JP2005510487A - メラニン凝集ホルモン受容体１としてのピリミジノン類 - Google Patents

メラニン凝集ホルモン受容体１としてのピリミジノン類 Download PDF

Info

Publication number
JP2005510487A
JP2005510487A JP2003536216A JP2003536216A JP2005510487A JP 2005510487 A JP2005510487 A JP 2005510487A JP 2003536216 A JP2003536216 A JP 2003536216A JP 2003536216 A JP2003536216 A JP 2003536216A JP 2005510487 A JP2005510487 A JP 2005510487A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003536216A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2005510487A5 (ja
Inventor
カーペンター，アンドリュー，ジェイ．
クーパー，ジョエル，ピー．
ハンドロン，アンソニー，エル．
ハーツォグ，ドナルド，エル．
ハイマン，クリフトン，イー．
グオ，ユ，シー．
スピーク，ジェイソン，ディー．
ウィッティー，デヴィッド，リチャード
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of JP2005510487A publication Critical patent/JP2005510487A/ja
Publication of JP2005510487A5 publication Critical patent/JP2005510487A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
    • C07D239/88—Oxygen atoms
    • C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/10—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D257/12—Six-membered rings having four nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

式(Ia)の化合物とその製薬上許容される塩又は溶媒和物、製剤、調製方法、及び、哺乳動物への投与方法が提供される。
【化１】

Description

本発明は、11CByとも称されるメラニン凝集ホルモン受容体１(MCHR1)における拮抗薬である新規ピリミジノン誘導体、それらを含有する医薬組成物、それらの調製方法、及び、治療におけるそれらの使用に関する。
肥満は、世界中の多くの国の人々の間でその割合が急激に増大している１つの病態である。肥満は、生活活動や生活様式を崩壊させる他の疾患若しくは病態とも関連するあるいはそれを誘発する状態である。肥満は、糖尿病、高血圧症及びアテローム性動脈硬化症などの他の疾患又は病態に関係する深刻な危険因子であると認識されている。さらにまた、肥満により体重が増大すると、膝関節などの関節に負担がかかり、その結果、関節炎、痛み及び筋肉の凝りを引き起こし得ることが知られている。
過食及び肥満は、一般市民においてこのように問題になってきているので、現在、多くの人々は、体重を減らすこと、及び/又は、健全な体重と望ましい生活様式を維持することに関心がある。
国際公開第01/21577号(Takeda)は、式：
Figure 2005510487
[式中、Ar1は置換基を有していてもよい環式基であり、Xは1〜6個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Yは結合又は1〜6個の原子からなる主鎖を有するスペーサーであり、Arは4〜8員非芳香族環に縮合していてもよいまたさらなる置換基を有していてもよい単環式芳香族環であり、R1及びR2は独立に水素であるか又は置換基を有していてもよい炭化水素基であり、R1とR2は隣接する窒素原子と一緒に置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環を形成していてもよく、R2はArと一緒にスピロ環を形成していてもよく、又は、R2は隣接する窒素原子と一緒に置換基を有していてもよい窒素含有ヘテロ環を形成していてもよい]で表される化合物又はその塩に関し、当該化合物は、メラニン凝集ホルモンの拮抗薬である。そのような化合物は、肥満を予防するか又は治療するのに有用であることが示唆されている。
特に、メラニン凝集ホルモン("MCH")は視床下部で生じ、食欲促進作用を有することが知られている(例えば、Nature, Vol. 396, p.670, (1998)などを参照されたい)。肥満並びに関連する他の疾患及び病態の治療に有用なメラニン凝集ホルモン拮抗薬の開発が依然として求められている。
従って、本発明者らは、この度、Nature, Vol. 400, p.261-265(1999)に開示されているメラニン凝集ホルモン受容体(MCHR1)の拮抗薬として有用な活性プロフィールを示す新規なピリミジノン誘導体の一群を見いだした。
本発明は、式(Ia)：
Figure 2005510487
で表される化合物、その製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を提供する。
上記式中、
Figure 2005510487
は、アリール又はヘテロアリール(ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ又はアルキルチオ基で置換されている)であり；
点線は、場合によっては存在する二重結合を表し；
q、r、s及びtは、各々独立に0又は1であり；
qが1である場合、上記点線は二重結合であり；
Q1及びQ3は、各々独立にC又はNであり；
qが0である場合、Q2はN、S又はOであり；
qが1である場合、Q2はC又はNであり；qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり；
Q2がS又はOである場合、sは0であり；
qが1であり且つQ2がCである場合、又は、qが0であり且つQ2がNである場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択され；
Q1又はQ3がCである場合、対応する各R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から独立に選択され；
Q1がNである場合、rは0であり；
Q3がNである場合、tは0であり；
R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルチオからなる群から選択され；
各R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され；nは、1〜4であり；
Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され、ここで、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
Lは、C2-3アルキル、C2-3アルケニル又は-C(O)(CH2)-であり；
(i) R1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及び5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ(即ち、=O)、アルコキシ又はハロで置換されている)からなる群から選択されるか；又は、
(ii) R1及びR2は、アリール及び5員又は6員ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ(即ち、=O)、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルから選択される置換基で、1回、2回又は3回置換されている)からなる群から選択されてもよく；又は、
(iii) R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記4〜8員ヘテロ環と前記7〜11員二環式ヘテロ環の各々は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環のいずれか一方は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ(即ち、=O)又はハロで置換されていてもよい)を形成しているか；又は、
(iv) R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ(即ち、=O)又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい。
本発明の別の態様において、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体と製薬上許容される担体を含有する、本明細書において記載されている1種以上の病態又は適応症の治療、予防、又は、治療と予防の両方で使用するための医薬組成物が提供される。
本発明のさらに別の実施形態において、式(Ia)の化合物を調製する方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「本発明の化合物」又は「式(Ia)の化合物」は、式(Ia)の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体(例えば、プロドラッグ)を意味する。
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「アルキル」及び「アルキレン」は、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、n-ペンチル、イソブチル、イソプロピル、t-ブチル及びヘキシルなどを挙げることができる。本明細書で使用される「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン及びイソブチレンなどを挙げることができる。「アルキル」には、置換されているアルキルも包含される。本明細書で使用されるアルキル基は、場合によってはヒドロキシ、アルコキシ、ハロ、アミノ、チオ及びシアノで置換されていてもよい。ハロ、アルコキシ及びヒドロキシが特に好ましい。
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「シクロアルキル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、炭素-炭素二重結合は有さない、非芳香族の炭素環を意味する。「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルなどを挙げることができる。「シクロアルキル」には、置換されているシクロアルキルも包含される。本明細書で使用されるシクロアルキルは、場合によってはヒドロキシ、シアノ、ハロ、アルコキシ及びアルキルからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシが好ましい。
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「アルケニル」は、2〜8個の炭素原子を含み、1〜3の炭素-炭素二重結合を有する、直鎖又は分枝鎖の炭化水素鎖を意味する。本明細書で使用される「アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル及びプロペニルなどを挙げることができる。「アルケニル」には、置換されているアルケニルも包含される。本明細書で使用されるアルケニル基は、場合によってはアルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ及びシアノで置換されていてもよい。ハロ、ヒドロキシ及びアルコキシが好ましい。
本明細書で使用される場合、特に規定されていない限り、用語「シクロアルケニル」は、(特に規定されていない限り)3〜8個の炭素原子を有し、3つ以下の炭素-炭素二重結合を有する、非芳香族の炭素環を意味する。「シクロアルケニル」の例としては、シクロブテニル、シクロペンテニル及びシクロヘキセニルなどを挙げることができる。「シクロアルケニル」には、置換されているシクロアルケニルも包含される。本明細書で使用されるそのような環は、場合によってはシアノ、ハロ、ヒドロキシ、NH2、-N3、-CN、-O-C1-3アルキル、-NH(C1-3アルキル)、-N(C1-3アルキル)2及びC1-3アルキル(これはハロアルキルを包含する)からなる群から選択される少なくとも1個の置換基で置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を意味する。これらの中で、塩素(又は「クロロ」)及びフッ素(又は「フルオロ」)が好ましい。
特に規定されていない限り、用語「アリール」は、6〜12個の炭素原子を有し、少なくとも1個の芳香族環を有する、単環式炭素環式基及び縮合二環式炭素環式基を意味する。特定のアリール基の例としては、限定するものではないが、フェニル及びナフチルなどを挙げることができる。「アリール」には、置換されているアリール、特に、置換されているフェニルも包含される。アリール環は、場合によってはハロ、アルキル(これはハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、ヘテロアリール(「Het」と略記される)、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいアリール基としては、限定するものではないが、フェニル及び置換フェニルなどを挙げることができる。好ましい置換フェニルは、1個以上のハロ基、特に、クロロ及びフルオロ基を含んでいるフェニルである。
用語「ヘテロ環式基(heterocyclic)」は、特に規定されていない限り、1つの環内に特定された数の環員(例えば、炭素とヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の単環式非芳香族基及び縮合二環式非芳香族基を意味する。特定のヘテロ環式基の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、ピラン、オキセタン、チエタン、1,4-ジオキサン、1,3-ジオキサン、1,3-ジオキサラン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピリミジン、ピロリジン、モルホリン、チオモルホリン、チアゾリジン、オキサゾリジン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオピラン及びテトラヒドロチオフェンなどを挙げることができる。「ヘテロ環式基」には、置換されているヘテロ環式基も包含される。本明細書で使用されるヘテロ環式基は、場合によってはハロ、アルキル(これはハロアルキルを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロ環式基としては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン及びピペラジンなどを挙げることができる。ピペリジン、モルホリン、ピペラジン及びピロリジンが特に好ましく、ピロリジンが最も好ましい。
用語「ヘテロアリール」は、特に規定されていない限り、特定された数の環員(例えば、炭素とヘテロ原子N及び/又はO及び/又はS)を有し、N、O及びSから選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含む、芳香族単環式基及び芳香族縮合二環式基を意味する。特定のヘテロアリール基の例としては、限定するものではないが、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、テトラゾール、チアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピリダジン、ピラジン、ピリミジン、キノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール及びインダゾールなどを挙げることができる。「ヘテロアリール」には、置換されているヘテロアリールも包含される。本明細書で使用されるヘテロアリール基は、場合によってはハロ、アルキル(これは、ペルハロアルキル、例えば、ペルフルオロアルキルなどを包含する)、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、アミノ、ヒドロキシ、アルキルヒドロキシ、アルキルアミン、カルボキシ、カルボキサミド、スルホンアミド、Het、アミジン、シアノ、ニトロ及びアジドからなる群から選択される置換基で置換されていてもよい。本発明による好ましいヘテロアリールとしては、限定するものではないが、置換されているか又は置換されていない、ピリジン、フラン、チオフェン、ピロール、イミダゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、オキサゾール、チアゾール及びピリミジンなどを挙げることができる。ピリジン、オキサジアゾール及びチアゾールが最も好ましい。
本明細書で使用される場合、用語「場合によっては(optionally)」は、当該用語の次に記載されている出来事が起こってもよいし又は起こらなくてもよいことを意味し、そのような出来事が起こる場合と起こらない場合の両方を包含する。
本発明の式(Ia)を、以下に詳細に説明する。
Figure 2005510487
は、アリール又はヘテロアリールであり、これらは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖又は分枝鎖アルキル基、アルケニル基、ハロ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ヒドロキシ基、C1-6アルコキシ基、シアノ基又はアルキルチオ基で置換されている。これら置換基の中で好ましいものは、ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシである。フルオロ、クロロ及びメトキシが最も好ましい。好ましい実施形態において、前記アリールはハロ基で置換されており、qは0であり、Q1は炭素であり、R7は水素又はハロである。例えば、アリールは4-クロロフェニルであり、R5とR7は各々水素である。
前記式中、点線は場合によっては存在する二重結合を表し、q、r、s及びtは、各々独立に0又は1である。
式(Ia)において、qは0又は1である。qが1である場合、式(Ia)のQ2とQ3の間の点線は二重結合である。qが0である場合、点線は存在せず、Q2とQ3の間の結合は一重結合である。qが0である場合、Q2はN、S又はOである。qが1である場合、Q2はC又はNである。qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり、置換基R8は存在しない。
Q1及びQ3は、各々独立に炭素(C)又は窒素(N)である。一実施形態に置いて、Q1、Q2及びQ3は炭素であり、q、r、s及びtは1である。別の実施形態において、Q1は炭素であり、Q2は硫黄であり、q及びsは0であり、rは1である。
前記式中、r及びtは、各々独立に0又は1である。r及びtが各々独立に0である場合、置換基R7は存在しない。r及びtが各々独立に1である場合、Q1及びQ3には各々独立に基R7が結合している。各R7は、同一であるか又は異なっており、独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択される。
式(Ia)において、sは0又は1である。Q2がS又はOである場合、sは0であり、基R8は存在しない。Q2がCである場合、sは1であり、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、 C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。Q2がCである場合、好ましくは、R8は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R8は水素又はメチルである。
Q2がNであり且つsが1である場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。Q2がNである場合、好ましくは、R8は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R8は水素又はメチルである。
Q1とQ3のいずれか一方がCであるか又はQ1とQ3が両方ともCである場合、R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、Q1とQ3のいずれか一方がCであるか又はQ1とQ3が両方ともCである場合、R7は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R7は水素又はメチルである。
式(Ia)において、R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、R5は水素又はC1-3アルキルであり；最も好ましくは、R5は水素又はメチルである。
式(Ia)において、R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され、nは1〜4である。好ましくは、R6は、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロからなる群から選択され、nは1又は2である。最も好ましくは、R6は、水素及びメトキシからなる群から選択され、nは1である。
式(Ia)において、Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され、その際、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。好ましくは、Mは、O、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され；最も好ましくは、Mは、O、N-R及びN-C(O)Rからなる群から選択される。好ましくは、Rは、水素、フェニル、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；最も好ましくは、Rは、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
式(Ia)のLはC2-3アルキル、C2-3アルケニル又はC(O)(CH2)-である。好ましくは、LはC2-3アルキル又はC2-3アルケニルであり；最も好ましくは、LはC2-3アルキルである。MがNである場合は、C(O)(CH2)-のみ存在する。
(i)において、式(Ia)のR1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル及び5員又は6員ヘテロ環からなる群から選択され、その際、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ又はハロで置換されている。好ましくは、R1及びR2は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、R1及びR2は、水素、C1-3アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
あるいは、(ii)において、R1及びR2はアリール及び5員又は6員ヘテロアリールからなる群から選択されてもよく、その際、前記ヘテロアリールはN、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルからなる群から選択される置換基で1回、2回又は3回置換されている。好ましくは、R1又はR2のいずれか一方がアリール又はヘテロアリールである場合、R1又はR2の残った他方は水素、C1-6アルキル又はC3-6シクロアルキルである。
さらに、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環を形成することができる。前記4〜8員ヘテロ環及び/又は前記7〜11員二環式ヘテロ環は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含み得る。前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環のいずれか一方は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。ここで、基R1及び基R2は両方とも、M又はLには結合してない。好ましくは、R1及びR2は一緒に、N、O及びSの群から選択される1個又は2個のヘテロ原子を有する5員若しくは6員ヘテロ環又は8〜11員二環式ヘテロ環を形成し、その際、前記ヘテロ環及び前記二環式ヘテロ環は、場合によってはオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で2回まで置換されていてもよい。
さらにまた、(iv)において、R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基を形成していてもよい。この3〜7員環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。好ましくは、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は、R1及びR2のいずれか一方又は両方がMに結合して4〜7員環を形成する。最も好ましくは、5〜7員環を形成する。この5〜7員環又は5〜7員環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい。ここで、基R1若しくは基R2のいずれか一方又は基R1及び基R2の両方が基Lに結合している。好ましくは、基R1及び基R2のうちの一方のみが基Lに結合している。
一実施形態において、LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである場合、(i)において、R1及びR2は、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル、C1-3直鎖又は分枝鎖アルキル、水素からなる群から選択される。あるいは、LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に4〜6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している。
別の実施形態において、LがC2-3アルキルである場合、(i)において、R1及びR2は、各々独立にオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル及び水素からなる群から選択される。あるいは、LがC2-3アルキルである場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜2個のオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している。さらに別の実施形態において、LがCH2CH2である場合、(iii)において、R1及びR2はそれらが結合している窒素原子と一緒に、3位がフッ素原子で置換されているピロリジン環を形成している。
さらに別の実施形態において、MはO、N-R又はN-C(O)R(ここで、Rは水素又はC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)であり、R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-3アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される。好ましくは、MはO又はN-R(ここで、Rは水素である)であり、R6は水素、C1-2直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-2アルコキシ及びハロからなる群から選択される。この実施形態において最も好ましくは、MはOであり、R6はメトキシである。
本発明による最も好ましい化合物は、6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、及び、6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オンからなる群から選択される。
式(Ia)で表される特定の化合物は、立体異性体の形態で存在し得る(例えば、それらは、1個以上の不斉炭素原子を有し得るか又はシス-トランス異性を示し得る)。個々の立体異性体(エナンチオマー及びジアステレオマー)及びそれらの混合物は、本発明の範囲内に包含される。本発明には、さらに、式(Ia)で表される化合物の個々の異性体と、当該異性体の1個以上のキラル中心が逆になっている異性体との混合物も包含される。式(Ia)で表される特定の化合物は、位置異性体として調製される場合がある。本発明は、位置異性体の混合物と個々の化合物の両方を包含する。同様に、式(Ia)の化合物が当該式で示されている形態以外の互変異性体の形態で存在し得ることは理解される。これらの互変異性体も同様に本発明の範囲内に包含される。
本発明が、上記で定義した特定の基の全ての組合せ及びサブセットを包含することは、理解されるべきである。
式(Ia)の特定的な化合物としては、限定するものではないが、下記表(I)に記載されている化合物及び/又は本明細書中の実施例で調製された化合物などを挙げることができる。
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
Figure 2005510487
本発明の化合物がその製薬上許容される塩又は溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体(例えば、プロドラッグ)の形態でも同様に用いることができるということは、当業者であれば理解できるであろう。式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩には、製薬上許容される無機又は有機の酸又は塩基から形成される慣用的な塩及び第四級アンモニウム塩が包含される。適切な酸塩のより具体的な例としては、マレイン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、グリコール酸塩、ギ酸塩、乳酸塩、アレイン酸(aleic)塩、酒石酸塩、クエン酸塩、パルモ酸(palmoic)塩、マロン酸塩、ヒドロキシマレイン酸塩、フェニル酢酸塩、グルタミン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、フマル酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩(メシラート)、ナフタレン-2-スルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化水素酸塩、リンゴ酸塩、ステロ酸(steroic)塩及びタンニン酸塩などを挙げることができる。
シュウ酸などの他の酸は、それ自体は製薬上許容されないが、本発明化合物及びその製薬上許容される塩を得る上で中間体として有用な塩の調製において有用であり得る。適切な塩基塩のより具体的な例としては、ナトリウム塩、リチウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩、N,N’-ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、コリン塩、ジエタノールアミン塩、エチレンジアミン塩、N-メチルグルカミン塩及びプロカイン塩などを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「溶媒和物」は、溶質(式(Ia)の化合物)と溶媒によって形成された可変的な化学量論の錯体を意味する。溶媒の例としては、水、メタノール、エタノール又は酢酸などを挙げることができる。
本明細書で使用される場合、用語「生理学的に機能する誘導体」は、動物(特に、哺乳動物、例えばヒト)に投与されたときに、本発明の化合物又はその活性代謝生成物を(直接的に又は間接的に)生じることができる、本発明化合物の製薬上許容される任意の誘導体、例えば、式(Ia)の化合物のエステル又はアミドなどを意味する。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製するための方法は、当技術分野では一般的なものである。例えば、Burger’s Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1： Principles And Practice などを参照されたい。
下記式(Ia)の化合物は、好都合には、以下に図示又は記述されている反応図式及び/又は調製方法に従って調製する。
Figure 2005510487
当業者には明らかなように、以下に示してある式(Ia)の化合物の調製方法において、特定の中間体は、当該化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体の形態であることができる。上記用語は、式(Ia)の化合物の調製方法で用いられる任意の中間体に適用された場合、式(Ia)の化合物に関して上記で記載したのと同じ意味を有する。そのような中間体の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製する方法は、当技術分野では公知であり、式(Ia)の化合物の製薬上許容される塩、溶媒和物及び生理学的に機能する誘導体を調製する方法に類似している。別段の断りが無い限り、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは、式(Ia)において定義されているとおりである。
例えば、式(Ia)の化合物は、下記式(II)で表されるアニリンを式(III)の化合物と反応させることにより調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
R5がHである式(Ia)の化合物は、ホルムアミジンエステル(III)から、エタノール又はデカリンなどの溶媒中で、適切なアニリン(II)と一緒に加熱することにより調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(Ia)の化合物はまた、EDCなどのアミドカップリング剤を用いて、塩化メチレンなどの溶媒中で、対応するアミノ酸(IV)と所望のアニリン(II)のアミドカップリングを行った後、ギ酸などのカルボン酸の還流中で環化することによっても調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(Ia)の化合物はまた、式(Va)：
Figure 2005510487
の化合物を、基
Figure 2005510487
を導入することが可能な化合物と反応させることによっても調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
例えば、式(Ia)の化合物は、Suzukiカップリング反応を用いて式(Va)の化合物とボロン酸及びパラジウム触媒から調製することができ、あるいは、Stilleカップリング反応を用いて式(Va)の化合物と有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒から調製することができる。
R5がHである式(Ia)の化合物はまた、(VI)などの硫黄含有化合物を、エタノールなどの溶媒中で、ラネーニッケルなどの還元剤と反応させることによっても調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(II)の化合物は、対応するニトロ芳香族化合物(VII)：
Figure 2005510487
[式中、R6、M、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有するか、又はそれに変換可能な基である]を、水素と触媒(例えば、炭素に担持されている10%Pd)、塩化第一スズ又は亜ジチオン酸ナトリウムを用いて還元することにより調製することができる。
MがOであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、炭酸セシウム、炭酸カリウム又は水素化ナトリウムなどの適切な塩基、及び、 DMF又はDMSOなどの極性非プロトン溶媒の存在下で、式(VIII)[式中、Xはクロロ又はフルオロである]のハロ芳香族化合物及び式(IX)のアルコールから調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
あるいは、MがOであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)で定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、Mitsunobuカップリングにより、式(X)のフェノールと式(IX)のアルコールから調製することができる。
Figure 2005510487
あるいは、MがO又はSであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、式(XII)[式中、Tは、クロロ、ブロモ、トシラート又はメシラートなどの脱離基である)の化合物を用いるアルキル化により、式(X)のフェノール及び式(XI)のチオフェノールから調製することができる。
Figure 2005510487
MがNであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)で定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、過剰量のアミン(XIII)又はトリアルキルアミンなどの塩基の存在下で、式(VIII)[式中、Xはクロロ又はフルオロである]のハロ芳香族化合物及び式(XIII)のアミンから調製することができる。
Figure 2005510487
MがS(O)2NRであり、R6、L、R1、R2及びnは式(Ia)において定義されている意味を有する式(VII)の化合物は、アミン(XIII)を4-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させることにより調製することができる。
MがN-S(O)2Rである]の化合物は、トリエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で、式(Ia)[式中、MはNHである式(Ia)の化合物を塩化スルホニルと反応させることにより調製することができる。式(Ia)の化合物は、式(XIV)[式中、MはOであり、Tは脱離基であり、R1及びR2は式(Ia)において定義されている意味を有する]のアルキル化剤を用いて、式(XV)のアミンをアルキル化することにより調製することができる。
Figure 2005510487
MがN(CO)Rである式(Ia)の化合物は、一般式(XVI)のアニリンを式(XVII)[式中、R9は、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される]のアシル化剤でアシル化することにより調製することができる。
Figure 2005510487
MがNである式(Ia)の化合物は、ホウ水素化物還元剤又は水素及び触媒の存在下で、一般式(XIX)のアニリンを式(XVIII)のアルデヒドで還元的にアルキル化することにより調製することができる。式中、式(XVIII)のLはCH2又はCH2CH2であり、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M 、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
MがOである式(Ia)の化合物は、式(XX)のフェノールを式(XXI)[式中、Tは脱離基である]のアルキル化剤でアルキル化することにより調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
あるいは、このタイプの化合物は、ホウ水素化物又は水素及び触媒などの還元剤の存在下で、式(XXII)のアルデヒドを式(XV)のアミンで還元的にアミノ化することにより調製することができる。式中、LはCH2又はCH2CH2であり、また、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M ,Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(XXII)の化合物は、式(XXIII)[式中R10はアルキルである]のアセタールを酸処理することにより調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(XXIII)の化合物は、式(XX)のアルコールを式(XXIII)の化合物でアルキル化した後、上記で説明したプロトコルを実施することにより調製することができる。
MがOであり、また、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R1、M ,Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである式(Ia)の化合物は、式(XXV)のアミンをアルデヒドを用いて還元的にアルキル化することにより調製することができる。式中、式(XXV)に関して、GはHであり、また、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。式(XXV)のアミンは、式(XXVI)のN-t-ブトキシカルボニルで保護されている誘導体を酸処理することにより調製することができ、式(XXVI)のN-t-ブトキシカルボニルで保護されている誘導体は、式(XXVII)[式中、Gはt-ブトキシカルボニルである]のアルコールを式(VIII)の化合物を用いてアルキル化した後、上記で説明したプロトコルを実施することにより調製することができる。
Figure 2005510487
Lが-C(O)CH2-である式(Ia)の化合物は、式(XV)のアミンを式(XXVIII)[式中、Tはクロロ又はブロモなどの脱離基である]のアルキル化剤と反応させることにより調製することができる。式中、
Figure 2005510487
R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
Figure 2005510487
式(Ia)で表される化合物は、肥満及び/又は糖尿病の治療において役割を担うと考えられる。本発明の化合物は、MCHR1の拮抗薬であり、メラニン凝集ホルモンによって引き起こされるか又はそれに起因する疾患を治療するのに用いることができる。本発明の化合物は、空腹感を減らし、食欲を抑え、摂食を制御し、及び/又は、満腹感を誘発し得る。
本発明は、肥満病、糖尿病、鬱病(例えば、大鬱病及び/又は双極性障害)、及び/又は不安などの様々な病態又は疾患を治療する方法を提供する。そのような治療は、治療有効量の式(Ia)の化合物(式(Ia)の化合物の塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を包含する)を投与する段階を含む。そのような治療はまた、式(Ia)の化合物(式(Ia)の化合物の塩、溶媒和物又は生理学的に機能する誘導体を包含する)を含有する医薬組成物の治療有効量を投与する段階を含んでなることもできる。本明細書で使用される場合、用語「治療(treatment)」は、特定の病態を軽減すること、特定の病態の症状を取り除くか又は軽くすること、特定の病態の進行を止めるか又は遅くすること、及び、以前に罹患した患者又は対象における特定の病態の再発を予防するか又は遅らせることを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「治療有効量」は、式(Ia)の化合物を投与する患者において、例えば研究者又は臨床医が求める、細胞培養、組織、系、動物(ヒトを包含する)の生物学的又は医学的反応を引き出すのに充分な式(Ia)の化合物の量を意味する。
式(Ia)の化合物の正確な治療有効量は、多くの要因、例えば、限定するものではないが、治療を受ける患者の年齢及び体重、治療が必要な当該疾患及びその重症度、製剤の種類、並びに、投与経路などに依存するが、最終的には付き添っている医師又は獣医の判断による。典型的には、式(Ia)の化合物は、1日当たり、レシピエント(動物)の体重1kg当たり、0.1〜200mgの範囲、より一般的には、1日当たり、レシピエント(動物)の体重1kg当たり、1〜100mgの範囲の量で治療のために投与される。
本発明の化合物は、動物、特に哺乳動物(例えば、ヒト)に対して、経口投与(舌下を含む)、非経口投与、鼻腔内投与、直腸内投与又は経皮投与により投与することができる。経口投与するのが好ましい。
治療有効量の式(Ia)の化合物は、治療において使用するのにはそのままの化学物質として投与することもできるが、典型的には、医薬組成物又は製剤の有効成分として提供される。従って、本発明は、さらに、式(Ia)の化合物を含有する医薬組成物を提供する。当該医薬組成物は、さらに、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤を含有し得る。そのような担体、希釈剤及び/又は賦形剤は、当該製剤中の他の成分と適合性があり且つ当該製剤を受けるレシピエントに対して有害ではないという意味において、「許容される」ものでなくてはならない。
本発明の別の態様により、式(Ia)の化合物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合することを含んでなる医薬製剤の調製方法も提供される。
医薬製剤は、単位投与量あたり所定量の有効成分を含んでいる単位投与形態で提供してよい。そのような単位は、治療に有効な投与量の式(Ia)の化合物、又は、治療に有効な投与量の一部を含有し得、所望の治療的に有効な用量を達成すべく所定の時間に複数の単位用量形態を投与することが考えられる。好ましい単位用量製剤は、活性成分の上記で記載し小分け量の一日当たりの用量、あるいはその適切な分割量を含んでいるものである。さらに、そのような医薬製剤は、製薬技術分野においてよく知られているいずれの方法ででも調製することができる。
医薬製剤は、適切な任意の経路による投与、例えば、経口投与(口腔内投与又は舌下投与を包含する)、直腸内投与、鼻腔内投与、局所投与(口腔内投与、舌下投与又は経皮投与を包含する)、膣内投与又は非経口投与(皮下投与、筋肉内投与、静脈内投与又は皮内投与を包含する)などに適応させることができる。そのような製剤は、製薬技術分野において知られているいずれかの方法で、例えば、有効成分を担体、希釈剤及び/又は賦形剤と混合することなどにより、調製することができる。
経口投与に適応させてある医薬製剤は、カプセル剤若しくは錠剤などの個別の単位；粉末剤若しくは顆粒剤；水性液体若しくは非水性液体中の溶液剤若しくは懸濁液剤；可食泡剤若しくはホイップ剤；又は、水中油型液体エマルション剤若しくは油中水型エマルション剤として提供することができる。例えば、錠剤又はカプセル剤の形態での経口投与に関しては、活性医薬成分を、エタノール、グリセリン、水などの経口用の無毒の製薬上許容される不活性担体と組み合わせることができる。粉末剤は、本発明化合物を細かく粉砕して好適な微細サイズにし、同様に細かく粉砕した可食炭水化物(例えば、デンプン又はマンニトールなど)などの製薬用担体と混合することによって調製する。香味剤、保存剤、分散剤及び着色剤又は染料を存在させることもできる。
カプセル剤は、前記のように粉末混合物を調製し、定形のゼラチンシースに充填することにより調製する。コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム又は固体状ポリエチレングリコールなどの滑沢剤及び流動促進剤(glidant)は、充填操作の前に粉末混合物に加えることができる。カプセル剤が摂取されたときの医薬の効用を改善するために、寒天、炭酸カルシウム又は炭酸ナトリウムなどの崩壊剤又は可溶化剤も加えることができる。
さらに、所望又は必要であれば、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤及び着色剤もまた上記混合物中に配合することができる。好適な結合剤としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖類、例えば、グルコース又はβ-ラクトース、トウモロコシ甘味剤、天然及び合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント又はアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール及びワックスなどを挙げることができる。上記投与形態に用いられる滑沢剤としては、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム及び塩化ナトリウムなどを挙げることができる。崩壊剤としては、限定するものではないが、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト及びキサンタンガムなどを挙げることができる。錠剤は、例えば、粉末混合物を調製し、粒状化又は乾式造粒し、滑沢剤及び崩壊剤を加え、打錠することによって製剤する。粉末混合物は、適切に粉砕した本発明化合物を、上記希釈剤又は基剤と混合し、場合によっては結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン又はポリビニルピロリドン）、溶液抑制剤（例えば、パラフィン）、吸収促進剤（例えば、4級塩）、及び/又は、吸収剤（例えば、ベントナイト、カオリン又はリン酸二カルシウム）などを混合することにより調製する。前記粉末混合物は、シロップ、デンプンペースト、アカシア粘質物(acadia mucilage)又はセルロース物質若しくはポリマー物質の溶液などの結合剤で湿らせ、スクリーンを通して押し出すことによって造粒することができる。造粒の別法として、前記粉末混合物を錠剤機に通すことができ、それによって得られるものは形成の不完全なスラグであり、砕いて顆粒にする。この顆粒を、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク又は鉱油を添加することによって滑らかにして、錠剤成形ダイに付着するのを防ぐことができる。次いで、滑らかになった前記混合物を錠剤に圧縮成形する。本発明の化合物はまた、自由流動性の不活性担体と組み合わせて、造粒工程を経ることなく直接圧縮成形することもできる。セラックのシーラーからなる透明又は不透明の保護コーティング、糖又はポリマー物質のコーティング、及び、ワックスのつや出しコーティングを施すことができる。異なる単位投与量を区別するために、これらのコーティングに染料を添加することができる。
溶液剤、シロップ剤及びエリキシル剤などの経口用液体は、所定量が予め定められた量の有効成分を含むように投与量単位形態に調製することができる。シロップ剤は、適切に矯味した水溶液に本発明化合物を溶解させることによって調製することができ、また、エリキシル剤は、無毒性のアルコール系ビヒクルを使用することにより調製する。懸濁液剤は、本発明化合物を無毒性ビヒクルに分散させることによって製剤することができる。エトキシル化イソステアリルアルコール及びポリオキシエチレンソルビトールエーテルなどの可溶化剤及び乳化剤、保存剤、ペパーミント油又は天然甘味料又はサッカリン又は他の人工甘味料など香味添加剤を加えることもできる。
適切な場合には、経口投与用の投与量単位製剤をマイクロカプセル化することができる。この製剤は、例えば、コーティング、又は粒状物質をポリマー又はワックスなどに包埋することによって、放出を延長したり、持続させたりするように調製することもできる。式(Ia)の化合物はまた、「急速溶解(quick-dissolve)」医薬として投与するために、キャンディー製剤、ウエハー製剤及び/又はタングテープ(tongue tape)製剤に組み込むこともできる。
さらに、本発明は、糖尿病治療薬、高血圧症治療薬及びアテローム性動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種と組み合わせた式(Ia)の化合物を包含する。
以下に示す実施例は、例として示すことのみを目的としたものであって、決して、本発明の範囲に制限を加えることは意図されていない。本発明は、特許請求の範囲によって定義されるものである。
試薬は市販されているが、文献に記載されている方法でも調製される。
実施例(H1)
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
Figure 2005510487
4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン
2,2-ジエトキシエタノール(50ミリモル, 6.71g)の溶液に60%水素化ナトリウム(50ミリモル, 2.0g)を添加し、10分間撹拌した。その時点で、DMF中の2-クロロ-5-ニトロアニソール(50ミリモル, 9.38g)の溶液を滴下で加えた。反応混合物を18時間撹拌し、回転蒸発によりDMFを除去した。残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、濃縮した。主成分をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、1気圧の水素と炭素に担持した10%Pdを用いて18時間還元した。理論量の水素が反応に使用された後、触媒を濾過により除去した。濾液を濃縮することにより、中間体(5.21g, 41%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.12(6H, t), 3.62-3.81(9H, m), 4.73(3H, m), 6.05(1H, d, J=6.8Hz), 6.25(1H, d, J=1.8Hz), 6.63(1H, m)；
LCMS m/z = 278(m+Na+)。
Figure 2005510487
4-クロロ-N-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-2-ニトロベンズアミド
DCM(100mL)中の2-ニトロ-4-クロロ安息香酸(5.09, 25.2ミリモル)の溶液に塩化オキサリル(16.8mL, 34ミリモル, DCM中2M)及びDMF(5滴)を添加し、1時間撹拌し、次いで、回転蒸発により濃縮した。生成した酸塩化物をDCMに溶解させた。得られた酸塩化物の溶液を、DCM中の4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン(5.36g, 21ミリモル)、トリエチルアミン(4.2g)及びDMAP(0.48g)の溶液に、0℃で、4回に分けて15分間かけて加えた。反応物を18時間撹拌し、氷は融解した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を水と酢酸エチルの間で分配させた。有機層をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体(7.91g, 86%)を黄色の固体として得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.18(6H, t, J=6.9Hz), 3.57(2H, q, J=12.1Hz), 3.67(2H, q, J=12.2Hz), 3.75(s, 3H), 3.91(2H, d, J=5.1Hz), 4.79(1H, t, J=5.1Hz), 7.00(1H, m), 7.18(1H, d), 7.34(1H, s), 7.82(1H, d), 7.95(1H, d), 8.26(1H, s), 10.57(1H, d)；
LCMS m/z = 461(m+Na+)。
Figure 2005510487
7-クロロ-3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-4(3H)-キナゾリノン
上記で得た中間体(2.52g, 5.74ミリモル)を、ジオキサン(40mL)、水(40mL)及び水酸化アンモニウム(8mL)に溶解させた。得られた溶液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム(Na2S2O4, 8当量, 8.0g)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。回転蒸発によりジオキサンを除去し、得られた水溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、濃縮して白色の固体を得た。この固体をオルトギ酸トリエチル(30mL)に添加し、得られた混合物を100℃で16時間加熱した。反応混合物を冷却した後、重炭酸ナトリウムの希薄水溶液と酢酸エチルの間で分配させた。有機層を回転蒸発器で濃縮し、得られた残渣を石油エーテルを用いて摩砕した。固体を濾過して、純粋な生成物(1.90g, 79%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.15(6H, t, J=7.1Hz), 3.60(2H, q, J=12.2Hz), 3.69(2H, q, J=12.3Hz), 3.79(s, 3H), 4.00(2H, d, J=5.2Hz), 4.85(1H, t, J=5.2Hz), 7.05(1H, m), 7.15(1H, d, J=8.5Hz), 7.20(1H, d, J=2.0Hz), 7.64(1H, dd), 7.82(1H, d, J=1.7Hz), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.37(1H, s)；
LCMS m/z = 419(m+H+)。
Figure 2005510487
3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得た塩化アリール(0.80g, 1.92ミリモル)、フェニルボロン酸(0.35g, 1.5当量)、ビス-t-ブチルビフェニルホスフィン(114mg, 20モル%)、酢酸パラジウム(46mg, 10モル%)及びフッ化カリウム(0.334g, 1当量)を乾燥している丸底フラスコ内に入れた。これに、脱気したジオキサン(20mL)及びジ-イソプロピルエチルアミン(0.32mL)を添加した。反応混合物を70℃で3時間加熱し、エーテルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、水で洗浄した。水性の洗浄液をエーテルで2回逆抽出した。有機部分を脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、中間体(0.36g, 41%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.20(6H, t), 3.60(2H, q, J=12.2Hz), 3.70(2H, q, J=12.3Hz), 3.80(s, 3H), 4.02(2H, d, J=5.1Hz), 4.85(1H, t, J=5.0Hz), 7.05(1H, m), 7.04-7.22(3H, m), 7.45-7.58(3H, m), 7.83-7.94(4H, m), 8.27(d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 461(m+H+)。
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得たジエチルアセタール(30mg, 0.065ミリモル)の溶液に、DCM(5mL)及びTFA(1mL)を添加し、15分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣をTHF(3mL)に溶解させた。得られた溶液に、ピペリジン(16mg, 3当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(41mg, 3当量)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液の間で分配させた。有機層を脱水し、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(30mg, 76%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.20(1H, m), 1.63(1H, m), 1.85(1H, m), 2.02(4H, m), 3.20(2H, m), 3.40(2H, m), 3.79(1H, m), 3.90(3H, s), 4.64(2H, m), 7.01(2H, m), 7.10(1H, d, J=7.2Hz), 7.54(3H, m), 7.73-7.78(3H, m), 8.00(s, 1H), 8.15(s, 1H), 8.44(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 456(m+H+)。
実施例(H2)〜実施例(H15)は、実施例(H1)において記載した方法に準じて調製した。
実施例(H2)
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(4-フェニル-1-ピペリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.01(3H, m), 2.60(2H, m), 3.02(2H, m), 3.58(2H, m), 3.90(5H, m), 4.72(2H, m), 6.98(2H, m), 7.02(1H, m), 7.28(5H, m), 7.50(3H,m), 7.74(1H, d, J=7.1Hz), 7.79(1H, d, J=2.0Hz), 7.85(1H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H,s), 8.30(1H, m), 8.45(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 532(m+H+)。
実施例(H3)
Figure 2005510487
3-(3-メトキシ-4-2-[メチル(プロピル)アミノ]エトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 0.85(3H, t, J=7.2Hz), 1.51(2H, m), 2.38(4H, m), 2.89(3H, br s), 3.80(3H, s), 4.17(2H, br s), 7.15(3H, m), 7.56(3H, m), 7.86(3H, m), 8.36(3H, m)；
LCMS m/z = 444(m+H+)。
実施例(H4)
Figure 2005510487
3-(4-2-[エチル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.08(3H, t, J=7.1Hz), 2.20(3H, br s), 3.32(2H, m), 3.44(2H, m), 3.80(3H, s), 4.21(2H, br s), 7.16(3H, m), 7.51(3H, m), 7.86(3H, m), 8.01(1H, s), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 430(m+H+)。
実施例(H5)
Figure 2005510487
3-4-[2-(1-アゼパニル)エトキシ]-3-メトキシフェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.22(4H, m), 1.60(6H, m), 2.82(4H, m), 3.09(2H, m), 3.80(3H, s), 4.14(2H, br s), 7.14(3H, m), 7.56(3H, m), 7.92(3H, m), 8.20(1H, d, J=8.6Hz), 8.27(1H, d, J=8.3Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
実施例(H6)
Figure 2005510487
3-(4-2-[4-(4-クロロフェニル)-1-ピペリジニル]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.00(2H, m), 2.32(2H, m), 2.70(1H, m), 2.88(2H, m), 3.44(2H, m), 3.75(2H, m), 3.90(3H, s), 4.52(2H, br s), 6.92-7.07(4H, m), 7.29(2H, m), 7.32(2H, m), 7.53(2H, m), 7.73(2H, m), 8.00(1H, s), 8.17(1H, d, J=11.6Hz), 8.30(1H, d, J=8.5Hz), 8.42(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 566(m+H+)。
実施例(H7)
Figure 2005510487
3-(4-2-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.15-2.35(C6H11), 2.90(3H, s), 3.55(2H, m), 3.89(3H, s), 4.61(2H, br s), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.53(3H, m), 7.73-7.83(3H, m), 8.00(1H, d, J=1.3Hz), 8.20(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
実施例(H8)
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(4-モルホリニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.21(2H, m), 3.58(2H, br s), 3.74(2H, m), 3.90(3H, s), 4.05(2H, m), 4.32(2H, t), 4.71(2H, br s), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.44-7.56(3H, m), 7.75(2H, m), 7.81(1H, dd, J=8.3Hz, J'=1.5Hz), 8.02(1H, s), 8.19(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.5Hz)；
LCMS m/z = 458(m+H+)。
実施例(H9)
Figure 2005510487
3-(3-メトキシ-4-2-[メチル(2-フェニルエチル)アミノ]エトキシフェニル)-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.99(3H, s), 3.22(2H, m), 3.38(2H, m), 3.51(2H, t, J=4.7Hz), 3.82(3H, s), 4.54(2H, t, J=4.7Hz), 6.99(2H, m), 7.10(1H, d, J=8.2Hz), 7.26-7.36(5H, m), 7.44-7.56(3H, m), 7.75(2H, m), 7.82(1H, dd, J=8.3Hz, J'=1.6Hz), 8.01(1H, d, J=1.5Hz), 8.17(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 506(m+H+)。
実施例(H10)
Figure 2005510487
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
Figure 2005510487
3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.08(6H, t), 3.59-3.65(4H, m), 3.80(3H, s), 4.02(2H, d), 4.85(1H, t, J=5.1Hz), 7.03-7.16(3H, m), 7.38(2H, m), 7.92(3H, m), 8.00(1H, s), 8.26(1H, d, J=8.4Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 501(m+Na+)。
Figure 2005510487
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.75(3H, s), 3.37(2H, s), 3.91(3H, s), 4.25(2H, s), 4.55(2H, s), 6.96-7.09(3H, m), 7.20-7.28(2H, m), 7.44(3H, m), 7.63-7.77(5H, m), 7.95(1H, d, J=1.5Hz), 8.17(1H, s), 8.42(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 510(m+H+)。
実施例(H11)
Figure 2005510487
3-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニル-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 2.51(6H, s), 3.44(2H, s), 3.79(3H, s), 4.35(2H, br s), 7.04-7.20(3H, m), 7.38(2H, m), 7.91-8.01(4H, m), 8.27(1H, d, J=8.2Hz), 8.36(1H, s)；
LCMS m/z = 434(m+H+)。
実施例(H12)
Figure 2005510487
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
エタノール(20mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(2.0g, 7.47ミリモル； Maybridge, Inc)の溶液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(2.5mL, 2.5当量； Aldrich)を添加した。反応混合物を90℃の油浴内で3時間還流し、その時点で、回転蒸発により溶媒を除去した。トルエンと同時に蒸発させることにより、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した。得られた残渣に、エタノール(20mL)及び4-(2,2-ジエトキシエトキシ)-3-メトキシアニリン(2.3g, 1.2当量, 実施例(H1))を添加した。反応混合物を100℃に36時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去し、生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した後、熱MeOHから再結晶させて、中間体(0.82g, 22%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.22(6H, t), 3.63-3.83(4H, m), 3.90(3H, s), 4.14(2H, d, J=5.3Hz), 4.92(1H, t, J=5.2Hz), 6.97(2H), 7.06(1H, d, J=8.5Hz), 7.46(2H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 8.24(1H, br, s)；
LCMS m/z = 501(m+H+)。
Figure 2005510487
3-(4-2-[ベンジル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た生成物を、実施例(H1)において記載した方法に準じてN-メチル-N-ベンジルアミンを用いて還元的にアミノ化することにより、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.89(2H, m), 3.90(3H, s), 4.43(2H, m), 4.68(2H, m), 7.02(2H), 7.10(1H, d, J=8.5Hz), 7.28(2H, s), 7.48(4H, m), 7.48(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.3Hz), 7.73(1H, m), 8.19(s, 1H)；
LCMS m/z = 532(m+H+)。
実施例(H13)〜実施例(H15)は、実施例(H12)において記載した方法に準じて調製した。
実施例(H13)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(ジメチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.03(6H, s), 3.90(3H, s), 3.78(2H, m), 3.91(3H, s), 4.63(2H, m), 7.01(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz), 7.61(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.26(1H, s)；
LCMS m/z = 456(m+H+)。
実施例(H14)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[エチル(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.54(5H, m), 2.97(3H, s), 3.51(2H, m), 3.90(3H, s), 4.66(2H, m), 6.98(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J=8.6Hz), 7.56(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.4Hz), 8.15(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
実施例(H15)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(ジエチルアミノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.54(6H, m), 3.027(4H, m), 3.61(2H, m), 3.89(3H, s), 4.55(2H, m), 6.99(2H, m), 7.11(1H, d, J=8.4Hz), 7.47(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.5Hz), 8.21(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
実施例(H16)
Figure 2005510487
3-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
Figure 2005510487
2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチルカルバミン酸t-ブチル
THF(50ミリモル)中の4-ニトログアイアコール(5.0g, 30ミリモル)、t-ブチル-2-ヒドロキシエチルカルバメート(5.3g, 33ミリモル)及びトリフェニルホスフィン(9.8g, 37.5ミリモル)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(7.4mL, 37.5ミリモル)を滴下で加えた。反応混合物を1日撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をクロロホルムに溶解させてシリカゲルカラムに入れた。石油エーテル中の50%酢酸エチルで溶離させることにより、生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H, s), 3.63(2H, dd, J=5.4Hz, J'=10.2Hz), 3.96(3H, s), 4.17(2H, dd, J=5.3Hz, J'=10.4Hz), 6.95(1H, d, J=8.9Hz), 7.76(1H, d, J=2.6Hz), 7.90(1H, dd, J=9.0Hz, J'=2.6Hz)；
LCMS m/z = 335(m+Na+)。
Figure 2005510487
2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチルカルバミン酸t-ブチル
先の反応工程で得た物質をエタノールに溶解させ、1気圧の水素と触媒としての炭素粉に担持した10%Pdを用いる還元反応に付した。得られた混合物を一晩撹拌した。濾過により触媒を除去し、濾液を濃縮した。生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(5.7g, 収率68%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.46(9H, s), 3.49(2H, m), 3.83(3H, s), 4.01(2H, m), 5.30(2H, br s), 6.60(2H, m), 6.80(1H, d, J=8.4Hz)；
LCMS m/z = 305(m+Na+)。
Figure 2005510487
2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチルカルバミン酸t-ブチル
1H NMR(CDCl3)：δ 1.48(9H, s), 3.62(2H, m), 3.92(3H, s), 4.16(2H, m), 5.15(1H, br s), 6.93-7.08(3H, m), 7.47(1H, d, J=8.4Hz), 7.56(1H, s), 7.68(1H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 550(m+Na+)；
計算値： C, 59.14, H, 4.96, N, 7.96：
実測値： C, 58.85, H, 5.03, N, 7.85。
Figure 2005510487
3-[4-(2-アミノエトキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン トリフルオロ酢酸塩
先の反応工程で得た物質(100mg, 0.19ミリモル)に、DCM(1mL)及びトリフルオロ酢酸(1mL)を添加した。反応混合物を20分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣を高真空下に強く振盪し、それにより、標記化合物(105mg, 収率100%)を黄褐色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.27(2H, m), 3.82(3H, s), 4.24(2H, m), 7.09-7.29(3H, m), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7.09-8.03(3H, m), 8.41(1H, s)；
LCMS m/z = 428(m+H+)。
実施例(H17)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-イソプロピルベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(16H)の標記化合物(30mg, 0.055ミリモル)をDMF(1mL)に溶解させた。得られた溶液に、4-イソプロピルベンズアルデヒド(10mg, 1.2当量)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23mg, 2当量)を添加した。反応混合物を18時間撹拌した後、シリカゲルカラムに入れた。生成物を20%エタノール/DCMで溶離させて、標記化合物(12mg, 40%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.25(6H, d), 2.90(1H, m), 3.22(2H, m), 3.85(3H, s), 4.36(2H, m), 6.91-7.09(3H, m), 7.25(3H, m), 7.46(3H, m), 7.53(1H, s), 7.67(2H, m), 8.14(1H, s)；
LCMS m/z = 560(m+H+)。
実施例(H18)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-イソプロピルベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H17)の生成物(12mg)を37%ホルムアルデヒド(1mL)及び88%ギ酸(1mL)に溶解させた。得られた溶液を2時間還流した。回転蒸発により溶媒を除去し、生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(10mg, 81%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.25(6H, d), 2.40(3H, s), 2.90(2H, m), 3.65(2H, m), 3.90(3H, s), 4.21(2H, m), 6.91-7.00(3H, m), 7.19-7.34(4H, m), 7.46(2H, d, J=8.4Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.15(1H, s)；
LCMS m/z = 574(m+H+)。
実施例(H19)〜実施例(H24)は、実施例(H17)及び実施例(H18)の方法に準じて調製した。
実施例(H19)
Figure 2005510487
3-(4-2-[(4-クロロベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 3.85(2H, m), 3.95(3H, s), 4.36(2H, m), 4.43(2H, m), 6.91-7.17(3H, m), 7.28-7.53(5H, m), 7.57-7.84(4H, m), 8.26(1H, s)；
LCMS m/z = 552(m+H+)。
実施例(H20)
Figure 2005510487
3-(4-2-[(4-クロロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.38(3H, s), 2.92(2H, t, J=6.1Hz), 3.64(2H, s), 3.90(3H, s), 4.21(2H, t, J=6.1Hz), 6.96(3H, m), 7.32(4H, m), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 566(m+H+)。
実施例(H21)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-フルオロベンジル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.10(2H, s), 3.28(2H, m), 3.83(3H, s), 4.13(2H, s), 4.30(2H, m), 6.91-7.12(5H, m), 7.44-7.53(5H, m), 7.66(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 558(m+Na+)。
実施例(H22)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(4-フルオロベンジル)(メチル)アミノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.39(3H, s), 2.95(2H, t, J=6.1Hz), 3.67(2H, s), 3.90(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.1Hz), 6.91-7.06(5H, m), 7.32(2H, m), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.55(1H, s), 7.68(2H, d, J=8.6Hz), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 550(m+H+)。
実施例(H23)
Figure 2005510487
4-[(2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチルアミノ)メチル]ベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3)：δ 3.10(2H, d, J=5.1Hz), 3.90(3H, s), 3.98(2H, s), 4.22(2H, d. J=5.1Hz), 6.93-7.05(3H, m), 7.46-7.56(5H, m), 7.67(3H, m), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 565(m+Na+)。
実施例(H24)
Figure 2005510487
4-[2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチル(メチル)アミノ]メチルベンゾニトリル
1H NMR(CDCl3)：δ 2.38(3H, s), 2.95(2H, t, J=5.9Hz), 3.73(2H, s), 3.90(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.0Hz), 6.93-7.01(3H, m), 7.45-7.56(5H, m), 7.62-7.71(4H, m), 8.16(1H, s)；
LCMS m/z = 579(m+Na+)。
実施例(H25)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(メチルアニリノ)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)の溶液に、トルエンスルホン酸2-(メチルアニリノ)エチル(153mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加した。得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(104mg, 80%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.01(3H, s), 3.78(5H, m), 4.18(2H, t, J=3.7Hz), 6.63(1H, t, J=7.3Hz), 6.78(2H, d, J=7.2Hz), 7.02-7.20(5H, m), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(3H, m), 8.39(1H, s)；
LCMS m/z = 518(m+H+)；
C28H24ClN3O3S・1H2Oについて
計算値： C, 62.74, H, 4.89, N, 7.84；
実測値： C, 62.76, H, 4.65, N, 7.82。
実施例(H26)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(エチル-3-メチルアニリノ)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、N-(2-クロロエチル)-N-エチル-3-メチルアニリン(99mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(58mg, 42%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.13(3H, t, J=7.0Hz), 2.24(3H, s), 3.45(2H, q, J=7.0Hz), 3.70(2H, d, J=5.8Hz), 3.79(3H, s), 4.16(2H, d, J=5.8Hz), 6.43(1H, t, J=7.3Hz), 6.57(2H, m), 7.02-7.20(4H, m), 7.60(2H, d, J=8.6Hz), 7.96(3H, m), 8.39(1H, s)；
LCMS m/z = 546(m+H+)。
実施例(H27)
Figure 2005510487
4-[2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]エチル(メチル)アミノ]ベンゾニトリル
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、p-トルエンスルホン酸2-[4-シアノ(メチル)アニリノ]エチル(165mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(133mg, 98%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.10(3H, s), 3.76(3H, s), 3.87(2H, t, J=3.7Hz), 4.21(2H, t, J=3.7Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 7.02-7.20(3H, m), 7.58(4H, m), 7.99(3H, m), 8.38(1H, s)；
LCMS m/z = 543(m+H+)；
C29H23ClN4O3S・1HClについて計算値： C, 60.11, H, 4.17, N, 9.67；実測値： C, 59.78, H, 4.18, N, 9.44。
実施例(H28)
Figure 2005510487
3-(4-2-[4-クロロ(メチル)アニリノ]エトキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(96mg, 0.25ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、p-トルエンスルホン酸2-[4-クロロ(メチル)アニリノ]エチル(170mg, 0.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.24g, 0.75ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、10mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(136mg, 98%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 3.00(3H, s), 3.77(5H, m), 4.21(2H, m), 6.81(2H, d, J=9.0Hz), 7.02-7.20(5H, m), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.95(3H, m), 8.39(1H, s)；
C28H23Cl2N3O3S・3HClについて計算値： C, 50.81, H, 3.96, N, 6.35；実測値： C, 50.91, H, 3.95, N, 6.23。
実施例(H29)
Figure 2005510487
3-(4-[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
(1S)-2-[4-(6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル)-2-メトキシフェノキシ]-1-メチルエチルカルバミン酸t-ブチル
DMF中の6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.29g, 0.75ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)の調製について詳記している箇所に見いだすことができる)の溶液に、トルエンスルホン酸(2S)-2-[(t-ブトキシカルボニル)アミノ]プロピル(0.5g, 1.50ミリモル)及び炭酸セシウム(0.72g, 2.25ミリモル)を添加し、得られた混合物を75℃で加熱しながら12時間撹拌した。反応物を冷却し、25mLの20%水/エタノール溶液を添加した。生成した沈澱物を濾過し、真空オーブン中で乾燥させて、生成物(200mg, 49%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.15(3H, d, J=6.1Hz), 1.40(9H, s), 3.79(6H, m), 7.22-7.20(3H, m), 7.59(2H, d, J=8.4Hz), 7.95-7.99(3H, m), 8.40(1H, s)；
LCMS m/z = 542(m+H+)。
Figure 2005510487
3-(4-[(2S)-2-アミノプロピル]オキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た物質(62mg, 0.11ミリモル)に、DCM(4mL)及びトリフルオロ酢酸(4mL)を添加し、得られた混合物を室温で20分間撹拌した。回転蒸発により溶媒を除去した。生成したゴム状物質に1N NaOHを添加し、得られた溶液をエーテルで3回抽出した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮して、標記化合物(44mg, 87%)を得た。
1H NMR(メタノール-D4)：δ 1.25(3H, d, J=6.5Hz), 3.91(3H, s), 4.05(1H, m), 7.05(1H, m), 7.15(2H, m), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.73(1H, s), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 8.370(1H, s)；
LCMS m/z = 442(m+H+)。
実施例(H30)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリン
エタノール(150mL)中の4-[4-ニトロ-2-メトキシフェノキシ]-1-メチルピペリジン(2.17g, 8.15ミリモル)の溶液に、炭素に担持した10%パラジウム(400mg)を添加した。得られた混合物を撹拌しながら1気圧の水素に一晩接触させた。濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させて、生成物(1.75g, 91%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.81-2.04(4H, m), 2.34(5H, m), 2.81(2H, m), 3.56(2H, br s), 3.80(3H, s), 4.04(1H, s), 6.20(1H, dd, J=2.7Hz, J'=8.4Hz), 6.29(1H,d, J=2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 237(m+H+)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
エタノール(5mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(0.27g, 1.0ミリモル； Maybridge, Inc)に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(0.33mL, 2.5当量； Aldrich)を添加した。反応混合物を90℃の油浴内で3時間還流し、その時点で、回転蒸発により溶媒を除去した。トルエンと同時に蒸発させることにより、過剰のジメチルホルムアミドジメチルアセタールを除去した。得られた残渣に、エタノール(5mL)及び先の反応工程の生成物(3-メトキシ-4-[(1-メチル-4-ピペリジニル)オキシ]アニリン, 0.28g, 1.2当量)を添加した。反応混合物を100℃に24時間加熱した。室温まで冷却し、形成した沈澱物を濾過し、エタノールで洗浄した。得られた灰色の粉末を真空オーブン中で乾燥させて、標記化合物(0.10g, 21%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.68(2H, m), 1.93(2H, m), 2.18(5H, m), 2.64(2H, m), 3.78(3H, s), 4.36(1H, m), 7.04(1H, dd, J=8.4Hz, J'=2.3Hz), 7.20(2H, m), 7.58(2H, d, J=8.6Hz), 7.98(3H, m), 8.41(1H, s)；
LCMS m/z = 482(m+H+)；
C25H24Cl2N3O3SCl・0.65H2Oについて計算値： C, 60.82, H, 5.17, N, 8.51；実測値： C, 60.82, H, 5.04, N, 8.41。
実施例(I1)
Figure 2005510487
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルバルデヒド(0.5953g, 2.5012ミリモル； Sone,C, Matsuki,Y Bull Chem Soc Japan (1963, 36(5), 618-20)に準じて調製したもの)をアセトン(5mL)に溶解させ、ジョーンズ試薬(1.5mL)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、水(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL)で3回抽出した。有機物を一緒にして水(100mL)で4回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.4993g(1.9892ミリモル, 80%)の生成物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.58(s, 1H)；
LRMS M-H 250。
Figure 2005510487
5-ブロモ-N-[3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ニトロチオフェン-カルボキサミド
5-ブロモ-3-ニトロチオフェン-2-カルボン酸(0.4993g, 1.9892ミリモル)及び3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(0.4695g, 1.9892ミリモル)をCH2Cl2(10mL)に溶解させた。 HOBT(0.2960g, 2.1881ミリモル)及びヒューニッヒ塩基(0.866mL, 4.9730ミリモル)を添加した。反応物を室温で10分間撹拌し、次いで、EDC(0.4576g, 2.3870ミリモル)を添加した。反応物を室温で72時間撹拌し、水(30mL)で2回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた粗製物質をクロマタトロン(0.1%NEt3を含む95:5のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.2926g(0.6239ミリモル, 31%)の生成物を暗赤色のゴム状物質として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 10.58(s, 1H), 7.70(s, 1H), 7.42(s, 1H), 7.06(dd, 1 H J=2.4Hz, 8.6Hz), 6.88(d, 1H, J=8.6Hz), 4.16(t, 2H, J=6.2Hz), 3.90(s, 3H), 3.00(t, 2H, J=6.2Hz), 2.8-2.6(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)。
Figure 2005510487
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
5-ブロモ-N-[3-メトキシ-4-(ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-3-ニトロチオフェン-カルボキサミド(0.2926g, 0.6239ミリモル)をエタノール(10mL)に溶解させた。塩化スズ一水和物(0.7038g, 3.1195ミリモル)を添加して、反応物を加熱還流した。30分間撹拌し、室温まで冷却し、濃縮した。酢酸エチル(20mL)及びロッシェル塩の飽和溶液(20mL)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。有機物を除去し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をギ酸(5mL)中に入れ、還流温度で1時間撹拌した後、濃縮して、0.1182g(0.2633ミリモル, 42%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.03(s, 1H), 7.38(s, 1H), 7.01(d, 1 H J=8.4Hz), 6.92-6.88(m, 2H), 4.41(t, 2H, J=5.0Hz), 3.85(s, 3H), 3.44(t, 2H, J=5.0Hz), 3.28-3.2(bs, 4H), 2.01-1.9(bs, 4H)。
Figure 2005510487
3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-ブロモ-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.0386g, 0.086ミリモル)及びフェニルボロン酸(0.011g, 0.091ミリモル)をTHF(3mL)とEtOH(1mL)の混合物に溶解させた。反応物に5分間窒素を通気し、Pd(dppf)2Cl2及び1M Na2CO3(1mL)を添加した。反応物を75℃に加熱して30分間撹拌した後、水(20mL)とEtOAc(20mL)の間で分配させた。有機物を除去し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.005g(0.011ミリモル, 13%)の生成物を淡褐色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.73(d, 2H, J=7.1Hz), 7.56(s, 1H), 7.5-7.4(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=8.2Hz), 6.96-6.92(m, 2H), 4.26(t, 2H, J=6.0Hz), 3.88(s, 3H), 3.06(t, 2H, J=6.1Hz), 2.8-2.6(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)。
実施例(I2)〜実施例(I4)は、実施例(I1)において記載した方法に準じて調製した。
実施例(I2)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(D6-DMSO)：δ 8.37(s, 1H), 7.93(t, 2H, J=4.5Hz), 7.90(s, 1H), 7.34(t, 2H, J=8.6Hz), 7.19(s, 1H), 7.12(d, 1H, J=8.6Hz), 7.03(d, 1H, J=8.4Hz), 4.26(bs, 2H), 3.88(s, 3H), 3.06(bs, 2H), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M=H 467。
実施例(I3)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.6Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 7.01(d, 1H, J=8.8Hz), 6.94-6.90(m, 2H), 4.22(t, 2H, J=6.4Hz), 3.88(s, 3H), 3.01(t, 6.2Hz), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M+H 482。
実施例(I3)の標記化合物はまた、以下のように調製した。
5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(12.06g, 0.03735モル；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)を無水エタノール(60mL)中で撹拌し、3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(8.82g, 0.03735モル)を添加した。得られた混合物を還流温度で72時間加熱し、次いで、4℃まで冷却して、16時間4℃に維持した。生成した沈澱物をフリット化ガラス製漏斗[fritted glass funnel]上に採集し、50℃の真空オーブン中で一晩乾燥させて、9.57gの灰色の固体を得た。この固体をジクロロメタン(80mL)に溶解させた。得られた混合物にメタノール(9mL)中のマレイン酸(2.88g, 24.8ミリモル)を添加し、室温で5分間撹拌し、次いで、ジエチルエーテル(7mL)を添加した。得られた混合物を室温で10分間撹拌した。生成した沈澱物をフリット化ガラス上に採集し、エーテルで洗浄し、真空オーブン中で50℃で一晩乾燥させて、8.18gの標記化合物をそのマレイン酸塩(融点214-215℃)として得た。
1H NMR(400MHz, CDCl3)：δ 8.14(s, 1H), 7.65(d, J=8.6Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.44(d, J=8.6Hz, 2H), 6.92-7.04(m, 3H), 6.27(s, 2H), 4.45(t, J=4.6Hz, 2H), 3.89-4.00(m, 2H), 3.87(s, 3H), 3.59(t, J=4.6Hz, 2H), 3.00-3.14(m, 2H), 2.10-2.23(m, 4H)。
実施例(I4)
Figure 2005510487
6-(4-メトキシフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(CDCl3)：δ 8.11(s, 1H), 7.66(d, 2H, J=8.8Hz), 7.44(s, 1H), 7.01-6.90(m, 5H), 4.21(t, 2H, J=6.2Hz), 3.88(s, 3H), 3.86(s, 3H), 2.98(t, 6.2Hz), 2.8-2.7(bs, 4H), 1.9-1.7(bs, 4H)；
LCMS M+H 478。
実施例(I5)
Figure 2005510487
2-(4-クロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
Figure 2005510487
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル
メチル 4-クロロベンゼンカルボジチオエート(0.690, 3.4158ミリモル)及びシアナミド(0.1436g, 3.1458ミリモル)を乾燥メタノール(10mL)中に入れた。カリウムメトキシド(0.2396g, 3.4158ミリモル)を添加し、反応物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾燥させて赤色の固体とした。この残渣をDMF(10mL)中に入れ、ヨウ化メチル(0.727g, 5.123ミリモル)を添加した。反応物を2時間撹拌し、次いで、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を乾燥メタノール(10mL)中に入れ、チオグリコール酸メチルエステル(0.739g, 9.96ミリモル)を添加した後、トリエチルアミン(1.3mL)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、沈澱物を採集して、0.16g(0.5970ミリモル, 17%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.85(d, 2H, J=8.4Hz), 7.40(d, 2H, J=8.6Hz), 5.89(bs, 2H), 3.85(s, 3H)。
Figure 2005510487
2-(4-クロロフェニル)-6-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1−イルエトキシ)フェニル][1,3]チアゾロ[4,5-d]ピリミジン-7(6H)-オン
4-アミノ-2-(4-クロロフェニル)-1,3-チアゾール-5-カルボン酸メチル(0.4589g, 1.7123ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(5mL)に溶解させ、100℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮乾燥させた。得られた残渣に、無水エタノール(2mL)中の3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリン(0.404g, 1.7123ミリモル)を加えた。反応物を100℃に加熱して18時間撹拌した。沈澱物を採集し、クロマタトロン(3:1のHex:EtOAcから9:1のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.0978g(0.2029ミリモル, 12%)の生成物をクリーム色の固体として得た。得られた標記化合物をCH2Cl2(4mL)及びメタノール(0.5mL)に溶解させた。マレイン酸(0.025g, 0.2130ミリモル)を添加した。反応物を室温で4時間撹拌し、濃縮し、新たなCH2Cl2(3mL)を添加した。次いで、固体を採集して、0.066gのマレイン酸塩を得た。
1H NMR(CDCl3)：(遊離塩基)：δ 8.28(s, 1H), 8.08(d, 2H, J=8.5Hz), 7.49(d, 2H, J=8.6Hz), 7.03(d, 1H, J=9.2Hz), 6.93(bs, 2H), 4.27(bs, 2H), 3.88(s, 3H), 3.05(bs, 2H), 2.74(bs, 4H), 1.86(bs, 4H)；
1H NMR(D6-DMSO)：(マレイン酸塩)：δ 9.67(bs, 1H), 8.55(s, 1H), 8.16(d, 2H, J=8.5Hz), 7.66(d, 2H, J=8.4Hz), 7.28(s, 1H), 7.20(d, 1H, J=8.6Hz), 7.10(d, 2H, J=8.4Hz), 6.00(s, 2H), 4.33(bs, 2H), 3.78(s, 3H), 3.60(bs, 2H), 3.20(bs, 4H), 2.0-1.90(bs, 4H)；
LRMS M+H 469。
実施例(I6)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸エチル
2-ブロモ-2-メチルプロパン酸エチル(0.6800g, 3.4861ミリモル)をピロリジン(4mL)に入れて70℃に加熱した。反応物を18時間撹拌し、次いで、濃縮した。残渣をEtOAc(100mL)中に入れ、水(100mL)で1回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.4754g(2.5697ミリモル, 74%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 4.16(q, 2H, J=7.1Hz), 2.76(bs, 4H), 1,76(bs, 4H), 1.36(s, 6H), 1.27(t, 2H, J=7.1Hz)。
Figure 2005510487
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-オール
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン酸エチル(0.6162g, 3.3308ミリモル)を乾燥THF(5mL)中に入れ、THF中のLAHの1M溶液(3.7mL, 3.6639ミリモル)を滴下で加えた。反応物を、50℃に加熱し、18時間撹拌した。氷浴中で０℃まで冷却し、メタノール(5mL)を徐々に添加した。反応物を水(50mL)で希釈し、Et2O(50mL)で2回抽出した。フラスコ上にN2をゆっくりと流すことにより有機物を濃縮して、0.3578g(2.0682ミリモル, 62%)の生成物を淡褐色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.22(s, 2H), 2.61(bs, 4H), 1.79(bs, 4H), 1.01(s, 6H)。
Figure 2005510487
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-1,1-ジメチルエチル]ピロリジン
2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロパン-1-オール(0.3776g, 2.0682ミリモル)を無水DMF(5mL)中に入れた。水素化ナトリウム(60%分散液0.083g, 2.0682ミリモル)を添加し、反応物をガスの発生が終わるまで室温で撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.3578g, 2.0682ミリモル)を添加し、反応物を80℃に加熱して72時間撹拌した。室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈し、水(50mL)で3回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。粗生成物をクロマタトロン(100%のCH2Cl2から95:5のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.075g(0.2551ミリモル, 12%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.81(d, 1H, J=8.8Hz), 7.73(s, 1H), 7.15(d, 1H, J=8.8Hz), 3.88(s, 3H), 2.76(s, 2H), 2.68(bs, 4H), 1.75(bs, 4H), 1.38(s, 6H)。
Figure 2005510487
3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)アニリン
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)-1,1-ジメチルエチル]ピロリジン(0.075g, 0.2551ミリモル)をEtOAc(10mL)に溶解させた。10%Pd/C(0.007g)を添加し、反応物を1気圧のH2下で水素化した。反応物を18時間撹拌し、セライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(30mL)で3回洗浄した。有機物を一緒にして濃縮することにより、0.063g(0.2386ミリモル, 93%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 6.80(d, 1H, J=8.4Hz), 6.22(s, 1H), 6.18(d, 1H, J=8.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.50(bs, 2H), 2.68(bs, 6H), 1.78(bs, 4H), 1.22(s, 6H)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.639g, 0.2390ミリモル)をDMF-DMA(3mL)中に入れて、110℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮した。残渣に無水エタノール(3mL)中の3-メトキシ-4-(2-メチル-2-ピロリジン-1-イルプロポキシ)アニリン(0.0631g, 0.2390ミリモル)を添加し、次いで、得られた混合物を濃縮した。新たな無水エタノール(1mL)を添加し、反応物を加熱還流した。反応物を18時間撹拌した後、室温まで冷却し、沈澱物を採集して、0.010g(0.020ミリモル, 8%)の生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.15(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.3Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.5Hz), 7.18(d, 1H, J=8.3Hz), 6.96(s, 1H), 6.88(d, 1H, J=8.3Hz), 3.83(s, 3H), 2.77(s, 2H), 2.72(bs, 4H), 1.78(bs, 4H), 1.36(s, 6H)；
LRMS M+H 511。
実施例(I7)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
3-フルオロピロリジン及び3,3-ジフルオロピロリジン
3-フルオロピロリジン及び3,3-ジフルオロピロリジンは、文献(Giardina,G., Dondio,G., Grugni,M., Synlett, 1995,(1), 55-57)に記載されている方法に従って調製した。
Figure 2005510487
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン
4-ニトログアイアコール(1.0171g, 6.0134ミリモル)を無水DMF(20mL)に溶解させ、炭酸セシウム(3.9207g, 12.0268ミリモル)及び1,2-ジブロモエタン(2.07mL, 24.0534ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で3回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を塩基性アルミナの3"プラグ(100% CH2Cl2)で濾過して、0.7075g(2.5634ミリモル, 42%)の生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, J=8.8Hz), 7.78(s, 1H), 6.92(d, 1H, J=8.8Hz), 4.42(t, 2H, J=6.4Hz), 3.96(s, 3H), 3.70(t, 2H, J=6.5Hz)。
Figure 2005510487
3,3-ジフルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
3,3ジフルオロピロリジン(0.4589g, 2.0859ミリモル)及び1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.5757g, 2.0859ミリモル)をDMF(5mL)中で混合した。トリエチルアミン(0.6332g, 6.2577ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱して、18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(1:1のHex:EtOAc)で精製して、0.173g(0.5728ミリモル, 27%)の生成物を淡黄色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, 9Hz), 7.75(s, 1H), 6.89(d, 1H, J=9Hz), 4.21(t, 2H, J=5.6Hz), 3.94(s, 3H), 3.07(t, 2H, J=13.3Hz), 2.99(t, 2H, J=5.7Hz), 2.89(t, 2H, J=7.1Hz), 2.28(m, 2H)。
Figure 2005510487
4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシアニリン
3,3-ジフルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン(0.173g, 0.5728ミリモル)をEtOAc(5mL)に溶解させ、10%Pd/C(0.017g)を添加した。反応物を1気圧のH2下で18時間撹拌した。次いで、得られた混合物をセライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(10mL)で3回洗浄した。有機物を濃縮して、0.1389g(0.5107ミリモル, 89%)の生成物を赤色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 6.73(d, 1H, J=8.4Hz), 6.29(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.4Hz), 4.02(t, 2H, J=5.8Hz), 3.80(s, 3H), 3.04(t, 2H, J=13.4Hz), 2.87(m, 4H), 2.27(m, 2H)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.1367g, 0.5107ミリモル)をジメチルホルムアミドジメチルアセタール(3mL)中に入れ、110℃に加熱した。反応物を3時間撹拌した後、濃縮した。残渣に、無水エタノール(3mL)中の4-[2-(3,3-ジフルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシアニリン(0.1389g, 0.5107ミリモル)を添加し、濃縮した。新たな無水エタノール(1mL)を添加し、反応物を加熱還流した。反応物を18時間撹拌した後、室温まで冷却した。沈澱物を採集して、0.058g(0.1120ミリモル, 22%)の生成物を白色の固体として得た。
1H NMR(D6-DMSO)：δ 8.38(s, 1H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, 2H, J=8.4Hz), 7.56(d, 2H, J=8.4Hz), 7.18(s, 1H), 7.11(d, 1H, J=8.5Hz), 7.04(d, 1H, J=8.6Hz), 4.12(t, 2H, J=5.5Hz), 3.77(s, 3H), 3.00(t, 2H, J=13.6Hz), 2.85(t, 2H, J=5.5Hz), 2.81(t, 2H, J=7.0Hz), 2.22(m, 2H)；
LRMS M+H。
実施例(I8)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
3-フルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.2346g, 0.8499 ミリモル)及び3-フルオロピロリジン(0.3187g, 2.5496ミリモル)をDMF(5mL)中で混合した。トリエチルアミン(0.43g, 4.2495ミリモル)を添加した。反応物を80℃に加熱し、18時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、EtOAc(50mL)で希釈した。有機物を水(100mL)で3回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製した。生成物を、1気圧のH2下、10%Pd/Cを用いて水素化した。反応物を18時間撹拌し、次いで、セライトで濾過し、そのセライトをEtOAc(10mL)で2回洗浄した。有機物を濃縮して、0.0442g(0.1740ミリモル, 20%)の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 6.75(d, 1H, J=8.4Hz), 6.28(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.3Hz), 5.26-5.13(m, 1H), 4.10(t, 2H, J=5.7Hz), 3.80(s, 3H), 3.10-2.78(m, 6H), 2.27-2.05(m, 2H)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-フルオロ-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン(0.0442g, 0.1740ミリモル)及び5-(4-クロロフェニル)-3-[(1E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(0.056g, 0.1740ミリモル)をフラスコ内に入れた。フェノール(1g)を添加した。反応物を200℃に加熱し、全ての出発物質が消費されるまで45分間撹拌した。次いで、得られた混合物を室温まで冷却し、CH2Cl2(30mL)で希釈し、1N NaOH(30mL)で2回洗浄し、水(30mL)で1回洗浄し、ブライン(30mL)で1回洗浄し、MgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣を、クロマタトロン(98:2のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.010g(0.020ミリモル, 11%)の生成物を黄褐色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.13(s, 1H), 7.65(d, 2H, J=8.3Hz), 7.52(s, 1H), 7.43(d, 2H, J=8.4Hz), 7.00(d, 1H, J=8.4Hz), 6.93(m, 2H), 5.29-5.13(m, 1H), 4.23(t, 2H, J=5.7Hz), 3.88(s, 3H), 3.12-2.93(m, 5H), 2.68(bs, 1H), 2.25-2.06(m, 2H)；
LRMS M+H 500。
実施例(J1)
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4(3H)-キナゾリノン
Figure 2005510487
4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-2-ニトロベンズアミド
DCM中の3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]アニリン(43ミリモル, 10.0g)の溶液に、トリエチルアミン(52ミリモル, 5.2g)及び塩化4-クロロ-2-ニトロベンゾイル(9.5g, 43ミリモル)を添加し、一晩撹拌した。得られた反応混合物を2N HClで抽出した。得られた酸性水溶液を、2N NaOHを添加することにより塩基性とした。塩基性水溶液を一緒にしてDCMで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、標記化合物(11.5g, 69%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.66(4H, m), 2.49(4H, m), 2.75(2H, t, J=6.0Hz), 3.72(3H, s), 4.00(2H, t, J=6.0Hz), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 7.14(1H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, d, J=8.1Hz), 7.94(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, s), 10.55(1H, s)；
LCMS m/z = 420(m+H+)。
Figure 2005510487
2-アミノ-4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンズアミド
エタノール中の4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-2-ニトロベンズアミド(11.9ミリモル, 5.0g)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(35.8ミリモル, 8.1g)を添加した。得られた混合物を4時間加熱還流し、次いで、回転蒸発により濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解させ、酒石酸ナトリウムカリウム四水和物溶液で繰り返し洗浄した。粗生成物を、先ず、2N HClで抽出し、次いで、氷冷しながらNaOHを添加して塩基性とした。塩基性水溶液を一緒にしてDCMで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、脱水し、濃縮して、生成物(4.5g, 97%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.67(4H, m), 2.48(4H, m), 2.81(2H, t, J=5.8Hz), 3.75(3H, s), 4.10(2H, t, J=5.8Hz), 7.02(1H, d, J=6.2Hz), 7.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.16(1H, s), 7.62(1H, d, J=8.6Hz), 7.80(1H, s), 8.17(1H, d, 8.6Hz), 8.35(1H, s)；
LCMS m/z = 390(m+H+)。
Figure 2005510487
7-クロロ-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
2-アミノ-4-クロロ-N-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニルベンズアミド(11.6ミリモル, 4.5g)を90mLの88%ギ酸に溶解させ、3時間加熱還流した。回転蒸発により溶媒を除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、生成物(4.2g, 91%)を得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 1.82(4H, m), 2.65(4H, m), 2.88(2H, t, J=6.2Hz), 3.88(3H, s), 4.20(2H, t, J=6.4Hz), 6.89-6.91(2H, 重なり), 7.01(1H, d, J=10.1Hz), 7.49(1H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, s), 8.12(1H, s), 8.29(1H, d, 8.7Hz)；
LCMS m/z = 400(m+H+)。
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-4(3H)-キナゾリノン
先の反応工程で得た塩化アリール(150mg, 0.38ミリモル)、トリフルオロメチルフェニルボロン酸(130mg, 1.5当量)、ビス-t-ブチルビフェニルホスフィン(24mg, 20モル%)、酢酸パラジウム(9mg, 10モル%)及びフッ化カリウム(65mg, 3当量)を乾燥している丸底フラスコ内に入れた。これに、無水THF(2.0mL)を添加した。得られた反応混合物を70℃で3時間加熱し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、1N NaOHで洗浄し、水で洗浄した。水性洗浄液を酢酸エチルで2回逆抽出した。有機部分を脱水し、濃縮した。残渣を、1%トリエチルアミンを含むDCM中の10%アセトンで溶離させるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(0.36g, 61%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.98(4H, m), 3.02(4H, m), 3.24(2H, m), 3.89(3H, s), 4.38(2H, t, J= 5.5Hz), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.05(1H, d, J=9.5Hz), 7.76-7.83(5H, 重なり), 7.99(1H, s), 8.16(1H, s), 8.44(1H, d, 8.3Hz)；
LCMS m/z = 510(m+H+)。
実施例(J2)〜実施例(J12)は、実施例(J1)において記載した方法に準じて調製した。
実施例(J2)
Figure 2005510487
7-(4-フルオロ-3-メチルフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 2.05(4H, m), 2.37(3H, s), 3.30(4H, m), 3.46(2H, m), 3.88(3H, s), 4.42(2H, m), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.13(1H, d, J=8.9Hz), 7.48-7.54(2H, 重なり), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.91(1H, s), 8.14(1H, s), 8.38(1H, d, 8.5), 8.45(1H, bs)；
LCMS m/z = 474(m+H+)。
実施例(J3)
Figure 2005510487
3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-(4-メチルフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.99(4H, m), 2.17(3H, s), 3.14(4H, m), 3.34(2H, t, J=5.3Hz), 3.88(3H, s), 4.38(2H, t, J=5.3Hz), 6.93-6.97(2H, 重なり), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.1Hz), 7.63(1H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.2Hz), 7.96(1H, s), 8.13(1H, s), 8.39(1H, d, 8.3Hz), 8.48(1H, s)；
LCMS m/z = 455(m+H+)。
実施例(J4)
Figure 2005510487
7-(4-メトキシフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.85(4H, m), 2.72(4H, m), 3.04(2H, t, J=6.1Hz), 3.88(3H, s), 3.89(3H, s), 4.25(2H, t, J=6.2Hz), 6.94-7.05(5H, 重なり), 7.67(2H, d, J=8.4Hz), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H, s), 8.13(1H, s), 8.37(1H, d, 8.2Hz)；
LCMS m/z = 472(m+H+)。
実施例(J5)
Figure 2005510487
7-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.97(4H, m), 3.03(4H, m), 3.27(2H, t, J=5.6Hz), 3.88(3H, s), 4.34(2H, t, J =5.6Hz), 6.95-6.96(2H, m, 重なり), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.48(2H, d, J =8.4Hz), 7.65(2H, d, J=8.2Hz), 7.74(1H, d, J=8.2Hz), 7.94(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.3Hz), 8.50(1H, s)；
LCMS m/z = 476(m+H+)。
実施例(J6)
Figure 2005510487
7-(3-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CD3OD)：(マレイン酸塩)：δ 2.14(4H, bs), 3.47-3.54(4H, bs), 3.70(2H, t, J=5.3Hz), 3.92(3H, s), 4.40(2H, t, J=4.8Hz), 6.24(2H, s, マレイン酸), 7.08(1H, d, J=8.4Hz), 7.22-7.25(2H, m, 重なり), 7.45-7.54(2H, m, 重なり), 7.71(1H, d, J=7.6Hz), 7.78(1H, s), 7.88(1H, d, J=8.3Hz), 8.28(1H, s), 8.33-8.37(2H, m, 重なり)；
LCMS m/z = 476(m+H+)。
実施例(J7)
Figure 2005510487
7-(4-エチルフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.29(3H, t, J=7.6Hz), 1.82(4H, m), 2.62(4H, m), 2.73(2H, q, J=7.6Hz), 2.99(2H, t, J=3.6Hz), 3.87(3H, s), 4.22(2H, t, J=3.6Hz), 6.91-7.02(3H, m, 重なり), 7.34(2H, d, J=8.1Hz), 7.65(2H, d, J=8.1Hz), 7.78(1H, d, J=8.3), 7.96(1H, s), 8.12(1H, d, J=8.8Hz), 8.38(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
実施例(J8)
Figure 2005510487
7-(4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.83(4H, bs), 2.66(4H, bs), 2.99(2H, d, J=6.4Hz), 3.89(3H, s), 4.22(2H, t, J=6.4Hz), 6.92-6.95(2H, m, 重なり), 7.20(1H, t, J=8.1Hz), 7.67-7.71(3H, m, 重なり), 7.92(1H, s), 8.15(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 460(m+H+)。
実施例(J9)
Figure 2005510487
7-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：(マレイン酸塩)：δ 2.05(4H, bs), 3.18(4H, bs), 3.34(2H, bs), 3.89(3H, s), 4.46(2H, bs), 5.58(2H, s, マレイン酸), 6.93-6.97(2H, m, 重なり), 7.07(1H, d, J=8.5Hz), 7.28(1H, CDCl3と重なり), 7.58(1H, m), 7.69(1H, d, J= 8.4Hz), 7.75(1H, d, J=6.8Hz), 7.9(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 494(m+H+)。
実施例(J10)
Figure 2005510487
7-(3-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.94(4H, bs), 2.94(4H, bs), 3.19(2H, bs), 3.88(3H, s), 4.35(2H, t, J=5.7Hz), 6.92-7.05(2H, m, 重なり), 7.11(1H, m), 7.39-7.50(4H, m, 重なり), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.95(1H, s), 8.14(1H, s), 8.41(1H, d, J=8.5Hz)；
LCMS m/z = 460(m+H+)。
実施例(J11)
Figure 2005510487
3-3-クロロ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-フェニル-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.84(4H, bs), 2.73(4H, bs), 3.04(2H, t, J=5.8Hz), 4.27(2H, t, J=5.8Hz), 7.08(1H, d, J=8.8Hz), 7.29(1H, d, J=8.6), 7.44-7.53(3H, m, 重なり), 7.72(2H, d, J=7.2Hz), 7.80(1H, d, J=8.3Hz), 7.98(1H, s), 8.10(1H, s), 8.40(1H, d, J=8.2Hz)；
LCMS m/z = 446(m+H+)。
実施例(J12)
Figure 2005510487
3-3-クロロ-4-[2-(1-ピロリジニル)エトキシ]フェニル-7-(4-フルオロフェニル)-4(3H)-キナゾリノン
1H NMR(CDCl3)：δ 1.84(4H, bs), 2.75(4H, bs), 3.05(3H, t, J=5.5Hz), 4.28(3H, t, J=5.5Hz), 7.07(1H, d, J=8.8Hz), 7.17-7.29(3H, m, 重なり), 7.47(1H, s), 7.66-7.73(3H, m, 重なり), 7.91(1H, s), 8.09(1H, s), 8.38(1H, d, J=8.3Hz)；
LCMS m/z = 464(m+H+)。
実施例(J13)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル
エタノール(350mL)中の3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-2-チオフェンカルボン酸メチル(37.3ミリモル, 10.0g)及びN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(74.7ミリモル, 8.9g)の混合物を還流温度で3時間加熱した。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣に15mLのトルエンを添加し、回転蒸発により溶媒を除去した。これを3回繰り返した。得られた粘着性の残渣に20mLのヘキサンを添加した後、それが固体化するまで、0℃で酢酸エチルを徐々に添加した。生成した固体を濾過により採集して、生成物(11.9g, 98.9%)を得た。
1H NMR(CDCL3)：δ 3.08(6H, d, J=6.5Hz), 3.81(3H, s), 6.98(1H, s), 7.35(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.5Hz), 7.69(1H, s)；
LCMS m/z = 323(m+H+)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
フェノール(1.0g)中、120℃で、5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(857mg, 2.66ミリモル)と(2S,4R)-2-[(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)メチル]-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチル(900mg)を15分間混合した。反応混合物を後処理し、精製することにより、650mgの(2S,4R)-2-(4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェノキシメチル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボン酸t-ブチルを得た。この物質の一部(105mg, 0.179ミリモル)を、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物に溶解させた。得られた混合物を室温で10分間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解させ、NaHCO3の飽和溶液で洗浄し、ブラインで洗浄し、脱水し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.80(1H, m), 2.01(1H, m), 2.98(1H, d, J=11.9Hz), 3.15(1H, dd, J=11.9, 4.3Hz), 3.87(3H, s), 3.88-4.00(3H, m, 重なり), 4.50(1H, m), 6.89-6.94(2H, m, 重なり), 6.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(1H, s), 7.63(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
実施例(J14)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4R)-4-ヒドロキシ-1-メチルピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(J13)の標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.03-2.10(1H, m), 2.40-2.43(1H, m), 2.53(3H, s), 3.02-3.18(2H, m), 3.41-3.48(1H, m), 3.98-4.05(2H, m, 重なり), 4.49(1H, m), 6.90-6.98(3H, m, 重なり), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 9.73(1H, s)；
LCMS m/z = 498(m+H+)。
実施例(J15)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
(2S,4S)-4-フルオロ-2-(ヒドロキシメチル)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
(2S,4S)-4-フルオロ-1,2-ピロリジンジカルボン酸1-t-ブチル2-メチル(950mg, 3.9ミリモル)のTHF(20mL)溶液に、0℃で、5.8mLの2M LiBH4(11.6ミリモル, 3当量)をゆっくりと添加した。得られた混合物を一晩撹拌しながら放置したが、その間に、混合物の温度は室温まで上昇した。氷浴中で50%酢酸を用いて反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、それに、50mLのシリカゲルを加え、10分間撹拌した。これを濾過し、濾液を濃縮して、中間体(780mg, 93%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.48(9H, s), 1.98-2.29(2H, m, 重なり), 4.48-8.17(5H, m, 重なり), 5.15(1H, d, J=43Hz)。
Figure 2005510487
(2S,4S)-4-フルオロ-2-([(4-メチルフェニル)スルホニル]オキシメチル)-1-ピロリジンカルボン酸t-ブチル
先の反応工程で得た生成物を、標準的な条件下で、p-トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.42(9H, s), 2.04(1H, m), 2.34(1H, m), 2.45(3H, s), 3.58(2H, m, 重なり), 3.85(1H, m), 4.11-4.31(2H, m, 重なり), 5.19(1H, d, J=52.8Hz), 7.35(2H, m), 7.79(2H, d, J=8.4Hz)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)を先の反応工程の生成物を用いてアルキル化した後、ジクロロメタンとトリフルオロ酢酸の1:1混合物を用いてBOC基を除去することにより、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.98(1H, m), 2.25(1H, m), 3.00-3.12(1H, ddd, J=34.9, 13.0, 4.0), 3.34-3.43(1H, m), 3.87(3H, s), 4.09(2H, m), 5.18-5.34(1H, d, J=54.4Hz), 6.88-6.95(2H, m, 重なり), 7.03(1H, d, J=8.5Hz), 7.44(2H, d, J=8.5Hz), 7.51(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.4Hz), 8.13(1H, s)；
LCMS m/z = 486(m+H+)。
実施例(J16)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[(2S,4S)-4-フルオロ-1-メチルピロリジニル]メトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(J15)の標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
1H NMR(CD3OD)：(マレイン酸塩)：δ 2.26(1H, m), 2.88(1H, m), 3.25(3H, s), 3.40-3.52(1H, dd, J=39.6, 13.0Hz), 3.90(3H, s), 3.98(1H, m), 4.08(1H, m), 4.27(1H, t, J=9.9Hz), 4.54(1H, dd, J=11.0, 3.5Hz), 5.45(1H, d, J=14.7Hz), 6.24(2H, s, マレイン酸), 7.07(1H, d, J=8.6Hz), 7.18-7.22(2H, m, 重なり), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 7.72(1H, s), 7.82(2H, d, J=8.6Hz), 8.34(1H, s)；
LCMS m/z = 500(m+H+)。
実施例(J17)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-3-ピロリジニル)オキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)において記載した方法と類似した方法を用いて、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.06(1H, m), 2.34(1H, m), 2.40(3H, s), 2.53(1H, m), 2.78(2H, m), 2.93(1H, m), 3.86(3H, s), 4.88(1H, m), 6.89-6.93(2H, m, 重なり), 7.43(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.6Hz), 8.13(1H, s)；
LCMS m/z = 468(m+H+)。
実施例(J18)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(1-メチル-3-ピペリジニル)メトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(77mg, 0.20ミリモル；この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)及び3-(クロロメチル)-1-メチルピペリジン(74mg)を含有する溶液をCs2CO3(261mg, 0.80ミリモル)と混合した。得られた混合物を85℃で3時間加熱した後、室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈し、NaHCO3の飽和溶液及びブラインで洗浄し、脱水し(MgSO4)、減圧下に濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製して、標記化合物を得た。
1H NMR(CDCl3) δ 1.15(1H, m), 1.69-2.03(5H, m), 2.23-2.27(1H, m), 2.31(3H, s), 2.78(1H, m), 2.99(1H, m), 3.87(3H, s), 3.94(2H, m), 6.86-6.98(3H, m, 重なり), 7.43(2H, d, J=8.3Hz), 7.52(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 8.12(1H, s)
LCMS m/z = 496(m+H+)。
実施例(J19)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アミノエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-イソチオシアナトエトキシ)-3-メトキシフェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H16)で得た第一級アミン生成物(0.82ミリモル, 350mg)を、DCM(10mL)中で、ジピリジルチオノカルボネート(0.82ミリモル, 190mg)と一晩反応させた。回転蒸発により溶媒を除去した。残渣を、100%DCMからDCM中の10%アセトンで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(385mg, 100%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 3.91(3H, s), 3.95(2H, t, J=5.5Hz), 4.28(2H, t, J=5.5Hz), 6.95(1H, dd, J=8.4Hz, 2,4Hz), 7.00(1H, d, J=2.4Hz), 7.06(1H, d, J=8.4Hz), 7.45(2H, dd, J=6.6Hz, 1.9Hz), 7.54(1H, s), 7.66(2H, dd, J=6.6Hz, 1.8Hz), 8.14(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-[5-(4-メチルフェニル)-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル]アミノエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た生成物(0.18ミリモル, 85mg)を、4当量のEDCを含む2mLのDMSO中で、4-メチルベンゾヒドラジド(0.20ミリモル, 30mg)と一晩反応させた。反応混合物をDCMで希釈し、水で洗浄し、重炭酸ナトリウム飽和溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで脱水した後、回転蒸発により溶媒を除去した。最終生成物を再結晶により精製して、標記化合物(86mg, 82%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.39(3H, s), 3.88(5H, m, 重なり), 4.31(2H, t, J= 4.9Hz), 6.93(1H, dd, J=8.4Hz, 2.4Hz), 6.98(1H, d, J=2.4Hz), 7.05(1H, d, J=8.4Hz), 7.25(2H, m, CDCL3と重なり), 7.44(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.7Hz), 7.79(2H, d, J=8.3Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 586(m+H+)。
実施例(K1)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Pd(OH)2/C(0.1g)を含む2-メトキシ-4-ニトロフェノール(6.76g, 0.04モル)のジオキサン(20mL)溶液を、45psiの水素圧下、パール振盪装置で2時間撹拌した。反応混合物を窒素雰囲気下に移し、セライトで濾過し、ジオキサン溶液(30mL)として、5-(4-クロロフェニル)-3-[(1Z)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノチオフェン-2-カルボン酸メチル(5.4g, 0.02モル；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)に加えた。この溶液を濃縮し、40mLの無水エタノール溶液として一晩還流した。反応混合物の温度が室温になったとき、沈澱した固体を濾過し、エタノールを用いて摩砕した後、ジエチルエーテルを用いて摩砕して、白色の固体(2.7g, 0.007モル, 35%)を得た。
LCMS m/z 385(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.40(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.18(s, 1H), 6.90(m, 2H), 3.80(s, 3H)ppm。
Figure 2005510487
3-[4-(3-ブロモプロポキシ)-3-メトキシフェニル]-6-(4-クロロフェニル)チエン[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
炭酸セシウム(1.7g, 0.0052モル)、6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.5g, 0.0013モル)、1,3-ジブロモプロパン(2.01g, 0.010モル)及びDMF(30mL)の混合物を、間欠的に混合しながら、75℃に一晩加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、エーテルと水の混合物で希釈した。沈澱した固体を濾過し、次いで、エーテルを用いて摩砕して、白色の粉末(0.60g, 92%)を得た。
LCMS m/z 506(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.18(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.18(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.70(t, 2H), 2.30(m, 2H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
先の反応工程で得た中間体(.050g, .0001モル)とピロリジンのDMF(0.25mL)溶液を室温で一晩撹拌し、エーテル/水で希釈し、濾過して、黄色の固体(0.026g, 53%)を得た。
LCMS m/z 496(MH+)。
実施例(K2)〜実施例(K12)は、実施例(K1)について詳記した方法に準じて調製した。
実施例(K2)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-ピペリジン-1-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 510(MH+)。
実施例(K3)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(3-モルホリン-4-イルプロポキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 512(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.22(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.05(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.60(m, 4H), 2.45(t, 2H), 2.40(m, 4H), 1.90(m, 2H)ppm。
実施例(K4)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロプロピルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 482(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 2.78(t, 2H), 2.25(br, 1H), 2.09(t, 1H), 1.90(m, 2H), 0.40(m, 2H), 0.20(m, 2H)ppm。
実施例(K5)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロブチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.20(t, 1H), 2.60(t, 2H), 2.10(m, 2H), 1.83(m, 2H), 1.61(m, 4H)ppm。
実施例(K6)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロペンチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 510(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.61(t, 2H), 1.90(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.30(m, 2H)ppm。
実施例(K7)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(シクロヘキシルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 524(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.30(m, 1H), 3.00(t, 1H), 2.61(t, 2H), 1.90(t, 2H), 1.70(m, 2H), 1.61(m, 2H), 1.45(m, 2H), 1.30(m, 2H)ppm。
実施例(K8)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-3-[(2S)-2-(ヒドロキシメチル)ピロリジン-1-イル]プロポキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 526(MH+)。
実施例(K9)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシ-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 470(MH+)。
実施例(K10)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジエチルアミノ)プロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 498(MH+)。
実施例(K11)
Figure 2005510487
3-(4-3-[ベンジル(メチル)アミノ]プロポキシ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 546(MH+)。
実施例(K12)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-3-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]プロポキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z 512(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 4.63(d, 1H), 4.18(m, 1H), 4.09(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(m, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 2.78(t, 2H), 2.22-2.70(m, 2H), 1.90(m, 2H)ppm。
実施例(K13)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
Figure 2005510487
3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
2-メトキシベンゼン-1,4-ジアミンを用いて、6-(4-クロロフェニル)-3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(この化合物の調製に関しては、実施例(K1)中に見いだすことができる)の調製方法に準じて調製することにより、生成物(0.19g, 50%)を黄色の粉末として得た。
LCMS m/z 384(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.80(d, 1H), 6.75(d, 1H), 5.05(s, 2H), 3.80(s, 3H)ppm。
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2-ピロリジン-1-イルアセトアミド
先の反応工程で得た物質を、塩化クロロアセチルと反応させた後、ピロリジンと反応させて、標記化合物(0.028g, 44%)を金色の粉末として得た。
LCMS m/z 495(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.65(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.35(d, 1 H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.10(d, 1H), 3.90(s, 3H), 3.42(m, 2H), 2.60(m, 4H), 1.80(m, 4H)ppm。
実施例(K14)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド
3-(4-アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-クロロ-フェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.050g, .0013モル；この化合物の調製に関しては、実施例(K13)中に見いだすことができる)及びp-トルエンスルホニルクロリドのピリジン(1mL)溶液を、室温で一晩撹拌し、次いで、水で希釈し、濾過して、白色の粉末(.056g 81%)を得た。
LCMS m/z 538(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.72(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.70(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.38(d, 2H), 7.35(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.05(d, 1H), 3.62(s, 3H), 2.41(s, 3H)ppm。
実施例(K15)
Figure 2005510487
N-(3-ブロモプロピル)-N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド
炭酸セシウム(2.9g, 0.0088モル)、N-4-[6-(4-クロロ-フェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド(1.2g, 0.0022モル；実施例(K14)の標記化合物)、1,3-ジブロモプロパン(3.6g, 0.018モル)及びDMF(30mL)の混合物を、間欠的に混合しながら、75℃に一晩加熱した。次いで、混合物の温度が室温になったとき、エーテルと水の混合物で希釈した。沈澱した固体を濾過し、次いで、エーテルを用いて摩砕して、白色の粉末(1.2g, 83%)を得た。
LCMS m/z 659(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 4H), 7.40(d, 2H), 7.32(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.18(d, 1H), 3.62(t, 2H), 3.58(t, 2H), 3.50(s, 3H), 2.41(s, 3H), 1.95(t, 2H)ppm。
実施例(K16)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-4-メチルベンゼン-スルホンアミド
N-(3-ブロモプロピル)-N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチルベンゼンスルホンアミド(実施例(K15)の標記化合物)とジメチルアミンを反応させることにより、標記化合物を調製した。
LCMS m/z 623(MH+)。
実施例(K17)〜実施例(K19)は、実施例(K16)の調製における方法と類似の方法により調製した。
実施例(K17)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-[3-(ジエチルアミノ)プロピル]-4-メチルベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 651(MH+)。
実施例(K18)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチル-N-(3-ピペリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 663(MH+)。
実施例(K19)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-4-メチル-N-(3-ピロリジン-1-イルプロピル)ベンゼン-スルホンアミド
LCMS m/z 649(MH+)。
実施例(K20)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
2-メトキシ-4-ニトロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アニリン
1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(2.0g, 10.7ミリモル)と2-ピロリジン-1-イルエタンアミン(2.5g, 22ミリモル)のみからなる混合物を75℃に一晩加熱した。次いで、エタノール(100%)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、黄色の固体(0.67g, 24%)を得た。
LCMS m/z 266(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.63(d, 1H), 7.56(s, 1H), 6.67(d, 1H), 6.45(br, 1H), 3.90(s, 3H), 3.38(m, 2H), 2.77(m, 2H), 2.63(m, 2H), 2.50(m, 2H), 1.73(m, 4H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)における方法と類似の方法により、先の反応工程で得た生成物から標記化合物を得た。
LCMS m/z 481(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.10(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
実施例(K21)〜実施例(K23)は、実施例(K20)の標記化合物を適切なアシル化剤と反応させることにより調製した。
実施例(K21)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-2,2,2-トリフルオロ-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
LCMS m/z 577(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.10(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.20(m, 2H), 2.69(m, 2H), 2.50(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
実施例(K22)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)-2-フルアミド
LCMS m/z 575(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.60(d, 2H), 7.42(s, 1H), 7.22(d, 1H), 7.20(s, 1H), 6.60(m, 2H), 4.10(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.70(s, 3H), 2.80(m, 4H), 1.80(m, 4H)ppm。
実施例(K23)
Figure 2005510487
N-4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル-N-(2-ピロリジン-1-イルエチル)アセトアミド
LCMS m/z 523(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.42(d, 1H), 7.22(d, 1H), 3.90(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.38-3.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.75(s, 3H), 1.65(m, 4H)ppm。
実施例(K24)
Figure 2005510487
4-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-メトキシフェニル(2-ピロリジン-1-イルエチル)ホルムアミド
ギ酸(88%, 2mL)中の6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピロリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(.050g, 0.1ミリモル)の溶液を加熱還流し、濃縮し、次いで、水性水酸化ナトリウム(0.1N, 2mL)で希釈することにより、生成物(.051g, 100%)が白色の固体として沈澱した。
LCMS m/z 509(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.50(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.43(d, 1H), 7.42(s, 1H), 7.20(d, 1H), 3.82(s, 3H), 3.78(t, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 2.40(m, 4H), 1.70(m, 4H)ppm。
実施例(K25)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[メチル(2-ピロリジン-1-イルエチル)-アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)で得た標記化合物を実施例(H18)において記載した方法で処理することにより標記化合物を得た。
LCMS m/z 495(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.05(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.40-3.50(m, 4H), 3.30(m, 4H), 2.80(s, 3H), 1.70(m, 4H)ppm。
実施例(K26)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
(2S)-2-[(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)メチル]-1-メチルピロリジン
[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メタノール(11.5g, 0.10モル)、DMF(150mL)及びNaH(4.0g, 鉱油中60%, 0.1モル)の混合物を、窒素雰囲気下、30分間撹拌した。1-クロロ-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(18.7g, 0.10モル)のDMF(100mL)溶液を添加し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、次いで、濃縮して、生成物(16.78g, 63%)を黄褐色の油状物として得た。
LCMS m/z 267(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88(d, 1H), 7.73(s, 1H), 7.19(d, 1H), 4.06(m, 2H), 3.88(s, 3H), 2.80(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.36(s, 3H), 2.20(m, 1H), 1.90(m, 1H), 1.67(m, 3H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(H30)の方法と類似の方法を用いて、先の反応工程の生成物から、標記化合物を調製した。
LCMS m/z 482(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.8-4.10(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.95(t, 1H), 2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 1.95(m, 1H), 1.50-1.80(m, 3H)ppm。
実施例(K27)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
2-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]-1-メチルピロリジン
この中間体は、実施例(K26)の方法と類似の方法を用いて調製した。
LCMS m/z 281(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.88(d, 1H), 7.75(s, 1H), 7.19(d, 1H), 4.18(t, 2H), 3.88(s, 3H), 2.90(m, 1H), 2.20(s, 3H), 2.10(m, 2H), 1.60(m, 2H), 1.90(m, 1H), 1.67(m, 3H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(1-メチルピロリジン-2-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)に記載されている方法と類似の方法を用いて標記化合物を得た。
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.00-7.20(m, 2H), 4.10d(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.00(m, 3H), 2.20(s, 3H), 2.10(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.70(m, 4H)ppm。
実施例(K28)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン
炭酸カリウム(27.6g, 0.2モル)、2-メトキシ-4-ニトロフェノール(16.9g, 0.1モル)、1,2-ジブロモエタン(94g, 0.50モル)及びアセトニトリルの混合物を2日間還流し、濃縮し、酢酸エチル中で水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して白色の粉末とし、エーテルを用いて摩砕し、濾過し、次いで、濃縮して、薄黄色の粉末(15.8g, 58%)を得た。
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.90(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.55(t, 2H), 3.80(s, 3H), 3.75(t, 2H)ppm。
Figure 2005510487
(3R)-1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
先の工程の生成物(5.52g, .02モル)、(3R)-ピロリジン-3-オール(3.48g, .04モル)及びジオキサンの混合物を、室温で一晩混合し、水性NaOH(20mL, 1N)で希釈し、酢酸エチル中で水で3回抽出し、乾燥させ、濾過し、濃縮して、金色の粘性の油状物(3.08g, .011モル)を得た。
LCMS m/z 283(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 7.90(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.20(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.50(t, 1H), 4.20(t, 2H), 3.89(m, 2H), 3.81(s, 3H), 2.80(m, 2H), 2.6(q, 1H), 2.40(m, 1H), 1.97(m, 1H), 1.50(m, 1H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-2-[(3R)-3-ヒドロキシピロリジン-1-イル]エトキシ-3-メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(30)の方法に類似した方法を用いて、先の工程の生成物から標記化合物を得た。
LCMS m/z 498(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.11(d, 1H), 7.04(d, 1H), 4.70(d, 1H), 4.20(br, 1H), 4.10(t, 2H), 3.80(s, 3H), 2.82(m, 2H), 2.70(m, 1H), 2.40(m, 1H), 2.00(m, 1H), 1.58(m, 3H)ppm。
実施例(K29)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミド
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.50g, 0.001モル)のDMSO溶液に、170℃で、水性NaOH(4mL, 1N)を添加した。5分後、ゴム質の沈澱物を水を用いて摩砕し、固体化させることにより、黄褐色の固体(0.30g, 60%)を得た。
LCMS m/z 472(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.20(s, 1H), 7.65(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.35(s, 1H), 7.20(d, 1H), 7.04(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.63(br s, 2H), 4.00(t, 2H), 3.75(s, 3H), 2.75(t, 2H), 2.55(m, 4H), 1.65(m, 4H)ppm。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]-2-メチルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)-N-[3-メトキシ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チオフェン-2-カルボキサミドと氷酢酸の混合物を一晩還流し、濃縮して琥珀色の粘性の油状物とし、水を用いて摩砕し、次いで、濾過して、標記化合物の酢酸塩(.032g, 64%)を黄褐色の固体として得た。
LCMS m/z 496(MH+)；
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.35(br, 1H), 8.00(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.55(d, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 6.95(d, 1H), 4.20(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.75(m, 2H), 2.55(m, 4H), 2.20(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.65(m, 4H)ppm。
実施例(K30)
Figure 2005510487
3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]アミノ-3-メトキシフェニル)-6-(4-フルオロフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.38(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.20(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.28(m, 2H), 3.62(t, 2H), 1.00(t, 6H)。
実施例(K31)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-[3-メトキシ-4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
LCMS m/z = 451(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.18(s, 1H), 7.05(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.01(m, 4H), 2.20(s, 3H)。
実施例(K32)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロピル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
LCMS m/z = 493(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.90(d, 1H), 6.60(d, 1H), 5.28(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.55(m, 4H), 3.12(q, 2H), 2.20(t, 2H), 1.95(qnt, 2H), 1.77(m, 2H)。
実施例(K33)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[(2-ピペリジン-1-イルエチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を得た。
LCMS m/z = 479(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(d, 2H), 7.90(s, 1H), 7.38(d, 2H), 7.00(s, 1H), 6.95(d, 1H), 6.62(d, 1H), 5.20(t, 1H), 3.80(s, 3H), 3.25-3.50(m, 2H), 3.20(m, 2H), 2.40(t, 4H), 1.37-1.60(m, 6H)。
実施例(K34)
Figure 2005510487
3-(3-メトキシ-4-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)-6-フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
LCMS m/z = 448(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.92(d, 1H), 7.50(d, 1H), 7.40-7.60(m, 3H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.05(d, 1H), 4.02(m, 1H), 3.90(m, 1H), 3.80(s, 3H), 3.00(m, 1H), 2.60(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 2.00(m, 1H), 1.65(m, 2H), 1.60(m, 1H)。
実施例(K35)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2R)-ピロリジン-2-イルメチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.08(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.78(d, 1H), 5.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.10-3.50(m, 6H), 1.98(m, 4H)。
実施例(K36)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2S)-ピロリジン-2-イルメチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
LCMS m/z = 467(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.95(d, 2H), 7.60(d, 2H), 7.08(s, 1H), 6.98(d, 1H), 6.78(d, 1H), 5.60(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.10-3.50(m, 6H), 1.98(m, 4H)。
実施例(K37)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-(3-メトキシ-4-[(2R)-1-メチルピロリジン-2-イル]メトキシフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K26)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
LCMS m/z = 466(m+H+)；
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.40(s, 1H), 8.00(dd, 1H), 7.95(s, 1H), 7.40(dd, 2H), 7.20(s, 1H), 7.10(d, 1H), 7.02(d, 1H), 3.8-4.10(m, 2H), 3.80(s, 3H), 2.98(t, 1H), 2.62(m, 1H), 2.40(s, 3H), 2.20(q, 1H), 2.00(m, 1H), 1.50-1.80(m, 3H)ppm。
実施例(L1)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジメチルアミノ)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(K20)において記載した方法に類似した方法を用いて標記化合物を調製した。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.35(s, 1H), 7.93(m, 3H), 7.58(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.70(d, 2H, J=8.7Hz), 5.81(t, 1H, J=5.4Hz), 3.16(q, 2H), 2.46(q, 2H), 2.20(s, 6H)；
LCMS m/z = 425(m+H+)；
計算値： C, 62.18； H, 4.98； N, 13.18；
実測値： C, 62.02； H, 4.97； N, 13.06。
実施例(L2)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[[2-(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン 塩酸塩
実施例(L1)で得た標記化合物(0.12g)を88%ギ酸(1mL)と37%ホルムアルデヒド(2mL)中に溶解させた。反応混合物を2時間還流し、回転蒸発器で濃縮し、白色のペースト状物質を得た。このペースト状物質をメタノールに溶解させ、ジオキサン中の1当量のHClを添加した。得られた塩酸塩をエーテルを用いて摩砕し、濾過して、生成物(0.11g)を固体として得た。
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.37(s, 1H), 7.99(m, 3H), 7.58(d, 2H, J=8.6Hz), 7.45(d, 2H, J=8.5Hz), 6.80(d, 2H, J=9.0Hz), 4.93(s, 2H), 3.98(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.28(s, 6H)；
LCMS m/z = 437(m+H+)。
実施例(L3)〜実施例(L5)は、実施例(K20)において記載した方法と類似した方法を用いて調製した。
実施例(L3)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(1-ピロリジニル)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.34(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.59(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.68(d, 2H, J=8.8Hz), 5.90(t, 1H, J=5.4Hz), 3.19(q, 2H), 2.63(q, 2H), 2.51(s, 4H), 1.71(s, 4H)；
LCMS m/z = 451(m+H+)；
計算値： C, 63.98； H, 5.14； N, 12.42；
実測値： C, 63.87； H, 5.18； N, 12.37。
実施例(L4)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(4-モルホリニル)エチル]アミノフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.34(s, 1H), 7.95(m, 3H), 7.59(d, 2H, J=8.6Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 6.68(d, 2H, J=8.8Hz), 5.87(t, 1H, J=5.4Hz), 3.60(m, 4H), 3.19(q, 2H), 2.52(m, 2H), 2.50(m, 4H)；
LCMS m/z = 467(m+H+)；
計算値： C, 61.73； H, 4.96； N, 12.00；
実測値： C, 61.80； H, 4.96； N, 11.93。
実施例(L5)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(4-メチル-1-ピペラジニル)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(DMSO-D6)：δ 8.38(s, 1H), 7.98(m, 3H), 7.60(d, 2H, J=8.5Hz), 7.35(d, 2H, J=8.7Hz), 7.09(d, 2H, J=9.0Hz), 3.22(m, 4H), 2.50(m, 4H), 2.24(s, 3H)；
LCMS m/z = 437(m+H+)；
計算値(0.1 H2O)：C, 62.96, H, 4.87, N, 12.77；
実測値 ：C, 62.75, H, 4.82, N, 12.55。
実施例(M1)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルアニリン
DMF(23mL)中の4-アミノチオフェノール(23.0ミリモル, 2.88g)の溶液に、塩化2-(ジエチルアミノ)エチル塩酸塩(11.5ミリモル, 1.98g)及び炭酸セシウム(34.5ミリモル, 11.2g)を添加した。得られた混合物を60℃に3時間加熱し、回転蒸発により溶媒を除去した。残渣をジクロロメタンと水の間で分配させ、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。残渣を、1%トリエチルアミンを含むジクロロメタン中の5%メタノールで溶離させるフラッシュクロマトグラフィーで精製して、標記化合物(1.26g, 49%)を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 0.98(6H, t, J=7.0Hz), 2.51(4H, q, J=7.1Hz), 2.65(2H, t, J=8.1Hz), 2.85(2H, t, J=8.3Hz), 6.61(2H, d, J=8.6Hz), 7.25(2H, d, J=8.6Hz)；
LCMS m/z = 225(m+H+)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
4-[2-(ジエチルアミノ)エチル]スルファニルアニリン(1.0ミリモル, 271mg)、アミジン(5-(4-クロロフェニル)-3-[(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル, 1.0ミリモル, 322mg；この化合物の調製に関しては、実施例(J13)中に見いだすことができる)及びフェノール(350mg)の混合物を190℃に20分間加熱し、室温まで冷却し、次いで、メタノールで洗浄した。粗固体生成物を濾過により採集して、最少量のジクロロメタンに溶解させた。メタノールをゆっくりと添加し、一晩放置することにより、標記化合物(180mg, 39%)が白色の固体として沈澱した。
1H NMR(CDCl3)：δ 1.05(6H, t, J=7.2Hz), 2.61(4H, q, J=7.1Hz), 2.78(2H, t, J=7.6Hz), 3.10(2H, t, J=7.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.6Hz), 7.45(4H, m, 重なり), 7.53(1H, s), 7.65(2H, d, J=8.5Hz), 8.12(1H, s)；
LCMS m/z = 470(m+H+)。
実施例(M2)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-(4-[2-(4-モルホリニル)エチル]スルファニルフェニル)チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
実施例(M1)において記載した方法に準じて、実施例(M2)を調製した。
1H NMR(CDCl3)：δ 2.50(4H, t, J=4.5Hz), 2.68(2H, m), 3.12(2H, m), 3.72(2H, t, J=4.6Hz), 7.34(2H, d, J=8.7Hz), 7.44(4H, m, 重なり), 7.52(1H, s), 7.64(2H, d, J=8.56Hz), 8.10(1H, s)；
LCMS m/z = 484(m+H+)。
実施例(N1)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
Figure 2005510487
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
1-(2-ブロモエトキシ)-2-メトキシ-4-ニトロベンゼン(0.756g, 2.7395ミリモル)、3-ピロリジノール(0.477g, 5.479ミリモル)及びトリエチルアミン(0.554g, 5.479ミリモル)をDMF(10mL)中で混合し、80℃に加熱した。反応物を2時間撹拌し、室温まで冷却し、EtOAc(100mL)で希釈し、水(100mL)で2回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮して、0.3967g(1.407ミリモル, 51%)の所望の生成物を暗褐色の油状物として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 7.90(d, 1H, J=9.0Hz), 7.75(s, 1H), 6.93(d, 1H, J=9.0Hz), 4.38(m, 1H), 4.24(t, 2H, J=6.2Hz), 3.95(s, 3H), 3.2-3.0(m, 4H), 3.0-2.90(m, 1H), 2.8-2.70(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H)。
Figure 2005510487
1-[2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール
1-[2-(2-メトキシ-4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール(0.169g, 0.583ミリモル)をEtOAc(5mL)中に入れ、10%Pd/C(0.016g)を添加した。反応物に水素ガスを通気し、次いで、反応物を水素雰囲気下においた。一晩撹拌し、セライトで濾過し、濃縮して、0.118g(0.470ミリモル, 81%)の所望の生成物を得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 6.74(d, 1H, J=8.5Hz), 6.28(s, 1H), 6.19(d, 1H, J=8.5Hz), 4.34(m, 1H), 4.05(t, 2H, J=6.2Hz), 3.79(s, 3H), 3.03-2.83(m, 5H), 2.63-2.59(m, 1H), 2.42-2.38(m, 1H), 2.23-2.14(m, 1H), 1.75(m, 1H)。
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
3-アミノ-5-(4-クロロフェニル)チオフェン-2-カルボン酸メチル(0.126g, 0.470ミリモル)を、DMF(1mL)とN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1mL)の混合物に溶解させ、110℃で2時間撹拌した。次いで、得られた混合物を濃縮乾燥させた。無水エタノール(2mL)中の1-[2-(4-アミノ-2-メトキシフェノキシ)エチル]ピロリジン-3-オール(0.118g, 0.470ミリモル；先の工程に記載されている)を添加し、反応物を油浴中で加熱還流した。得られた混合物を18時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、沈澱物を採集し、冷エタノール(5mL)で2回洗浄して、0.039g(0.078ミリモル, 17%)の標記化合物を灰色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s, 2H), 7.66(d, 2H, J=8.4Hz), 7.53(s, 1H), 7.45(d, 2H, J=8.4Hz), 7.02(d, 1H, 8.3Hz), 6.93(m, 2H), 4.39(m, 1H), 4.24(t, 2H, J=6.0Hz), 3.95(s, 3H), 3.2-3.0(m, 4H), 3.0-2.90(m, 1H), 2.8-2.70(m, 1H), 2.60-2.50(m, 1H), 2.30-2.20(m, 1H), 1.85-1.75(m, 1H)；
LCMS M+H 498。
実施例(N2)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
塩化メチレン(2mL)が入っているフラスコに、塩化オキサリル(0.042g, 0.33ミリモル)を入れた。反応物を-78℃に冷却した。DMSO(0.052g, 0.67ミリモル)を添加し、反応物を10分間撹拌した。反応物に、塩化メチレン(2mL)中の6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-ヒドロキシピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン(0.064g, 0.13ミリモル)を添加し、-78℃で1時間撹拌した。トリエチルアミン(0.13g, 1.29ミリモル)を添加した。反応物を室温まで昇温させ、塩化メチレン(10mL)で希釈し、水(50mL)で2回洗浄した。有機物をMgSO4で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた残渣をクロマタトロン(90:10のCH2Cl2:MeOH)で精製して、0.019g(0.038ミリモル, 30%)の所望の生成物を淡黄色の固体として得た。
1H NMR(CDCl3)：δ 8.14(s, 2H), 7.65(d, 2H, J=8.5Hz), 7.53(s, 1H), 7.44(d, 2H, J=8.4Hz), 7.02(d, 1H, 8.4Hz), 6.93(m, 2H), 4.22(t, 2H, J=6.5Hz), 3.88(s, 3H), 3.15(s, 2H), 3.09-3.05(m, 4H), 2.43(t, 2H, J=7.0Hz)；
LCMS M+H 497。
実施例(O1)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
THF中の1-(2-ヒドロキシエチル)ピロリジンの溶液を、N2下、25℃で、THF中のNaHのスラリーに5分間かけて滴下で加えた。得られた混合物を25℃で30分間撹拌したが、その間に、暗琥珀色の溶液になった。THF中の4-ニトロフルオロベンゼンの溶液を滴下で加え、得られた混合物を25℃で48時間撹拌した。暗褐色の溶液を、飽和NaHCO3水溶液を添加することにより注意深くクエンチし、EtOAcで希釈した。水層をEtOAcで3回抽出し、有機抽出物を一緒にして、飽和水性NaHCO3で洗浄し、ブラインで2回洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧下に濃縮して、薄い琥珀色の油状物を得た。この油状物は、さらに精製することなく使用した。EtOH中の1-[2-(4-ニトロフェノキシ)エチル]ピロリジンの溶液を、N2下、10%Pd/Cで処理し、パール装置を用いて水素雰囲気下に置いた。得られた混合物を、〜45psiの水素圧下で3時間撹拌し、次いで、N2でパージし、N2下、セライトのプラグ(EtOAc/EtOHによる洗浄)で濾過して、暗褐色の油状物を得た。この油状物を、フラッシュクロマトグラフィー(12gのシリカゲルが予め詰められているISCOカラム, 0-15% CH3OH/CH2Cl2)で精製して、4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)アニリンを褐色の油状物として得た。EtOH中の5-(4-クロロフェニル)-3-[(E)-(ジメチルアミノ)メチリデン]アミノ-2-チオフェンカルボン酸メチル(実施例(J13))及びアニリンの溶液をN2下で撹拌し、還流温度で48時間加熱した。得られた混合物を濾過し、白色の固体をEtOHで洗浄し、減圧下に乾燥させた。逆相クロマトグラフィー(Gilson, 10-95%アセトニトリル/水)で精製し、凍結乾燥により濃縮して、所望の生成物のTFA塩を得た。
1H NMR(DMSO-d6)：δ 9.80(br s, 1H), 8.37(s, 1 H), 7.96(s, 1H), 7.91(d, J=8.8Hz, 2 H), 7.56(d, J=8.8Hz, 2H), 7.50(d, J=9Hz, 2H), 7.16(d, J=9Hz, 2H), 4.36(m, 2H), 3.61(m, 4H), 3.14(m, 2H), 2.03(m, 2H), 1.88(m, 2H)；
LCMS m/z = 452(M++H)。
実施例(O2)〜実施例(O6)は、実施例(O1)において記載した方法と類似した方法により調製した。
実施例(O2)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.39(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=8.7Hz, 2H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.17(d, J=2.4Hz, 1H), 7.09(d, J=8.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.6, 2.4Hz, 1H), 3.77(s, 3H), 3.73(s, 2H), 2.25(m, 2H), 2.20(m, 4H), 0.95(s, 6H)；
LCMS m/z 499(M+H+)。
実施例(O3)
Figure 2005510487
6-(4-フルオロフェニル)-3-4-[3-(ジメチルアミノ)-2,2-ジメチルプロポキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 9.23(br s, 1H), 8.38(s, 1H), 7.95(dd, J=8.8, 5.1Hz, 2H), 7.92(s, 1H), 7.36(見掛け t, J=8.8Hz, 2H), 7.23(d, J=2.3Hz, 1H), 7.15(d, J=8.6Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.6, 2.3Hz, 1H), 3.94(s, 3H), 3.80(br s, 1H), 3.22(s, 2H), 2.87(s, 2H), 1.15(s, 6H)；
LCMS m/z 482(M+H+)。
実施例(O4)
Figure 2005510487
5-[6-(4-クロロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾニトリル
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 10.65(br s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.09(d, J=2.6Hz, 1H), 8.00(s, 1H), 7.93(不明瞭 d, J=9.2, 1H), 7.57(d, J=8.7Hz, 2H), 7.50(d, J=9.2Hz, 1H), 4.60(t, J=4.6Hz, 2H), 3.71-3.65(m, 4H), 3.17(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.89(m, 2H)；
LCMS m/z 477(M+H+)。
実施例(O5)
Figure 2005510487
5-[6-(4-フルオロフェニル)-4-オキソチエノ[3,2-d]ピリミジン-3(4H)-イル]-2-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)ベンゾニトリル
HCl塩としてキャラクタリゼーションした：
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 10.59(br s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.10(d, J=2.6Hz, 1H), 7.96-7.92(m, 4H), 7.51(d, J=9.2Hz, 1H), 7.36(見掛け t, J=8.8Hz, 2H), 4.60(t, J=4.6Hz, 2H), 3.73-3.60(m, 4H), 3.17(m, 2H), 2.04(m, 2H), 1.88(m, 2H)；
LCMS m/z 461(M+H+)。
実施例(O6)
Figure 2005510487
6-(4-クロロフェニル)-3-[3-フルオロ-4-(2-ピロリジン-1-イルエトキシ)フェニル]チエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
1H NMR(300MHz, DMSO-d6)：δ 8.40(s, 1H), 7.97(s, 1H), 7.92(d, J=8.5Hz, 2H), 7.57(d, J=8.5Hz, 2H), 7.55(m, 1H), 7.36-7.32(m, 2H), 4.22(t, J=5.7Hz, 2H), 2.84(m, 2H), 2.51(br s, 4H), 1.86(m, 4H)；
LCMS m/z 471(M+H+)。
本発明で使用される化合物の活性は、以下に示すMCHR1の機能アッセイで評価することができる。
材料
黒色の96-ウェル組織培養処理プレート(#3904)はCorning Costar(Cambridge, MA)から入手し、LucPlusTMルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイキット(#6016969)はPackard(Meriden, CT)から入手し、プレートシール(#097-05-00006)はBeckman/Sagian(Fullerton, CA)から入手した。DMEM/F12培地(#11039-021)、ウシ胎児血清(#16140-071)、L-グルタミン(#25030-081)、0.05%トリプシン(#25300-054)、G418(#10131-035)及びdPBS(#4190-144)はGibco BRL(Gaithersburg, MD)から入手した。トロンビン(T7009)はSigma Chemical Co(St. Louis, MO)から入手し、MCHペプチド(H-1482)はBaChem California(Torrance, CA)から入手した。チャイニーズハムスター卵巣(CHO-K1)細胞はAmerican Type Culture Collection(Rockville, MD)から入手した。
方法
elkgal4-luc+レポーター遺伝子(宿主)を安定的に発現しているCHO細胞を、エレクトロポレーションにより、ヒトメラニン凝集ホルモン１受容体でトランスフェクトした。機能的拮抗薬アッセイ用に、G418を用いて安定的なクローンを選択した。T225フラスコ内の完全培地(DMEM/F12, 5% FBS, 2mM L-グルタミン)中で、MCH1R-elkgal4-luc+CHO細胞を増殖させた。アッセイの48時間前に、細胞を2mLの0.05%トリプシンで収集し、完全培地で洗浄し、黒色96ウェルプレート内の完全培地に10,000細胞/ウェルの密度で接種した。アッセイの18時間前に、吸引により細胞から培地を除去し、90μL/ウェルの無血清DMEM/F12で置き換えた。アッセイを行う時点で、10点濃度曲線としての拮抗薬(1μL, 100% DMSO)を培地中にピペットで移し、プレートを細胞培養インキュベータ内で37℃で45分間インキュベーションした。このインキュベーションの後、10μLのEC80濃度のMCHを培地に添加して、プレートを細胞培養インキュベータ内で37℃で5時間インキュベーションした。培地を減圧吸引した後、LucPlusTMとdPBS/1mM CaCl2/1mM MgCl2の1:1混合物50μLを添加した。ルシフェラーゼ活性を阻害若しくは刺激し得る化合物、又は光シグナルを阻害し得る化合物による潜在的なアッセイの妨害を避けるために、吸引ステップを行った。プレートを密封し、室温で10分間暗順応に付した後、3秒/ウェルの計数時間を用いて、TopCount(商標)マイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard)でルシフェラーゼ活性を測定した。Microsoft ExCelをベースとするカーブフィッティングプログラムを用いた非線形回帰分析により、拮抗薬のMCH EC80応答を阻害する能力を定量化した。MCHR1応答の特異性は、同じプロトコルを用いて、前記拮抗薬の宿主細胞内のEC80トロンビン応答(内因性)を阻害する能力を測定することにより決定した。
実施例に記載されている化合物は、7を超えるpIC50値を有する。例えば、実施例(H1)、実施例(J1)及び実施例(I3)の化合物は、それぞれ、下記に示すMCHR1 pIC50値を有する。
Figure 2005510487

Claims (45)

  1. 式(Ia)：
    Figure 2005510487
     [式中、
    Figure 2005510487
     は、アリール又はヘテロアリール(ここで、前記アリール又はヘテロアリールは、場合によっては1〜4個のC1-6直鎖若しくは分枝鎖アルキル、アルケニル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、シアノ又はアルキルチオ基で置換されている)であり；
    点線は、場合によっては存在する二重結合を表し；
    q、r、s及びtは、各々独立に0又は1であり；
    qが1である場合、上記点線は二重結合であり；
    Q1及びQ3は、各々独立にC又はNであり；
    qが0である場合、Q2はN、S又はOであり；
    qが1である場合、Q2はC又はNであり；qが1であり且つQ2がNである場合、sは0であり；
    Q2がS又はOである場合、sは0であり；
    qが1であり且つQ2がCである場合、又は、qが0であり且つQ2がNである場合、R8は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロから選択され；
    Q1又はQ3がCである場合、対応する各R7は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アルキルチオ及びハロからなる群から独立に選択され；Q1がNである場合、rは0であり；Q3がNである場合、tは0であり；
    R5は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及びC1-3アルキルチオからなる群から選択され；
    各R6は、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-6アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ、シアノ、アセチル、アルキルチオ及びハロからなる群から選択され；nは、1〜4であり；
    Mは、O、S、S(O)2、S(O)2NR、N-R、C(O)、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択され；
    ここで、Rは、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択され；
    Lは、C2-3アルキル、C2-3アルケニル又は-C(O)(CH2)-であり；
    (i) R1及びR2は、各々独立に水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル及び5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記アルキル、前記シクロアルキル及び前記ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ又はハロで置換されている)からなる群から選択されるか；又は、
    (ii) R1及びR2は、アリール及び5員又は6員ヘテロアリール(ここで、前記ヘテロアリールは、N、O及びSから選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記アリール及び前記ヘテロアリールは、場合によってはハロ、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C3-6シクロアルキル、C1-6アルケニル、C3-6シクロアルケニル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、オキソ、アミノ、C1-6アルキルアミノ、C1-6ジアルキルアミノ、C1-6アルキルチオ、C1-6アルキルスルフィニル及びフェニルから選択される置換基で、1回、2回又は3回置換されている)からなる群から選択されてもよく；又は、
    (iii) R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒に、4〜8員ヘテロ環又は7〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記4〜8員ヘテロ環と前記7〜11員二環式ヘテロ環の各々は、N、O及びSからなる群から選択される1個、2個又は3個のヘテロ原子を含んでおり、前記ヘテロ環又は前記二環式ヘテロ環は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-3アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成しているか；又は、
    (iv) R1及びR2は、基Lか、又は、MがS(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は基Mに独立に結合して3〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい]
    で表される化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体。
  2. 前記
    Figure 2005510487
     が、ハロ、C1-3アルキル及びC1-3アルコキシからなる群から選択される基で置換されているアリールである、請求項1に記載の化合物。
  3. 前記アリールが、フルオロ、クロロ及びメトキシからなる群から選択される基で置換されている、請求項2に記載の化合物。
  4. 前記アリールがハロ基で置換されており；qが0であり；Q1がCであり；R7が水素又はハロである、請求項3に記載の化合物。
  5. 前記アリールが4-クロロフェニルであり；R5及びR7が各々水素である、請求項4に記載の化合物。
  6. Q1、Q2及びQ3がCであり；q、r、s及びtが1である、請求項1に記載の化合物。
  7. Q1がNであり；Q2がSであり；q、r及びsが0である、請求項1に記載の化合物。
  8. Q1がCであり；Q2がSであり；q及びsが0であり；rが1である、請求項1に記載の化合物。
  9. LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルである、請求項1に記載の化合物。
  10. LがC2-3アルキルである、請求項9に記載の化合物。
  11. Mが、O、S、S(O)2NR、N-R、N-C(O)R及びN-S(O)2Rからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  12. Rが、水素、フェニル、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項11に記載の化合物。
  13. Rが、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項12に記載の化合物。
  14. R5が水素又はC1-3アルキルである、請求項1に記載の化合物。
  15. R5が水素又はメチルである、請求項14に記載の化合物。
  16. R6が、水素、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ及びハロからなる群から選択され；nが1又は2である、請求項1に記載の化合物。
  17. R6が、水素及びメトキシからなる群から選択され；nが1である、請求項16に記載の化合物。
  18. 上記(i)において、R1及びR2が、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  19. (i)におけるR1及びR2が、水素、C1-3アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される、請求項18に記載の化合物。
  20. 上記(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、N、O及びSの群から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含む5員若しくは6員ヘテロ環又は8〜11員二環式ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環及び前記二環式ヘテロ環は、場合によってはオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で2回まで置換されていてもよい)を形成している、請求項1に記載の化合物。
  21. (iv)において、Mが、S(O)2NR、N-R、C(R)2、N-C(O)R及びN-S(O)2R(ここで、RはC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)からなる群から選択される場合は、R1及びR2が基Mに独立に結合して5〜7員環式基(ここで、前記環式基は、場合によってはフェニル、1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ又はハロで置換されていてもよい)を形成していてもよい、請求項1に記載の化合物。
  22. LがC2-3アルキル又はC2-3アルケニルであり；
    (i)において、R1及びR2が、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、オキソ及びアルコキシからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル、C1-3直鎖又は分枝鎖アルキル、水素からなる群から選択されるか；又は,
    (iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に4〜6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜4個のC1-3アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している、
    請求項1に記載の化合物。
  23. LがC2-3アルキルであり；
    (i)において、R1及びR2が、各々オキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されているC3-6シクロアルキル及び水素からなる群から独立に選択されるか；又は,
    (iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に5員又は6員ヘテロ環(ここで、前記ヘテロ環は、場合によっては1〜2個のオキソ及びハロからなる群から選択される置換基で置換されている)を形成している、
    請求項22に記載の化合物。
  24. LがCH2CH2であり、(iii)において、R1及びR2が、それらが結合している窒素原子と一緒に、3位がフッ素原子で置換されているピロリジン環を形成している、請求項23に記載の化合物。
  25. MがO、N-R又はN-C(O)R(ここで、Rは水素又はC1-6直鎖又は分枝鎖アルキルである)であり、R6が、水素、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-3アルコキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシ、シアノ及びハロからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  26. MがO又はN-R(ここで、Rは水素である)であり、R6が、水素、C1-2直鎖又は分枝鎖アルキル、C1-2アルコキシ及びハロからなる群から選択される、請求項25に記載の化合物。
  27. MがOであり、R6がメトキシである、請求項26に記載の化合物。
  28. 6-(4-クロロフェニル)-3-3-メトキシ-4-[2-(3-オキソピロリジン-1-イル)エトキシ]フェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン、及び
    6-(4-クロロフェニル)-3-4-[2-(3-フルオロピロリジン-1-イル)エトキシ]-3-メトキシフェニルチエノ[3,2-d]ピリミジン-4(3H)-オン
    からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
  29. 請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒中で加熱しながら、式(II)：
    Figure 2005510487
     で表されるアニリンを、式(III)：
    Figure 2005510487
     で表される化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Meはメチルである。
  30. 請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒中で、少なくとも1種のカップリング剤の存在下、式(IV)：
    Figure 2005510487
     で表されるアミノ酸を、式(II)：
    Figure 2005510487
     で表されるアニリンとカップリングさせて、式(V)：
    Figure 2005510487
     で表される化合物を生成させ、次いで、得られた式(V)の化合物を環化させて式(Ia)の化合物を形成させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  31. 請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(Va)：
    Figure 2005510487
     で表される化合物を、基
    Figure 2005510487
     を導入することができる化合物と反応させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
  32. 請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(Va)：
    Figure 2005510487
     で表される化合物を、Suzukiカップリング反応を用いてボロン酸及びパラジウム触媒と反応させるか、又は、Stilleカップリング反応を用いて有機スタンナン試薬及びパラジウム触媒と反応させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、Tは脱離基である。
  33. R5が水素である請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、溶媒の存在下に、式(VI)：
    Figure 2005510487
     で表される硫黄含有化合物をラネーニッケル還元剤と反応させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  34. 請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XV)：
    Ｈ-ＮＲ１Ｒ２ (XV)
    で表されるアミンを、式(XIV)：
    Figure 2005510487
     で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、MはOであり、Tは脱離基であり、また
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  35. MがN(CO)Rである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XVI)：
    Figure 2005510487
     で表されるアニリンを、式(XVII)：
    Figure 2005510487
     で表されるアシル化剤でアシル化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりであり、R9は、水素、フェニル、ヘテロアリール、C1-6直鎖又は分枝鎖アルキル及びC3-6シクロアルキルからなる群から選択される。
  36. MがNである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、ホウ水素化物還元剤又は水素及び触媒の存在下に、式(XIX)：
    Figure 2005510487
     で表されるアニリンを、式(XVIII)：
    Figure 2005510487
     で表されるアルデヒドで還元的にアルキル化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、式(XVIII)のLはCH2又はCH2CH2であり、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  37. MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XX)：
    Figure 2005510487
     で表されるフェノールを、式(XXI)：
    Figure 2005510487
     で表されるアルキル化剤を用いてアルキル化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、Tは脱離基であり、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  38. MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、還元剤及び触媒の存在下、式(XXII)：
    Figure 2005510487
     で表されるアルデヒドを、式(XV)：
    Ｈ-ＮＲ１Ｒ２ (XV)
    で表されるアミンを用いて還元的にアミノ化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、LはCH2又はCH2CH2であり、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  39. MがOである請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XXV)：
    Figure 2005510487
     で表されるアミンを、アルデヒド類を用いて還元的にアルキル化することを含んでなる上記方法。
    上記式中、式(XXV)に関してはGはHであり、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  40. Lが-C(O)CH2-である請求項1に記載の式(Ia)の化合物を調製する方法であって、式(XV)：
    Ｈ-ＮＲ１Ｒ２ (XV)
    で表されるアミンを、式(XXVIII)：
    Figure 2005510487
     で表されるアルキル化剤と反応させることを含んでなる上記方法。
    上記式中、Tは脱離基であり、
    Figure 2005510487
     R8、R7、R6、R5、R2、R1、M、L、Q1、Q2、Q3、q、r、s、t及びnは式(Ia)において定義されているとおりである。
  41. 哺乳動物における肥満病、糖尿病、鬱病又は不安を治療する方法であって、そのような哺乳動物に有効量の請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含んでなる、上記方法。
  42. 前記哺乳動物がヒトである、請求項41に記載の方法。
  43. 哺乳動物における肥満病、糖尿病、鬱病又は不安を治療する方法であって、そのような哺乳動物に、請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体を含有している医薬組成物の有効量を投与することを含んでなる、上記方法。
  44. 前記哺乳動物がヒトである、請求項43に記載の方法。
  45. 糖尿病治療薬、高血圧症治療薬及びアテローム性動脈硬化症治療薬からなる群から選択される少なくとも1種と組み合わせた、式(Ia)で表される化合物又はその塩、溶媒和物若しくは生理学的に機能する誘導体。

JP2003536216A 2001-10-15 2002-10-15 メラニン凝集ホルモン受容体１としてのピリミジノン類 Pending JP2005510487A (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0124627.1A GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-10-15 Novel compounds
PCT/US2002/032739 WO2003033476A1 (en) 2001-10-15 2002-10-15 Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2005510487A true JP2005510487A (ja) 2005-04-21
JP2005510487A5 JP2005510487A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=9923785

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003536220A Pending JP2005508966A (ja) 2001-10-15 2002-10-15 ヒト１１ＣＢｙ受容体に対する拮抗薬としてのラクタム誘導体
JP2003536216A Pending JP2005510487A (ja) 2001-10-15 2002-10-15 メラニン凝集ホルモン受容体１としてのピリミジノン類

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2003536220A Pending JP2005508966A (ja) 2001-10-15 2002-10-15 ヒト１１ＣＢｙ受容体に対する拮抗薬としてのラクタム誘導体

Country Status (21)

Country Link
EP (2) EP1436267B1 (ja)
JP (2) JP2005508966A (ja)
KR (2) KR20050043724A (ja)
CN (2) CN1571774A (ja)
AT (2) ATE356119T1 (ja)
BR (2) BR0213040A (ja)
CA (2) CA2463508A1 (ja)
CO (2) CO5580778A2 (ja)
CZ (2) CZ2004498A3 (ja)
DE (2) DE60217147T2 (ja)
ES (2) ES2283647T3 (ja)
GB (1) GB0124627D0 (ja)
HU (2) HUP0402346A2 (ja)
IL (2) IL161074A0 (ja)
MX (2) MXPA04003534A (ja)
NO (2) NO20041503L (ja)
NZ (1) NZ531911A (ja)
PL (2) PL370587A1 (ja)
RU (1) RU2004110053A (ja)
WO (2) WO2003033476A1 (ja)
ZA (2) ZA200402672B (ja)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009526794A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
JP2009526792A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP2010525077A (ja) * 2007-04-25 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
JP5000490B2 (ja) * 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
JP2017518309A (ja) * 2014-06-05 2017-07-06 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としての二環式化合物

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005510563A (ja) 2001-11-26 2005-04-21 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害の処置のためのピペリジン系ｍｃｈアンタゴニスト
JP2005519876A (ja) 2001-11-27 2005-07-07 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド ２−アミノキノリン化合物
DE10238865A1 (de) * 2002-08-24 2004-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7351719B2 (en) 2002-10-31 2008-04-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20060194871A1 (en) * 2003-04-11 2006-08-31 Barvian Kevin K Heterocyclic mchr1 antagoists
AU2004265189B2 (en) * 2003-08-15 2010-03-04 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
KR100747042B1 (ko) * 2003-08-19 2007-08-07 솔젠트 (주) 신물질６-메틸-３-펜에틸-３,４-디히드로-１ｈ-큐나졸린-２-티온,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 미백 효능조성물
CA2543122A1 (en) * 2003-10-23 2005-05-12 Glaxo Group Limited 3-(4-aminophenyl) thienopyrimid-4-one derivatives as mch r1 antagonists for the treatment of obesity, diabetes, depression and anxiety
US7592373B2 (en) 2003-12-23 2009-09-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
CA2555824C (en) * 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
DE102004010893A1 (de) * 2004-03-06 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue ß-Ketoamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7605176B2 (en) 2004-03-06 2009-10-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity
US20080125403A1 (en) 2004-04-02 2008-05-29 Merck & Co., Inc. Method of Treating Men with Metabolic and Anthropometric Disorders
US7524862B2 (en) 2004-04-14 2009-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
DE102004017934A1 (de) 2004-04-14 2005-11-03 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
ATE446962T1 (de) 2004-12-17 2009-11-15 Lilly Co Eli Thiazolopyridinon-derivate als mch- rezeptorantagonisten
AU2006213206A1 (en) * 2005-02-14 2006-08-17 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd Crystal of 4(3H)-quinazolinone derivative
WO2007011286A1 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
CA2620085C (en) * 2005-08-31 2016-07-12 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds and compositions comprising and methods of using the same
SI1939204T1 (sl) * 2005-10-19 2013-05-31 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Kondenziran heterociklični derivat, medicinski sestavek, ki ta derivat vsebuje, in njegova medicinska uporaba
US7745447B2 (en) * 2005-10-26 2010-06-29 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-D]pyrimidines as non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
US8618115B2 (en) 2005-10-26 2013-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Substituted thieno[3,2-d]pyrimidinones as MCHR1 antagonists and methods for using them
RU2008129679A (ru) 2005-12-21 2010-01-27 Янссен Фармацевтика Н.В. (Be) Новые замещенные пиразиноновые производные для применения при мсн-1-опосредованных заболеваниях
US7553836B2 (en) 2006-02-06 2009-06-30 Bristol-Myers Squibb Company Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2007093364A1 (en) * 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Azacyclyl-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
AU2007214711A1 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Sanofi-Aventis Novel aminoalcohol-substituted aryldihydroisoquinolinones, process for their preparation and their use as medicaments
WO2007142217A1 (ja) * 2006-06-07 2007-12-13 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. １－フェニルピリドン誘導体
US8101764B2 (en) 2006-06-08 2012-01-24 Eli Lilly And Company MCH receptor antagonists
CA2652385A1 (en) * 2006-06-08 2007-12-21 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
RU2009108280A (ru) 2006-08-08 2010-09-20 Санофи-Авентис (Fr) Ариламиноарилалкилзамещенные имидазолидин-2,4-дионы, способы их получения, содержащие эти соединения лекарственные средства и их применение
WO2008020799A1 (en) 2006-08-18 2008-02-21 Astrazeneca Ab Thienopyrimidin-4-one and thienopyridazin-7-one derivatives as mch rl antagonists
AU2007328979B2 (en) 2006-12-05 2013-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted diaza spiro pyridinone derivatives for use in MCH-1 mediated diseases
CA2671765A1 (en) 2006-12-14 2008-06-26 Eli Lilly And Company 5- [4- (azetidin-3-yloxy) -phenyl] -2-phenyl-5h-thiazolo [5,4-c] pyridin-4-one derivatives and their use as mch receptor
CA2673654A1 (en) 2007-01-10 2008-07-17 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
DE102007028925A1 (de) 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden
US8273770B2 (en) 2007-07-21 2012-09-25 Albany Molecular Research, Inc. 5-pyridinone substituted indazoles
WO2009072581A1 (ja) * 2007-12-05 2009-06-11 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. ラクタム化合物又はその塩及びｐｐａｒ活性化剤
PE20091928A1 (es) 2008-05-29 2009-12-31 Bristol Myers Squibb Co Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
UY31968A (es) 2008-07-09 2010-01-29 Sanofi Aventis Nuevos derivados heterocíclicos, sus procesos para su preparación, y sus usos terapéuticos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
CA2689707A1 (en) 2009-11-16 2011-05-16 Jean-Simon Diallo Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening
SG178880A1 (en) 2009-08-26 2012-04-27 Sanofi Sa Novel crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrates, pharmaceuticals comprising these compounds and their use
CA2786314A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012036233A1 (ja) * 2010-09-17 2012-03-22 塩野義製薬株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体
KR101668514B1 (ko) 2011-02-25 2016-10-21 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항당뇨병제로서 유용한 신규 시클릭 아자벤즈이미다졸 유도체
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8846666B2 (en) 2011-03-08 2014-09-30 Sanofi Oxathiazine derivatives which are substituted with benzyl or heteromethylene groups, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809325B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Benzyl-oxathiazine derivatives substituted with adamantane and noradamantane, medicaments containing said compounds and use thereof
WO2012120054A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
US8809324B2 (en) 2011-03-08 2014-08-19 Sanofi Substituted phenyl-oxathiazine derivatives, method for producing them, drugs containing said compounds and the use thereof
WO2012120057A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
US8828995B2 (en) 2011-03-08 2014-09-09 Sanofi Branched oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof
US8871758B2 (en) 2011-03-08 2014-10-28 Sanofi Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof
KR101236188B1 (ko) * 2011-03-10 2013-02-22 한국화학연구원 신규한 피롤로피리디논 유도체 및 그의 ｍｃｈ 수용체-1 관련 질환에 대한 치료학적 용도
HUP1100241A3 (en) 2011-05-06 2013-12-30 Richter Gedeon Nyrt Oxetane substituted pyrimidones
TWI478908B (zh) 2011-07-01 2015-04-01 Gilead Sciences Inc 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物
NO3175985T3 (ja) 2011-07-01 2018-04-28
JP2015525782A (ja) 2012-08-02 2015-09-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 抗糖尿病性三環式化合物
RU2015140066A (ru) 2013-02-22 2017-03-30 Мерк Шарп И Доум Корп. Противодиабетические бициклические соединения
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
DK3497089T3 (da) * 2016-08-12 2020-08-31 Bayer Cropscience Ag Fremgangsmåde til fremstilling af 4-substituerede 2,3-dihydro-1-benzofuranderivater ved cyklisering af 2-(2-diazonium-6-substituerede-phenyl)ethanolsalte
JP7086942B2 (ja) 2016-09-12 2022-06-20 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な単環式化合物
JP7065081B2 (ja) 2016-09-12 2022-05-11 インテグラル ヘルス， インコーポレイテッド Ｇｐｒ１２０モジュレーターとして有用な二環式化合物
WO2018106518A1 (en) 2016-12-06 2018-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic heterocyclic compounds
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CA3066939A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2019063708A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
WO2019063704A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Bayer Aktiengesellschaft SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF
CN110563730B (zh) * 2019-07-29 2022-03-25 江苏理工学院 高纯度n10-三氟乙酰蝶酸的制备方法
CN113651800B (zh) * 2021-09-07 2022-08-19 山东铂源药业股份有限公司 一种甲磺酸奥希替尼的制备方法
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL137227B2 (en) * 1984-03-28 1986-05-31 Univ Lodzki Process for preparing novel n-/dialkylaminoalkoxyphenyl/-imides of tetrahydrophtalic acids
CN1190434C (zh) * 1996-12-31 2005-02-23 雷迪实验室有限公司 新的杂环化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物及其在治疗糖尿病和相关疾病中的应用
WO2001021577A2 (en) * 1999-09-20 2001-03-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5000490B2 (ja) * 2005-04-28 2012-08-15 武田薬品工業株式会社 チエノピリミドン化合物
JP2009526794A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアミノアルコール置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてそれらの使用
JP2009526792A (ja) * 2006-02-15 2009-07-23 サノフィ−アベンティス 新規なアザシクリル置換アリールチエノピリミジノン、それらの製造方法及び薬剤としてのそれらの使用
JP2010525077A (ja) * 2007-04-25 2010-07-22 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
JP2017518309A (ja) * 2014-06-05 2017-07-06 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺虫剤としての二環式化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0402335A3 (en) 2006-02-28
CA2463508A1 (en) 2003-04-24
BR0213242A (pt) 2004-09-28
WO2003033480A1 (en) 2003-04-24
NO20041504L (no) 2004-05-13
EP1436267B1 (en) 2006-12-27
EP1436267A1 (en) 2004-07-14
IL160872A0 (en) 2004-08-31
DE60217147T2 (de) 2007-10-31
ES2279009T3 (es) 2007-08-16
ZA200402672B (en) 2005-04-05
BR0213040A (pt) 2004-10-05
MXPA04003534A (es) 2004-07-22
GB0124627D0 (en) 2001-12-05
ATE349434T1 (de) 2007-01-15
CO5580779A2 (es) 2005-11-30
IL161074A0 (en) 2004-08-31
DE60218721T2 (de) 2007-11-15
EP1442025A1 (en) 2004-08-04
DE60218721D1 (en) 2007-04-19
ZA200402814B (en) 2005-04-13
KR20050043724A (ko) 2005-05-11
PL370587A1 (en) 2005-05-30
CZ2004498A3 (cs) 2004-07-14
DE60217147D1 (de) 2007-02-08
HUP0402335A2 (hu) 2005-02-28
CN1596247A (zh) 2005-03-16
MXPA04003532A (es) 2004-07-22
EP1442025B1 (en) 2007-03-07
ES2283647T3 (es) 2007-11-01
ATE356119T1 (de) 2007-03-15
NZ531911A (en) 2004-11-26
HUP0402346A2 (hu) 2005-02-28
CZ2004499A3 (cs) 2004-08-18
PL370138A1 (en) 2005-05-16
RU2004110053A (ru) 2005-10-20
CN1571774A (zh) 2005-01-26
WO2003033476A1 (en) 2003-04-24
NO20041503L (no) 2004-05-13
JP2005508966A (ja) 2005-04-07
KR20040045833A (ko) 2004-06-02
CA2463509A1 (en) 2003-04-24
CO5580778A2 (es) 2005-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2005510487A (ja) メラニン凝集ホルモン受容体１としてのピリミジノン類
US7741332B2 (en) Fused ring heterocycles as potassium channel modulators
ES2389907T3 (es) Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13
JP2006522812A (ja) 複素環ｍｃｈｒ１アンタゴニスト
CA2409743C (en) Substituted pyrrolopyridinone derivatives useful as phosphodiesterase inhibitors
EA015127B1 (ru) Антагонисты мсн-рецепторов
WO2003091229A1 (en) Aryl ketone pyrrolo-triazine compounds useful as kinase inhibitors
BR112015017963A2 (pt) composto de fenil amino pirimidina deuterado, método para preparar a composição farmacêutica, composição farmacêutica e uso do composto
CN107406428B (zh) Fyn激酶抑制剂
BRPI0722411A2 (pt) pirimidinonas bicìclicas e seus usos
CA2508681A1 (en) Quinoline compounds for use in mch receptor related disorders
JP2023513241A (ja) 小分子ｓｔｉｎｇアンタゴニスト
EA015559B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 5-[4-(АЗЕТИДИН-3-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФЕНИЛ-5H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИН-4-ОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРОВ MCH
EP1590335A2 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7285557B2 (en) Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
US20070219186A1 (en) Pyrazolo[1,5-A]pyrimidine derivatives and methods of use thereof
CN115677701A (zh) 一种苯并杂环化合物及其制备方法和应用
JP2779219B2 (ja) ベンゾジアゼピン化合物及び該化合物を含有する医薬組成物
WO2011035009A1 (en) Heterocyclic gtp cyclohydrolase 1 inhibitors for the treatment of pain
JP2023546912A (ja) Ｍａｓ関連ｇタンパク質受容体ｘ２のモジュレータ及び関連製品並びにその使用
CN117295734A (zh) 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
AU2002335004A1 (en) Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1
JPH04210975A (ja) オキサゾール化合物
KR20240046742A (ko) 소분자 sting 길항제
JPH0873463A (ja) ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050614

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20050707

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132

Effective date: 20090310

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090811