JP2023546912A - Ｍａｓ関連ｇタンパク質受容体ｘ２のモジュレータ及び関連製品並びにその使用 - Google Patents

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Abstract

一般にはＭＲＧＰＲＸ２若しくはＭＲＧＰＲＸ２オルソログを調節するための方法、又はより具体的には、構造（Ｉ）：JPEG2023546912000143.jpg63128又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する有効量の化合物を、それぞれ、それを必要とする対象へ投与することによって、ＭＲＧＰＲＸ２若しくはＭＲＧＰＲＸ２オルソログを接触させることにより、ＭＲＧＰＲＸ２若しくはＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療するための方法であって、式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲｘは、本明細書で定義した通りである、方法を提供する。そのような化合物を含有する医薬組成物、並びに当該化合物自体もまた提供される。

Description

本発明は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体Ｘ２のモジュレータ、それを含む製品、並びにそれらの使用及び調製の方法に関する。
Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）は、非常に特殊な組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。これらの受容体の大部分の機能についてはほとんど知られていない。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうち４つだけが他の種において容易に特定可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲ Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４）のいくつかは、イヌ及びウマを含む高等種において対応するものを有するが、齧歯類において単一の対応するオルソログを有しない。
本発明は、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログモジュレータ化合物の特定に部分的に基づく。ＭＲＧＰＲＸ２は、マスト細胞におけるマウスｍｒｇｐｒｂ２及びイヌＭＲＧＰＲＸ２に機能的に対応する。ＭＲＧＰＲＸ２及びそのオルソログ受容体は、慢性のかゆみ（例えば、掻痒症）、炎症障害、疼痛障害、皮膚障害、創傷治癒、心血管疾患、及び肺炎症／ＣＯＰＤを含む、仮性アレルギー反応を含む障害を媒介する。一実施形態では、ｍｒｇｐｒｂ２及びＭＲＧＰＲＸ２の両方の発現は、マスト細胞に大きく制限される。マスト細胞とは、皮膚、口腔／胃腸粘膜、及び気道などの外部環境に曝される部位に主に存在する、自然免疫細胞である。マスト細胞は、機械的刺激及び化学的刺激に応答する多数の受容体を発現する。古典的にはＩｇＥによって活性化されると、マスト細胞は、顆粒から予め形成されたメディエータ（例えば、ヒスタミン、プロテアーゼ、及びヘパリン）、並びにアレルギー性応答及び炎症性応答を誘発する新規に合成されたメディエータ（例えば、トロンボキサン、プロスタグランジンＤ２、ロイコトリエンＣ４、腫瘍壊死因子α、好酸球走化因子、及び血小板活性化因子）を放出する。ヒスタミンは、後毛細管小静脈を拡張させ、内皮を活性化し、血管透過性を増加させる。これは、放出部位への他の炎症性細胞の局所浮腫、熱感、発赤、及び走化性を引き起こす。ヒスタミンはまた、疼痛又はかゆみを引き起こすニューロン感作に寄与する。ＭＲＧＰＲＸ２及びｍｒｇｐｒｂ２は、マスト細胞の免疫グロブリンＥ（ＩｇＥ）非依存性活性化を媒介する。ＭＲＧＰＲＸ２及びｍｒｇｐｒｂ２は、塩基性分泌促進物質（低カチオン性分子）、特定の薬物（例えば、カチオン性ペプチド性薬物）、神経ペプチド、及び抗菌ペプチドを含む様々なリガンドの受容体（又はそれによる活性化に感受性）であり、したがって、非ＩｇＥ媒介性仮性アレルギー反応、炎症、疼痛、及びかゆみ状態に重要である。マスト細胞はまた、局所組織微小環境における慢性炎症を促進し、最終的にＴｈ１７免疫応答に向かって極性化することによって、自己免疫障害の進行に寄与し得る。したがって、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログを調節することにより、以下でより詳細に説明するように、自己免疫疾患、仮性アレルギー薬物反応、疼痛、かゆみ、及び炎症性障害、例えば、炎症性腸疾患、蕁麻疹、副鼻腔炎、喘息、酒さ、子宮内膜症など、並びに他のＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態の治療が可能になる。
一実施形態では、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を、それを必要とする対象へ、有効量の本発明のモジュレータ化合物の医薬組成物を投与することによって治療する方法が提供される。
したがって、一実施形態では、ＭＲＧＰＲＸ２を、式（Ｉ）：
の構造を有する有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体と接触させることによって、ＭＲＧＰＲＸ２を調節するための方法であって、式中、Ｗ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、及びＲｘは、本明細書で定義した通りである、方法が提供される。
別の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）の構造を有する有効量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療するための方法が提供される。
一実施形態では、本明細書で定義される有効量の式（１Ａ）、（１Ｂ）、若しくは（１Ｃ）を伴う構造（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を投与することを含む、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療する方法が提供される。
更に他の実施形態では、担体又は賦形剤と、式（ＩＡ）、（１Ｂ）、若しくは（１Ｃ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体と、を含む、医薬組成物が提供される。
別の実施形態では、本明細書で定義される式（１Ａ）、（１Ｂ）、若しくは（１Ｃ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体が提供される。
別の実施形態では、本明細書に開示される構造、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体のうち１つ以上を有する化合物が提供される。
上述したように、本発明は、ＭＲＧＰＲＸ２のモジュレータ、それを含む製品、並びにそれらの使用及び調製の方法に関する。本発明は、ＭＲＧＰＲＸ２モジュレータ化合物の特定に部分的に基づく。ｍｒｇｐｒｂ２及びＭＲＧＰＲＸ２の両方は、マスト細胞及び後根神経節で発現される。ＭＲＧＰＲＸ２とｍｒｇｐｒｂ２の両方は、塩基性分泌促進物質、ある特定の薬物、神経ペプチド、抗菌ペプチドを含む多様なリガンド群の受容体（又はそれによる活性化に感受性）であり、したがって、曝露の際の仮性アレルギー反応、かゆみ、痛み、又は炎症性障害に重要である。
ＭＲＧＰＲは、外因性又は内因性のシグナル／化学物質に対する外部環境を認識する感覚受容体のようである。これらの受容体は、複数の化学的リガンド／アゴニストに応答する可能性がある。例えば、ＭＲＧＰＲＸ２は、化合物４８／８０、サブスタンスＰ、マストパラン、イカチバント、シプロフロキサシン、及びトラクリウム（tracurium）をアゴニストのシグナルとして認識する。ある特定の実施形態では、本発明の分子は、複数の化学物質を遮断することができる逆アゴニストとして、及び／又は個々のリガンドを特異的に遮断することができる競合的アンタゴニストとして機能することによって、ＭＲＧＰＲＸ２を調節する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲＸ１、Ｘ３、及び／又はＸ４などの他のＭＲＧＰＲに対して選択的である。
定義
本明細書で使用される場合、文脈が特に指示しない限り、以下の用語は以下に定義される意味を有する。
ＭＲＧＰＲＸ２を「調節する」とは、化合物が、受容体に対する逆アゴニストとして、及び／又は受容体に対する競合的アンタゴニストとして機能するように、ＭＲＧＰＲＸ２と相互作用することを意味する。一実施形態では、そのような調節は、ＭＲＧＰＲＸ１、Ｘ３、及び／又はＸ４などの他のＭＲＧＰＲに対して部分的又は完全に選択的である。
「ＭＲＧＰＲ」とは、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質結合受容体のうち１つ以上を指し、これらは、非常に特殊な組織（例えば、マスト細胞及び後根神経節）及びバリア組織における制限された発現を有するオーファン受容体のグループである。ヒトで発現されるこのクラスには８つの関連する受容体があり、そのうちの４つだけが他の種において容易に特定可能なオルソログ（すなわち、ＭＲＧＰＲＤ、Ｅ、Ｆ、及びＧ）を有している。他の４つの受容体（ＭＲＧＰＲ Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、及びＸ４）のいくつかは、イヌ及びウマを含む高等種において対応するものを有するが、齧歯類において単一の対応するオルソログを有しない。
「ＭＲＧＸ２」又は「ＭＧＲＧ３」とも称される「ＭＲＧＰＲＸ２」はまた、マスト細胞上に発現され、リガンド結合に応答してＩｇＥ非依存性活性化（例えば、マスト細胞脱顆粒）を媒介することができる、ＭＲＧＰＲファミリーのメンバーを指す。例示的なヒトＭＲＧＰＲＸ２アミノ酸配列はＵｎｉｐｒｏｔ Ｑ９６ＬＢ１に記載されている。
ＭＲＧＰＲＸ２オルソログは、種分化事象を介して進化したイヌ及びウマを含む、非ヒト種における遺伝子を指す。
「有効量」は、その薬剤で治療されている対象において所望の効果を達成するのに十分な特定の薬剤の量を指す。理想的には、薬剤の有効量は、対象において実質的な毒性を引き起こすことなく、疾患を阻害又は治療するのに十分な量である。薬剤の有効量は、治療される対象、苦痛の深刻さ、及び医薬組成物の投与方法に応じて変化する。開示された化合物の、対象において所望の効果を達成するのに十分な有効量を決定する方法は、本開示に照らして当業者によって理解されるであろう。
「アルキル」とは、１～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では１～４個の炭素原子、及びいくつかの実施形態では１～３個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和の、直鎖若しくは分岐鎖アルキル基を意味する。飽和直鎖アルキル基の例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル－、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、及びｎ－オクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。分岐鎖アルキル基の例としては、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔ－ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、及び２，２－ジメチルプロピル基が挙げられるが、これらに限定されない。不飽和アルキルには、以下に定義するようなアルケニル及びアルキニルが含まれる。
「アルケニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、及びいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する飽和若しくは直鎖若しくは分岐鎖アルケニル基を意味する。アルケニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を含有する不飽和炭化水素である。低級アルケニル基の例としては、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、及びヘキセニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルキニル」とは、２～８個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～６個の炭素原子、いくつかの実施形態では２～４個の炭素原子、及びいくつかの実施形態では２～３個の炭素原子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキニル基を意味する。アルキニル基は、少なくとも１つの炭素－炭素三重結合を含有する不飽和炭化水素である。アルキニル基の例としては、エチニルル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、及びヘキシニルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素を指す。
「ヒドロキシ」は、－ＯＨを指す。
「シアノ」は、－ＣＮを指す。
アミノは、－ＮＨ２、－ＮＨアルキル、又はＮ（アルキル）２指し、式中、アルキルは上記で定義された通りである。アミノの例としては、－ＮＨ２、－ＮＨＣＨ３、－Ｎ（ＣＨ３）２などが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンで置き換えられた、上記で定義されたアルキルを指す。低級ハロアルキル基の例としては、－ＣＦ３、－ＣＨＦ２などが挙げられるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、酸素原子（すなわち、－Ｏ－アルキル）によって結合された、上記で定義されたようなアルキルを指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソプロポキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシなどが挙げられるが、これらに限定されない。
「ハロアルコキシ」は、酸素原子によって結合された上記で定義されたハロアルキル（すなわち、－Ｏ－ハロアルキル）を指す。低級ハロアルコキシ基の例としては、－ＯＣＦ３などが挙げられるが、これらに限定されない。
「シクロアルキル」は、置換又は非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は、完全に飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせない。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、及びシクロオクチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環員を有するが、他の実施形態では、環炭素原子の数は、３～５、３～６、又は３～７の範囲である。シクロアルキル基としては、ノルボルニル基、アダマンチル基、ボルニル基、カンフェニル基、イソカンフェニル基、及びカレニル基など（但しこれらに限定されない）の多環式シクロアルキル基、並びにデカリニルなど（但しこれらに限定されない）の縮合環などが更に挙げられる。
「アリール」基は、ヘテロ原子を含有しない環状芳香族炭化水素である。代表的なアリール基としては、フェニル、アズレニル、ヘプタレニル、ビフェニル、インダセニル、フルオレニル、フェナントレニル、トリフェニレニル、ピレニル、ナフタセニル、クリセニル、ビフェニレニル、アントラセニル、及びナフチル基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、基の環部分に６～１４個の炭素を含有する。「アリール」及び「アリール基」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるが、全ての環放棄族である必要はない融合環を含み、例えば、融合芳香族脂肪族環系（例えば、インダニル、テトラヒドロナフチルなど）である。一実施形態では、アリールはフェニル又はナフチルであり、別の実施形態では、アリールはフェニルである。
「炭素環」は、置換又は非置換であり得る環構造を形成するアルキル基を指し、環は完全に飽和、部分的に不飽和、又は完全に不飽和のいずれかであり、不飽和がある場合、環内のΠ電子の共役は、芳香族性を生じさせ得る。一実施形態では、炭素環は、上記で定義されたシクロアルキルを含む。別の実施形態では、炭素環は、上で定義されたようなアリールを含む。
「複素環」は、３つ以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上は、Ｎ、Ｏ、Ｓ、又はＰなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香族及び非芳香族環部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクリルは、３～２０この環員を含むが、他のそのような基は、３～１５この環員を有する。少なくとも１つの環は、ヘテロ原子を含むが、多環式系中の全ての環が、ヘテロ原子を含有する必要はない。例えば、ジオキソラニル環及びベンズジオキソラニル環系（メチレンジオキシフェニル環系）は両方とも、本明細書の意味の範囲内のヘテロシクリル基である。
ヘテロシクリル基には、芳香族基と非芳香族基が融合したものを含む融合環種も含まれる。ヘテロシクリル基にはまた、キヌクリジルなどであるがこれらに限定されないヘテロ原子を含有する多環式環系を含まれ、環員のうちの１つに結合したアルキル、ハロ、アミノ、ヒドロキシ、シアノ、カルボキシ、ニトロ、チオ、又はアルコキシ基が挙げられるが、これらに限定されない置換基を有するヘテロシクリル基も含まれる。本明細書で定義されるヘテロシクリル基は、ヘテロアリール基、又は少なくとも１つの環ヘテロ原子を含む部分的又は完全に飽和した環状基であり得る。ヘテロシクリル基としては、ピロリジニル、フラニル、テトラヒドロフラン、ジオキソラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、インドリル、ジヒドロインドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。
一実施形態では、ヘテロシクリルはヘテロアリールを含む。
「ヘテロアリール」は、５つ以上の環員を含有し、そのうちの１つ以上が、Ｎ、Ｏ、及びＳなどであるが、これらに限定されないヘテロ原子である、芳香環部分を指す。ヘテロアリール基には、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピラジル、ピラジニル、ピリミジニル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリル、アザインドリル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、アザベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル、イソキサゾロピリジニル、チアナフタレニル、プリニル、キサンチニル、アデニニル、グアニニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、キノキサリニル、及びキナゾリニル基が挙げられるが、これらに限定されない。「ヘテロアリール」及び「ヘテロアリール基」という用語は、必ずしも全ての環ではないが、少なくとも１つの環が、芳香族である、例えば、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、インドリル、及び２，３－ジヒドロインドリルである、縮合環化合物を含む。
「異性体」は、特定の立体化学又は異性体形態が具体的に示されていない限り、構造体の全てのキラル形態、ジアステレオマー形態、又はラセミ形態（また、構造異性体又は位置異性体とは対照的に、立体異性体とも呼ばれる）を包含するように、本明細書で使用される。そのような化合物は、任意の濃縮度で、描写から明らかなように、任意の又は全ての不斉原子で濃縮又は分解された光学異性体であり得る。ラセミ混合物及びジアステレオマー混合物の両方、並びに個々の光学異性体は、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーパートナーを実質的に含まないように合成することができ、これらは全て、本発明の特定の実施形態の範囲内である。キラル中心の存在から生じる異性体は、「エナンチオマー」と呼ばれる、一対の、重ね合わせられない異性体を含む。純粋な化合物の単一のエナンチオマーは、光学的に活性である（すなわち、それらは、平面偏光の平面を回転させることができ、Ｒ又はＳと呼ばれる）。
「単離された光学異性体」は、同じ式の対応する光学異性体から実質的に精製された化合物を意味する。例えば、単離された異性体は、少なくとも約８０重量％、少なくとも８０重量％、又は少なくとも８５重量％純粋であり得る。他の実施形態では、単離された異性体は、少なくとも９０重量％の純度、少なくとも９８重量％の純度、又は少なくとも９９重量％の純度である。
「実質的にエナンチオマー的又はジアステレオマー的に」純粋とは、少なくとも約８０％、及びより具体的には８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％、９９．５％又は」９９．９％を超える、他のエナンチオマー又はジアステレオマーに対する一方のエナンチオマーのエナンチオマー又はジアステレオマー濃縮のレベルを意味する。
「ラセミ体」及び「ラセミ混合物」という用語は、２つのエナンチオマーの等しい混合物を指す。ラセミ体は、光学活性がないため（すなわち、構成するエナンチオマーが互いに打ち消し合うため、平面偏光をどちらの方向にも回転させない）、「（±）」とラベル付けされる。三級又は四級炭素に隣接するアスタリスク（＊）を有する全ての化合物は、光学活性異性体であり、それぞれのラセミ体から精製及び／又は適切なキラル合成によって合成することができる。
「水和物」は、水分子と組み合わせて存在する化合物である。その組み合わせは、一水和物又は二水和物などの化学量論量の水を含むか、又はランダムな量で水を含み得る。本明細書で使用されるとき、「水和物」は、固体形態を指す。すなわち、水溶液中の化合物は、水和され得る一方で、その用語が本明細書で使用されるような水和物ではない。
「溶媒和物」は、水以外の溶媒が存在するという点を除き、水和物と同様である。例えば、メタノール又はエタノールは、「アルコール酸」を形成することができ、これは再び化学量論的又は非化学量論的であり得る。本明細書で使用されるとき、「溶媒和物」は、固体形態を指す。すなわち、溶媒溶液中の化合物は、溶媒和され得るが、その用語が本明細書で使用されるような溶媒和物ではない。
「同位体」は、プロトンの数は同じであるが中性子の数が異なる原子を指し、構造（Ｉ）の化合物の同位体は、１個以上の原子がその原子の同位体で置き換えられている任意のそのような化合物を含む。例えば、炭素１２（最も一般的な形態の炭素）は、６つの陽子及び６つの中性子を有するが、炭素１３は６つの陽子及び７つの中性子を有し、炭素１４は６つの陽子及び８つの中性子を有する。水素は、２つの安定した同位体、すなわち重水素（１つの陽子及び１つの中性子）及びトリチウム（１つの陽子及び２つの中性子）を有する。フッ素は多くの同位体を有するが、フッ素－１９が最も長寿命である。したがって、構造（Ｉ）の構造を有する化合物の同位体としては、１個以上の炭素１２原子が炭素－１３及び／又は炭素－１４原子で置き換えられている式（Ｉ）の化合物、１個以上の水素原子が重水素及び／又はトリチウムで置き換えられている構造（Ｉ）の化合物、及び／又は１個以上のフッ素原子がフッ素－１９で置き換えられている式（Ｉ）の化合物が挙げられるが、これらに限定されない。
「塩」は、一般に、イオン形態の、対イオンと組み合わせた、例えばカルボン酸又はアミンなどの有機化合物を指す。例えば、それらのカチオン形態の酸とアニオンとの間に形成される塩は、「酸付加塩」と呼ばれる。逆に、カチオン形態の塩基とアニオンとの間に形成される塩は、「塩基付加塩」と呼ばれる。
「薬学的に許容される」という用語は、ヒトの消費について承認されており、概して非毒性である薬剤を指す。例えば、「薬学的に許容される塩」という用語は、非毒性の無機酸若しくは有機酸及び／又は塩基付加塩を指す（例えば、Ｌｉｔら、「Ｓａｌｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｂａｓｉｃ Ｄｒｕｇｓ」、「Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．」第３３巻第２０１～２１７ページ、１９８６年を参照）（同文献は、参照により本明細書に組み込まれる）。
本発明の化合物の薬学的に許容される塩基付加塩には、例えば、例えば、カルシウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウム、及び亜鉛塩などの、アルカリ金属、アルカリ土類金属、及び遷移金属塩を含む金属塩が挙げられる。薬学的に許容される塩基付加塩としてはまた、塩基性アミンから作製される有機塩が挙げられ、例えば、Ｎ，Ｎ’ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ－メチルグルカミン）、及びプロカインなどが挙げられる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸又は有機酸から調製され得る。無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、炭酸、硫酸、及びリン酸が挙げられる。適切な有機酸は、有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、芳香族脂肪族、複素環式、カルボン酸、及びスルホン酸クラスから選択することができ、その例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、マレイン酸、フマル酸、ピルビン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、安息香酸、アントラニル酸、４－ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸、マンデル酸、馬尿酸、マロン酸、シュウ酸、エンボニック（パモ酸）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、スルファニル酸、シクロヘキシルアミノスルホン酸、ステアリン酸、アルギン酸、βヒドロキシ酪酸、サリチル酸、－ガラクタール酸、及びガラクツロン酸が挙げられる。
本開示の化合物（すなわち、構造（Ｉ）の化合物及びその実施形態）、又はそれらの薬学的に許容される塩は、１つ以上の幾何学的非対称中心を含み得、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、及び絶対立体化学に関して、（Ｒ）－若しくは（Ｓ）－として、又はアミノ酸の場合は（Ｄ）－若しくは（Ｌ）－として定義される他の立体異性形態を生じさせ得る。ゆえに、実施形態は、全てのかかる可能な異性体、並びにそれらのラセミ形態及び光学的に純粋な形態を含むことが意図される。光学活性（＋）及び（－）、（Ｒ）－及び（Ｓ）－、又は（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体は、キラルシントン若しくはキラル試薬を使用して調製するか、又はクロマトグラフィ及び分画的結晶化などの従来の技術を使用して分解することができる。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、又は例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィ（high pressure liquid chromatography、ＨＰＬＣ）を使用するラセミ体（又は塩若しくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン二重結合又は他の幾何学的不斉中心を含有する場合、別段の指定がない限り、化合物はＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことが意図される。同様に、全ての互変異性型もまた含まれ得る。
薬学的に許容されない塩は一般に医薬品として有用ではないが、そのような塩は、例えば、式Ｉの構造を有する化合物の合成における中間体として、例えば、再結晶によるそれらの精製において有用であり得る。
本明細書で使用される場合、「ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態」という句は、天然又は合成リガンドによるＭＲＧＰＲＸ２又はそのオルソログの活性化、過感作、又は脱感作が病的状態を開始、媒介、維持、又は増強する状態を意味する。例えば、いくつかのカチオン性ペプチド作動薬は、患者において仮性アレルギー反応を引き起こすことが知られている。ＭＲＧＰＲＸ２は、分泌促進物質、イカチバント、ロイプロリド、又はガニレリクスを含むカチオン性ペプチド作動薬、中性及びアニオン性ペプチド作動薬（例えば、エキセナチド、グルカゴン、リラグルチド、エンフビリチド、コリスチムテート）、非ステロイド性アゴニスト（アトラクリウムミバキュリウム）、非ステロイド性アンタゴニスト薬、神経ペプチド、並びに抗菌ペプチドに感受性がある（又は活性化される）。更に、ＭＲＧＰＲＸ２及び／又は過活性ＭＲＧＰＲＸ２の過剰発現はまた、マスト細胞を、内因性及び／又は外因性リガンドによる活性化をより受けやすくすることができる。理論によって限定されるものではないが、ＭＲＧＰＲＸ２を調節することによって、仮性アレルギー反応、かゆみ、疼痛、炎症性障害、又は自己免疫障害を緩和することができることを理解されたい。
いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲＸ２依存性状態は、ＭＲＧＰＲＸ２のＩｇＥ非依存性活性化によって引き起こされる状態である。ＭＲＧＰＲＸ２のＩｇＥ非依存性活性化は、マスト細胞脱顆粒を誘導することができる。例えば、現在の抗ＩｇＥ又は抗ヒスタミン療法に応答しない、慢性蕁麻疹及び他のマスト細胞媒介症状の一部の症例に関連するＩｇＥ非依存性マスト細胞活性化である。したがって、本開示の化合物は、ＭＲＧＰＲＸ２のＩｇＥ非依存性活性化よって引き起こされ、かつＭＲＧＰＲＸ２を調節することから利益を得るであろう、ＭＲＧＰＲＸ２依存性状態を治療するために使用され得る。
いくつかの実施形態では、ＭＲＧＰＲＸ２依存性状態は、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、仮性アレルギー反応、又は自己免疫若しくは炎症性障害である。
本明細書で使用される場合、「仮性アレルギー反応」という句は、ヒスタミン放出、炎症、気道収縮、又はそれらの任意の組み合わせによって特徴付けられる、ＩｇＥ非依存性のアレルギー反応のことを指す。仮性アレルギー反応は非可逆的反応であり得る。仮性アレルギー反応は、アレルギー型反応に関連する炎症性ペプチド及び薬物を含む、まとめて塩基性分泌促進物質と呼ばれる一連のカチオン性物質によって引き起こされ得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、分泌促進物質、カチオン性ペプチド作動薬、アニオン性ペプチド作動薬、中性ペプチド作動薬、非ステロイド性アンタゴニスト薬、神経ペプチド、及び抗菌ペプチドによって引き起こされる、仮性アレルギー反応などの仮性アレルギー反応を治療するために提供される。一実施形態では、仮性アレルギー反応は、ＭＣＤペプチド、サブスタンスＰ、ＶＩＰ、ＰＡＣＡＰ、ダイノルフィン、ソマトスタチン、化合物４８／８０、コルチスタチン－１４、マストパラン、メレチン、カテリシジンペプチド、シプロフロキサシン、バンコマイシン、ロイプロリド、ゴセレリン、ヒストレリン、トリプトレリン、セトロレリクス、ガニレリクス、デガレリクス、オクトレオチド、ランレオチド、パシレオチド、セルモレリン、テサモレリン、イカチバント、酢酸グラチラマー、テリパラチド、プラムリンチド、ブレオマイシン、エキセナチド、グルカゴン、リラグルチド、エンフビルチド、コリスチメテート、スクシニルコリン、ツボクラリン、アトラキュリウム、ミバキュリウム、及びロクロニウムによって引き起こされる。
本明細書で使用される場合、「かゆみ関連状態」という句は、任意の状態に関連する掻痒症（急性及び慢性の掻痒症を含む）を意味する。かゆみの感覚は、例えば、末梢神経系（例えば、皮膚又は神経障害性のかゆみ）又は中枢神経系（例えば、神経障害性、神経性又は心因性のかゆみ）から生じ得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性のかゆみなどのかゆみ関連状態；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；アナフィラキシー；アナフィラキシー様薬物反応；アナフィラキシーショック；貧血症；アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水疱；末期腎不全；血液透析；胆汁うっ滞性掻痒症；慢性蕁麻疹；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎；疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー、皮膚乾燥；汗疱状皮膚炎；異所性湿疹；好酸球性筋膜炎；表皮水疱症；紅色陰癬；食物アレルギー；毛包炎；真菌皮膚感染症；痔核；ヘルペス；ＨＩＶ感染症；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；ヨウ素化造影剤アレルギー；鉄欠乏性貧血；腎疾患；白血病、ポルフィリン症；リンパ腫；マスト細胞活性化症候群；悪性病変；マストシストシス（Mastocystosis）；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；シラミ寄生症；真性一次性赤血球増加症；結節性痒疹；扁平苔癬；硬化性苔癬；肛門掻痒症；仮性アレルギー反応；仮性狂犬病；乾癬；直腸脱；サルコイドーシス肉芽腫；疥癬；住血吸虫症；強皮症、重度のストレス、ステイシア皮膚炎（Stasia dermatitis）；水泳皮膚炎；甲状腺疾患；股部白癬；尿毒症性掻痒症；酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；ざ瘡；創傷治癒；火傷治癒；眼のかゆみ；及び蕁麻疹を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「疼痛関連状態」という句は、病状に起因するあらゆる疼痛を意味する。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、慢性骨盤痛症候群、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、歯痛、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、歯周炎痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後、術後疼痛、疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（shingles）（帯状疱疹（Herpes Zoster））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、及び外陰部痛などの疼痛関連状態を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「自己免疫障害」又は「炎症性障害」という用語は、個体自体の組織又は器官、又はそれらの共分離若しくは発現、又はそれらから生じる状態から生じる及び／又はそれらに対して向けられる疾患又は障害を意味する。典型的には、高ガンマグロブリン血症、高レベルの自己抗体、組織における抗原－抗体複合体沈着物、コルチコステロイド又は免疫抑制治療からの臨床的利益、及び罹患組織におけるリンパ系細胞凝集体が挙げられるが、これらに限定されない、自己免疫疾患の様々な臨床及び実験室マーカーが存在し得る。したがって、一実施形態では、本発明の方法は、慢性炎症、マスト細胞活性化症候群、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、虫垂炎、滑液包炎、皮膚ループス、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、副鼻腔炎、酒さ、乾癬、移植片対宿主病、反応性気道障害、喘息、気道感染症、アレルギー性鼻炎、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループスエリテマトース、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、永続的喀痰中好酸球増加症（permanent sputum eosiniophilia）、好酸球性白血病、好酸球性食道炎、好酸球性胃腸炎、マスト細胞胃腸疾患、好酸球増加症候群、アスピリン増悪呼吸器疾患、鼻ポリポーシス、慢性鼻副鼻腔炎、抗体依存性細胞媒介性細胞傷害性、神経線維腫症、シュワノマトーシス（swannamatoisis）、尿細管間質性腎炎、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、同種移植片拒絶反応、アミロイドーシス、腎血管性虚血症、逆流性腎症、多発性嚢胞腎疾患、肝線維症／肝硬変、自己免疫性肝疾患、胆汁うっ滞、急性及び慢性のＢ型及びＣ型肝炎ウイルス、肝臓腫瘍及び肝臓がん、アルコール性肝疾患、多発性肝嚢胞症、肝胆管細胞がん（Liver cholangiocarcinoma）、視神経脊髄炎関連障害（neuromyelitis optica spectum disorder）、心血管疾患、及び血管炎などの自己免疫障害を治療するために提供される。
本明細書で使用される場合、「がん関連状態」という句は、悪性がん性細胞の増殖から生じる任意の疾患を意味する。したがって、一実施形態では、腺様嚢胞がん、副腎腫瘍、アミロイドーシス、肛門がん、虫垂がん、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調症、ベックウィズ・ヴィーデマン症候群、胆管細胞がん、バート・ホッグ・デューベ症候群、骨がん、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、乳がん（炎症性、転移性、男性）、匍匐性（prostrate）がん、基底細胞がん、メラノーマ、結腸がん、結腸直腸がん、膀胱がん、腎臓がん、涙腺がん、喉頭及び下咽頭がん、肺がん（非小細胞、小細胞）、白血病（急性リンパ芽球性、急性リンパ球性、急性骨髄性、Ｂ細胞前リンパ球性、慢性リンパ球性、慢性骨髄性、慢性Ｔ細胞リンパ球性、好酸球性）、肝臓がん、リー・フラウメニ症候群（Li-Fraumei syndrome）、リンパ腫（ホジキン及び非ホジキン）、リンチ症候群、マスト細胞症、髄芽細胞腫、髄膜腫、中皮腫、多発性内分泌腺新生物、多発性骨髄腫、ＭＵＴＹＨ関連ポリポーシス、ミエロディスパスティック症候群（myelodyspastic syndrome）、鼻腔及び副鼻腔がん、ネウロブラストオーマ（neurobastoma）、神経内分泌チーモア（neuroendocrine tyymors）、神経線維腫症、陰茎がん、副甲状腺がん、卵巣卵管及び腹膜がん、骨肉腫、能下垂体腫瘍、プループルモナリー芽細胞腫（pleupulmonary blastoma）、口腔及び中咽頭がん、甲状腺がん、子宮がん、膵臓がん、カーニー複合体、脳及び脊髄がん、子宮頸がん、カウデン病、頭蓋咽頭腫、類腱腫、線維形成性乳児神経節膠腫、上衣腫、食道がん、ユーイング肉腫、眼がん、眼瞼がん、家族性大腸ポリポーシス、家族性ＧＩＳＴ、家族性悪性黒色腫、家族性膵臓がん、胆嚢がん、消化管間質腫瘍、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、頭頸部がん、遺伝性乳がん・卵巣がん症候群、遺伝性びまん性胃がん、遺伝性がん、遺伝性レイオミオマストーシス（leiomyomastosis）及び腎細胞がん、遺伝性膵炎、遺伝性乳頭状腎臓がん、遺伝性混合ポリポーシス症候群、ＨＩＶ／ＡＩＤＳ関連がん、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液グランクがん（salivary glanc cancer）、カポジ肉腫、小腸がん、胃がん、精巣がん、胸腺腫及び胸腺がん、甲状腺がん、膣がん、カルバーがん、ウェルナー症候群、並びに色素性乾皮症などのがん／腫瘍関連状態を治療するために本発明の方法が提供される。
本明細書で使用される場合、「投与」という用語は、化合物、又は本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物を提供することを指す。化合物又は組成物は、他の人によって対象に投与することができるか、又はそれは対象によって自己投与することができる。投与経路の非限定的な例は、経口、非経口（例えば、静脈内）、又は局所である。
本明細書で使用される場合、「治療」という用語は、疾患又は病的状態の兆候若しくは症状を改善する介入を指す。本明細書で使用される場合、疾患、病的状態又は症状に関する「治療」、「治療する」、及び「治療すること」という用語はまた、その治療の任意の観察可能な有益な効果も指す。有益な効果は、例えば、影響を受けやすい対象における疾患の臨床症状の発症の遅延、疾患のいくつか又は全ての臨床症状の重篤性の低減、疾患のより遅い進行、疾患の再発の数の低減、対象の全体的な健康若しくはウェルビーイングの改善、あるいは特定の疾患に特異的な当該技術分野で周知の他のパラメータによって証明され得る。予防的治療は、症状が発症進行するリスクを減少させる目的で、疾患の兆候を示していないか、又は早期の兆候のみを示す対象に投与される治療である。治療的治療は、疾患の兆候及び症状が発症進行した後に対象に投与される治療である。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、動物（例えば、ヒト、イヌ、又はウマなどの哺乳動物）を指す。本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、仮性アレルギー反応、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、炎症性又は自己免疫障害などのＭＲＧＰＲＸ２依存性状態又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログＢ２依存性状態と診断された対象であり得る。診断は、当該技術分野で既知の任意の方法又は技術によって実施され得る。当業者は、本開示に従って治療される対象が、疾患又は状態に関連する１つ以上のリスク因子の存在によって、リスクのあるものとして、標準試験に供されてもよく、又は検査なしで特定されてもよいということを理解するであろう。「患者」という用語は、「対象」という用語と互換的に使用され得る。対象は成人又は小児の対象を指し得る。
連邦食品医薬品化粧品法は、「小児」を、その診断又は治療時に２１歳以下である対象として定義している。小児亜集団は、以下のように更に特徴付けられる：（ｉ）新生児－誕生～生後２８日まで；（ｉｉ）乳児－２９日～２歳未満まで；（ｉｉｉ）小児－２歳～１２歳未満；及び（ｉｖ）青年－１２歳～２１歳まで。この定義にもかかわらず、感受性患者集団及び臨床試験評価に応じて、承認された規制ラベルは、例えば２２歳までの小児患者などの小児集団の範囲を特異的に修飾する表現を含み得る。
別の実施形態では、本明細書に記載のＭＲＧＰＲＸ２依存性状態（例えば、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、仮性アレルギー反応、又は炎症性障害若しくは自己免疫障害）を有する対象を治療する方法は、対象に薬学的有効量の第２の治療薬を投与することを更に含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は、仮性アレルギー状態である。
一実施形態では、第２の治療薬は、Ｈ１受容体アンタゴニスト又はＨ２受容体アンタゴニストなどの抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、レボセチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、デスロラタジン、オロパタジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、又はパモ酸ヒドロキシジンなどのＨ１受容体アンタゴニスト抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、又はファモチジンなどのＨ２受容体アンタゴニストである。一実施形態では、第２の治療薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、セイヨウオトギリソウ）などの、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はロイコトリエン合成阻害剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、オマリズマブ又は免疫グロブリン療法などの免疫調節剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、エタメタゾンブ、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はフルドロコルチゾンなどのコルチコステロイドである。一実施形態では、第２の治療薬は、ドキセピン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリンなどのかゆみを軽減することができる三環系抗うつ薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、ダプソン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、又はコルヒチンなどの抗炎症薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、又はタクロミルスなどの免疫抑制剤である。
第２の治療薬は、本開示の化合物と同時に、別々に、又は連続して投与することができる。同時に投与される場合、第２の治療薬及び本開示の化合物は、別個の剤形又は同じ剤形で投与され得る。
別の実施形態では、かゆみ関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の構造（Ｉ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体、又はその医薬組成物を、対象へ投与することを含む。一実施形態では、かゆみ関連状態は、蕁麻疹、掻痒症、アトピー性皮膚炎、皮膚乾燥、乾癬、接触性皮膚炎、又は湿疹である。別の実施形態では、炎症又は自己免疫関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の構造（Ｉ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体、又はその医薬組成物を、対象へ投与することを含む。一実施形態では、炎症又は自己免疫関連状態は、副鼻腔炎、喘息、酒さ、又は子宮内膜症である。
別の実施形態では、疼痛関連状態を有する対象を治療する方法が提供され、この方法は、薬学的有効量の構造（Ｉ）を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体、又はその医薬組成物を、対象へ投与することを含む。一実施形態では、疼痛関連コニディション（coniditon）は、慢性骨盤痛症候群、子宮内膜症疼痛、線維筋痛症、片頭痛、又は術後疼痛である。
方法
一実施形態は、Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（ＭＲＧＰＲ）Ｘ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログを、有効量の構造（Ｉ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体と接触させることによって、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログを調節する方法であって、式中：
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり（ここで、Ｑは、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒ１及び／又はＱは、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
方法を提供する。
別の実施形態では、有効量の構造（Ｉ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態の治療を必要とする対象へ投与することによって、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療する方法であって、式中：
Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり（ここで、Ｑは、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒ１及び／又はＱは、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
方法が提供される。
更に別の実施形態では、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態状態は、仮性アレルギー反応、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、又は炎症性障害若しくは自己免疫障害である。
一実施形態では、かゆみ関連状態は、慢性のかゆみ；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；貧血症；アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水疱；末期腎不全；血液透析；慢性蕁麻疹；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎；疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー、皮膚乾燥；汗疱状皮膚炎；異所性湿疹；好酸球性筋膜炎；表皮水疱症；紅色陰癬；食物アレルギー；毛包炎；真菌皮膚感染症；痔核；ヘルペス；ＨＩＶ感染症；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；ヨウ素化造影剤アレルギー；鉄欠乏性貧血；腎疾患；白血病、ポルフィリン症；リンパ腫；悪性病変；マストシストシス（Mastocystosis）；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；シラミ寄生症；真性一次性赤血球増加症；結節性痒疹；扁平苔癬；硬化性苔癬；肛門掻痒症；仮性狂犬病；乾癬；直腸脱；サルコイドーシス肉芽腫；疥癬；住血吸虫症；強皮症、重度のストレス、ステイシア皮膚炎（Stasia dermatitis）；水泳皮膚炎；甲状腺疾患；股部白癬；酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；ざ瘡；創傷治癒；火傷治癒；眼のかゆみ；又は、蕁麻疹である。
特定の実施形態では、かゆみ関連状態は、蕁麻疹、掻痒症、アトピー性皮膚炎、皮膚乾燥、乾癬、接触性皮膚炎、又は湿疹である。
一実施形態では、疼痛関連状態は、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、慢性骨盤痛症候群、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、歯痛、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、歯周炎痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後、術後疼痛、疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（shingles）（帯状疱疹（Herpes Zoster））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、又は外陰部痛である。
更に別の実施形態では、提供される炎症性障害又は自己免疫障害は、慢性炎症、マスト細胞活性化症候群、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、虫垂炎、滑液包炎、皮膚ループス、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、副鼻腔炎、酒さ、乾癬、移植片対宿主病、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループスエリテマトース（lupus erythematous）、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、又は血管炎である。
一実施形態では、式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、若しくは式（ＩＣ）を有する構造、又は薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体で、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログを調節する方法が提供される。
別の実施形態では、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、又は（ＩＣ）を有する化合物、又は薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、ＭＲＧＰＲＸ２状態又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態の治療を必要とする対象に投与することによって、ＭＲＧＰＲＸ２状態又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療するための方法が提供される。
別の実施形態は、構造（Ｉ）の化合物が、式（ＩＡ）：
又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体である方法であって、式中：
Ｒ１ａは、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
Ｑは、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱは、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
方法を提供する。
更に別の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物が、式（ＩＢ）：
又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体である方法であって、式中：
Ｒ１ｂは、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
Ｑは、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
方法が提供される。
別の実施形態では、構造（Ｉ）の化合物が、式（ＩＣ）：
又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体である方法であって、式中：
Ｒ１ｃは、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
Ｑは、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
方法が提供される。
医薬組成物
一実施形態は、構造（ＩＡ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
Ｒ１ａは、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
Ｑは、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
医薬組成物を提供する。
別の実施形態は、構造（ＩＢ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
Ｒ１ｂは、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
Ｑは、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
但し、Ｒｚが－ＮＨ２である場合、したがってＲｘは－ＣＨ２ＣＮではなく；
但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではなく；
但し、Ｒ６がＨである場合、そこでＲ１ｂは３，５－ジフルオロフェニルではなく；
但し、Ｒ６が－ＣＦ３である場合、そこでＲ１ｂは３，５－ジフルオロフェニルではない、
医薬組成物を提供する。
更に別の実施形態は、構造（ＩＣ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
Ｒ１ｃは、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
Ｑは、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４及び５であり；
但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは２－フェノキシピリジンではない、
医薬組成物を提供する。
化合物
一実施形態は、以下の式（ＩＡ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
Ｒ１ａは、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
Ｑは、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を提供する。
別の実施形態は、以下の式（ＩＢ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
Ｒ１ｂは、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
Ｑは、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
但し、Ｒｚが－ＮＨ２である場合、したがってＲｘは－ＣＨ２ＣＮではなく；
但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではなく；
但し、Ｒ６がＨである場合、そこでＲ１ｂは３，５－ジフルオロフェニルではなく；
但し、Ｒ６が－ＣＦ３である場合、そこでＲ１ｂは３，５－ジフルオロフェニルではない、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を提供する。
更に別の実施形態は、以下の式（ＩＣ）：
を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
Ｒ１ｃは、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
Ｑは、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
ｎは、独立して、０、１、２、３、４及び５；並びに４であり；
但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは２－フェノキシピリジンではない、
化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を提供する。
一実施形態では、化合物は、表Ｉに列挙される化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体のいずれか１つから選択される。
構造（Ｉ）の代表的な化合物及び適用可能な場合は式（ＩＡ）～式（１Ｃ）には、ＩＵＰＡＣ名で以下に列挙される化合物のいずれか１つ、及びその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、又は同位体が含まれるが、これらに限定されない。
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロキノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－エチル－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－メチル－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－フルオロ－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）－６－フルオロキナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパンカルボキサミド；
２－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３，４－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，４－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロヘキサンカルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
２－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－フルオロ－４－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－アセチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ペンタンアミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－２－カルボキサミド；
２－（４－クロロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
５－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド；
４－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－３－カルボキサミド；
２－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
３－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－（５－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）ベンズアミド；
３，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキサミド；
２，３－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
４－フルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
４－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－４－（モルホリン－４－イル）－４－オキソブタンアミド；
エチル１－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロブンタン－１－カルボキシレート；
２－［３－（ジメチルアミノ）フェノキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－オキサゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－１－（４－クロロフェニル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－３－（４－クロロ－３－フルオロフェニル）プロパンアミド；
（２Ｓ）－Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－３－フェニル－２－［（ピラジン－２－イル）ホルムアミド］プロパンアミド；
２－クロロ－Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－６－フルオロ－３－メトキシベンズアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－４－フルオロ－３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２－（４－クロロフェニル）－２－メチルプロパンアミド；
４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－１－メチル－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２，２－ジメチルオキサン－４－カルボキサミド；
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－４，７，７－トリメチル－３－オキソ－２－オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２－（ピリジン－４－イル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－５－フルオロ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－（２－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
４－（４－アセチルフェノキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
２－（２，３－ジメチルフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
４－［（２Ｓ）－２－アセトアミド－２－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝エチル］フェニルアセテート；
３－クロロ－２－ヨード－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１，４－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノキサリン－６－カルボキサミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－３－カルボキサミド；
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブチルカルバモイル）アミノ］－３，３－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
６－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド；
６－クロロ－３－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インデン－１－カルボキサミド；
３，４－ジクロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－チアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３－（１，３－チアゾール－２－イル）プロパンアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インドール－３－カルボキサミド；
２－メチル－４－（２－メチルベンズアミド）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－６－カルボキサミド；
２－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１Ｒ，２Ｓ）－２－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
３－クロロ－１－（３－クロロピリジン－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
（３ａＳ，４Ｓ，６Ｒ，６ａＲ）－６－メトキシ－２，２－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－テトラヒドロ－２Ｈ－フロ［３，４－ｄ］［１，３］ジオキソール－４－カルボキサミド；
Ｎ－（２，６－ジフルオロフェニル）－Ｎ’－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］エタンジアミド；
３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝フェニルプロパノエート；
３－（５－ブロモ－２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
４－ブタンアミド－３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－（３－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
１－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－カルボキサミド；
２－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
（２Ｒ，３Ｒ）－２－（２－メトキシフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］オキソラン－３－カルボキサミド；
（１Ｒ，２Ｒ）－２－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（チオフェン－２－イル）ピリジン－３－カルボキサミド；
２，６－ジメトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
６－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，４，５，６－テトラヒドロピリダジン－３－カルボキサミド；
２－（１－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
６－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド；
２－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
２－（３－クロロ－５－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
６－メトキシ－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ，４Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラノ［４，３－ｃ］ピラゾール－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト－５－エン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－オキサゾール－５－カルボキサミド；
２－イミノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－チアゾリジン－４－カルボキサミド；
（２Ｒ）－２－アセトアミド－３－（１Ｈ－インドール－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
５－クロロ－３－（ジフルオロメチル）－１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
２－｛ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル｝－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
４－ブロモ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－チアゾール－２－カルボキサミド；
ベンジル Ｎ－（３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝プロピル）カルバメート；
５－（メチルスルファニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
３－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－ベンジル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロプ－２－エナミド；
５－ブロモ－２－（メチルスルファニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリミジン－４－カルボキサミド；
３－（２－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
６－（ジメチルアミノ）－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インダゾール－７－カルボキサミド；
２－クロロ－４－ヨード－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾダイオキシン－２－カルボキサミド；
２－メチル－５－｛［（１ｒ，４ｒ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝ピラジン－１－イウム－１－オレート；
６－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリダジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－７－カルボキサミド；
３－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－ブロモ－１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３－［（トリフルオロメチル）スルファニル］ベンズアミド；
２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
（２Ｚ）－２－（２－アミノ－１，３－チアゾール－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ペント－２－エナミド；
２－クロロ－４，６－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
メチルＮ－［（Ｒ）－フェニル（｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝）メチル］カルバメート；
５－ブロモ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
２－（エチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－メチル－５－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）カルバメート；
（２Ｅ）－３－（１Ｈ－イミダゾール－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロプ－２－エナミド；
４－（メチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－ヨード－１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
４－ブロモ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
３－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
５－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
５－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
４－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
３－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピロリジン－１－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－シアノ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－（メチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－［（メチルカルバモイル）アミノ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－メタンスルホンアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３，４－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－アセトアミド－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド；
メチル４－［（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバモイル］ベンゾエート；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド；
２－（３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾキサジン－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
３－（２－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－４－カルボキサミド；
（３Ｒ）－３－（２－メチルプロピル）－Ｎ’－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ペンタンジアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
２－（１，２－ベンゾキサゾール－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
７－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
１－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，６－ナフチリジン－２－カルボキサミド；
１－（２－クロロベンゾイル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－クロロ－４－メタンスルホニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
３－ｔｅｒｔ－ブチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
４－［（ピリジン－３－イル）ホルムアミド］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
５－（プロパン－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
５－（２－クロロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
１－メチル－３－（２－メチルプロピル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
２－（１Ｈ－インドール－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－（モルホリン－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２－（チオフェン－３－イル）アセトアミド；
３－（３－フルオロフェノキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
１－シクロペンチル－５－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
２－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，３－ジヒドロピリジン－４－カルボキサミド；
２－（２，５－ジメチルフェノキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキサミド；
２－｛イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル｝－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２－［５－メチル－３－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
１－エチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
３，６－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）プロパンアミド；
２－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－クロメン－６－カルボキサミド；
４－メチル－２－（ピリジン－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
４－（１，３－ジオキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
２－（ベンゼンスルホニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
４－（｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝メチル）フェニルメタンスルホネート；
４－（４－メタンスルホニルフェニル）－４－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］イミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－２－カルボキサミド；
５－（フラン－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－３－カルボキサミド；
１－［（ピリジン－２－イル）メチル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピペリジン－４－カルボキサミド；
４－（３－メチル－５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
３－（１－シアノエチル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－７－カルボキサミド；
２－［７－（ジメチルアミノ）－２－オキソ－２Ｈ－クロメン－４－イル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
６－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］スピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－２－カルボキサミド；
１－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピロール－２－カルボキサミド；
２－（３－メチル－１，２－オキサゾール－５－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２，３－ジオキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－７－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
６－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１－ベンゾピラン－２－カルボキサミド；
２－［（ジメチルカルバモチオイル）スルファニル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
３－（シクロプロピルメトキシ）－４－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
５－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピラジン－２－カルボキサミド；
（４Ｓ）－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３，４，５，６－テトラヒドロピリミジン－４－カルボキサミド；
３－メチル－４－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３Ｈ，４Ｈ－イミダゾ［４，３－ｄ］［１，２，３，５］テトラジン－８－カルボキサミド；
４－［（キノリン－２－イル）メトキシ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，６－ジフルオロ－３－（プロパン－１－スルホンアミド）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－クロロ－４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，４－ジヒドロ－１，５－ナフチリジン－３－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキサミド；
（１ｒ，４ｒ）－４－［（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）メチル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロヘキサン－１－カルボキサミド；
Ｎ１－（４－フルオロフェニル）－Ｎ’１－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパン－１，１－ジカルボキサミド；
３－（５－オキソ－１－フェニル－２－スルファニリデンイミダゾリジン－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
５－クロロ－６－イミノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，６－ジヒドロピリミジン－４－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－インダゾール－３－カルボキサミド；
２，４－ジクロロ－３－シアノ－５－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－［（４－メトキシフェニル）メチル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；
ｔｅｒｔ－ブチル Ｎ－［（１Ｓ）－２－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－１－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝エチル］カルバメート；
２－ベンジル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イソインドール－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－３－カルボキサミド；
６－（２－メトキシフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－３－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４－（トリフルオロメチル）－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
３－（４－フルオロフェニル）－５－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４，５－ジヒドロ－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド；
３－（３－メチルフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
２－（ピリジン－３－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４，５－ジヒドロ－１，３－チアゾール－４－カルボキサミド；
５－オキソ－１－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピロリジン－２－カルボキサミド；
５－（ピリジン－３－イルオキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－２－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－６－カルボキサミド；
３－メチル－４－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３，４－ジヒドロキナゾリン－７－カルボキサミド；
２－（３，４－ジヒドロ－１Ｈ－２－ベンゾピラン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
１，４－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インドール－２－カルボキサミド；
４－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－（ジメチルアミノ）－２－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
２，６，６－トリメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ビシクロ［３．１．１］ヘプタン－３－カルボキサミド；
１－エテニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２－オキサビシクロ［２．２．２］オクタン－４－カルボキサミド；
１－（２，２－ジフルオロエチル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２－（４－メチル－１，３－チアゾール－２－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］プロパンアミド；
５－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－４Ｈ，５Ｈ，６Ｈ，７Ｈ－ピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２－（５－シアノ－１－メチル－１Ｈ－ピロール－２－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）イミダゾ［１，５－ａ］ピリジン－１－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２－［２－（ジフルオロメトキシ）－６－フルオロフェニル］アセトアミド；
４－プロピル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２，３－チアジアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－２－（５－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－３－イル）アセトアミド；
Ｎ－（４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル）－４－（５－シクロプロピル－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル）ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボキサミド；
Ｎ’－［（ピリジン－３－イル）メチル］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ブタンジアミド；
１－（３－メトキシフェニル）－５－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピロリジン－３－カルボキサミド；
７－メチル－２－プロピル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－５－カルボキサミド；
３－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－４－（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
２－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－６－カルボキサミド；
４－メトキシ－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インダゾール－６－カルボキサミド；
１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－インダゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾチアゾール－６－カルボキサミド；
６－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］イソキノリン－３－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］キノリン－４－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］イソキノリン－１－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－５－カルボキサミド；
２，４－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－３－カルボキサミド；
４－（ジメチルアミノ）－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－３－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
５－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
３－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
５－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
５－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリダジン－４－カルボキサミド；
５－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－５－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－３－（トリフルオロメチル）チオフェン－２－カルボキサミド；
３－（ジメチルアミノ）－５－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
４－（ジメチルアミノ）－２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－シアノ－５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
５－（ジメチルアミノ）－２－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－４－カルボキサミド；
３－（ジメチルアミノ）－４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－（ジメチルアミノ）－４－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
６－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
２－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
５－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，５－ナフチリジン－２－カルボキサミド；
２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
３－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－４－カルボキサミド；
６－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ピリジン－２－カルボキサミド；
４－（ジメチルアミノ）－３，５－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ピロリジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（アゼチジン－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１－ベンゾフラン－３－カルボキサミド；
３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝フェニルアセテート；
Ｎ１－メチル－Ｎ３－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンゼン－１，３－ジカルボキサミド；
３－（１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－（２，２－ジメチルプロパンアミド）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－ベンゾキサゾール－２－カルボキサミド；
３－（２－メチルプロパンアミド）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
メチル ３－｛［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］カルバモイル｝ベンゾエート；
３－［（ジメチルカルバモイル）アミノ］－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－（エチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－オキソ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン－７－カルボキサミド；
３－プロパンアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－（３－メトキシプロパンアミド）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
５－アセトアミド－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－（４－フルオロフェニル）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］アセトアミド；
３－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－シアノ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－ヒドロキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパン－１－カルボキサミド；
３－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］チオフェン－２－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２，１，３－ベンゾオキサジアゾール－５－カルボキサミド；
４－エトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－エトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，３－ジフルオロ－４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，６－ジフルオロ－３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－クロロ－６－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－クロロ－２－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３，４，５－トリフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－クロメン－３－カルボキサミド；
４－アセトアミド－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－（ジフルオロメトキシ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－フルオロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
４－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
５－クロロ－２－メトキシ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－エチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，２－ジフルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－２Ｈ－１，３－ベンゾジオキソール－５－カルボキサミド；
４－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，３－チアゾール－５－カルボキサミド；
３－フルオロ－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
３－クロロ－２－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２，３－ジクロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
２－クロロ－３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド；
１，５－ジメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキサミド；
２，２，３，３－テトラメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］シクロプロパン－１－カルボキサミド；
４－クロロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド；
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２，３－チアジアゾール－４－カルボキサミド；
３－メチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１，２－オキサゾール－４－カルボキサミド；
１，３，５－トリメチル－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボキサミド；及び
Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］フラン－３－カルボキサミド。
ある特定の実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む、医薬組成物を提供する。例えば、活性化合物は、通常、担体と混合されるか、又は担体によって希釈されるか、又はアンプル、カプセル、サシェ、紙、若しくは他の容器の形態であり得る担体内に封入される。活性化合物が担体と混合される場合、又は担体が希釈剤として機能する場合、それは、活性化合物のビヒクル、賦形剤、又は媒体として機能する固体、半固体、又は液体材料であり得る。活性化合物は、例えばサシェに含有される粒状固体担体に吸着され得る。好適な担体のいくつかの例としては、水、塩溶液、アルコール、ポリエチレングリコール、ポリヒドロキシエトキシル化ひまし油、ピーナツ油、オリーブ油、ゼラチン、ラクトース、白土、ショ糖、デキストリン、炭酸マグネシウム、砂糖、シクロデキストリン、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸、又は、セルロース、ケイ酸、脂肪酸、脂肪酸アミン、脂肪酸モノグリセリド及びジグリセリドの低級アルキルエーテル、ペンタエリスリトール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン、ヒドロキシメチルセルロース、並びにポリビニルピロリドンがある。同様に、担体又は希釈剤としては、モノステアリン酸グリセリル又はジステアリン酸グリセリルなどの、当該技術分野で既知の任意の持続的放出材料を挙げることができ、これらは単独で又はワックスと混合されて用いることができる。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」という用語は、薬学的に許容される担体で製剤化された、本明細書に記載の化合物、又はその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩のうちの１つ以上を含有する組成物を指し、これはまた、他の添加剤も含み、哺乳動物の疾患の治療のための治療計画の一部として政府規制当局の承認を得て製造又は販売されている。医薬組成物は、例えば、単位剤形での経口投与用（例えば、錠剤、カプセル、カプレット、ジェルキャップ、又はシロップとして）、局所投与用（例えば、クリーム、ジェル、ローション、又は軟膏として）、静脈内投与用（例えば、微粒子塞栓を含まない滅菌溶液及び静脈内使用に適した溶媒系中）、小児対象への投与用（例えば、溶液、シロップ、懸濁液、エリキシル、懸濁液又は溶液として再構成するための粉末、分散性／発泡性錠剤、チュアブル錠、ロリポップ、フリーザーポップ、トローチ、経口薄ストリップ、口腔内崩壊錠、口腔内崩壊ストリップ、及び経口粉末又は顆粒）、又は本明細書に記載の任意の他の製剤に製剤化され得る。好適な製剤の選択及び調製のための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄ．，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００５）及び米国薬局方：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ３６ ＮＦ３１）（２０１３年発行）に記載されている。
いくつかの実施形態では、構造（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、少なくとも１つの薬学的に許容される担体、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物は、第２の治療薬を更に含む。
一実施形態では、第２の治療薬は、Ｈ１受容体アンタゴニスト又はＨ２受容体アンタゴニストなどの抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、レボセチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、デスロラタジン、オロパタジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、又はパモ酸ヒドロキシジンなどのＨ１受容体アンタゴニスト抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、又はファモチジンなどのＨ２受容体アンタゴニストである。一実施形態では、第２の治療薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、セイヨウオトギリソウ）などの、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はロイコトリエン合成阻害剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、オマリズマブ又は免疫グロブリン療法などの免疫調節剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、エタメタゾンブ、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はフルドロコルチゾンなどのコルチコステロイドである。一実施形態では、第２の治療薬は、ドキセピン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリンなどのかゆみを軽減することができる三環系抗うつ薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、ダプソン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、又はコルヒチンなどの抗炎症薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、又はタクロミルスなどの免疫抑制剤である。
一実施形態では、第２の治療薬は、レボセチリジン、ロラタジン、フェキソフェナジン、セチリジン、デスロラタジン、オロパタジン、ジフェンヒドラミン、シプロヘプタジン、又はパモ酸ヒドロキシジンなどのＨ１受容体アンタゴニスト抗ヒスタミン剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、シメチジン、ニザチジン、ラニチジン、又はファモチジンなどのＨ２受容体アンタゴニストである。一実施形態では、第２の治療薬は、モンテルカスト、ザフィルルカスト、プランルカスト、又は５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン、セイヨウオトギリソウ）などの、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト又はロイコトリエン合成阻害剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、オマリズマブ又は免疫グロブリン療法などの免疫調節剤である。一実施形態では、第２の治療薬は、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、エタメタゾンブ、トリアムシノロン、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はフルドロコルチゾンなどのコルチコステロイドである。一実施形態では、第２の治療薬は、ドキセピン、アミトリプチリン、又はノルトリプチリンなどのかゆみを軽減することができる三環系抗うつ薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、ダプソン、スルファサラジン、ヒドロキシクロロキン、又はコルヒチンなどの抗炎症薬である。一実施形態では、第２の治療薬は、シクロスポリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、又はタクロミルスなどの免疫抑制剤である。
本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」という用語は、開示される化合物、又はその薬学的に許容される異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、同位体、若しくは塩以外の任意の成分（例えば、活性化合物を懸濁又は溶解することができる担体）を指し、これらは、患者に非毒性で非炎症性であるという特性を有している。賦形剤としては、例えば、付着防止剤、抗酸化剤、結合剤、コーティング、圧縮助剤、崩壊剤、染料（色）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、フィルム形成剤又はコーティング、風味剤、香料、流動化剤（流動促進剤）、滑沢剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤若しくは分散剤、甘味料、又は水和物水を挙げることができる。例示的な賦形剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン（butylated hydroxytoluene、ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、α化でんぷん、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、シェラック、二酸化ケイ素、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クエン酸ナトリウム、でんぷんグリコール酸ナトリウム、ソルビトール、でんぷん（コーンスターチ）、ステアリン酸、ショ糖、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。
製剤は、活性化合物に悪影響を及ぼす形で反応しない補助剤と混合することができる。そのような添加剤としては、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、浸透圧に影響を与えるための塩、緩衝液及び／若しくは着色物質、保存剤、甘味剤、又は香味剤を挙げることができる。必要に応じて、組成物を滅菌することもできる。
投与経路は、本発明の活性化合物を、経口、経鼻、肺、頬、皮下、皮内、経皮、又は静脈内、皮下及び／又は筋肉内を含む非経口などの適切な又は所望の作用部位に効果的に輸送する任意の経路であり得る。一実施形態では、投与経路は経口である。別の実施形態では、投与経路は局所である。
剤形は、１日１回、又は１日２回以上、例えば１日２回若しくは３回投与され得る。あるいは、剤形は、処方する医師又は薬剤の処方情報によって推奨されることが見出された場合、隔日、又は毎週など、毎日よりも少ない頻度で投与することができる。投与計画には、例えば、治療される適応症に必要又は有用な限りにおいて用量漸増が含まれ、したがって、患者の体が治療に適応し、治療に関連する望ましくない副作用を最小化又は回避し、及び／又は本化合物の治療効果を最大化することを可能にする。他の剤形としては、遅延式又は制御式放出形態が挙げられる。好適な投与レジメン及び／又は形態には、例えば、参照により本明細書に組み込まれる、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅの最新版に記載されているものが含まれる。
小児患者に対する適切な投与量は、体重、年齢、体表面積、並びに患者の年齢、式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つの化合物を排除するためのクリアランス経路の個体発生、及び体表面積（ＢＳＡ）を考慮に入れた投与のための薬物動態的アプローチを確立するために使用することができるＳｉｍｃｙｐ（登録商標）Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｉｎｇ（ＣＥＲＴＡＲＡ、Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、Ｎ．Ｊ．）などのモデルを含む、既知の方法を用いて決定することができる。一実施形態では、剤形は、成人用量の約３０％～約１００％、又は成人用量の約３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、又は１００％の小児用量を提供するように製剤化される。
一実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、少なくとも１つの薬学的に許容される経口の担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む、経口用医薬組成物を提供する。別の実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）の化合物若しくは式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つの化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、少なくとも１つの薬学的に許容される局所用の担体、希釈剤、又は賦形剤と一緒に含む、局所用医薬組成物を提供する。例えば、経口医薬組成物は、胆汁うっ滞性掻痒症を治療するために提供され、投与計画は、例えば、１日１回である。一実施形態では、局所医薬組成物は、アトピー性皮膚炎を治療するために提供される。
別の実施形態では、本発明の化合物を薬学的に許容される担体又は希釈剤で製剤化することを含む、本明細書に記載の化合物の組成物を作製する方法が提供される。いくつかの実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を錠剤又はカプセルに製剤化する工程を更に含み得る。他の実施形態では、薬学的に許容される担体又は希釈剤は、非経口投与に好適である。いくつかのそのような実施形態では、本方法は、組成物を凍結乾燥して、凍結乾燥調製物を形成する工程を更に含む。いくつかの実施形態では、組成物は、小児対象を治療するのに好適な小児剤形に製剤化される。
ある特定の実施形態では、本発明は、構造（Ｉ）若しくは式（ＩＡ）～式（１Ｃ）のいずれか１つを有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を提供する。そのような化合物は、当業者に既知である標準的な合成技術を使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物は、以下の実施例及び反応スキームに記載の適切に修正された合成手順を使用して合成することができる。
この目的のために、本明細書に記載の反応、プロセス、及び合成方法は、次の実験セクションに記載される特定の条件に限定されるものではなく、むしろこの分野の適切な技能を有する者へのガイドとして意図されている。例えば、反応は、必要な変換を実施するため、任意の好適な溶媒又は他の試薬内で実施され得る。一般に、好適な溶媒は、プロトン性又は非プロトン性溶媒であり、反応が実行される温度（すなわち、凍結から沸騰温度までの範囲であり得る温度）で、反応物、中間体、又は生成物と、実質的に非反応性である。所与の反応は、１つの溶媒又は２つ以上の溶媒の混合物中で実施され得る。特定の反応に応じて、反応後の特定の作業に好適な溶媒を用いることができる。
合成が実験の部分に記載されていない全ての試薬は、市販されているか、既知の化合物であるか、又は当業者による既知の方法によって既知の化合物から形成され得る。本発明の方法に従って製造された化合物及び中間体は、精製を必要とし得る。有機化合物の精製は当業者によく知られており、同じ化合物を精製するいくつかの方法があり得る。場合によっては、精製が不要なこともある。場合によっては、化合物は結晶化によって精製され得る。場合によっては、適切な溶媒を使用して不純物をかき混ぜることができる。場合によっては、化合物は、例えば、ヘプタン、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、エタノールなどの溶媒の勾配などの専用又はプレパックシリカゲルカートリッジ及び溶離液を使用するクロマトグラフィ、特にフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製することができる。場合によっては、化合物は、記載されている方法を使用する分取ＨＰＬＣによって精製され得る。
本明細書に記載の精製方法は、塩の形態で十分に塩基性又は酸性の官能基を有する本発明の化合物、例えば、十分に塩基性である本発明の化合物の場合、トリフルオロ酢酸塩又はギ酸塩を提供し得るか、又は、十分に酸性である本発明の化合物の場合、アンモニウム塩を提供し得る。このタイプの塩は、当業者に既知である様々な方法によって、それぞれ、その遊離塩基若しくは遊離酸の形態へと変換することができるか、又はその後の生物学的アッセイにおいて塩として使用することができるかのいずれかである。単離され、本明細書に記載される本発明の化合物の特定の形態は、特定の生物学的活性を定量化するために該化合物を生物学的アッセイに適用できる唯一の形態であるとは限らないことを理解されたい。
化学名は、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，ＩｎｃのＣｈｅｍＤｒａｗ命名ソフトウェア（バージョン１７．０．０．２０６）を使用して作成された。場合によっては、命名ソフトウェアによって作成された名前の代わりに、一般に受け入れられている市販の試薬の名前が使用された。
一般的な方法
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルは、重水素化クロロホルム（ＣＤＣｌ３）、重水素化メタノール（ＣＤ３ＯＤ）、又はジメチルスルホキシド－Ｄ６（ＤＭＳＯ）の溶液中で得た。ＨＰＬＣ保持時間、純度、及び質量スペクトル（ＬＣＭＳ）は、以下のいずれかの方法を用いて取得した。
方法１：０．０３７５％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ（５ｕｍ粒子）を装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、０．００分で５％のＢ、及び０．００～０．８０分で５～９０％のＢ、０．８０～０．１２分で９０～９５％のＢ、次いで、０．０１分で９５～５％のＢであり、０．３４分間にわたり５％のＢを保持し、流速は１．５ｍＬ／分であった。
方法２：０．０３７％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．０１８％のトリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８ ５０ｘ２．１ｍｍ（５ｕｍ粒子）を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、０．００分で５％のＢ、及び０．００～０．８０分で５～９０％のＢ、０．８０～０．１２分で９０～９５％のＢ、次いで、０．０１分で９５～５％のＢであり、０．３４分間にわたり５％のＢを保持し、流速は１．５ｍＬ／分であった。
方法３：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを３０℃で装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、１２分間にわたり５～９５％の移動相Ｂであり、その後１．８分間にわたり９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって１０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法４：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、１．９μｍ、２．１×５０ｍｍのカラムを３５℃で装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、０．８分間にわたり２０～９５％の移動相Ｂであり、その後０．７分間９５％で保持し、次いで、０．７分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は０．７ｍＬ／分であった。
方法５：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６１×１００ｍｍのカラムを３５℃で装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２９０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、８．０分間にわたり５～９５％の移動相Ｂであり、その後１．８分間９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は０．７ｍＬ／分であった。
方法６：０．１％のギ酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．１％のギ酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｐｏｒｏｓｈｅｌｌ １２０ ＥＣ－１８、２．７μｍ、４．６×１００ｍｍのカラムを３０℃で装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ Ｉｎｆｉｎｉｔｙ ＩＩ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、５分間にわたり５～９５％の移動相Ｂであり、その後１．８分間にわたり９５％で保持し、次いで、０．２分にわたって２０％の移動相Ｂに戻した。流速は１ｍＬ／分であった。
方法７：０．０３７５％のトリフルオロ酢酸を含むＨ２Ｏを移動相Ａとして、及び０．０１８７５％のトリフルオロ酢酸を含むＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８ ２．１×３０ｍｍ（５ｕｍ粒子）を装備した、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、０．００分で５％のＢ、及び０．００～０．８分で５～９５％のＢ、０．８０～１．０９分で９５～９５％のＢ、次いで、０．０１分で９５～５％のＢであり、０．１分間にわたり５％のＢを保持し、流速は１．５ｍＬ／分であった。ＬＣＭＳ－５－９５ＡＢ＿１．２分．ｌｃｍ
方法８：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３を伴うＨ２Ｏを移動相Ａとして、及びＭｅＣＮを移動相Ｂとして用いる、Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ２．１＊５０ｍｍカラム（５ｕｍ粒子）を装備した、Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ Ｓｙｓｔｅｍ。ポジティブモードのＥＳＩ検出器を使用した。勾配は、０．３０分で５～９５％のＢ、及び０．３０～０．８０分で３０～９５％のＢ、０．４分で９５％のＢを保持、次いで、０．０１分で９５～５％のＢであり、流速は１．５ｍＬ／分であった。
手順で使用したピリジン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、及びトルエンは、窒素（Ｎ２）下に保持されたＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ－Ｓｅａｌボトルからのものであった。他の溶媒はそのまま使用した。全ての反応は磁気的に撹拌され、温度は外部反応温度である。クロマトグラフィは、典型的には、Ｒｅｄｉｓｅｐ（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）Ｒｆ Ｇｏｌｄ順相シリカゲル（ＳｉＯ２）カラムを装備したＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ Ｒｆフラッシュ精製システム（Ｔｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ）を用いるか、同様のシステムを用いて行った。
分取ＨＰＬＣ精製は、典型的には、次のシステム：（１）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％のギ酸）の様々な勾配で３０ｍＬ／分の流速にて溶出する、Ｗａｔｅｒｓ ２４８９ ｕｖ／ｖｉｓ検出器、Ａｑｕｉｔｙ ＱＤＡ検出器、Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍカラムを装備したＷａｔｅｒｓ Ｓｙｓｔｅｍ、（２）Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ（０．１％ギ酸）の様々な勾配で４２．５ｍＬ／分の流速にて溶出した、Ｗａｔｅｒｓ ｘＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ５μｍ ＯＢＤ、３０×１５０ｍｍカラムを装備したＴｅｌｅｄｙｎｅ Ｉｓｃｏ ＡＣＣＱＰｒｅｐ（登録商標）ＨＰ１５０ ＵＶシステム、又は（３）カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ １５０×３０ｍｍ～４μｍ；移動相：［Ｈ２Ｏ（０．２２５％ギ酸）－ＭｅＣＮ］；Ｂ％：５５％～８５％、１２分）の１つを用いて実行し、典型的には、Ｇｅｎｅｖａｃ ＥＺ－２を用いて濃縮した。
次の追加の略語が使用される：酢酸エチル（ＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、水（Ｈ２Ｏ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）、塩酸（ＨＣｌ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、シリカゲル（ＳｉＯ２）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰＯ）、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（Ｂ２ピン２）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタンビス（二酸化硫黄）付加物（ＤＡＢＳＯ）、ヘキサフルオロホスフェートアザベンゾトリアゾールテトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ又はＤＩＥＡ）、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）、２－［２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）フェニル］－Ｎ－メチルインドール（ＣＭ－Ｐｈｏｓ）、トリフリン酸（ＴｆＯＨ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、イソプロパノール（ＩＰＡ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、１，２－ジクロロエタン（ＤＣＥ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ又はＡＣＮ）、１，１’－チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）、石油エーテル（ＰＥ）、未定（ＮＤ）、保持時間（ＲＴ）、分子量（ｍｗ）、室温（ｒｔ）、時間（ｈ）、及び該当なし（Ｎ／Ａ）。
実施例１
試薬：ｉ．Ｒ１ＣＯＣｌ、ＤＩＰＥＡ、溶媒（ＤＣＭ）、又はＲ１ＣＯＯＨ、ペプチド結合試薬（ＨＡＴＵ）、塩基（ＤＩＰＥＡ）、溶媒（ＤＭＦ）；ｉｉ．ＨＣｌ、溶媒（１，４－ジオキサン）
実施例１Ａ
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルシス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（１．３５ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、１ｅｑ）及びＴＥＡ（１．２８ｇ、１２．６１ｍｍｏｌ、１．７６ｍＬ、２ｅｑ）のｉ混合物へ、０℃の４－フルオロベンゾイルクロリド（１ｇ、６．３１ｍｍｏｌ、７５７．５８ｕＬ、１ｅｑ）を加え、次いで、反応混合物を２５℃で０．５時間撹拌した。反応混合物を濃縮して残留物を得て、これをＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝１０：１～１：１で溶出されるカラムクロマトグラフィでシリカによって精製した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、収率９４．２７％）を得た。
シス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－フルオロ－ベンズアミド．ＨＣｌの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－フルオロベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（２ｇ、５．９５ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４Ｍ、５ｍＬ、３．３６ｅｑ）中混合物を、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－フルオロ－ベンズアミド（１．５ｇ、５．５０ｍｍｏｌ、収率９２．５０％、ＨＣｌ）を得た。これを次の工程で直接使用した。
実施例１Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチルシス－Ｎ－［４－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、４－メトキシ安息香酸（３．５５ｇ、２３．３３ｍｍｏｌ、１当量）、及びＤＩＰＥＡ（９．０５ｇ、６９．９９ｍｍｏｌ、１２．１９ｍＬ、３当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物へ、ＨＡＴＵ（１３．３１ｇ、３５．００ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、次いで、褐色溶液を２５℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）中へ注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）によって抽出した。合わせた有機相を乾燥させ、真空下において濃縮して残留物を得て、これを、石油エーテル／酢酸エチル＝１：１で溶出されるカラムクロマトグラフィでシリカによって精製した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７．６ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、収率９３．４９％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：３４８．４、実測値３４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．８９５分（方法１）。
シス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－メトキシ－ベンズアミド．ＨＣｌの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［（４－メトキシベンゾイル）アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（７．６ｇ、２１．８１ｍｍｏｌ、１当量）のＨＣｌ／ジオキサン（４Ｍ、５４．５３ｍＬ、１０当量）中混合物を、３０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下において濃縮して残留物を得た。残留物をＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中に溶解し、１時間撹拌することによって、塩基性樹脂によって中和した。樹脂の濾過後、濾液を濃縮し、凍結乾燥して、Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－メトキシ－ベンズアミド（５ｇ、２０．１４ｍｍｏｌ、収率９２．３１％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２４８．３、実測値２４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．７５６分（方法１）
実施例２
試薬：ｉ．ＰＰＡ、加熱（Ｒ５：Ｍｅ、Ｅｔ）；ｉｉ．ＰＯＣｌ３、溶媒（ＤＣＥ）；ｉｉｉ．ＤＩＰＥＡ、溶媒（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ）、熱
実施例２Ａ
２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－オールの合成
ＰＰＡ（２６．８５ｍｍｏｌ、１０ｍＬ、５．００当量）へ、アニリン（０．５ｇ、５．３７ｍｍｏｌ、４９０．２０ｕＬ、１当量）及びエチル４，４－ジフルオロ－３－オキソブタノエート（８９１．９２ｍｇ、５．３７ｍｍｏｌ、１当量）を１４０℃で加えた。得られた混合物を１４０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）中へ注ぎ、酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下において濃縮して、残留物を得た。残留物を石油エーテル／酢酸エチル＝５：１（５０ｍＬ）と混合し、１時間撹拌し、次いで、混合物を濾過し、石油エーテル（２０ｍＬ）で洗浄した。濾過ケーキを真空下において乾燥させて、２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－オール（４７０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、収率４４．８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ８．１１（ｄ，Ｊ＝８．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．６８－７．８３（ｍ，２Ｈ）７．４３（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０３Ｈｚ，１Ｈ）６．８９－７．１９（ｍ，１Ｈ）６．４７（ｂｒｓ，１Ｈ）。
４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）キノリンの合成
２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－オール（２００ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（４ｍＬ）中溶液へ、ＰＯＣｌ３（７８５．６５ｍｇ、５．１２ｍｍｏｌ、４７６．１５ｕＬ、５当量）を０℃で５分間滴加した。次いで、混合物を８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下において濃縮して残留物を得て、これを酢酸エチル（２０ｍＬ）中に溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ、真空下において濃縮して、４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）キノリン（２００ｍｇ、９３６．２８ｕｍｏｌ、収率９１．３６％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２１３．６１、実測値２１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９３８分（方法１）。
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
４－クロロ－２－（ジフルオロメチル）キノリン（１００ｍｇ、４６８．１４μｍｏｌ、１当量）、シス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－フルオロ－ベンズアミド（１２７．６８ｍｇ、４６８．１４μｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３０２．５２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、４０７．７１ｕＬ、５当量）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を、１３０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ、減圧下において濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｚｈｏｎｇｐｕ ＲＤ－Ｃ１８ １５０×２５ｍｍ×３ｕｍ；移動相：［水（０．２２５％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：１８％～４８％、１０分）によって精製し、４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２－（ジフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド（５．５ｍｇ、１３．３０ｕｍｏｌ、収率２．８４％、純度１００％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４１３．４、実測値４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９７分（方法８）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δｐｐｍ８．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．４４，０．８１Ｈｚ，１Ｈ）７．８７－７．９４（ｍ，３Ｈ）７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３８，６．９４，１．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３２，７．００，１．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６－７．２３（ｍ，２Ｈ）６．５３－６．８３（ｍ，２Ｈ）４．１０（ｂｒｄ，Ｊ＝４．３８Ｈｚ，１Ｈ）３．８５－３．９５（ｍ，１Ｈ）１．８７－２．０８（ｍ，８Ｈ）
実施例２Ｂ
６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オールの合成
１４０℃のＰＰＡ（１００ｇ、１．００当量）の溶液へ、４－ブロモアニリン（５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ－ブタノエート（５．３５ｇ、２９．０７ｍｍｏｌ、４．２５ｍＬ、１当量）を加えた。混合物を１４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×８００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、残留物を得た。粗生成物である６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オール（６．５ｇ、１９．１４ｍｍｏｌ、収率６５．８５％、純度８６％）を使用して、更に精製することなく次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１２．１４（ｓ，１Ｈ），８．２７（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｓ，２Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ）。
４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリルの合成
６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オール（１００ｍｇ、３４２．４１ｕｍｏｌ、１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液へ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１７．０１ｍｇ、１４．７２ｕｍｏｌ、０．０５当量）、ＤＰＰＦ（３２．６５ｍｇ、５８．８９ｕｍｏｌ、０．２当量）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３４．５８ｍｇ、２９４．４７ｕｍｏｌ、１８．６９ｕＬ、１当量）、及びＺｎ（１．９３ｍｇ、２９．４５ｕｍｏｌ、０．１当量）を加えた。フラスコを窒素でパージし、混合物を１００℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、残留物を得た。粗生成物を、酢酸エチルを用いて２５℃で２０分間粉砕した。化合物４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、粗）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２３８．１７、実測値２３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９４分（方法２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．６２（ｓ，１Ｈ），８．０９－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ）。
４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリルの合成
４－ヒドロキシ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、３３５．９０ｕｍｏｌ、１当量）のＤＣＥ（３ｍＬ）中溶液へ、ＰＯＣｌ３（４１２．０４ｍｇ、２．６９ｍｍｏｌ、２４９．７２ｕＬ、８当量）を０℃で添加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を氷水（２０ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、残留物を得た。粗生成物４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリル（１００ｍｇ、２９２．２７ｕｍｏｌ、収率８７．０１％、純度７５％）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－｛［６－シアノ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－６－カルボニトリル（８０ｍｇ、２３３．８２ｕｍｏｌ、純度７５％、１当量）及びシス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－フルオロ－ベンズアミド（６３．７７ｍｇ、２３３．８２ｕｍｏｌ、１当量、ＨＣｌ）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液へ、ＤＩＥＡ（１５１．１０ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、２０３．６３ｕＬ、５当量）を添加した。混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。室温に戻した後、混合反応物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｃ１８ ２００ｘ４０ｍｍ×１０ｕｍ；移動相：［水（０．２％ＦＡ）－ＡＣＮ］；Ｂ％：４０％～７０％、８分）により精製して、所望の４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－シアノ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド（２６．１ｍｇ、５７．１８ｕｍｏｌ、収率２４．４６％、純度１００％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４５６．４４、実測値４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝１．０１９分（方法２）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝９．１６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），８．０４－８．０１（ｍ，２Ｈ），７．９９－７．９４（ｍ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），３．９６－３．９１（ｍ，２Ｈ），１．９６－１．９２（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．７３（ｍ，４Ｈ）。
実施例２Ｃ
Ｎ－［［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミドの合成
６－ブロモ－４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン（９００ｍｇ、２．９０ｍｍｏｌ、１当量）及びシス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１．７３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ、２当量、ＨＣｌ）のＮＭＰ（１０ｍＬ）中溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８７ｇ、１４．４９ｍｍｏｌ、２．５２ｍＬ、５当量）を添加し、次いで、反応混合物を１３０℃で１２時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル＝２／１～１／１）によって精製して、Ｎ－［［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１．２ｇ、２．２４ｍｍｏｌ、収率７７．３２％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：５３５．４、実測値５３５．２／５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９２７分（方法１）。
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
Ｎ－［４－［［６－ブロモ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］－４－（ジメチルアミノ）ベンズアミド（１００ｍｇ、１８６．７８ｕｍｏｌ、１当量）、１－（４－メトキシフェニル）－Ｎ－メチル－メタンアミン（５６．４８ｍｇ、３７３．５６ｕｍｏｌ、５４．８４ｕＬ、２当量）、Ｃｓ２ＣＯ３（１２１．７１ｍｇ、３７３．５６ｕｍｏｌ、２当量）、及びＲｕＰｈｏｓＰｄＧ３（１５．６２ｍｇ、１８．６８ｕｍｏｌ、０．１当量）のジオキサン（２ｍＬ）中混合物を、１００℃で１２時間Ｎ２雰囲気下において撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）中へ注ぎ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下において濃縮して残留物が得て、これを分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１：１）によって精製して、４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［４－［［６－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］ベンズアミド（１００ｍｇ、１６５．１０ｕｍｏｌ、収率８８．３９％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：６０５．６９； 実測値６０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９１７分（方法１）。
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－｛［６－（メチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［［（１Ｓ，４Ｓ）－４－［［６－［（４－メトキシフェニル）メチル－メチル－アミノ］－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］ベンズアミド（８０ｍｇ、１３２．０８ｕｍｏｌ、１当量）のＴＦＡ（０．５ｍＬ）中混合物を、８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）へと注ぎ入れ、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ、真空下において濃縮して、残留物を得た。残留物を分取ＴＬＣ（酢酸エチル）によって精製して、４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［６－（メチルアミノ）－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド（１４．１ｍｇ、２７．６５ｕｍｏｌ、収率２０．９３％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４８５．５５；実測値４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．９９９４分（方法８）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ７．７６（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝６．２５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝９．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．１３，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．６９（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｓ，１Ｈ）６．５４（ｄ，Ｊ＝６．３８Ｈｚ，１Ｈ）６．２１（ｑ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，１Ｈ）３．９１－４．０１（ｍ，１Ｈ）３．６７－３．７６（ｍ，１Ｈ）２．９６（ｓ，６Ｈ）２．８６（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，３Ｈ）１．８５－２．００（ｍ，４Ｈ）１．６４－１．８４（ｍ，４Ｈ）。
表１の化合物を、実施例２Ａについて記載される手順に従って調製した。
実施例３
試薬：ｉ．ＮａＯＨ、アルコール（ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ）、加熱；ｉｉ．ＳＯＣｌ２、ＮＨ３－Ｈ２Ｏ、溶媒（ＴＨＦ）、加熱；ｉｉｉ．Ｒ５ＣＯＯＨ、塩基（ＥｔＯＮａ）、溶媒（ＥｔＯＨ）、加熱；ｉｖ．ＰＯＣｌ３、溶媒（ＤＣＥ）；ｉｖ．ＤＩＰＥＡ、溶媒（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ）、熱
実施例３Ａ
２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸の合成
メチル２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ベンゾエート（５００ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ、１当量）及びＮａＯＨ（７Ｍ、６５０．０５ｕＬ、１．９９当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を１０℃に冷却し、ｐＨ＝５～６に酸性化した。沈殿物を濾過により回収した。固体（４６５ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ、収率９９．３６％）を精製せずに次の工程で使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝７．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２０．２Ｈｚ，１Ｈ）。
２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミドの合成
２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（４５０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１当量）のＳＯＣｌ２（５．２２ｇ、４３．８７ｍｍｏｌ、３．１８ｍＬ、２０当量）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＮＨ３．Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、純度３３％）へとゆっくり注いだ。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、濃縮した。クルード（４３０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、収率９６．０２％）を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ６．７８－６．８４（ｍ，１Ｈ）７．１３－７．２２（ｍ，２Ｈ）７．２２－７．３１（ｍ，１Ｈ）７．３７－７．４４（ｍ，１Ｈ）７．８６－７．９０（ｍ，１Ｈ）７．９２－８．０８（ｍ，１Ｈ）。
２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－オールの合成
２－アミノ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１当量）及びＥｔＯＮａ（４００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４当量）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中混合物を、８０℃で１時間撹拌した。次いで、エチル２，２，２－トリフルオロアセタート（４２０．００ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ、４０７．７７ｕＬ、２．０１当量）を添加し、混合物を３時間撹拌した。ＥｔＯＮａ（４００ｍｇ、５．８８ｍｍｏｌ、４当量）を混合物に添加し、８０℃で１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、水（５０ｍＬ）を添加した。溶液を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化し、固体を沈殿させた。固体を濾過により回収した。クルード（３２０ｍｇ、９９８．０８ｕｍｏｌ、収率６７．９２％）を、更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：２８２．１４；実測値２８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋、ＲＴ＝０．８７３分（方法１）。
４－クロロ－２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリンの合成
２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－オール（３２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１当量）、ＰＯＣｌ３（１．７４ｇ、１１．３４ｍｍｏｌ、１．０５ｍＬ、１０当量）のＡＣＮ（３ｍＬ）中混合物を、８０℃で２時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を濃縮し、クルード（２８０ｍｇ、８９９．８４ｕｍｏｌ、収率７９．３４％）をそのまま次の工程で使用した。
４－フルオロ－Ｎ－［（１Ｓ，４Ｓ）－４－｛［２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミドの合成
４－クロロ－２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン（１００ｍｇ、３３２．６８ｕｍｏｌ、１当量）、Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）－４－フルオロベンズアミド（９６．１８ｍｇ、３５２．６４ｕｍｏｌ、１．０６当量、ＨＣｌ）、及びＤＩＥＡ（１２８．７０ｍｇ、９９５．８１ｕｍｏｌ、１７３．４５ｕＬ、２．９９当量）のＮＭＰ（１ｍＬ）中混合物を、１３０℃で１６時間撹拌した。混合物を２０℃に冷却し、濾過した。濾液を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５ｍｍｘ５ｕｍ；移動相：［水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ］；Ｂ％：５０％～８０％、９分）によって精製して、４－フルオロ－Ｎ－［（１ｓ，４ｓ）－４－｛［２，６－ビス（トリフルオロメチル）キナゾリン－４－イル］アミノ｝シクロヘキシル］ベンズアミド（４５ｍｇ、８９．９３ｕｍｏｌ、収率２７．０３％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：５００．４１；実測値５０１．３［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０４８分（方法１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ＝８．１４－８．０８（ｍ，２Ｈ），８．０６－８．０１（ｍ，１Ｈ），７．８７－７．７９（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｂｒｓ，１Ｈ），６．２０－６．０９（ｍ，２Ｈ），４．５９－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．２２（ｍ，１Ｈ），２．１３－２．００（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．００（ｍ，３Ｈ），１．９９－１．８５（ｍ，４Ｈ）。
表２に列挙されている化合物は、実施例３Ａの手順を用いて作製した。
実施例４
試薬：ｉ．ＤＩＰＥＡ、溶媒（ＤＭＳＯ、ＮＭＰ）、加熱；ｉｉ．ＨＣｌ、溶媒（１，４－ジオキサン）、加熱；ｉｉｉ．Ｒ２ＣＯＣｌ、塩基（ＤＩＥＡ）、溶媒（ＤＭＦ）
実施例４Ａ
６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オールの合成
４－クロロアニリン（１０ｇ、７８．３９ｍｍｏｌ、１当量）及びエチル４，４，４－トリフルオロ－３－オキソ－ブタノエート（１７．３２ｇ、９４．０６ｍｍｏｌ、１３．７４ｍＬ、１．２当量）のＰＰＡ（１００ｍＬ）中混合物を、１３０℃で２時間撹拌した。反応混合物を水（５００ｍＬ）にゆっくり注いだ。白色沈殿物を濾過して、６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オール（１６ｇ、６４．６２ｍｍｏｌ、収率８２．４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝１３．３７－１１．２９（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｒｄ，１Ｈ），８．０１（ｄｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２－６．９４（ｓ，１Ｈ）。
４，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリンの合成
６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－オール（１６ｇ、６４．６２ｍｍｏｌ、１当量）の混合物へ、ＰＯＣｌ３（１８８．２６ｇ、１．２３ｍｏｌ、１１４．１０ｍＬ、１９当量）を分割して２０℃でＮ２において加えた。混合物を９０℃で２時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に滴下して注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、４，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン（１７ｇ、６３．９０ｍｍｏｌ、収率９８．８８％）を得た。それを次の工程でそのまま使用した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．３４（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝２．３，９．０Ｈｚ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
４，６－ジクロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン（６．９ｇ、２５．９４ｍｍｏｌ、１当量）及びｔｅｒｔ－ブチルシス－Ｎ－（４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（６．１１ｇ、２８．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中混合物へ、ＤＩＰＥＡ（６．７０ｇ、５１．８７ｍｍｏｌ、９．０３ｍＬ、２当量）を一度に２０℃で添加した。混合物を１３０℃で１６時間撹拌し、次いで、水（１００ｍＬ）で室温にてクエンチした。クルードを水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下において濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１３．６８ｇ、クルード）を得た。それを更に精製することなく次の工程で使用した。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４４３．９；実測値４４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０３１分（方法１）。
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］シクロヘキサン－１，４－ジアミン．ＨＣｌの合成
ｔｅｒｔ－ブチルｔｅｒｔ－ブチルＮ－［４－［［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］アミノ］シクロヘキシル］カルバメート（１３．６８ｇ、３０．８２ｍｍｏｌ、１当量）へと、ＨＣｌ／ジオキサン（５０ｍＬ）を一度に２０℃で添加した。混合物を２０℃で３０時間撹拌し、次いで、減圧下において濃縮して、残留物を得た。粗生成物をＥｔＯＡＣ（１００ｍＬ）で２５℃にて３０分間粉砕し、濾過した。濾液を減圧下において濃縮して、Ｎ４－［６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）－４－キノリル］シクロヘキサン－１，４－ジアミン（９ｇ、２５．８９ｍｍｏｌ、収率８４．０１％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：３４３．９；実測値３４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．７５５分（方法１）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ＝８．７３－８．６７（ｍ，１Ｈ），８．１０－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９７－７．８９（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．７４（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｂｒｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），６．８３－６．７８（ｍ，１Ｈ），３．９３－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．２４－３．１６（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．９４（ｍ，２Ｈ），１．８５－１．７２（ｍ，６Ｈ）。
Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミドの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミン塩酸塩（７５ｍｇ、１当量、０．２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌溶液へ、ＤＩＰＥＡ（０．１０ｇ、０．１４ｍＬ、４当量、０．７９ｍｍｏｌ）、続いて塩化ベンゾイル（２９ｍｇ、２４μＬ、１．０５当量、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ １５０）によって直接精製して、Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロへキシル）ベンザミド（３４ｍｇ、７６μｍｏｌ、３８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６６（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９５－７．８４（ｍ，３Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４３（ｍ，３Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ）。
実施例４Ｂ
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメートの合成
４－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン（１．００ｇ、１当量、４．３２ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）－４－アミノシクロヘキシル）カルバメート（９２５ｍｇ、１当量、４．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１２ｍＬ）中溶液へと、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｇ、３．０ｍＬ、４当量、１７．３ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１３０℃で撹拌した。２０時間撹拌した後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濃縮し、減圧下において濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィ（ＩＳＣＯ Ｇｏｌｄ８０ｇ、０％～８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、１１ＣＶランプ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０７９ｇ、２．６３５ｍｍｏｌ、６１．０％）を得た。生成物を、更に精製することなく次の工程でそのまま使用した。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４０９．４５；実測値４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝５．２７５分（方法６）。
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミン塩酸塩の合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）カルバメート（１．０７９ｇ、１当量、２．６３５ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）中溶液へ、１，４－ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（９６０．８ｍｇ、６．５８８ｍＬ、４．００モル濃度、１０当量、２６．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。２０時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾過ケーキをジエチルエーテルで洗浄し、高真空下において乾燥させて、（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）シクロヘキサン－１，４－ジアミン塩酸塩を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：３０９．４５；実測値３１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝２．７９４分（方法６）。
４－シアノ－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミドの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミン塩酸塩（５０ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液へと、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．１０ｍＬ、４当量、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて４－シアノベンゾイルクロリド（２４ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ １５０）によって精製して、４－シアノ－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロへキシル）ベンザミド（３５．３ｍｇ、８０．５μｍｏｌ、収率５６％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４３８．４５；実測値４３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝７．９５８分（方法３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．５３－８．３５（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．０３－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８６－１．６８（ｍ，４Ｈ）。
実施例４Ｃ
４－メトキシ－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロヘキシル）ベンズアミドの合成
（１Ｓ，４Ｓ）－Ｎ１－（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミン塩酸塩（５０ｍｇ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液へ、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．１０ｍＬ、４当量、０．５８ｍｍｏｌ）、続いて４－メトキシベンゾイルクロリド（２５ｍｇ、２０μＬ、１当量、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。１時間撹拌した後、反応混合物を濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣ（ＩＳＣＯ ＡＣＣＱＰｒｅｐ １５０）により精製して、４－メトキシ－Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－４－（（２－（トリフルオロメチル）キノリン－４－イル）アミノ）シクロへキシル）ベンザミド（３７．６ｍｇ、８４．８μｍｏｌ、収率５９％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：４４３．４７；実測値４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝７．９６１分（方法３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．９２－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．７５（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０３－６．９４（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），４．００－３．９２（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８２（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．０１－１．８７（ｍ，４Ｈ），１．８２－１．６６（ｍ，４Ｈ）。
表３に列挙されている化合物は、実施例４Ａの手順を用いて調製した：
実施例５
試薬：ｉ．Ｒ２ＣＯＯＨ、結合ペプチド試薬（ＨＡＴＵ）、塩基（ＤＩＰＥＡ）、溶媒（ＤＭＦ）
実施例５Ａ
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、１当量、８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液へ、３－（３－メチルウレイド）安息香酸（１７ｍｇ、１当量、８７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、１．１当量、９６μｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（３４ｍｇ、４６μＬ、３当量、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（３５－－＞５５％ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸、及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸）を精製して、Ｎ－（（１Ｓ，４Ｓ）－３－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）－３－（３－メチルウレイド）ベンズアミド（２４．７ｍｇ、４７．５μｍｏｌ、５４％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：５１９．９５；実測値５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝８．２４３分（方法３）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．６５（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．７９－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．０５－６．００（ｍ，１Ｈ），４．００－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），２．６５（ａｐｐｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），１．８２－１．６７（ｍ，４Ｈ）。
実施例５Ｂ
（１Ｓ，３Ｒ）－Ｎ１－（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－イル）シクロヘキサン－１，３－ジアミンヒドロクロリド（３０ｍｇ、１当量、８７μｍｏｌ）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中撹拌溶液へと、３－（メチルスルホンアミド）安息香酸（１９ｍｇ、１当量、８７μｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、１．１当量、９６μｍｏｌ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（ＤＩＰＥＡ）（３４ｍｇ、４６μＬ、３当量、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、逆相分取ＨＰＬＣ（３５－－＞５５％ＭｅＣＮ中０．１％ギ酸、及びＨ２Ｏ中０．１％ギ酸）によって精製して、Ｎ－（（１Ｓ、４Ｓ）－３－（（６－クロロ－２－（トリフルオロメチル）キノリン－３－イル）アミノ）シクロヘキシル）－３－（メチルスルホンアミド）ベンズアミド（１９．１ｍｇ、３５．３μｍｏｌ、４０％）を得た。
ＬＣＭＳ－ＥＳＩ（ｍ／ｚ）計算値：５４０－９９；実測値５４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝８．９４１分（方法３）
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．８７（ｂｒｓ，１Ｈ），８．６８（ｓ，１Ｈ），８．１９（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３９－７．３３（ｍ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．０２－１．８８（ｍ，４Ｈ），１．８３－１．６８（ｍ，４Ｈ）。
表４中の化合物を、実施例５Ａについて記載した手順を用いて調製した。
実施例６
ＭＲＧＰＲＸ２活性
ヒトＭＲＧＰＲＸ２を発現するように安定にトランスフェクトされたＣＨＯ細胞を、５％ＣＯ２を伴う３７℃のインキュベータ中で維持し、１０％ウシ胎仔血清（ＦＢＳ）、１％Ｇｌｕｔａｍａｘ、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、８００μｇ／ｍＬジェネティシン（Ｇ４１８）、及び３００μｇ／ｍＬハイグロマイシンＢを有するＦ１２（ＨＡＭ）培地中で増殖させた。
細胞を３８３ウェルアッセイプレートにウェル当たり２０，０００個の細胞で１２μＬのＯｐｔｉ－ＭＥＭにプレーティングし、インキュベータに一晩保存した。アッセイの日に、ＤＭＳＯに１０ｍＭで可溶化した化合物を、Ｔｅｃａｎ Ｄ３００Ｅデジタル分配器を用いて１０点曲線（１：３段階希釈で３０ｕＭの最終最高濃度）として添加した。アゴニストをアッセイ緩衝液（最終濃度５．７ｍＭのＴｒｉｓ－ＨＣｌ、４３ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのＬｉＣｌ、ｐＨ＝８）で希釈し、２μＬのアゴニストコルチスタチン１４（ＣＰＣ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、カタログＣＯＲＴ－００２）を、各ウェルに添加した。アゴニストの最終濃度は０．３μＭのコルチスタチンであった。ＤＭＳＯの最終濃度はプレート全体で一定に保たれた。プレートを暗所で、３７℃にて１時間、次いで室温で１時間インキュベートした。Ｃｉｓｂｉｏから購入したＩＰ－Ｏｎｅ－Ｇｑキット（部品番号６２ＩＰＡＰＥＪ）に従って、ＩＰ－１標準及びＨＴＲＦ検出試薬を添加し、暗所で、室温で１時間インキュベートした。プレートを、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレート読み取り器で読み取った。ＨＴＲＦ比は生データから計算され、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してグラフ化され、各化合物のＩＣ５０値が計算された。
選択されたＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニストの（０．３μＭのコルチスチタチン（Ｃｏｒｓｔｉｔａｔｉｎ）アゴニストに対する）活性データを表５に示す。活性範囲は下記のように示される：「＋＋＋＋＋」とは、１００ｎＭ未満のアンタゴニスト活性を示す；「＋＋＋＋」とは、１００ｎＭ～５００ｎＭ間のアンタゴニスト活性を示す；「＋＋＋」とは、５０１ｎＭ～１０００ｎＭ間の活性を示す；「＋＋」は、１００１ｎＭ～２５００ｎＭ間の活性を示す；「＋」と、は２５００ｎＭ超の活性を示す。
実施例７
マスト細胞ベータ－ヘキソサミニダーゼ放出アッセイ
ヒトＬＡＤ２細胞（ＮＩＨ）を、５％ＣＯ２を伴う３７℃のインキュベータ内で維持し、２ｍＭのＬ－グルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、５０ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、及び１００ｎｇ／ｍＬのＳＣＦ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ ＰＥＰ０８６０）を補充したＳｔｅｍＰｒｏ－３４無血清培地（Ｇｉｂｃｏ １０６３９０１１）中において、２～５×１０５細胞／ｍＬの濃度で、１～２週間ごとに止血しながら培養した。
細胞を２．５×１０５細胞／ｍＬでＳＣＦ非含有培地に移し、インキュベータ中で一晩保持した。アッセイの日に、細胞を、アッセイ緩衝液（最終濃度１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、５．６ｍＭ Ｄ－グルコース、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＣｌ、１．８ｍＭ ＣａｌＣｌ２、０．４ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４．７Ｈ２Ｏ、０．０４％ＢＳＡ、ｐＨ＝７．４）で２回洗浄し、９６ウェルｖ底プレートにおいて、８０μＬのアッセイ緩衝液中２０，０００細胞／ウェルで播種した。ＤＭＳＯに１０ｍＭで可溶化したアンタゴニスト化合物を、１０点曲線として１０倍の最終所望濃度（１：３段階希釈で１０μＭの最終最高濃度）までアッセイ緩衝液で希釈し、ウェルあたり１０μＬを添加した。次いで、プレートを１時間３７℃でインキュベートした。アゴニストをアッセイ緩衝液で１０倍の所望の濃度まで希釈し、１０μＬの適切なアゴニストを各ウェルに添加した。アンタゴニストアッセイで使用したコルチスタチン－１４（Ｔｏｃｒｉｓ ３３７４）の最終濃度は５００ｎＭであった。ＤＭＳＯの最終濃度はプレート全体で一定に保たれた。次いで、プレートを温風オーブン内で３０分間３７℃にてインキュベートし、その後、４℃で５分間４５０×ｇにて遠心分離した。次いで、各ウェルからの５０μＬの上清を、ウェルあたり１００μＬの基質溶液（最終濃度４０ｍＭクエン酸、２０ｍＭ Ｎａ２ＨＰＯ４．７Ｈ２Ｏ、ｐＨ＝４．５を含有するクエン酸緩衝液中、３．５ｍｇ／ｍＬｐ－ニトロフェニル－Ｎ－アセチル－β－Ｄ－グルコサミニド（Ｓｉｇｍａ ４８７０５２））を含有する、９６ウェル平底プレートに移した。次いで、残りのアッセイ緩衝液に残った細胞ペレットへ、１５０μＬの０．１％Ｔｒｉｔｏｎ－Ｘ－１００を各ウェルに添加し、上下にピペッティングすることによって再懸濁し、５０μＬの細胞溶解物を、ウェルあたり１００μＬの基質溶液を含有する第２の９６ウェル平底プレートに移した。次いで、移入された上清及び細胞溶解物を含有するプレートを、温風オーブン中で９０分間３７℃にてインキュベートした。インキュベーション後、５０μＬの４００ｍＭグリシン緩衝液（ｐＨ１０．７）を各ウェルに添加し、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＳｐｅｃｔｒａＭａｘ ｉＤ５プレートリーダでプレートを読み取った（６２０ｎｍの参照フィルタで４０５ｎｍの吸光度）。バックグラウンドを差し引いた後、脱顆粒の割合（ベータ－ヘキソサミニダーゼ放出の割合）を１００×（上清の値）／（上清＋溶解物の値）として計算し、続いてＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて分析して、各化合物のＩＣ５０値を計算した。
マスト細胞ベータ－ヘキソサミニダーゼ放出アッセイにおける選択されたＭＲＧＰＲＸ２アンタゴニストの活性データを表６に示す。活性範囲は下記のように示される：「＋＋＋＋＋」とは、１００ｎＭ未満のアンタゴニスト活性を示す；「＋＋＋＋」とは、１００ｎＭ～５００ｎＭ間のアンタゴニスト活性を示す；「＋＋＋」とは、５０１ｎＭ～１０００ｎＭ間の活性を示す；「＋＋」は、１００１ｎＭ～２５００ｎＭ間の活性を示す；「＋」と、は２５００ｎＭ超の活性を示す。
実施例８
エバンスブルー血管透過性アッセイ
８～１０週齢のＣ５７ＢＬ／６Ｊ（株０００６６４；Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）又はＭｒｇｐｒＸ２ノックイン（Ｍｒｇｂ２ＫＩ；Ｅｓｃｉｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）マウスを、イソフルランで麻酔し、試験開始の４～６日前に背部を剃毛した。試験当日、マウスに、エバンスブルー注射の３時間前に、１００、３０、２０、１０、又は３ｍｇ／ｋｇで、ビヒクル又は試験化合物のいずれかを投与した。動物を拘束し、２００μＬの１％エバンスブルー（カタログ番号３１３－１３－６；Ｆｉｓｈｅｒ Ｃｈｅｍｉｃａｌ）を０．９％生理食塩水で静脈内（ＩＶ）に注射した後、イソフルランを投与した。ＩＶ注射の１０分後、動物を麻酔下において維持し、２５μＬのビヒクルＰＢＳ、コルチスタチン－１４（Ｃ－１４；３００ｎＭ；カタログ番号３３７４；Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）；イカチバント（ＨＯＥ－１４０；３８μＭ； カタログ番号３０１４；Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）又はヤギ抗マウスＩｇＥ（５０μｇ／ｍＬ； ａｂ９１６２；Ａｂｃａｍ）を皮下注射した。皮内注射の１０分後、動物を写真撮影し、屠殺した。注射部位の周囲の皮膚を８ｍｍの円形皮膚パンチで穿刺し、秤量し、１．５ｍＬエッペンチューブに入れた。エバンスブルー染料を、チューブの１ｍＬのホルムアミド（ＢＰ２２７－５００；Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を加えることによって組織から抽出し、それをホイルで覆ってボルテックスし、５５℃で一晩に置いた。次いで、２００μＬのホルムアミド中抽出染料を、既知のエバンスブルー濃度標準の標準曲線と共に二連で９６ウェルプレートへと入れた。プレートをプレートリーダで６２０ｎＭにて読み取り、結果を組織１ｍｇ当たりのμｇの染料として表した。ソフトウェアＧｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８（Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｓｏｆｔｗａｒｅ）を用いて統計試験を行った。データは、平均、及び平均の標準誤差として表される。グループ間の統計的差異を比較するために、独立ｔ検定を使用した。
上に記載した様々な実施形態を組み合わせ、更なる実施形態を提供することができる。本明細書で言及された、及び／又は出願データシートに列挙された米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、及び非特許刊行物は全て、その全体が参照により本明細書に援用される。実施形態の態様は、様々な特許、出願、及び刊行物の概念を用いて、必要に応じて修正して、なお更なる実施形態を提供することができる。
上で詳述した説明を考慮して、これらの変更及び他の変更を実施形態に行うことができる。概して、以下の特許請求の範囲において、使用される用語は、特許請求の範囲を、明細書及び特許請求の範囲に開示される具体的な実施形態に限定するものと解釈すべきではなく、このような特許請求の範囲によって権利が与えられる均等物の全範囲に沿った全ての可能な実施形態を含むと解釈すべきである。したがって、特許請求の範囲は、本明細書の開示によって制限されるものではない。
本出願は、２０２０年１０月２１日出願された米国特許仮出願第６３／０９４，８６４号の優先権の利益を主張し、その出願は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

Claims (18)

  1. Ｍａｓ関連Ｇタンパク質受容体（Mas-Related G-Protein Receptor：ＭＲＧＰＲ）Ｘ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログを、有効量の構造（Ｉ）：
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体と接触することによって、前記ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ調節する方法であって、式中：
    Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり（ここで、Ｑは、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒ１及び／又はＱは、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されてもよい）；
    各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）を形成し；
    各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’は、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
    ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
    方法。
  2. 有効量の構造（Ｉ）：
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態の治療を必要とする対象へ投与することによって、ＭＲＧＰＲＸ２又はＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態を治療する方法であって、式中：
    Ｒ１は、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり（ここで、Ｑは、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、Ｒ１及び／又はＱは、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されてもよい）；
    各Ｒは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑは、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’は、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３は、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６は、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘは、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’は、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗは、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚは、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚは、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘは、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
    ｎは、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
    方法。
  3. 前記ＭＲＧＰＲＸ２又は前記ＭＲＧＰＲＸ２オルソログ依存性状態が、仮性アレルギー反応、かゆみ関連状態、疼痛関連状態、又は炎症性障害若しくは自己免疫障害である、請求項２に記載の方法。
  4. 前記かゆみ関連状態が、慢性のかゆみ；接触性皮膚炎；アレルギー性眼瞼炎；貧血症；アトピー性皮膚炎；水疱性類天疱瘡；カンジダ症；水疱；末期腎不全；血液透析；慢性蕁麻疹；接触性皮膚炎、アトピー性皮膚炎；疱疹状皮膚炎；糖尿病；薬物アレルギー、皮膚乾燥；汗疱状皮膚炎；異所性湿疹；好酸球性筋膜炎；表皮水疱症；紅色陰癬；食物アレルギー；毛包炎；真菌皮膚感染症；痔核；ヘルペス；ＨＩＶ感染症；ホジキン病；甲状腺機能亢進症；ヨウ素化造影剤アレルギー；鉄欠乏性貧血；腎疾患；白血病、ポルフィリン症；リンパ腫；悪性病変；マストシストシス（Mastocystosis）；多発性骨髄腫；神経皮膚炎；オンコセルカ症；パジェット病；シラミ寄生症；真性一次性赤血球増加症；結節性痒疹；扁平苔癬；硬化性苔癬；肛門掻痒症；仮性狂犬病；乾癬；直腸脱；サルコイドーシス肉芽腫；疥癬；住血吸虫症；強皮症、重度のストレス、ステイシア皮膚炎（Stasia dermatitis）；水泳皮膚炎；甲状腺疾患；股部白癬；酒さ；皮膚アミロイドーシス；強皮症；ざ瘡；創傷治癒；火傷治癒；眼のかゆみ；又は、蕁麻疹である、請求項３に記載の方法。
  5. 前記かゆみ関連状態が、蕁麻疹、掻痒症、アトピー性皮膚炎、皮膚乾燥、乾癬、接触性皮膚炎、又は湿疹である、請求項４に記載の方法。
  6. 前記疼痛関連状態が、急性疼痛、進行性前立腺がん、ＡＩＤＳ関連疼痛、強直性脊椎炎、くも膜炎、関節炎、関節線維症、失調型脳性麻痺、自己免疫性萎縮性胃炎、無血管壊死、背中の痛み、ベーセット病（症候群）、口腔灼熱症候群、滑液包炎、がん性疼痛、手根管、馬尾症候群、中枢性疼痛症候群、脳性麻痺、子宮頸部狭窄、シャルコー・マリー・トゥース（ＣＭＴ）病、慢性疲労症候群（ＣＦＳ）、慢性機能性腹部痛（ＣＦＡＰ）、慢性痛、慢性膵炎、慢性骨盤痛症候群、肺虚脱（気胸）、複合性局所疼痛症候群（ＲＳＤ）、角膜神経障害性疼痛、クローン病、変性椎間板疾患、歯痛、ダーカム病、皮膚筋炎、糖尿病性末梢神経障害（ＤＰＮ）、ジストニア、エーラーズ・ダンロス症候群（ＥＤＳ）、子宮内膜症、好酸球増加症－筋痛症候群（ＥＭＳ）、肢端紅痛症、線維筋痛、痛風、頭痛、椎間板ヘルニア、水頭症、肋間神経痛、間質性膀胱炎、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、若年性皮膚炎（皮膚筋炎）、膝損傷、下肢痛み、腰痛血尿症候群、ループス、ライム病、海綿腎（ＭＳＫ）、知覚異常性大腿痛、中皮腫、片頭痛、筋骨格痛、筋筋膜性疼痛、筋炎、頚部痛、神経因性疼痛、後頭神経痛、骨関節炎、パジェット病、パーソネイジ・ターナー症候群、骨盤痛、歯周炎痛、末梢神経障害、幻肢痛、圧迫神経、多発性嚢胞腎、リウマチ性多発筋痛症、多発性筋炎、ポルフィリン症、ヘルニア縫合述後疼痛症候群、乳房切除後、術後疼痛、疼痛症候群、脳卒中後疼痛、胸郭切開後疼痛症候群、ヘルペス後神経痛（帯状疱疹）、ポリオ後症候群、原発性側索硬化症、乾癬性関節炎、陰部神経痛、神経根症、レイノー病、関節リウマチ（ＲＡ）、仙腸関節機能障害、サルコイドーシス、ショイエルマン脊柱後彎病、坐骨神経痛、脊椎側彎症、帯状疱疹（shingles）（帯状疱疹（Herpes Zoster））、シェーグレン症候群、痙性斜頸、オッディ括約筋機能不全、脊髄小脳性運動失調（ＳＣＡ運動失調）、脊髄損傷、腰部脊柱管狭窄症、脊髄空洞症、ターロブ嚢胞、横断性脊髄炎、三叉神経痛、神経因性疼痛、潰瘍性大腸炎、血管痛、又は外陰部痛である、請求項３に記載の方法。
  7. 前記炎症性障害又は自己免疫障害が、慢性炎症、マスト細胞活性化症候群、多発性硬化症、スティーブンジョンソン症候群、中毒性表皮壊死症、虫垂炎、滑液包炎、皮膚ループス、大腸炎、膀胱炎、皮膚炎、静脈炎、反射性交感神経性ジストロフィー／複合性局所疼痛症候群（ｒｓｄ／ｃｒｐｓ）、鼻炎、腱炎、扁桃炎、尋常性ざ瘡、副鼻腔炎、酒さ、乾癬、移植片対宿主病、反応性気道障害、喘息、気道感染症、自己炎症性疾患、セリアック病、慢性前立腺炎、憩室炎、糸球体腎炎、化膿性汗腺炎、過敏症、腸障害、上皮性腸障害、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、クローン病、潰瘍性大腸炎、ループスエリテマトース（lupus erythematous）、間質性膀胱炎、耳炎、骨盤内炎症性疾患、子宮内膜痛、再灌流障害、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、移植拒絶、乾癬、肺炎症、慢性閉塞性肺疾患、心血管疾患、又は血管炎である、請求項３に記載の方法。
  8. 前記化合物が、以下の式（ＩＡ）、式（ＩＢ）、若しくは式（ＩＣ）のうち１つ、又は薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の方法。
  9. 構造（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＡ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ａが、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
    Ｑが、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
    ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
    請求項８に記載の方法。
  10. 構造（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＢ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ｂが、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
    Ｑが、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
    ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
    請求項８に記載の方法。
  11. 構造（Ｉ）の前記化合物が、式（ＩＣ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ｃが、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり、
    Ｑが、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり、並びに、
    ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換される、
    請求項８に記載の方法。
  12. 式（ＩＡ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
    Ｒ１ａが、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
    医薬組成物。
  13. 式（ＩＢ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
    Ｒ１ｂが、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（ｃａｒｂｏｃｙｌｅ）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
    但し、Ｒｚが－ＮＨ２である場合、したがってＲｘは－ＣＨ２ＣＮではなく；
    但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは３，３－ジフルオロフェニルではなく；
    但し、Ｒ６がＨである場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではなく；
    但し、Ｒ６が－ＣＦ３である場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではない、
    医薬組成物。
  14. 式（ＩＣ）：
    又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体を有する担体又は賦形剤を含む、医薬組成物であって、式中：
    Ｒ１ｃが、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
    但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは２－フェノキシピリジンではない、
    医薬組成物。
  15. 式（ＩＡ）：
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ａが、シクロアルキル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、シクロアルキル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ａ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；並びに、
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５である、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体。
  16. 式（ＩＢ）：
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ｂが、アリール、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、アリール、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｂ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
    但し、Ｒｚが－ＮＨ２である場合、したがってＲｘは－ＣＨ２ＣＮではなく；
    但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは３，３－ジフルオロフェニルではなく；
    但し、Ｒ６がＨである場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではなく；
    但し、Ｒ６が－ＣＦ３である場合、そこでＲ１ｂは３，４－ジフルオロフェニルではない、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体。
  17. 式（ＩＣ）：
    を有する化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体であって、式中：
    Ｒ１ｃが、ヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｎＱ、－ＣＨＱＲ、又は－ＣＱ（Ｒ）２であり；
    Ｑが、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり（ここで、Ｒ１ｃ及び／又はＱが、１つ以上のＲｑで任意選択的に置換されていてもよい）；
    各Ｒが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アルキルアミノ、－（ＣＨ２）ｎＲ’、Ｘ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであるか、又は２つのＲ基は、それが結合している原子と一緒になって炭素環（carbocyle）を形成し；
    各Ｒｑが、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｏ（ＣＨ２）ｎＲ、－ＯＸ３、－ＯＸ２Ｈ、－Ｏ（Ｘ）Ｈ２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）Ｒ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ、－Ｃ（Ｈ）Ｑ’Ｒ、又は－（ＣＨ２）ｎＱ’であり（ここで、Ｑ’が、Ｃ１～６アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ＯＲ’、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ’、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ’）２、－Ｎ（Ｒ’）Ｃ（Ｏ）Ｒ’、及び－Ｎ（Ｒ’）Ｓ（Ｏ）２Ｒ’から選択される）；
    Ｒ２、Ｒ４、及びＲ５が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、Ｃ（Ｘ）２Ｒ、－Ｃ（Ｘ）（Ｒ）２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、又はＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ３が、各発生において、独立して、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    Ｒ６が、各発生において、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｘ、－ＣＦ３、－ＣＦ２Ｈ、－Ｃ（Ｆ）Ｈ２、Ｃ（Ｆ）２Ｒ、又は－Ｃ（Ｆ）（Ｒ）２であり；
    各Ｒｘが、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、－ＯＲ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ、－ＯＣ（Ｏ）Ｒ、Ｘ、－ＣＸ３、－ＣＸ２Ｈ、－Ｃ（Ｘ）Ｈ２、－ＣＮ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒ、及びＳ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｒ’が、独立して、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｗが、Ｎ又はＣＲＷであり；
    Ｚが、Ｎ又はＣＲｚであり；
    ＲＷが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｃ２～６アルキニル、Ｈ、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり；
    Ｒｚが、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルケニル、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、－Ｎ（Ｒ）２、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ、－Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ、又は－Ｎ（Ｒ）Ｓ（Ｏ）２Ｒであり；
    各Ｘが、独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩであり；
    ｎが、独立して、０、１、２、３、４、又は５であるが；
    但し、Ｒ６がＣｌである場合、そこでＲ１ｂは２－フェノキシピリジンではない、
    化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体。
  18. 表Ｉに列挙される化合物のいずれか１つから選択される化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、水和物、溶媒和物、若しくは同位体。
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