol), 2-(diciclohexilfosfino)bifenilo [Digital] (0,06 mmol, 21 mg) y carbonato de cesio (205 mg, 0,63 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en atmósfera de argón durante 40 minutos. Se añadió a esta suspensión una mezcla de 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona [Ejemplo A1] (200 mg, 0,42 mmol) y anilina (0,42 mmol, 39 mg) en 1,4-dioxano (1 ml). Se calentó la mezcla a 85ºC durante 16 h, después se filtró la mezcla enfriada a través de material filtrante y se evaporó el filtrado. Se sometió el residuo a purificación mediante cromatografía preparativa en fase inversa (MeCN ac., TFA), proporcionando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,46 (12H, m), 3,51 (2H, t), 3,80-3,87 (2H, m), 3,86 (3H, s), 4,50 (2H, t), 6,4 (1H, s a), 6,94-7,03 (3H, m), 7,17-7,24 (4H, m), 7,38-7,44 (3H, m), 7,75 (1H, d).
Ejemplo A4 Clorhidrato de 2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se añadió en porciones hidruro de sodio [dispersión al 60% en aceite (544 mg, 16 mmol)] a una solución de 1-(2-hidroxietil)pirrolidina [Aldrich] (1,87 ml, 16 mmol) en dimetilformamida. Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, se añadió gota a gota una solución de 1-cloro-2-metoxi-4-nitrobenceno [Avocado] (3 g, 16 mmol) en dimetilformamida (10 ml). Se dejó agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 16 horas, después se concentró. Se disolvió el residuo en acetato de etilo (200 ml) y se lavó con agua (3 x 50 ml). Se secó la fase orgánica con sulfato de magnesio, se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice utilizando diclorometano-amoniaco acuoso-metanol como eluyente, proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenil)etil]pirrolidina en forma de un aceite marrón;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,94 (3H, s), 4,24 (2H, t), 6,92 (1H, d), 7,74 (1H, d) y 7,89 (1H, dd); EM (AP +ve): m/z 267 [M+H]^{+}. Se añadió Pd/C al 10% (50 mg) a una solución de 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina (2,3 g, 8,6 mmol) en etanol (100 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente en atmósfera de hidrógeno a presión atmosférica durante 16 h, después se filtró a través de Celite y se concentró el filtrado, proporcionando la correspondiente anilina: 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina, en forma de un sólido marrón;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,89 (2H, t), 3,5 (2H, s a), 3,80 (3H, s), 4,06 (2H, t), 6,20 (1H, dd), 6,29 (1H, d) y 6,75 (1H, d); EM (AP + ve): m/z 237 [M+H]^{+}.
Se disolvió ácido fenoxiftálico [J. Org. Chem. (1977), 42(21), 3425-3431] (893 mg, 3,5 mmol) en DMF (30 ml) y se añadió N-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero [Argonaut Technologies] (1,69 eq mol/g, 4,1 g), seguido de una solución de 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina (817 mg, 3,5 mmol) en DMF (5 ml) y una cantidad catalítica de DMAP. Se agitó la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. Se separó la resina por filtración sobre material filtrante, lavando con diclorometano. Se evaporó el filtrado a vacío y se purificó mediante cromatografía utilizando un cartucho Biotage Flash40M (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso). Se disolvió el aceite amarillo resultante en CHCl_{3} y se trató con HCl en éter (1M, 2 ml), proporcionando un sólido amarillo. La recristalización con metanol/dietiléter proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino (328 mg, 0,7
mmol);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 12,82 (1H, a), 7,88 (1H, dd), 7,45-7,27 (5H, m), 7,13-6,94 (5H, m), 4,57 (2H, t), 3,91 (2H, a), 3,86 (3H, s), 3,50 (2H, a), 3,07 (2H, a), 2,26-2,07 (2H, m a).
Ejemplo A5 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenilaminoisoindol-1,3-diona
Se utilizó 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [Ejemplo A4] de la misma manera que 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el procedimiento del ejemplo A1, formando 5-bromo-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,05 (4H, m), 3,15 (4H, s a), 3,32 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,43 (2H, t), 6,92-7,06 (3H, m), 7,80 (1H, d), 7,92 (1H, dd), 8,07 (1H, d).
Se utilizó este material en el procedimiento del ejemplo A3 en lugar de 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,12 (4H, d a), 2,5 (1H, s a), 3,08 (2H, m a), 3,55 (2H, m), 3,85 (3H, s), 4,12 (2H, t), 6,96 (3H, m), 7,17-7,26 (4H, m), 7,39-7,44 (3H, m), 7,73 (1H, d), 12,5 (1H, s a).
Ejemplo A6 5-Bencil-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Se utilizó 5-bromo-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona [Ejemplo A5] de la misma manera que la 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona en el procedimiento del ejemplo A2, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,14 (4H, m a), 3,10 (2H, m), 3,59 (2H, t a), 3,84 (3H, s), 3,91 (2H, m), 4,15 (2H, d), 4,43 (2H, t), 6,2 (1H, s a), 6,94-6,99 (3H, m), 7,18-7,74 (7H, m), 7,85 (1H, d).
Ejemplo A7 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-(feniltio)isoindol-1,3-diona
Se disolvió anhídrido 4-fluoroftálico [Acros] (0,84 g, 5 mmol) en diclorometano (30 ml) y se añadió N-ciclohexil-
carbodiimida unida a polímero [Argonaut Technologies] (1,69 eq mol/g, 3 g), seguido de una solución de 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [Ejemplo A4] (1,18 g, 5,0 mmol) y una cantidad catalítica de 4-dimetilaminopiridina. Se agitó la mezcla durante 16 h a temperatura ambiente. Se separó la resina por filtración a través de material filtrante, y se lavó con diclorometano. Se evaporó el filtrado a vacío y se purificó mediante cromatografía utilizando un cartucho Biotage Flash40M, eluyendo con diclorometano-metanol, proporcionando 5-fluoro-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,12 (4H, m), 3,32 (4H, s a), 3,44 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,48 (2H, t), 6,93-7,03 (3H, m), 7,45 (1H, dt), 7,60 (1H, dd), 7,90 (1H, dd); m/z [AP+] 458 [M+H^{+}, 100%).
Se añadió una porción de este material (96 mg, 0,25 mmol) a una mezcla agitada de tiofenol (55 mg, 0,5 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 16 mg/0,4 mmol) en DMF (2 ml), y se calentó la mezcla a 50ºC. Se enfrió la solución, se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía en fase inversa (acetonitrilo-agua-TFA), proporcionando el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato, un sólido blanquecino;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85 (4H, m), 2,74 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,85 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89-6,97 (3H, m), 7,44-7,60 (7H, m), 7,76 (1H, d).
Ejemplo A8 5-[(4-Clorofenil)tio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-clorotiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A9 5-[(3-Metoxifenil)etio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 3-metoxitiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A10 5-[(4-Hidroxifenil)tio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-hidroxitiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A11 5-[(4-Fluorofenil)tio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-fluorotiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A12 5-[(4-Aminofenil)tio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-aminotiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A13 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-{[4-(trifluorometil)fenil]tio}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-trifluorometiltiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A14 5-[(4-Metoxifenil)tio]-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A7, pero utilizando 4-metoxitiofenol [Aldrich] en lugar de tiofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A15 5-(4-Clorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Se trató anhídrido 4-fluoroftálico (42 mg, 0,25 mmol) en DMF (0,5 ml) con 4-clorofenol (32 mg, 0,25 mmol) e hidruro de sodio (disp. al 60% en aceite, 10 mg, 0,25 mmol). Se calentó la mezcla a 140ºC durante 15 min, después se enfrió, se añadió diclorometano (5 ml), se introdujo 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo A4] (59 mg, 0,25 mmol), se añadió N-ciclohexilcarbodiimida unida a polímero (1,69 eq mol/g, 0,5 g), se añadió resina de dietilisopropilamina unida a polímero [Argonaut Technologies] (3,49 eq mol/g, 0,2 g) y se agitó la mezcla a TA durante 16 horas. Se filtró la solución a través de material filtrante, lavando con diclorometano, se evaporaron las fases orgánicas y se purificaron mediante cromatografía en fase inversa (acetonitrilo-agua-TFA), proporcionando el compuesto del título en forma de su sal trifluoroacetato;
\global\parskip0.950000\baselineskip
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,1 (2H, s a), 2,25 (2H, s a), 3,05 (2H, s a), 3,55 (2H, s a), 3,83 (3H, s), 3,89 (2H, s a), 4,55 (2H, s a), 6,97-7,19 (5H, m), 7,39 (1H, d), 7,47 (1H, s), 7,70 (2H, d), 7,93 (1H, d), 12,7 (1H, s a).
Ejemplo A16 5-(4-Fluorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Se disolvió 5-nitro-2-fenilisoindol-1,3-diona (5,9 g, 22 mmol) en DMF (40 ml) y se añadió 4-fluorofenolato de sodio (3,1 g, 23,1 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 100ºC durante 2 horas en atmósfera de argón. Se dejó enfriar la mezcla hasta TA y después se vertió en HCl acuoso al 4%. Se separó por filtración el precipitado amarillo que se formó, se lavó con agua y se recristalizó (DCM/TBME), proporcionando (4-fluorofenoxi)-2-fenilisoindol-1,3-diona (2,4 g, 41%).
EM [APCI^{+}] 334 (100%, M+H^{+}).
Se calentó esta ftalimida (1,4 g, 4,2 mmol), etilenglicol (20 ml) y NaOH acuoso al 25% (4 ml) a 140ºC durante 16 horas. Se vertió la mezcla resultante en HCl acuoso 1 M, proporcionando un precipitado naranja. Se lavó éste con HCl acuoso 0,1 M y agua y después se secó, proporcionando ácido 4-(4-fluorofenoxi)ftálico con 65% de rendimiento;
m/z [APCI^{-}] 275 (20%, M-H^{-}), 231 (100%).
Utilizando el procedimiento del ejemplo A4, pero utilizando ácido 4-(4-fluorofenoxi)ftálico en lugar de ácido 4-fenoxiftálico, se proporcionó el compuesto del título que cristalizó con ácido clorhídrico en éter, proporcionando un sólido blanco.
También mediante el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-fluorofenol en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A17 5-(4-Trifluorometilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-trifluorometilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A18 5-(4-Fluorometilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-fluoro-3-clorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A19 5-(3-Fluorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 3-fluorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A20 5-(3-Clorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 3-clorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A21 5-(3-terc-Butilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 3-terc-butilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A22 5-(3-Metoxifenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 3-metoxifenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A23 5-(3-Metilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 3-metilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A24 5-(4-Metilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-metilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A25 5-(4-Cianofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-cianofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A26 5-(2-Cianofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-cianofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A27 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-[2-(metiltio)fenoxi]-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-(metiltio)fenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A28 5-(3-Bromofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-bromofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A29 5-(2-Clorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-clorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A30 5-(2-Fluorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-fluorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A31 5-(2-Etilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-etilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A32 5-(2,5-Difluorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2,5-difluorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo A33 5-(2-Trifluorometilfenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-trifluorometilfenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A34 5-(2,4-Difluorofenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2,4-difluorofenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A35 5-(4-Fluoro-2-metoxifenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 4-fluoro-2-metoxifenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A36 5-(2-Metoxifenoxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A15, pero utilizando 2-metoxifenol [Aldrich] en lugar de 4-clorofenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo A37 5-(Ciclohex-2-eniloxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A39, pero utilizando 2-ciclohexenol racémico [Aldrich] en lugar de 3-metil-2-butenol, se proporciona en primer lugar éster dimetílico del ácido 4-(ciclohex-2-eniloxi)ftálico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,60-2,20 (m, 6H), 3,86 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 4,85-4,90 (m, 1H), 5,81-5,85 (m, 1H), 5,98-6,02 (m, 1H), 6,99 (d, J= 8,8, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,8, 1H).
Se prosiguió de la misma manera que el éster dimetílico del ácido 4-(3-metilbut-2-eniloxi)ftálico en el mismo ejemplo, proporcionando el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato, un racemato.
Ejemplo A38 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-(pent-2-eniloxi)isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A39, pero utilizando una mezcla 2,7:1 de Z y E-pent-2-enol [Aldrich] en lugar de 3-metil-2-butenol, se proporciona el compuesto del título en forma de una mezcla 2,7:1 de isómeros Z y E en forma de sus sales clorhidrato.
Ejemplo A39 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-(3-metilbut-2-eniloxi)isoindol-1,3-diona
Se utilizó 3-metil-2-butenol [Aldrich] en lugar de alcohol alílico en el procedimiento descrito en Angew. Chem. 1992, 104, 198-200, preparando éster dimetílico del ácido 4-aliloxiftálico. Este proporcionó el éster dimetílico del ácido 4-(3-metilbut-2-eniloxi)ftálico;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,74 (s, 3H), 1,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 4,56 (d, J= 6,7, 2H), 5,44-5,48 (m, 1H), 6,98 (d, J= 8,6, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,79 (d, J= 8,6, 1H). Se trató este material mediante el mismo procedimiento utilizando en Angew. Chem. 1992, 104, 198-200, preparando acido 4-aliloxiftalico a partir de éster dimetílico del ácido 4-aliloxiftálico, y se proporcionó ácido 4-(3-metilbut-2-eniloxi)ftálico.
^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 1,76 (s, 3H), 1,79 (s, 3H), 4,62 (d, J= 6,8, 2H), 5,44-5,47 (m, 1H), 7,05 (d, J= 8,8, 1H), 7,09 (s, 1H), 7,81 (d, J= 8,8, 1H).
Se agitó una mezcla de este ácido (67 mg, 0,27 mmol), 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo A4] (67 mg, 0,28 mmol) y resina de N-ciclohexilcarbodiimida (1,69 eq mol/g, 0,46 g, 0,78 mmol) en una mezcla 50:50 de DMF y diclorometano (1,5 ml) a temperatura ambiente en atmósfera de argón durante 16 h. Se filtró la mezcla a través de material filtrante y se lavó la resina varias veces con diclorometano. Se evaporó el filtrado y se purificó el residuo bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol en diclorometano, proporcionando el compuesto del título en forma de un aceite marrón.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,78 (s, 3H), 1,82-1,87 (m, 7H), 2,62-2,80 (m, 4H), 3,01 (t, J= 6,0, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, J= 6,4, 2H), 4,66 (d, J= 6,8, 2H), 5,47-5,51 (m, 1H), 6,92-7,01 (m, 3H), 7,21 (d, J= 8,4, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,82 (d, J= 8,4, 1H);
que se convirtió en la sal clorhidrato mediante tratamiento con cloruro de hidrógeno en éter (1M).
Ejemplo A40 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-(2-metilaliloxi)isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A39, pero utilizando 2-metilpropenol [Aldrich] en lugar de 3-metil-2-butenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato.
Ejemplo A41 5-(Ciclopent-2-eniloxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A39, pero utilizando 2-ciclopentenol racémico [Wiley] en lugar de 3-metil-2-butenol, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato, un racemato.
Ejemplo A42 5-Ciclohexiloxi-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Se hidrogenó éster dimetílico del ácido 4-(ciclohex-2-eniloxi)ftálico [Ejemplo A37] (67 mg, 0,23 mmol) en atmósfera de hidrógeno a temperatura y presión ambiente con Pd/C húmedo al 10% (aprox. 200 mg) en THF (5 ml) durante 24 h. Se retiró el catalizador mediante filtración y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el material bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con 0-20% de MeOH en DCM, proporcionando éster dimetílico del ácido 4-ciclohexiloxiftálico em forma de un aceite.
m/z (APCI+) 293 (15%, [M+H]^{+}), 179 (100), 261 (65).
Se utilizó éste en el procedimiento del ejemplo A39 en lugar de éster dimetílico del ácido 4-(3-metilbut-2-eniloxi)ftálico, proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,30-2,03 (m, 14H), 2,68-2,80 (m, 4H), 3,01 (t, 2H), 3,86 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 4,40-4,46 (m, 1H), 6,92-7,00 (m, 3H), 7,19 (d, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,81 (d, 1H); m/z (APCI-) 463 (20%, [M-H]^{-}, 381 (100%).
Ejemplo A43 5-(Ciclopentiloxi)-2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]isoindol-1,3-diona
Utilizando el procedimiento del ejemplo A42, pero utilizando éster dimetílico del ácido 4-(ciclopent-2-eniloxi)ftálico [ejemplo 41] en lugar de éster dimetílico del ácido 4-(ciclohex-2-eniloxi)ftálico, se proporciona el compuesto del título en forma de la sal clorhidrato, un racemato.
Ejemplos B1, B2
2-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-5-fenil-2,3-dihidroisoindol-1-ona 2-[4-(2-Diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-6-fenil-2,3-dihidroisoindol-1-ona
Se disolvió una solución de 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona [ejemplo A1] (66 mg, 0,14 mmol) en THF (ml) y se trató con borohidruro de sodio (5,2 mg, 0,14 mmol). Después de agitar durante 2 horas, se trató la mezcla con isopropanol, se agitó durante 1 h adicional y después se trató con ácido acético (2 gotas) y se agitó durante 16 h a TA. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando una mezcla aproximadamente 1:1 de los isómeros 5- y 6-bromosustituidos de 2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-3-hidroxi-2,3-dihidroisoindol-1-ona (37 mg). Se disolvió este material en diclorometano (2 ml) y se trató con trietilsilano (1 ml) y ácido trifluoroacético (0,5 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 16 horas, se retiraron los disolventes a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con emtanol-diclorometano-amoniaco acuoso), obteniéndose 2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona en forma de una mezcla aproximadamente 1:1 de los isómeros 5- y 6-bromo (33 mg). Se trató una solución de este material en benceno (5 ml) con carbonato de sodio acuoso (2 M, 1 ml), etanol (1 ml), ácido fenilbórico (9 mg, 0,07 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg), y se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h. Se decantó la fase menos densa, se filtró a través de material filtrante (lavando con diclorometano), se evaporó el filtrado y se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso) y cromatografía preparativa en fase inversa (MeCN ac., TFA), proporcionando los compuestos del título en forma de una mezcla aproximadamente 1:1 de isómeros en forma de sus sales TFA;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,5 (d a, 12H), 3,47 (d, 2H), 3,82 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 4,5 (t, 2H), 4,88, 4,89 (2s, 2H), 6,94-7,05 (2H, m), 7,25-7,75 (7H, m), 7,84 (0,5H, dd), 7,96 (0,5H, dd), 8,08-8,17 (1H, m), 12,5 (1H, s a) (m/z AP+) 459.
Ejemplo B3 2-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxi-2,3-dihidroisoindol-1-ona
Utilizando el procedimiento indicado en el ejemplo B1/B2, pero con 2-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona [ejemplo A4] en lugar de 5-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]isoindol-1,3-diona, se proporcionó el compuesto del título en lugar de 5/6-bromo-2-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenil]-2,3-dihidroisoindol-1-ona, pero en forma del isómero individual, en forma de una sal TFA;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,1 (d a, 4H), 3,1 (2H, m a), 3,5 (2H, s a), 3,89 (s, 3H), 3,9 (s a, 2H), 4,43 (2H, s a), 4,7 (s, 2H), 6,90-7,44 (m, 9H), 7,93 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 12,5 (s a, 1H).
Ejemplo C1 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenoxi-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-ona
Se trató una solución de ácido 2,4-dinitrobenzoico [Aldrich] (1,06 g, 5 mmol) en diclorometano (20 ml) con cloruro de oxalilo (2 ml) y una gota de DMF. Ocurrió un desprendimiento vigoroso de gas, que cesó después de 1 hora. Se evaporó la solución hasta el cloruro de ácido amarillo. Se introdujo una solución de fenol (1,5 g, 15,5 mmol) en DMF (20 ml) en un segundo matraz cargado con hidruro de sodio (480 mg, dispersión al 60% en aceite, 12 mmol). Cuando todo el hidruro se hubo disuelto, se trató esta solución con el cloruro de ácido en porciones durante cinco minutos. Se calentó después la solución a 60ºC durante 12 h, se enfrió, se retiraron los disolventes mediante evaporación a vacío y se trató el residuo con una solución de hidróxido de sodio al 40% (50 ml) y etanol (50 ml). Se agitó la mezcla a TA durante 12 horas, después se acidificó a pH 2 con HCl ac. 2 M y se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). Se lavó la fase orgánica combinada con salmuera saturada (50 ml), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó hasta un sólido amarillo. Se purificó éste mediante cromatografía ultrarrápida (acetato de etilo-hexano), proporcionando ácido 2-nitro-4-fenoxibenzoico (894 mg, 69%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 4,8 (1H, s a), 7,10 (1H, dd), 7,16 (1H, dd), 7,21 (1H, d), 7,26-7,31 (2H, m), 7,46 (2H, dd), 7,94 (1H, d). Se disolvió este ácido (445 mg, 1,72 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (2 ml) y una gota de DMF. Ocurrió un vigoroso desprendimiento de gas, que cesó después de 1 hora. Se evaporó la solución hasta el cloruro de ácido amarillo. Se disolvió éste en diclorometano (10 ml) y se trató con 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo A4] y perlas de resina de dietilisopropilamina-poliestireno (3,49 eq mol/g, 0,6 g). Se agitó la mezcla durante 12 horas, después se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco-metanol-diclorometano), proporcionando N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-nitro-4-fenoxibenzamida en forma de una espuma amarilla (600 mg, 73%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}); \delta 1,81 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,94 (2H, t), 3,84 (3H, s), 4,14 (2H, t), 6,84 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,08 (2H, d), 7,22-7,47 (5H, m), 7,56-7,60 (2H, m), 7,80 (1H, s a); m/z [AP+] 478 (M+H^{+}, 100%).
Se disolvió esta amina (400 mg, 0,83 mmol) en etanol (400 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 10% (250 mg), después se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica durante 18 horas. Se filtró la mezcla y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-ieltoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida en forma de un sólido crema (380 mg, 100%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,99 (4H, s a), 3,14 (4H, s a), 3,24 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,30 (2H, t), 5,58 (2H, s a), 6,22 (1H, d), 6,30 (1H, dd), 6,81 (1H, d), 6,98 (1H, dd), 7,04 (2H, d), 7,15 (1H, t), 7,34-7,42 (3H, m), 7,57 (1H, d), 8,21 (1H, s a); m/z [AP+] 459 (M+H^{+}, 100%).
Se disolvió esta amina (58 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (5 ml) y se acidificó con ácido trifluoroacético (200 \mul), después se trató con nitrito de butilo [Aldrich] (0,1 ml); apareció inmediatamente un color marrón. Después de 1 minuto, se trató la mezcla con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) [Aldrich] (0,5 ml). El color desapareció inmediatamente. Se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida utilizando gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco), proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, m), 4,24 (2H, t), 7,03 (1H, d), 7,14-7,18 (4H, m), 7,30 (1H, t), 7,50-7,54 (4H, m), 8,39 (1H, d);
que se cristalizó con éter-HCl en forma de la sal clorhidrato, un sólido amarillo pálido.
Ejemplo C2 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se disolvió 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida [ejemplo C1] (50 mg, 0,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se trató con ortoformiato de trietilo [Aldrich] (2 ml), después se calentó a reflujo durante 12 h. Se enfrió la mezcla y se introdujo DBU (0,1 ml). Se evaporó el disolvente, después se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco-metanol-diclorometano), obteniéndose el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,86 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,88 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,86-6,93 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,12-7,26 (5H, m), 7,43 (2H, t), 8,07 (1H, s), 8,31 (1H, dd);
que se cristalizó con éter-HCl en forma de la sal HCl, un sólido blanco.
Ejemplo C3 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenoxi-1H-quinazolin-2,4-diona
Se disolvió 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida [ejemplo C1] (62 mg, 0,14 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con carbonildiimidazol (50 mg, 0,31 mmol) y DBU (0,1 ml). Se agitó la mezcla durante 4 h a TA, después se retiró el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco-metanol-diclorometano), obteniéndose el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,79 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,20 (2H, t), 6,46 (1H, d), 6,76-6,83 (3H, m), 6,98 (1H, d), 7,09 (2H, d), 7,23-7,27 (1H, m), 7,40-7,44 (2H, m), 8,08 (1H, d), 8,8 (1H, s a);
que se cristalizó con éter-HCl en forma de la sal clorhidrato, un sólido blanco.
Ejemplo C4 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-metil-7-fenoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se disolvió 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida [ejemplo C1] (50 mg, 0,11 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) y se trató con ortoacetato de trietilo [Aldrich] (2 ml), después se calentó a 100ºC durante 12 h. Se enfrió la mezcla y se introdujo DBU (0,1 ml). Se evaporó el disolvente, después se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco acuoso-metanol-diclorometano), obteniéndose el compuesto del título en forma de un sólido blanco;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,82 (4H, m), 2,23 (3H, s), 2,67 (4H, m), 3,00 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00-7,04 (2H, m), 7,12-7,22 (3H, m), 7,26 (1H, t), 7,42 (2H, t), 8,22 (1H, d).
Ejemplo C5 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenil-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-ona
Se disolvió 3-nitrobifenilo (3,0 g, 15 mmol) en DMF (7,5 ml) y cloroformo seco (16,5 mmol). Se añadió gota a gota esta mezcla a una mezcla preenfriada agitada de terc-butóxido de potasio (7,2 mg, 60 mmol) en DMF (20 ml) y THF (25 ml) a una velocidad tal que la temperatura se mantuviera entre -69 y -73ºC. Cuando se completó la adición, se agitó la mezcla durante 1 minuto adicional, después se trató con ácido acético (1,5 ml) en metanol (5 ml) y se dejó calentar hasta temperatura ambiente. Se trató la mezcla con bicarbonato de sodio acuoso saturado (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml), se secó la fase orgánica combinada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó, después se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (éter-hexano). Esto proporcionó un material amarillo que consistía entre 30 y 50% de 3-nitrobifenilo sustituido con diclorometilo y material de partida. Se disolvió la mezcla en acetonitrilo (10 ml) y se trató con una solución de trifluorometanosulfonato de plata (15 mmol, 3,84 g) en agua (5 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h en la oscuridad, después se enfrió, se concentró la mezcla a vacío, se filtró y se extrajo el filtrado con éter (3 x 50 ml). Se evaporó la fase orgánica y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, proporcionando 3-nitrobifenil-4-carbaldehído;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51-7,58 (3H, m), 7,29 (3H, s), 7,51-7,58 (3H, m), 7,69 (2H, dd), 8,03, 8,08 (2H, 2xd), 8,34 (1H, d), 10,49 (1H, s).
Se disolvió el aldehído (454 mg, 2,0 mmol) en ácido acético (10 ml) y se trató con perborato de sodio tetrahidratado (385 mg, 2,5 mmol), se calentó la mezcla a 50ºC durante 48 h y después se enfrió, se concentró hasta una pasta y se lavó con agua (2 x 50 ml). Se secó el residuo en un desecador, proporcionando ácido 3-nitrobifenil-4-carboxílico en forma de un sólido blanco (420 mg, 87%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,5 (1H, s a), 7,48-7,56 (4H, m), 7,30 (1H, s a), 7,50-7,77 (3H, m).
Se disolvió este ácido (417 g, 1,72 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (2 ml) y una gota de DMF. Ocurrió un desprendimiento vigoroso de gas, que cesó después de 1 hora. Se evaporó la solución hasta el cloruro de ácido amarillo. Se disolvió éste en diclorometano (10 ml) y se trató con 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo C1] (472 mg, 2 mmol) y perlas de resina de dietilisopropilamina-poliestireno (1,0 g, 3,6 eq mmol). Se agitó la mezcla durante 12 horas, después se filtró, se evaporó y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con amoniaco-metanol-diclorometano), proporcionando N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-nitro-4-fenilbenzamida en forma de una espuma amarilla (563 mg, 71%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,78 (4H, s a), 2,61 (4H, s a), 2,91 (2H, t), 3,79 (3H, s), 4,10 (2H, t), 6,80 (1H, d), 6,9 (1H, dd), 7,32 (1H, d), 7,42-7,50 (3H, m), 7,57 (2H, d), 7,66 (1H, d), 7,83 (1H, dd), 8,20 (2H, dd). m/z [AP+] 462 (M+H^{+}, 100%).
Se disolvió esta amina (560 mg, 1,3 mmol) en etanol (20 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 10% (100 mg), después se hidrogenó la mezcla a presión atmosférica durante 6 horas. Se filtró la mezcla y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenilbenzamida en forma de un sólido crema (518 mg, 99%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,82 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,96 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,16 (2H, t), 5,6 (2H, s a), 6,86-6,97 (4H, m), 7,35-7,58 (7H, m), 7,89 (1H, s a). m/z [AP+] 431 (M+H^{+}, 100%).
Se trató esta amina del modo de la 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibanzamida en el ejemplo C1, proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,86 (4H, m), 2,73 (4H, m), 3,05 (2H, t), 3,91 (3H, t), 4,29 (2H, t), 7,06 (1H, d), 7,18-7,24 (2H, m), 7,47-7,57 (3H, m), 7,76 (2H, d), 8,06 (1H, d), 8,42 (1H, d), 8,49 (1H, d);
que cristalizó con Et_{2}O/HCl en forma de un sólido amarillo pálido.
Ejemplo C6 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenil-3H-quinazolin-4-ona
Utilizando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenilbenzamida [ejemplo C5] del modo de la 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida en el ejemplo C2, se proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido crema;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,83 (4H, m), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,90 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,92-6,96 (2H, m), 7,03 (1H, d), 7,43-7,53 (3H, m), 7,72 (2H, d), 7,79 (1H, dd), 8,15 (1H, s), 8,42 (1H, d).
Ejemplo C7 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-7-fenil-1H-quinazolin-2,4-diona
Utilizando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenilbenzamida [ejemplo C5] del modo de la 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida en el ejemplo C3, se proporcionó el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 1,82 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,83 (3H, s), 4,21 (2H, t), 6,81 (1H, d), 6,85 (1H, dd), 7,00 (1H, d), 7,23 (1H, d), 7,45-7,52 (4H, m), 7,62 (2H, d), 7,66 (1H, s), 8,21 (1H, d);
que cristalizó con dietiléter/HCl en forma de un sólido crema.
Ejemplo C8 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-metil-7-fenoxi-3H-quinazolin-4-ona
Utilizando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenilbenzamida [ejemplo C5] del modo de la 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida en el ejemplo C4, se proporcionó el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,85 (4H, m), 2,31 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,02 (2H, t), 3,87 (3H, t), 4,24 (2H, t), 6,76 (1H, d), 6,83 (1H, dd), 7,04 (1H, d), 7,41-7,52 (3H, m), 7,70-7,91 (3H, m), 7,91 (1H, d), 8,32 (1H, d).
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Ejemplo C9 Clorhidrato de 7-aliloxi-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3H-quinazolin-4-ona
Se disolvió éster alílico del ácido 4-aliloxi-2-nitrobenzoico [J. Org. Chem. 1987, 52(18), 4086] (0,21 g, 0,8 mmol) en etanol (5 ml) y se añadió hidróxido de sodio al 40% (5 ml). Se agitó la mezcla durante 16 h, después se acidificó a pH 2 con ácido clorhídrico 2 M. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (3 x 25 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (75 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando ácido 4-aliloxi-2-nitrobenzoico en forma de un sólido marrón (0,16 g);
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 4,72-4,74 (m, 2H), 5,29-5,45 (dd, 2H), 6,99-6,07 (m, 1H), 7,28-7,31 (dd, 1H), 7,49-7,50 (d, 1H), 7,82-7,87 (d, 1H), 13,45 (s a, 1H).
Se disolvió este ácido (0,16 g, 0,72 mmol) en diclorometano (1 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (0,2 ml), seguido de una gota de DMF. Se agitó la mezcla en atmósfera de argón durante 1 h y se concentró, proporcionando cloruro de 4-aliloxi-2-nitrobenzoílo, un sólido naranja (0,173 g). Se redisolvió éste en diclorometano (5 ml) y se añadió gota a gota a una solución agitada de 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo C1] (154 mg, 0,66 mmol) y trietilamina (72,8 mg, 0,72 mmol) en 5 ml de diclorometano. Se agitó la mezcla durante 90 minutos, después se lavó la solución con hidrogenocarbonato de sodio saturado (25 ml) y salmuera (25 ml). Se secó el residuo (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 4-aliloxi-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-nitrobenzamida en forma de un sólido marrón (191,5 mg);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,93 (s a, 4H), 3,04 (m a, 4H), 2,80-2,81 (m a, 2H), 3,74 (s, 3H), 4,21 (m a, 2H), 4,61-4,63 (d a, 2H), 5,30-5,47 (dd, 2H), 5,98-6,08 (m, 1H), 6,75-6,77 (d, 1H), 6,96-6,99 (dm, 1H), 7,14-7,17 (dm, 1H), 7,49-7,50 (d, 2H), 7,57-7,59 (d, 1H), 8,59 (s, 1H).
Se añadió gota a gota una solución de este material (191,5 mg, 0,43 mmol) en metanol a una suspensión agitada de hierro en polvo (72,6 mg, 1,3 mmol) y cloruro de amonio (115,8 mg, 2,17 mmol) en agua (5 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 90 min, después se filtró en caliente a través de Celite. Se lavó la torta de filtrado con diclorometano (10 ml) y agua (10 ml). Se separó la fase orgánica y se alcalinizó la fase acuosa con hidrogenocarbonato de sodio saturado. Se extrajo la fase acuosa con diclorometano (3 x 10 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (10 ml), después se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron, proporcionando 4-aliloxi-2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]benzamida en forma de una goma amarilla;
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 1,76-1,82 (m a, 1H), 2,62-2,64 (m a, 4H), 2,92-2,85 (t, 2H), 3,85 (s, 3H), 4,12-4,16 (t, 2H), 4,51-4,53 (m, 2H), 5,28-5,42 (m, 2H), 5,63 (s a, 2H), 5,99-6,06 (m, 1H), 6,18-6,19 (d, 1H), 6,26-6,29 (dd, 1H), 6,85-6,91 (m, 3H), 7,29-7,38 (d, 1H), 7,62 (s, 1H). Se trató este material del mismo modo que la 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-4-fenoxibenzamida [ejemplo C1] en el procedimietno del ejemplo C2, proporcionando 7-aliloxi-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3H-quinazolin-4-ona que se cristalizó con éter-HCl, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido amarillo (21,5 mg);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,11-2,25 (d a, 4H), 3,06 (s a, 2H), 3,54-3,57 (d a, 2H), 3,88 (s a, 5H), 4,62 (s a, 2H), 4,69-4,72 (dm, 2H), 5,35-5,53 (dd, 2H), 6,03-6,10 (m, 1H), 6,96 (s a, 2H), 7,07-7,10 (d, 1H), 7,17-7,21 (dd, 1H), 7,31-7,32 (d, 1H), 8,23-8,27 (d, 1H), 8,36 (s, 1H), 12,85 (s a, 1H).
Ejemplo D1 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenoxi-3H-benzo[d][1,2,3]triazin-4-ona
Se suspendió ácido 5-cloro-2-nitrobenzoico [Aldrich] (600 mg, 3 mmol) en diclorometano (5 ml) y se trató con cloruro de oxalilo (2 ml) y DMF (1 gota). Al agitar, ocurrió una efervescencia inmediata, que cesó después de 1 hora. Se retiró el disolvente a vacío y se disolvió el residuo en diclorometano (10 ml) y se trató sucesivamente con resina DIEA (3,1 mmol/g, 1,95 g) y 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina (650 mg, 3 mmol). Se agitó la mezcla a TA durante 16 horas, después se filtró, se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), proporcionando 5-cloro-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-nitrobenzamida en forma de una espuma amarilla;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,86 (4H, m), 2,68 (4H, m), 2,98 (2H, t), 3,87 (3H, s), 4,16 (2H, t), 6,87 (1H, d), 6,94 (1H, dd), 7,34 (1H, d), 7,56-7,64 (3H, m), 8,09 (1H, d); m/z [AP+] 420 (100%, (M+H^{+}), 422.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de este material (210 mg, 0,5 mmol) en DMF (2 ml) con fenol (94 mg, 1 mmol) e hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 36 mg, 0,9 mmol), después se calentó la mezcla a 60ºC durante 48 h. Se enfrió la solución, se evaporó, se suspendió el residuo en diclorometano y se filtró. Se evaporó el filtrado y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), proporcionando N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-nitro-5-fenoxibenzamida (200 mg, 84%) en forma de una cera amarilla;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,92 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,12 (2H, t), 6,83 (1H, d), 6,93 (1H, dd), 7,03-7,11 (4H, m), 7,26-7,41 (2H, m), 7,43 (2H, m), 7,77 (1H, m), 8,11 (1H, d), m/z [AP+] 420 (100% M+H^{+}].
Se trato una solución de esta amina (100 mg, 0,24 mmol) en etanol (10 ml) con paladio sobre carbono al 10% (50% en húmedo, 100 mg) y se hidrogenó a TA durante 12 horas. Se filtró la mezcla y se retiró el disolvente a vacío, proporcionando 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxibenzamida en forma de un sólido ceroso blanco, una porción del cual se cristalizó con Et_{2}O/HCl, proporcionando la sal clorhidrato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,99-2,11 (6H, m a), 2,97 (2H, s a), 3,39 (2H, s a), 3,77 (3H, s), 4,38 (2H, s a), 5,5 (2H, s a), 6,66 (1H, d), 6,78-6,98 (6H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,36 (1H, s), 8,06 (1H, s a), 12,5 (1H, s a), m/z [AP+] 448 (100%, M+H^{+}).
Se acidificó una solución de la base libre de esta amina (58 mg, 0,13 mmol) en diclorometano (2 ml) con 5 gotas de TFA, después se trató con nitrito de butilo (100 \mul). Se formó inmediatamente un color naranja oscuro. Después de 1 minuto, se introdujo DBU gota a gota hasta alcalinidad. Se retiró el disolvente a vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), proporcionando el compuesto del título que cristaliza en forma de una sal de HCl amarilla pálida tras tratamiento con HCl 1 M en éter;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 2,11, 2,25 (4H, 2xm), 3,07 (2H, m), 3,53 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,92 (2H, m), 4,61 (2H, t), 7,08 (1H, d), 7,12 (2H, d), 7,16-7,27 (2H, m), 7,45 (2H, t), 7,64 (1H, dd), 7,76 (1H, d), 8,20 (1H, d), 12,9 (1H, s a).
Ejemplo D2 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se trató una solución de 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxibenzamida [ejemplo D1] (25 mg, 0,055 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) con ortoformiato de trietilo (2 ml), y se calentó la mezcla a 80ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla, se añadió una gota de DBU y se evaporó la mezcla. Se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso, proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,83 (4H, m), 2,67 (4H, m), 2,99 (2H, t), 3,88 (3H, s), 4,22 (2H, t), 6,89-6,92 (2H, m), 7,01 (1H, d), 7,08 (2H, d), 7,17 (1H, t), 7,38 (2H, t), 7,53 (2H, t), 7,76 (1H, d), 7,84 (1H, d), 8,05 (1H, s); que cristalizó en forma de una sal HCl amarilla pálida tras tratamiento con HCl 1 M en éter.
Ejemplo D3 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenoxi-1H-quinazolin-2,4-diona
Se trató una solución de 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxibenzamida [ejemplo D1] (25 mg, 0,055 mmol) en diclorometano (1 ml) con carbonildiimidazol (16 mg, 0,1 mmol) y DBU (1 gota). Se agitó la mezcla a TA durante 4 horas, después se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,84 (4H, m), 2,0 (1H, s a), 2,74 (4H, m), 3,03 (2H, t), 3,82 (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,77-6,84 (2H, m), 6,98-7,03 (4H, m), 7,12 (1H, t), 7,31-7,36 (3H, m), 7,71 (1H, d); que cristalizó en forma de una sal HCl blanca tras tratamiento con HCl 1 M en éter.
Ejemplo D4 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-metil-6-fenoxi-3H-quinazolin-4-ona
Se trató una solución de 2-amino-N-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxibenzamida [ejemplo D1] (25 mg, 0,055 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml) con ortoacetato de trietilo (2 ml) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 2 horas. Se enfrió la mezcla, se añadió una gota de DBU y se evaporó la mezcla. Se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso, proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,83 (4H, m), 2,27 (3H, s), 2,69 (4H, m), 3,01 (2H, t), 3,86 (3H, s), 4,23 (2H, t), 6,72 (1H, d), 6,77 (1H, dd), 7,00-7,06 (3H, m), 7,14 (1H, t), 7,36 (2H, dd), 7,48 (1H, dd), 7,67 (1H, d), 7,77 (1H, d); que cristalizó en forma de una sal HCl blanca tras tratamiento con HCl 1 M en éter.
Ejemplo D5 6-(4-Clorofenil)-3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-3H-quinazolin-4-ona
Se disolvió 4'-cloro-4-nitrobifenilo [J. Amer. Chem. Soc. 68; 1946, 404] (2,74 g, 11,7 mmol) en DMF (20 ml) y se añadió THF (6 ml) y después 2,56 g (47 mmol) de terc-butóxido de potasio. Se enfrió la mezcla agitada a -73ºC, después se introdujo lentamente una solución de cloroformo en THF (6 ml), manteniendo esta temperatura. Después de un minuto adicional, se inactivó la reacción con ácido acético (5 ml). Se vertió la mezcla en agua (200 ml) y se extrajo con diclorometano. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre sílice (utilizando diclorometano-hexano como eluyentes), proporcionando 4'-cloro-3-(1,1-diclorometil)-4-nitrobifenilo con 63% de rendimiento;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,33 (s) 1H; 8,10 (d) 1H; 7,7 (d) 1H; 7,68 (s) 1H; 7,55 (d) 2H; 7,50 (d) 2H).
Se disolvió 4'-cloro-3-(1,1-diclorometil)-4-nitrobifenilo (0,4 g, 1,26 mmol) en metóxido de sodio metanólico (15 ml, 0,5 M). Se calentó a reflujo la mezcla durante 12 horas en atmósfera de argón. Se evaporó el disolvente y se diluyó el residuo en 1,4-dioxano (15 ml) y agua (1 ml), después se añadieron unas pocas gotas de HCl concentrado. Se agitó la mezcla de reacción a 100ºC durante 4 horas. Se evaporó después el disolvente y se purificó la mezcla bruta mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano en éter de petróleo), proporcionando el 4'-cloro-4-nitrobifenil-3-carbaldehído (0,32 g, 1,26 mmol); m/z (APCI-) 260 (40%, [M-H]^{-}), 231 (100%).
Se disolvió este aldehído (0,32 g, 1,26 mmol) en ácido acético (5 ml) y se añadió perborato de sodio (0,23 g, 1,5 mmol). Se agitó la mezcla resultante a 50ºC durante 16 h. Se enfrió la mezcla, se evaporó el disolvente, se añadió acetato de etilo y se lavó la fase orgánica con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó, proporcionando el ácido 4'-cloro-4-nitrobifenil-3-carboxílico (0,14 g, 41%); m/z [APCI-] 276 (100%, [M-H^{-}], 247 (60%).
Se disolvió este ácido (0,14 g, 0,5 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió cloruro de oxalilo (87 \mul, 1 mmol). Se agitó la mezcla durante 60 min a temperatura ambiente en atmósfera de argón. Se evaporó el disolvente y se añadió el residuo a una solución de 3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1iletoxi)fenilamina [ejemplo A4] (0,10 g, 0,44 mmol) y trietilamina (70 \mul, 0,5 mmol) en diclorometano (4 ml). Se agitó la mezcla durante 90 min a temperatura ambiente en atmósfera de argón y después se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3} (5 ml) y salmuera (5 ml). Se secó la fase orgánica sobre MgSO_{4}, se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso). Se obtuvo ácido [3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amida del ácido 4'-cloro-4-nitrobifenil-3-carboxílico con 54% de rendimiento; m/z [APCI+] 496 (100%, M+H^{+}). Se mezclaron hierro en polvo (45 mg, 0,81 mmol) y cloruro de amonio (72 mg, 1,35 mmol) en agua (2 ml) y se añadió [3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amida del ácido 4'-cloro-4-nitrobifenil-3-carboxílico (0,13 g, 0,27 mmol) disuelta en MeOH (2 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 90 min y después se filtró aún caliente. Se añadió diclorometano (30 ml) al filtrado enfriado. Se lavó la fase orgánica con agua (10 ml), NaHCO_{3} acuoso saturado (10 ml) y salmuera (10 ml), después se secó y se evaporó el disolvente, proporcionando una goma amarilla. Se disolvió ésta en 1,2-dicloroetano (10 ml) y ortoformiato de trietilo (4 ml). Se calentó la mezcla a reflujo durante 16 h en atmósfera de argón, después de enfriar se añadió DBU (0,2 ml) y se agitó la mezcla durante 10 min a temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano-amoniaco acuoso), proporcionando el compuesto del título en forma de una goma naranja;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,78-1,86 (m, 4H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,99 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (t, 2H), 6,92-6,95 (m, 2H), 7,03 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,63 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,54 (s, 1H);
que se convirtió en la sal clorhidrato mediante tratamiento con una solución de HCl en éter.
Ejemplo E1 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidiniletoxi)fenil]-6-fenil-3H-tieno[2,3-d]triazin-4-ona
Se calentaron a reflujo 6-fenil-3H-tieno[2,3-d][1,2,3]triazinona (Indian Journal of Chemistry, 9, 1971, 1209) (100 mg, 0,44 mmol) y 3-metoxi-(4-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina (103 mg, 0,44 mmol) [ejemplo A4] en xileno (5 ml) durante 16 h. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía sobre alúmina neutra desactivada (eluyendo con acetato de etilo-metanol), proporcionando [3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amida del ácido 2-amino-5-feniltiofeno-3-carboxílico con 38% de rendimiento;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,7 (s a, 1H), 9,4 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,51 (d, 1H), 7,48 (d, 2H), 7,39 (t, 2H), 7,3 (dd, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 4,29 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,51 (m, 4H), 1,98 (m, 4H); m/z [ES+] 438, [ES-] 436.
Se trató este material (50 mg, 0,114 mmol) con nitrito de butilo (1 ml) en diclorometano (5 ml) a temperatura ambiente. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso), proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl): \delta 7,87 (s, 1H), 7,75 (d, 2H), 7,49 (m, 3H), 7,18 (dd, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,26 (t, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,01 (t, 2H), 3,67 (m, 4H), 1,82 (4H).
Ejemplo E2 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidiniletoxi)fenil]-6-fenil-3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona
Se agitó [3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]amida del ácido 2-amino-5-feniltiofeno-3-carboxílico [ejemplo E1] (28 mg, 0,064 mmol) a 95ºC en ortoformiato de trietilo (5 ml) durante 24 h. Se enfrió la mezcla. Se añadieron 4 gotas de DBU y se retiraron los compuestos volátiles. Se purificó el producto bruto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso), proporcionando el compuesto del título;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,06 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,68 (d, 2H), 7,42 (t, 3H), 7,35 (t, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,23 (t, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,00 (t, 2H), 2,68 (m, 4H), 1,84 (m, 4H).
Ejemplo F1 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenil-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se trató una solución de 3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-(metiltio)-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4-(3H)-ona [ejemplo F2] (80 mg, 0,16 mmol) en etanol (10 ml) con níquel Raney (W10, 50 mg) con agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. Se evaporó el disolvente y se purificó el residuo mediante cromatografía preparativa en fase inversa (utilizando acetonitrilo-agua-TFA), proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,25 (s a, 1H), 7,76 (d, 2H), 7,61 (m, 2H), 7,50 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,46 (t, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,64 (t, 2H), 3,12 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 448.
Ejemplo F2 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-2-(metiltio)-6-feniltieno[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona
Se disolvieron éster metílico del ácido 5-fenil-3-aminotiofenocarboxílico [Lancaster] (2 g, 8,54 mmol) y tionato de 2,2'-bispiridilo [Aldrich] (2 g, 8,54 mmol) en diclorometano (20 ml), después se introdujo una solución de 3-metoxi-(4-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina [ejemplo A4] en diclorometano (20 ml). Se agitó la mezcla durante 2 horas a temperatura ambiente, después se retiró el disolvente y se purificó el producto mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con metanol-diclorometano), proporcionando éster metílico del ácido 3-{3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tioureido}-5-feniltiofeno-2-carboxílico con 52% de rendimiento;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,60 (s, 1H), 9,14 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,40 (m, 3H), 6,97 (d, 1H), 6,88 (m, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,66 (m, 4H), 1,83 (m, 4H). m/z 512 (ES+) 510 (ES-).
Se suspendieron este éster (300 mg, 0,56 mmol) y carbonato de potasio (162 mg, 1,17 mmol) en DMF seca (5 ml) y se trataron con una solución de yoduro de metilo (83 mg, 0,59 mmol) en DMF (1 ml). Cuando se completó la adición, se evaporó la mezcla. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol), proporcionando el compuesto del título con 50% de rendimiento;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (d, 2H), 7,45 (m, 4H), 7,05 (d, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,41 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,37 (m, 2H), 3,21 (m, 4H), 3,52 (s, 3H), 2,08 (m, 4H).
Ejemplo F3 3-[3-Metoxi-4-(pirrolidin-1-iletoxi)fenil-6-fenil-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona
Se calentó a reflujo éster metílico del ácido 3-{3-[3-metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]tioureido}-5-feniltiofeno-2-carboxílico [ejemplo F2] (100 mg, 0,2 mmol) en tolueno (10 ml) durante 16 horas. Se recogió el producto a partir de la solución enfriada mediante filtración con 42% de rendimiento;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (m, 2H), 7,50 (m, 4H), 7,03 (d, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 4,14 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,98 (t, 2H), 2,70 (m, 4H), 1,76 (m, 4H); m/z [ES+] 480; (ES-) 478.
Ejemplo G1 2-[3-Metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se suspendió 6-nitroindanona [J. Med. Chem. 19, 1976, 472-475] (900 mg, 5,0 mmol) en diclorometano (25 ml) y se añadió ácido trifluorometanosulfónico (0,05 ml). Se enfrió la solución resultante en hielo. En un segundo matraz, se suspendió ácido m-cloroperbenzoico [55%, Aldrich] (10 g) en diclorometano y se agitó durante varios minutos. Se retiró el material insoluble mediante filtración a través de una membrana hidrófoba y se evaporó el filtrado, proporcionando un polvo blanco. Se añadió en porciones una parte de este material (2,6 g) a la indanona, y se agitó la suspensión resultante durante 72 h a temperatura ambiente. Se diluyó la mezcla de reacción con diclorometano (10 ml) y disulfito de sodio acuoso (al 20%, 10 ml). Se extrajo la fase acuosa (30 ml x 3) con diclorometano y se lavaron las fases orgánicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml), salmuera (10 ml) y se secaron (MgSO_{4}), proporcionando 7-nitrocroman-2-ona bruta en forma de un sólido marrón (1,1 g, \sim70% puro);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 8,01 (dd, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,40 (d, 1H), 3,14 (d, 2H), 2,86 (d, 2H).
Se disolvió la 7-nitrocroman-2-ona bruta (1,1 g, aprox. 4,2 mmol) en tetrahidrofurano (15 ml). Se añadió pirrolidina (0,35 ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 1 hora. Se adsorbió la solución sobre sílice y se eluyó utilizando metanol en diclorometano. Se obtuvo 3-(2-hidroxi-4-nitrofenil)-1-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona en forma de un sólido marrón (900 mg, 3,40 mmol);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 10,62 (a, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,17 (d, 1H), 3,47 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,70 (m, 2H), 1,92 (m, 4H); EM (ES+) 265,2 (M+H^{+}; 100%).
Se disolvió esta amida (900 mg, 3,4 mmol) en dimetilformamida (100 ml) y se añadió carbonato de potasio (516 mg) seguido de yodometano (0,6 ml, 3,7 mmol). Se agitó la solución durante 5 horas, después se concentró a vacío. Se repartió el aceite residual entre acetato de etilo (50 ml) y H_{2}O (50 ml), se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml), se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron, proporcionando 3-(2-metoxi-4-nitrofenil)-1-pirrolidin-1-ilpropan-1-ona en forma de un aceite negro (900 mg, 3,2 mmol);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,78 (dd, 1H, J= 8,2 Hz, 2,2 Hz), 7,68 (d, 1H, J= 2,2 Hz), 7,36 (d, 1H, J= 8,2 Hz), 3,93 (s, 3H), 3,46 (t, 4H, J= 6,6 Hz), 3,34 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 2,55 (t, 2H, J= 7,7 Hz), 1,89 (m, 4H).
Se disolvió esta amida (900 mg, 3,2 mmol) en tetrahidrofurano (150 ml) y se trató con borano:tetrahidrofurano (1 M, 10 ml). Se calentó la mezcla de reacción a 50ºC durante 4 horas, seguido de la adición posterior de solución de borano:THF (10 ml). Después de calentar durante 16 horas adicionales, se añadió una tercera porción (10 ml), y se mantuvo el calentamiento durante 3 horas adicionales. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió metanol (10 ml), seguido de ácido clorhídrico conc. (0,5 ml). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 1 hora, después se evaporó a vacío. Se repartió el residuo entre acetato de etilo (50 ml) y H_{2}O (50 ml), se extrajeron las fases acuosas con acetato de etilo (3 x 50 ml) y se lavaron las fases orgánicas combinadas con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. Se purificó el aceite marrón bruto resultante mediante cromatografía sobre gel de sílice utilizando metanol en diclorometano como eluyente. Se obtuvo 1-[3-(2-metoxi-4-nitrofenil)propil]pirrolidina en forma de un aceite transparente (186 mg, 22%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,80 (dd, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,68 (m, 4H), 2,16 (m, 4H), 1,86 (m, 2H).
Se disolvió esta amina (186 mg, 0,7 mmol) en una mezcla 4:1 de etanol:THF (20 ml) y se añadió paladio sobre carbono (pasta húmeda al 10%, 100 mg). Se agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 16 h, después se filtró sobre material filtrante y se evaporó, proporcionando 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenilamina en forma de un aceite incoloro (148 mg, 90%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 6,88 (m, 1H), 6,21 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (a, 2H), 2,49 (m, 8H), 1,77 (m, 6H).
Se utilizó esta amina en lugar de 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenilamina utilizando el procedimiento del ejemplo A4, proporcionando 2-[3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropil)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona.
Ejemplo G2 4-(1,3-Dioxo-5-fenoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-metoximetoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida
Se trató una solución de 2-cloro-4-nitrofenol [Specs] (345 mg, 2 mmol) en DMF (5 ml) con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 140 mg, 3,5 mmol), después con clorometilmetiléter (193 mg, 182 \mul, 2,4 mmol). Se agitó la mezcla durante 24 h, después se añadió metanol (5 ml), se agitó la mezcla durante 1 h adicional y después se evaporó, se disolvió el residuo en diclorometano, se filtró, se evaporó y se purificó el residuo mediante cromatografía ultrarrápida (dietiléter-hexano), proporcionando 1-cloro-2-metoximetoxi-4-nitrobenceno en forma de un aceite transparente;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 3,55 (3H, s), 5,35 (2H, s), 7,53 (1H, d), 7,84 (1H, dd), 8,05 (1H, d).
Se disolvió este material (445 mg, 2,05 mmol) en DMF (5 ml), se trató con N-2-hidroxietilpirrolidina (288 mg, 2,5 mmol) y se añadió hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite, 90 mg, 2,3 mmol). Se calentó la mezcla a 80ºC durante 8 horas, después se enfrió y se agitó a TA durante 30 h. Se retiró el disolvente a vacío, y se sometió el residuo a cromatografía ultrarrápida (amoniaco acuoso-metanol-diclorometano), proporcionando 1-[2-(2-metoximetoxi-4-nitrofenoxi)etil]pirrolidina en forma de un sólido ceroso (449 mg, 1,5 mmol).
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,81 (4H, m), 2,66 (4H, m), 2,97 (2H, t), 3,53 (3H, s), 4,25 (2H, t), 5,26 (2H, s), 6,95 (1H, d), 7,94 (1H, dd), 8,00 (1H, d).
Se disolvió este material (449 mg, 1,5 mmol) en etanol (30 ml) y se hidrogenó sobre Pd sobre carbono al 10% (100 mg) durante 6 horas a T y P ambiente. Se retiró el catalizador mediante filtración y se evaporó el filtrado, proporcionando 3-metoximetoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenilamina en forma de un sólido blanco;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 1,80 (4H, m), 2,64 (4H, m), 2,86 (2H, t), 3,4 (2H, s a), 3,50 (3H, s), 4,07 (2H, t), 5,16 (2H, s), 6,28 (1H, dd), 6,54 (1H, d), 6,76 (1H, d).
Se trató este material con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título que cristalizó con TFA diluido en éter en forma de una sal trifluoroacetato.
Ejemplo G3 2-[3-(2-Metoxietoxi)-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2-cloro-4-nitrofenol con cloruro de 2-metoxietilo [Aldrich] en lugar de clorometilmetiléter en el procedimiento del ejemplo G2, proporcionando el compuesto del título que cristalizó con TFA diluido en éter en forma de una sal trifluoroacetato.
Ejemplo G4 2-[3-Metoximetil-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se utilizó 1-cloro-2-metoximetil-4-nitrobenceno [patente: US 5084449 A] en lugar de 1-cloro2-metoximetoxi-4-nitrobenceno en el procedimiento del ejemplo G2, proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido blanco en forma de la sal trifluoroacetato.
Ejemplo G5 2-[3-Hidroxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 4-(1,3-dioxo-5-fenoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)-2-metoximetoxi-N-(2-pirrolidin-1-iletil)benzamida [ejemplo G2] con ácido trifluoroacético (1 ml, 1 M en diclorometano). Después de 30 minutos, se retiró el disolvente, proporcionando el compuesto del título en forma de una sal trifluoroacetato.
Ejemplo G6 2-{4-[2-(2,5-Dimetilpirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2,5-dimetilpirrolidina de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando en primer lugar 1-(2,5-dimetilpirrolidin-1-il)-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,85 (m a, 2H), 4,12 (m a, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,11 (m a, 1H), 1,99 (m a, 1H), 1,70 (m a, 2H), 1,30 (m, 6H). Se trató ésta de la misma manera que la 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona [ejemplo 19], proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-2,5-dimetilpirrolidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (m, 1H), 4,16 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,71 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,39 (m, 2H), 1,15 y 1,05 (d, 6H).
Se trató este material de la misma manera que la 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título (en forma de na mezcla de isómeros meso y enantiómeros).
Ejemplo G7 2-{4-[2-(2-Metilpirrolidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2-metilpirrolidina de la misma manera que la azetidina del ejemplo G11, proporcionando en primer lugar 2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-(2-metilpirrolidin-1-il)etanona; ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,23 (m a, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,53 (m a, 2H), 1,96 (m a, 4H), 1,20 (d, 3H). Se trató ésta de la misma manera que la 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona [ejemplo 19], proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-2-metilpirrolidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 4,24 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,28 (m, 2H), 2,66 (c, 1H, J= 6,5 Hz), 2,4 (m, 2H), 1,95 (m, 1H), 1,79 (m, 2H), 1,46 (m, 1H), 1,14 (d, 3H, J= 6,07 Hz). Se trató este material de la misma manera que la 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina del ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G8 2-{4-[2-(2-Metilpiperidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2-metilpiperidina de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando en primer lugar 2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-(2-metilpiperidin-1-il)etanona;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,85 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 4,88 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,72-1,65 (m a, 6H), 1,30-1,13 (m a, 6H); m/z [AP+] 309,2 (NM+, 100%). Se trató ésta de la misma manera que la 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona [ejemplo 19], proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-2-metilpiperidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,86 (dd, 1H), 7,76 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 4,91 (m a, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,85 (m a, 2H), 1,63 (m a, 4H), 1,56-1,50 (m a, 2H), 1,32-1,21 (m a, 6H); m/z [AP+] 323,2 (MH^{+}, 100%). Se trató este material de la misma manera que la 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G9 2-{4-[2-((cis)-2,6-Dimetilpiperidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2,5-(cis)dimetilpiperidina de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando en primer lugar 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-(cis)-2,6-dimetilpiperidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 4,21 (t, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,17 (c, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,84 (c, 1H), 2,39 (m, 2H), 1,65 (m, 4H), 1,33 (m, 2H), 1,12 (d, 3H).
Se trató ésta de la misma manera que la 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona [ejemplo 19], proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-(cis)-2,6-dimetilpiperidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,11 (t, 2H), 2,56 (m, 2H), 1,69 (m, 1H), 1,55 (m a, 2H), 1,32 (m, 3H), 1,18 (d, 6H). Se trató este material de la misma manera que la 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G10 2-{4-[2-(2,2,6,6-Tetrametilpiperidin-1-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando en primer lugar 2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)-1-(2,2,6,6-tetrametilpiperidin-1-il)etanona;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,84 (dd, 1H), 7,75 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 4,84 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,77 (m a, 6H), 1,49 (s, 12H).
Se trató ésta de la misma manera que la 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona [ejemplo 19], proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]-2,2,6,6-tetrametilpiperidina;
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,89 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 3,96 (m, 5H), 2,99 (t, 2H), 1,55 (m a, 2H), 1,08 (s, 12H).
Se trató este material de la misma manera que la 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G11 2-[4-(2-Azetidin-1-iletoxi)-3-metoxifenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se enfrió a 0ºC en baño de hielo una suspensión de ácido (2-metoxi-4-nitrofenoxi)acético (FEBS Lett. (1983), 153(2), 431], (3,12 g, 15,9 mmol) en diclorometano (100 ml) antes de añadir cloruro de oxalilo (5,26 g, 41,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción durante 45 minutos, proporcionando una solución transparente. Se retiraron los disolventes a vacío, proporcionando cloruro de (2-metoxi-4-nitrofenoxi)acetilo en forma de un sólido amarillo pálido (3,41 g, 100%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,87 (dd, 1H), 7,81 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,09 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).
Se disolvió una solución de este cloruro de ácido (300 mg, 1,22 mmol) en diclorometano (12 ml) y se trató con azetidina (76 mg, 1,34 mmol) seguido de trietilamina (370 mg, 3,66 mmol). Se agitó la mezcla de reacción a TA durante 16 h en atmósfera de argón. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando un aceite marrón oscuro que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano-metanol-amoniaco acuoso), proporcionando 1-azetidin-1-il-2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etanona en forma de un aceite amarillo (150 mg, 46%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,88 (dd, 1H), 7,77 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 4,70 (s, 2H), 4,37 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,34 (c, 2H). Se disolvió esta amida en THF (15 ml), después se introdujo borano (5,6 ml, solución 1 M en THF). Se agitó la mezcla de reacción durante 18 horas a 50ºC en atmósfera de argón. Se inactivó el borano en exceso mediante la adición gota a gota de MeOH, después HCl ac. (2M, 200 \mul). Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el aceite residual entre acetato de etilo y una solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso (20 ml). Se extrajo la fase acuosa con acetato de etilo (3 x 50 ml). Se lavaron las fases combinadas de acetato de etilo con salmuera y se secaron sobre MgSO_{4}. Se retiró el disolvente a vacío, proporcionando 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina en forma de un aceite rojo pálido (53 mg, 38%);
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): 7,89 (dd, 1H, J= 8,9), 7,73 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,35 (t, 4H), 2,91 (t, 2H), 2,13 (t, 2H).
Se disolvió 1-[2-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)etil]azetidina (53,5 mg, 0,21 mmol) en una mezcla 1 :1 de THF y etanol (7 ml) y se introdujo una pasta de paladio sobre carbono al 10% (150 mg). Se agitó la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 50 horas a TA. Se separó el catalizador por filtración a través de material filtrante y se evaporó el filtrado, proporcionando 4-[2-azetidin-1-iletoxi]-3-metoxifenilamina en forma de un aceite marrón (47 mg, 100%). Se trató este material con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para la 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G12 2-{4-[2-(7-Azabiciclo[2.2.1]hept-7-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 7-azabiciclo[2.2.1]heptano [J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-1781] de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G13 2-{4-[2-(2-Azabiciclo[2.2.2]oct-2-il)etoxi]-3-metoxifenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 2-azabiciclo[2.2.2]octano [J. Am. Chem. Soc. (1989), 111(5), 1776-1781] de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G14 2-{3-Metoxi-4-[2-(4-fenilpiperidin-1-il)etoxi]fenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 4-fenilpiperidina [AstaTech] de la misma manera que la azetidina en el ejemplo G11, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G15 5-Fenoxi-2-(2-pirrolidin-1-ilmetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-il)isoindol-1,3-diona
Se trató 2-pirrolidin-1-ilmetil-2,3-dihidrobenzo[1,4]dioxin-6-ilamina [documento WO 0121577 A2] con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G16 Dimetil-[7-(5-fenoxi-1,3-dihidroisoindol-2-il)croman-3-ilmetil]amina
Se trató 3-dimetilaminometilcroman-7-ilamina [documento WO 0121577 A2] con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G17 5-Fenoxi-2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-il)isoindol-1,3-diona
Se trató 6-pirrolidin-1-ilmetil-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ilamina [documento WO 0121577 A2] con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G18 5-Fenoxi-2-(3-pirrolidin-1-ilmetil-2H-cromen-7-il)isoindol-1,3-diona
Se trató 3-pirrolidin-1-ilmetil-2H-cromen-7-ilamina [documento WO 0121577 A2] con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G19 5-Fenoxi-2-(6-pirrolidin-1-ilmetil-7,8-dihidronaftalen-2-il)isoindol-1,3-diona
Se trató 6-pirrolidin-1-ilmetil-7,8-dihidronaftalen-2-ilamina [documento WO 0121577 A2] con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G20 2-{3-Metoxi-4-[3-(4-fenilpiperidin-1-il)propoxi]fenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató 4-fenilpiperidina [Aldrich] de la misma manera que la pirrolidina en el procedimiento del ejemplo G21, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G21 2-[3-Metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató una solución de 3-bromo-1-propanol (0,685 g, 4,93 mmol), 4-nitroguayacol (1 g, 5,91 mmol) y tributilfosfina (1,49 g, 7,36 mmol) en 20 ml de tetrahidrofurano con 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina (1,49 g, mmol) añadida en porciones durante 5 minutos, y se agitó la mezcla resultante durante 16 horas. Se retiró el disolvente a vacío y se repartió el residuo entre acetato de etilo (25 ml) y HCl 0,5 M (25 ml). Se lavó la fase orgánica con NaOH 0,5 M (4 x 25 ml), agua (25 ml) y salmuera saturada (25 ml), después se secó y se concentró hasta un sólido amarillo pálido. Se purificó éste mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo-hexano), proporcionando 1-(3-bromopropoxi)-2-metoxi-4-nitrobenceno en forma de un sólido blanco (300 mg, 21%);
^{1}H-RMN (DMSO) \delta 2,26-2,33 (m, 2H), 3,64-3,67 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,21-4,24 (t, 2H), 7,20-7,23 (d, 1H), 7,74-7,75 (d, 1H), 7,88-7,91 (dd, 1H).
Se trató este material (100 mg, 0,34 mmol) con pirrolidina (27 mg, 0,37 mmol) y carbonato de potasio (96,7 mg, 0,68 mmol) en DMF (10 ml). Se calentó la mezcla a 70ºC durante 16 horas, y se repartió la solución resultante entre agua (25 ml) y acetato de etilo (25 ml). Se extrajo la fase orgánica y se lavó con agua (10 ml) y salmuera (5 ml), después se secó (MgSO_{4}) y se concentró, proporcionando 1-[3-(2-metoxi-4-nitrofenoxi)propil]pirrolidina en forma de un aceite amarillo (90 mg, 94%);
^{1}H-RMN (DMSO): \delta 1,66-1,70 (m, 4H), 1,89-1,96 (m, 2H), 2,44-2,55 (m, 6H), 3,88 (s, 3H), 4,14-4,18 (t, 2H), 7,17-7,19 (d, 1H), 7,73-7,75 (d, 1H), 7,87-7,9 (dd, 2H).
Se disolvió esta amina (90 mg, 0,32 mmol) en etanol (5 ml) y se trató con paladio sobre carbono al 10% (40 mg), después se agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 16 horas. Se filtró la mezcla a través de un tapón de Celite y se concentró el filtrado, proporcionando 3-metoxi-4-(3-pirrolidin-1-ilpropoxi)fenilamina en forma de un aceite marrón (75 mg, 93%).
^{1}H-RMN (DMSO) \delta 1,66-1,69 (m, 4H), 1,76-1,79 (m, 2H), 2,44 (m a, 6H), 3,66 (s, 3H), 3,79-3,82 (t, 2H), 4,64 (s a, 2H), 6,02-6,05 (dd, 1H), 6,24-6,25 (d, 1H), 6,61-6,63 (d, 1H). Se trató esta anilina con anhídrido 3-fenoxiftálico de la misma manera que para la 4-(2-diisopropilaminoetoxi)-3-metoxifenilamina en el ejemplo A4, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G22 2-{3-Metoxi-4-[3-(4-metilpiperazin-1-il)propoxi]fenil}-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató N-metilpiperazina [Aldrich] de la misma manera que la pirrolidina en el procedimiento del ejemplo G21, proporcionando el compuesto del título.
Ejemplo G23 2-[4-(3-Azepan-1-ilpropoxi)-3-metoxifenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató hexametilenamina [Aldrich] de la misma manera que la pirrolidina en el procedimiento del ejemplo G2, proporcionando el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo G24 2-[3-Metoxi-4-(3-morfolin-4-ilpropoxi)fenil]-5-fenoxiisoindol-1,3-diona
Se trató morfolina [Aldrich] de la misma manera que la pirrolidina en el procedimiento del ejemplo G21, proporcionando el compuesto del título.
Las siguientes tablas proporcionan ejemplos que ilustran pero no limitan la invención en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA A
Compuestos abarcados de fórmula general (A), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un grupo ftalimida, R^{6}= OMe y ML es un grupo oxietilo.
16
17
18
19 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA B
Compuestos abarcados de fórmula general (B), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un anillo benceno fusionado con un heterociclo de 5 miembros compuesto por los grupos J, J' y J'' y ligado mediante J''; R^{6}= OMe, ML es un grupo oxietilo y R^{3}= Ph.
20 
\newpage
TABLA C
Compuestos abarcados de fórmula general (C), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un anillo benceno fusionado con un heterociclo de 6 miembros compuesto por los grupos J, J', J'' y J''' y ligado mediante J'''; ML es un grupo oxietilo y NR^{1}R^{2} forma un anillo pirrolidina.
21
TABLA D
Compuestos abarcados de fórmula general (D), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un anillo benceno fusionado con un heterociclo de 6 miembros compuesto por los grupos J, J', J'' y J''' y ligado mediante J'''; ML es un grupo oxietilo, R^{6}= OMe.
22
TABLA E
Compuestos abarcados de fórmula general (E), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un anillo tiofeno fusionado con un heterociclo de 6 miembros compuesto por los grupos J, J', J'' y J''' y ligado mediante J'''; ML es un grupo oxietilo; R^{3}= Ph; R^{6}= OMe; Z= un enlace.
23 
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA F
Compuestos abarcados de fórmula general (F), un subconjunto de fórmula (I) en la que QY= un anillo tiofeno fusionado con un heterociclo de 6 miembros compuesto por los grupos J, J', J'' y J''' y ligado mediante J'''; ML es un grupo oxietilo; R^{3}= Ph; R^{6}= OMe; Z= un enlace.
24 
\newpage
TABLA G
Compuestos abarcados de fórmula general (G), un subconunto de fórmula (I) en la que QY= un grupo ftalimida y Z es O y R^{3}= Ph (=fenilo).
25
26
27
Los ejemplos dados muestran un pKi en la unión a la forma 353 del receptor 11CBy > 6; los ejemplos más potentes tendrían un pKi en el intervalo de 7,5-8, por ejemplo, A5, C5, F1.
La actividad de los compuestos utilizados en esta invención se ha evaluado mediante ensayos de unión competitiva a receptores 11CBy del modo siguiente.
Estudios de unión de radioligando
Se llevaron a cabo estudios de unión de radioligando en membranas bien lavadas de células HK293 que expresan establemente receptores 11CBy. Se incubaron las membranas (5-15 mg de proteína) con [^{125}I]-hormona concentradora de melanina (0,22 nM) (obtenida de NEN) en presencia y ausencia de compuestos de ensayo competitivos durante 45 min a 37ºC en un tampón (pH 7,4) que contiene Tris 50 mM y 0,2% de BSA. Se definió la unión no específica utilizando hormona concentradora de melanina 0,1 mM (obtenida de Bachem). Se añadieron los compuestos de ensayo a concentraciones entre 10 M y 10 pM en etapas de concentración de 10. Después de la incubación, se detuvo la reacción mediante filtración a través de filtros GF/B y se lavó con 4 x 1 ml de tampón Tris 50 mM enfriado con hielo. Se añadió Microscint 20 (Packard) a los filtros y se midió la radiactividad utilizando un Packard TopCount.
Se expresaron las cpm unidas en presencia del compuesto de ensayo como una fracción de las cpm unidas en ausencia del compuesto de ensayo, y se representó frente a la concentración de compuesto. A partir de esto, se determinó una CI50 a partir de la cual se calculó el pKi.
Los compuestos descritos en los ejemplos tienen un valor de pKi mayor de 6. Por ejemplo, los compuestos A5, C5 y F1 tienen un pKi en el intervalo de 7,5-8.
Estudio de los efectos de antagonistas de 11CBy sobre los niveles de glucagón plasmático y glucosa sanguínea
En ratas CD conscientes canuladas crónicamente en la arteria y vena femorales, MCH a 50 \mug/kg (iv) produjo aumentos de 48,7% y 21% del glucagón plasmático a partir del valor previo al tratamiento después de 5 y 15 minutos, respectivamente. Los efectos glucagonotrópicos de MCH produjeron un aumento máximo de la concentración de glucosa sanguínea después de 15 min (101%).
La administración intravenosa del compuesto del título del ejemplo A4 (pKi= 7,7) a un nivel de 15 mg/kg 5 minutos antes de la inyección intravenosa rápida en el modelo de secreción de glucagón en rata redujo el aumento del glucagón plasmático a 2,7% después de 15 min, sin aumento después de 5 minutos, mientras que la glucosa sanguínea aumentaba sólo un 44%.
TABLA 1 Niveles de glucagón plasmático (pg/ml) y glucosa sanguínea (mmol/l) en ratas CD conscientes
28

Claims (38)

1. Un compuesto de fórmula (I) que comprende
30
una sal o solvato del mismo, en la que
M es O o CH_{2};
L es una cadena alquileno de 2 ó 3 miembros que puede estar ligada al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un sustituyente R^{6} localizado en posición orto respecto al grupo M, formando una estructura bicíclica;
en la que M-L conjuntamente puede estar opcionalmente sustituido con al menos un resto seleccionado del grupo constituido por metilo, etilo, hidroxi y alcoxi C_{1-3};
(i) R^{1} y R^{2} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C_{1-6} lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con fenilo, y cicloalquilo C_{3-6} opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_{1-6};
o (ii) R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4-8 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 7-10 miembros que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O y S, en el que dicho anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros y dicho anillo heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros están opcionalmente sustituidos con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por uno a cuatro alquilo C_{1-3};
cada R^{6} es igual o diferente y se selecciona independientemente del grupo constituido por hidroxi, alquilo C_{1-2}, alcoxi C_{1-3}, halo, alquenilo C_{2-3}, bencilo y -C(R^{3})NOR^{b}, en la que R^{a} y R^{b} se seleccionan cada uno independientemente del grupo constituido por hidrógeno, metilo, metoximetilo, metoximetoxilo y metoxietoxilo; y n es 1, 2, 3 ó 4;
QY es un anillo heterocíclico fusionado bicíclico en el que Q e Y son cada uno un anillo de dicho grupo heterocíclico fusionado bicíclico, en el que dicho anillo Y contiene de 1 a 3 nitrógenos y está unido al anillo de fenilo de fórmula (I) mediante un átomo de nitrógeno; y dicho anillo Q es un anillo arilo o heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un grupo ZR^{3}; Z está unido al anillo Q;
Z se selecciona del grupo constituido por un enlace directo, NH, NCH_{3}, O, S o CH_{2}; y
R^{3} es un grupo seleccionado del grupo constituido por arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo, y en el que dicho arilo, alqu-2-en-1-ilo, cicloalquilo y cicloalqu-2-en-1-ilo están opcionalmente sustituidos de 1 a 3 veces con un sustituyente seleccionado del grupo constituido por grupos alquilo C_{1-3}, halo, amino, alquilamino, dialquilamino, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, ciano, trifluorometilo y metiltio.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que M es O.
3. El compuesto de las reivindicaciones 1-2, en el que L es (CH_{2})_{2}.
4. El compuesto de las reivindicaciones 1-3, en el que L está unido al anillo fenilo de fórmula (I) mediante un sustituyente R^{6} localizado en la posición orto respecto al grupo M, formando una estructura bicíclica.
5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que dicha estructura bicíclica se selecciona del grupo constituido por 1,4-benzodioxano, benzopirano, 1,2-dihidrobenzopirano, 1,2,3,4-tetrahidronaftaleno y 1,2-dihidronaftaleno.
6. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que (i) R^{1} y R^{2} son independientemente un alquilo C_{1-6}.
7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que R^{1} y R^{2} son independientemente metilo e isopropilo.
8. El compuesto de las reivindicaciones 1-5, en el que (ii) R^{1} y R^{2}, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 4 a 8 miembros.
9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que NR^{1}R^{2} representa un grupo heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos metilo o un grupo fenilo.
10. El compuesto de la reivindicación 8 ó 9, en el que NR^{1}R^{2} representa un grupo pirrolidinilo.
11. El compuesto de las reivindicaciones 1-10, en el que QY es un anillo heterocíclico fusionado bicíclico 5,5, 5,6, 6,5 ó 6,6.
12. El compuesto de la reivindicación 11, en el que QY es un grupo seleccionado de isoindol-1,3-diona, 2,3-dihidroisoindol-1-ona, 3H-benzo[d](1,2,3)triazin-4-ona, 3H-quinazolin-4-ona, 1H-quinazolin-2,4-diona, 3H-tieno[2,3-d]-1-triazin-4-ona, 3H-tieno[2,3-d]pirimidin-4-ona, 3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona, 2-tioxo-2,3-dihidro-1H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona, 2-metiltio-3H-tieno[3,2-d]pirimidin-4-ona.
13. El compuesto de las reivindicaciones 1-12, en el que al menos un R^{6} está en posición orto con respecto al grupo M.
14. El compuesto de las reivindicaciones 1-13, en el que R^{6} es metoxi.
15. El compuesto de las reivindicaciones 1-14, en el que Z es un enlace o un átomo de oxígeno.
16. El compuesto de las reivindicaciones 1-15, en el que R^{3} se selecciona del grupo constituido por (i) fenilo que está opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi, alcoxi C_{1-3}, alquilo C_{1-4}, ciano o trifluorometilo, (ii) cicloalquilo C_{5-7}, (iii) 2-cicloalquenilo C_{5-7} y (iv) alqu-2-en-1-ilo C_{3-6}.
17. El compuesto de las reivindicaciones 1-16, en el que R^{3} representa fenilo.
18. 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletil)fenil]-7-fenil-3H-benzo[d][1,2,3]-triazin-4-ona y sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de la misma.
19. 3-[3-Metoxi-4-(2-pirrolidin-1-iletoxi)fenil]-6-fenil-3H-tieno-[3,2-d]pirimidin-4-ona y sales de adición de ácido fisiológicamente aceptables de la misma.
20. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de las reivindicaciones 1-19 o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo y uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
21. Un compuesto de las reivindicaciones 1-19 o una sal o solvato fisiológicamente aceptable del mismo para uso en terapia.
22. El uso de un compuesto de las reivindicaciones 1-19 en la fabricación de un agente terapéutico para el tratamiento de uno o más de infecciones bacterianas, fúngicas, protozoarias y víricas, infección causada por VIH-1 o VIH-2; dolor; cánceres; diabetes; obesidad; anormalidades en la alimentación tales como anorexia y bulimia; anormalidades en la bebida; asma; enfermedad de Parkinson; insuficiencia cardiaca tanto aguda como congestiva; hipertensión; retención de orina; osteoporosis; angina de pecho; infarto de miocardio; úlceras; alergias; hipertrofia prostática benigna; trastornos psicóticos y neurológicos, incluyendo ansiedad, esquizofrenia, depresión (mayor), depresión maníaca (depresión bipolar), delirio, demencia y/o retardo mental grave; y discinesias (tales como enfermedad de Huntington o síndrome de Gilles de la Tourette).
23. Uso según la reivindicación 22 para el tratamiento de obesidad, diabetes, depresión mayor, esquizofrenia, trastornos del sueño y ansiedad.
24. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, en el que Y es un anillo de 5 miembros que contiene dos grupos carbonilo, que comprende hacer reaccionar una anilina de fórmula (II)
3
o un derivado protegido de la misma con un anhídrido de fórmula (III)
31 
\newpage
un ácido ortodicarboxílico de fórmula (IV)
32
o una imida de fórmula (V)
33
en la que R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{6}, Z, Q, Y, M y L son como se definen en la fórmula (I).
25. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es un anillo de 5 miembros que contiene un solo grupo carbonilo, que comprende reducir un compuesto de fórmula (I) en la que Y es un anillo de 5 miembros que contiene 2 grupos carbonilo.
26. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es un heterociclo de 6 miembros, que comprende la ciclación de un compuesto de fórmula (VI)
34
en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
27. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es una pirimidin-2,4-diona, que comprende hacer reaccionar una amina de fórmula (VI)
35
con un agente de carboxilación y una base en un disolvente aprótico, y en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
28. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es 1,2,3-triazin-4-ona, que comprende la diazotización de un compuesto de fórmula (VI)
36
seguido de tratamiento con una base, y en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
29. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es un anillo de pirimidinona que contiene un grupo tiocarbonilo en la posición 2, que comprende hacer reaccionar una tiourea de fórmula (VII)
37
o un derivado protegido de la misma calentando dicha tiourea en un disolvente de alto punto de ebullición, y en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I) y alk es alquilo C_{1-4}.
30. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es un anillo de pirimidinona que tiene un grupo alquiltio en la posición 2, que comprende hacer reaccionar una tiourea de fórmula (VII)
38
con un haluro de alquilo en un disolvente prótico polar, y en la que R^{3}, Z, Q, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I), o son derivados protegidos de la misma y alk es alquilo C_{1-4}.
31. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Y es un derivado de pirimidinona no sustituido en la posición 2, que comprende hacer reaccionar una pirimidinona correspondiente que tiene un grupo alquiltio en la posición 2 con níquel Raney en un disolvente.
32. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII)
39 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que T es un grupo saliente, con un compuesto capaz de introducir el grupo R^{3}Z, y en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
33. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es un enlace y R^{3} es un grupo arilo, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que T es un grupo saliente
40
con (i) un ácido arilbórico en una reacción de acoplamiento de Suzuki o (ii) con un reactivo arilestaño en una reacción de desplazamiento de Stille, en la que Q, Y, R^{6}, N, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
34. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es un grupo metileno, que comprende tratar un compuesto de fórmula (VIII) en la que T es un grupo saliente
41
con un compuesto de organocinc u organoestaño en presencia de un catalizador de paladio, y en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
35. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es NH o NCH_{3}, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que T es un grupo saliente
42
con una amina en presencia de un catalizador de paladio en condiciones de Buchwald estándar, y en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
\newpage
36. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es azufre, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que T es un grupo saliente
43
con un tiol en presencia de una base, y en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
37. Un procedimiento para preparar un compuesto según la reivindicación 1 en el que Z es oxígeno, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VIII) en la que T es un grupo saliente
44
con un alcohol en presencia de un hidruro de metal alcalino y un disolvente aprótico, y en la que Q, Y, R^{6}, n, M, L, R^{1} y R^{2} tienen los significados definidos en la fórmula (I).
38. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para inhibir la hiperglucemia inducida por MCH reduciendo la hiperglucagonemia inducida por MCH.
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