JPH04210975A - オキサゾール化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

［０００１１

【産業上の利用分野］この発明はオキサゾール化合物に
関する。さらに詳しくは骨量減少抑制作用及び骨量増加
作用を有するオキサゾール化合物に関する。従ってこの
発明化合物は骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患治療剤として
用いることができる。 ［０００２］ 【従来の技術】代謝性骨疾患治療剤として種々の化合物
が製造されている（米国特許第４，５９６，８１６号。 同第４，７７４，２５３号、同第４，７７５，６８７号
および特開昭６１−２８２３６９号）。 ［０００３］

【発明が解決しようとする課題】しかし、上記化合物は
活性及び副作用の点でまだ十分なものとはいえない。−
方、４，５−ジアリールオキサゾール−２−脂肪酸誘導
体が、抗炎症作用を有することが知られている（米国特
許第３，５７８，６７１号、特公昭４９−３８２６８号
参照）。また、本発明者らの一部は４−アリールオキサ
ゾールの２位に置換基を有する化合物が血糖低下作用お
よび耐糖能作用を有することを見出した。 ［０００４］今回、４−アリールオキサゾールの２位お
よび５位に置換基を有する化合物を製造して鋭意研究し
た結果、骨量減少抑制作用および骨量増加作用を有する
化合物が見出された。 ［０００５］

【課題を解決するための手段】この発明は式（Ｉ）：

【
化３】 （Ｉ） ［式中、Ａは式−ＣＨ２０Ｒ２（Ｒ２は水素原子、置換
されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基または
アルデヒド基を、Ｂは置換されていてもよいフェニル基
を、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよいアルキ
ル基を、ｎはＯから６の整数を示す。ただし、ｎが２の
場合、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基を示す。 ］で表わされるオキサゾール化合物またはその塩及び式
（Ｉ’）：

【化４】 （Ｉ′） ［式中、Ａ′は式−ＣＲ２０Ｒ２（Ｒ２は水素原子、置
換されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよ
い複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基、ア
ルデヒド基またはエステル化もしくはアミド化されてい
てもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい
フェニル基を、Ｒ１は水素原子または置換されていても
よいアルキル基を、ｎは０から６の整数を示す］で表わ
されるオキサゾール化合物またはその塩を含有すること
を特徴とする骨粗鬆症を含む代謝性骨疾患治療剤を提供
するものである。 ［０００６］上記一般式（Ｉ）　、　（Ｉ’　）中、Ｂ
で示される置換されていてもよいフェニル基における置
換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シア
ノ基、置換されていてもよいアルコキシ基、置換されて
いてもよいアルキル基などが挙げられ、これらの置換基
は同一または異なって１〜４個、好ましくは１〜２個ベ
ンゼン環上に置換していてもよい。ここにおいて、ハロ
ゲン原子の例としてはフッ素、塩素、臭素及びヨウ素が
挙げられ、とりわけフッ素及び塩素が好ましい。 ［０００７］置換されていてもよいアルコキシ基におけ
るアルコキシ基は、好ましくは、炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状のアルコキシ基、例えばメトキシ、エト
キシ、プロポキシ、ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペ
ンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニ
ルオキシなどが挙げられる。 ［０００８］置換されていてもよいアルキル基における
アルキル基としては、好ましくは炭素数１〜１０の直鎖
もしくは分枝状アルキル基、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
またはデシルなど、及び炭素数３〜７の環状アルキル基
、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシ
ルまたはシクロヘプチルなどが挙げられる。上記置換さ
れたアルコキシ基及び置換されたアルキル基における置
換基としては、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、
臭素、ヨウ素など）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキ
シ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシな
ど）などが挙げられ、これらの置換基の数は同一または
異なって１〜３個が好ましい。 ［０００９］置換されたアルコキシ基の具体例としては
例えばトリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、２
、　２．　２−トリフルオロエトキシ、１，１−ジフル
オロエトキシ、■、１−ジフルオロプロポキシ、２，２
゜３．３−テトラフルオロブトキシなどが挙げられる。 置換されたアルキル基の具体例としては、例えばトリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル
、トリクロロメチル、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキ
シエチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エ
トキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２，２−ジメトキシエチル、２，２−ジェトキシエ
チルなどが挙げられる。 ［００１０１Ｒ１で示される置換されていてもよいアル
キルとしては炭素数１〜１０の直鎖状、分枝状、環状の
いずれでもよく、例えばメチル、エチル、プロピル。 イソプロピル、ブチル、イソブチル、　５ｅｃ−ブチル
、　ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオ
ペンチル。 ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどの
ほかシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル。 シクロヘキシル、シクロヘプチルなどがあげられる。上
記Ｒ１で示される置換されていてもよいアルキルにおけ
る置換基としては、　たとえばハロゲン（例、フッ素。 塩素、臭素、ヨウ素等）、水酸基、炭素数１〜６のアル
コキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
等）などがあげられ、これらの置換基の数は同一または
異なって１〜３個が好ましい。 ［００１１］Ｒ１について置換されたアルキルの具体例
としては、例えばトリフルオロメチル、トリフルオロエ
チル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル、ヒドロキ
シメチル、メトキシメチル、１−ヒドロキシエチル。 ２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、エトキシメチ
ル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２，２
ジメトキシエチル、２，２−ジェトキシエチルなどがあ
げられる。 ［００１２１Ｒ２で示される置換されていてもよい炭化
水素残基における炭化水素残基としては、アルキル基、
アラルキル基、アルケニル基、芳香族基などがあげられ
、上記アルキル基としては、炭素数１〜１０の直鎖状、
分枝状、環状いずれでもよく、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅＣ
−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル
、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニ
ル、デシルなどのほかシクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなど
が挙げられる。 ［００１３］上記アラルキル基としてはフェニル−Ｃ１
−４アルキル（例、ベンジル、フェネチル、３−フェニ
ルプロピルなど）が挙げられる。 ［００１４］上記アルケニル基としては炭素数２〜１０
のものが好ましく、例えばアリル（ａｌｌｙｌ）、ビニ
ル、クロチル、２−ペンテン−１−イル、３−ペンテン
−１イル、２−ヘキセン−１−イル、３−ヘキセン−１
−イル、２−シクロへキセニル、２−シクロペンテニル
、２−メチル−２−プロペン−１−イル、３−メチル−
２ブテン−１−イルなどが挙げられる。 ［００１５］上記芳香族基としては、例えば、フェニル
、ナフチル、アントリルおよびフェナントリルなどのＣ
６−１４アリール基が挙げられる。 ［００１６］Ｒ２で示される置換されていてもよい複素
環基における複素環としては、例えば１個の硫黄原子、
窒素原子または酸素原子を含む５〜７員複素環、２〜４
個の窒素原子を含む５〜６員複素環、１〜２個の窒素原
子および１個の硫黄原子または酸素原子を含む５〜６員
複素環が挙げられ、これらの複素環は２個以下の窒素原
子を含む６員環、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含
む５員環と縮合していてもよい。 ［００１７］上記の複素環基の具体例としては、例えば
、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピリミ
ジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、イミダ
ゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサシリル、
イソオキサシリル、ピリド［２，３−ｄ］ピリミジル、
ベンゾピラニル、■、８−ナフチリジル、■、５ナフチ
リジル、１，６−ナフチリジル、１，７−ナフチリジル
、キノリル、チェノ［２，３−ｂ］ピリジル、テトラゾ
リル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアジニ
ル、トリアゾリル、チエニル、ピロリル、ピロリニル、
フリル、ピロリジニル、ベンゾチエニル、インドリル、
イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペリジノ、ピペラジ
ニル、モルホリニル、モルホリノなどが挙げられる。 ［００１８１Ｒ２で示されるアシル基としては上記Ｒ２
で示される炭化水素残基とカルボニル基またはスルホニ
ル基と結合したものが挙げられる。 （００１９］Ａ’で示されるエステル化されたカルボキ
シル基としては、たとえば式−ＣＯＯＲ３（Ｒ３はエス
テル残基を示す。）で表わされる基などである。 ［００２０］Ｒ３で示されるエステル残基としてはＲ２
で示した置換されていてもよい炭化水素残基または置換
されていてもよい複素環基が挙げられ、これらはハロゲ
ン、Ｃ１−４アルコキシなどで同一または異なって１〜
３個置換されていてもよい。 ［００２１］Ａ’で示されるアミド化されたカルボキシ
ル基としては、たとえば式：　−Ｃｏ−Ｎ（Ｒ４）（Ｒ
５）　（Ｒ４、Ｒ５は同一または異なって水素または置
換されていてもよい炭化水素残基または置換されていて
もよい複素環基を示す。）で表わされる基などである。 ［００２２］Ｒ４またはＲ５で示される置換されていて
もよい炭化水素残基または置換されていてもよい複素環
基としてはＲ２で示した置換されていてもよい炭化水素
残基または置換されていてもよい複素環基が挙げられ、
これらはハロゲン、Ｃ１−４アルコキシなどで１〜３個
置換されていてもよい。 ［００２３］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５について、
置換されていてもよい炭化水素残基として例示した置換
されていてもよいアルキル基における置換基としては、
たとえばハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素など）、水酸基、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素
数１〜６のアルキル基または炭素数１〜１０のアシル基
で置換されていてもよいアミノ基（例、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ
、プロピオニルアミノ、ベンゾイルアミノなど）、炭素
数１〜６のアルキル基で置換されていてもよいカルバモ
イル基（例、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモ
イル、ジプロピルカルバモイルなど）、炭素数１〜６の
アルコキシカルボニル基（例、メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル、プロポキシカルボニルなど）、上記
した複素環などが挙げられる。 ［００２４］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５について置
換されたアルキル基の具体例としては、たとえばトリフ
ルオロメチル、トリフルオロエチル、ジフルオロメチル
、トリクロロメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メト
キシエチル、２−エトキシエチル、２，２−ジメトキシ
エチル、２，２−ジェトキシエチル、２−ピリジルメチ
ル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−（
２チエニル）エチル、３−（３−フリル）プロピル、２
モルホリノエチル、３−ピロリルブチル、２−ピペリジ
ノエチル、２−　（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミハエチル、２
（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）エチル、２（Ｎ、　
Ｎ−ジイソプロピルアミカニチル、５−（Ｎ。 Ｎ−ジメチルアミハエチル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバ
モイルエチル、Ｎ、　Ｎ−ジメチルカルバモイルペンチ
ル、エトキシカルボニルメチル、イソプロポキシカルボ
ニルエチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルプロピルな
どが挙げられる。 ［００２５］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５で示される
置換されていてもよい炭化水素残基として例示した置換
されていてもよいアラルキル基における置換基としては
、例えばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素な
ど）、炭素数１〜６のアルコキシ基、炭素数１〜６のア
ルキル基、上記したハロゲンで置換されたハロゲン化Ｃ
１−６アルキル基（例、トリフルオロメチル、ジフルオ
ロメチル、２．　２．　２−トリフルオロエチル、２．
　２．　２−トリクロロエチルなど）、炭素数１〜６の
アルキルまたは炭素数１〜１０のアシルで置換されてい
てもよいアミノ基（例、メチルアミノ、ジメチルアミノ
、ジエチルアミノ、ジブチルアミノ、プロピオニルアミ
ノ、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノなど）などが挙
げられる。 ［００２６］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５について、
置換されたアラルキル基の具体例としては、例えば、４
−クロロベンジル、３−（２−フルオロフェニル）プロ
ピル、３−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシフェ
ネチル、４−エチルベンジル、４−（３−トリフルオロ
メチルフェニル）ブチル、４−アセチルアミノベンジル
、４ジメチルアミノフエネチルなどが挙げられる。 ［００２７］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５で示される
置換されていてもよい炭化水素残基として例示した置換
されていてもよい芳香族基における置換基としては、例
えばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素など）
、炭素数１〜６のアルキル、上記したハロゲンで置換さ
れた炭素数１〜６のハロアルキル、水酸基、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数１〜１０のアシル、炭素数１〜
６のアルキルもしくは炭素数１〜１０のアシルで置換さ
れていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチル
アミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロピオ
ニルアミノ、ベンゾイルアミノなど）、炭素数１〜６の
アルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例、ジ
メチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピ
ルカルバモイルなど）、炭素数１〜６のアルコキシカル
ボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル
、プロポキシカルボニルなど）、上記した複素環などが
挙げられる。 ［００２８］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５について置
換された芳香族基の具体例としては、たとえば４−クロ
ロフェニル、４−シクロへキシルフェニル、５．　６．
　７．　８テトラヒドロ−２−ナフチル、３−トリフル
オロメチルフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３．４
．　５−トリメトキシフェニル、６−メドキシー２−ナ
フチル、４（４−クロロベンジルオキシ）フェニル、３
，４−メチレンジオキシフェニル、４−　（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェニル、４−プロピオニル
フェニル、４−シクロヘキサンカルボニルフェニル、４
−ジメチルアミノフェニル、４−ベンゾイルアミノフェ
ニル、４ジエトキシカルバモイルフエニル、４−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルフェニルなどが挙げられる。 ［００２９］　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５で示される
置換されていてもよい複素環基における置換基としては
、たとえばハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素
など）、炭素数１〜６のアルキル、上記したハロゲンで
置換された炭素数１〜６のハロアルキル、水酸基、炭素
数１〜６のアルコキシ、炭素数１〜１０のアシル、炭素
数１〜６のアルキルまたは炭素数１〜１０のアシルで置
換されていてもよいアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエ
チルアミノ、ジプロピルアミノ、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ、ベンゾイルアミノなど）、炭素数１〜
６のアルキルで置換されていてもよいカルバモイル（例
、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプ
ロピルカルバモイルなど）、炭素数１〜６のアルコキシ
カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボ
ニル、プロポキシカルボニルなど）、上記した複素環基
などが挙げられる。 ［００３０１Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４またはＲ５について置換
された複素環基の具体例としては、例えば５−クロロ−
２ピリジル、３−メトキシ−２−ピリジル、５−メチル
２−ベンゾチアゾリル、５−メチル−４−フェニル−２
チアゾリル、３−フェニル−５−イソオキサシリル、４
−（４−クロロフェニル）−５−メチル−２−オキサシ
リル、３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール５−
イル、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール２−イ
ル、５−アセチルアミノ−２−ピリミジル、３メチル−
２−チエニル、４，５−ジメチル−２−フラニル、４−
メチル−２−モルホリニルなどが挙げられる。 ［００３１１本発明の目的化合物は、例えば次のいずれ
かの方法で製造できる。ここで用いる原料化合物は公知
もしくは自体公知の方法で製造することができる。 Ａ法

【化５］ ［上記式中、Ｒ’、　Ｂおよびｎは前記と同義を、Ｒ６
は低級アルキル基またはアラルキル基を、Ｘは脱離基を
それぞれ示す］ ［００３２１Ｂ法 工程上 【化６］ 工程卒 【化７】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］［００３３］Ｃ
法

【化８】 工程１ 工程２ ［上記式中の記号は前記と同義を示す］［００３４］Ｄ
法

【化９】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］［００３５］旦
法

【化１０】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。 ［００３６１Ｆ法

【化１１］ ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。 ［００３７］Ｇ法 【化１２】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。 ［００３８］旦抹

【化１３】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。 ［００３９］士法

【化１４】 ［上記式中Ｂは前記と同義を、Ｒ７は炭化水素残基を示
す］。 ［００４０］丈法

【化１５】 ［上記式中の記号は前記と同義を示す］。 ［００４１１に法

【化１６］ 工程１ 工程２ ［上記式中の記号は前記と同義を示す］上記式中Ｒ７で
示される炭化水素残基は前記Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＲ
５で例示されたものと同様の炭化水素残基をそれぞれ示
す。Ｘで示される脱離基としてはハロゲン（例、塩素。 臭素またはヨウ素）またはスルホニルオキシ（例、メシ
ルオキシ、トシルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシな
ど）が挙げられる。Ｒ６で示される低級アルキル基とし
てはメチル、エチル、プロピル、ブチル等が挙げられる
。以下に個々の製造法について詳述する。 ［００４２］Ａ法 化合物（ＩＩ）またはその塩に、ジカルボン酸モノアミ
ド（ＩＩＩ）を反応させて化合物（Ｉ−１）またはその
塩を製造する。反応は無溶媒または不活性溶媒中で行わ
れる。不活性溶媒としては、例えば、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、１．　１．　
２゜２−テトラクロロエタン、Ｎ、　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキシドなどが挙げられる。反
応温皮は約３０〜２００℃、好ましくは６０〜１５０℃
で、反応時間は約３０分〜１０時間である。化合物（Ｉ
ＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩ）またはその塩１モル
に対して約１〜１０モル、好ましくは約１．５〜４モル
である。 ［００４３１Ｂ法 工程↓ まず化合物（ＩＶ）またはその塩をジカルボン酸モノハ
ライド（Ｖ）でアシル化して化合物（ＶＩ）またはその
塩を製造する。アシル化反応は自体公知の方法で行なう
ことができる。例えば、不活性溶媒中で行われる。この
反応は塩基の存在下に行ってもよい。この反応に用いら
れる不活性溶媒としては、例えば、クロロホルム、ジク
ロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水ある
いはこれらの混合物などが挙げられる。また塩基として
は例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウムまたは炭酸カリウムなどが挙げられる。こ
の際、トリエチルアミンやピリジンは溶媒を兼ねて用い
てもよい。反応温皮は約−１０〜＋５０℃であり、反応
時間は約１０分〜５時間である。化合物（Ｖ）またはそ
の塩の使用量は化合物（ｍ　１モルに対して約１〜１．
２モルである。 工程卒 化合物（ＶＩ）またはその塩は環化反応により化合物（
■−１）またはその塩に変換される。化合物（Ｉ−１）
またはその塩は、化合物（ＶＩ）またはその塩を窒素含
有環化剤、例えば尿素またはアンモニアで環化すること
によって製造できる［ジャーナルオブ　オーガニック　
ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、）　、　２
５巻、　１１５１頁参照］。アンモニアを使用する場合
には、アンモニウム塩、例えば、酢酸中アセテートの形
であることが好ましい。この反応は工程１の不活性溶媒
中で行われる。窒素含有環化剤は化合物（ＶＩ）または
その塩に対して約０．５〜１０モル用いられる。反応温
度は約１０〜１５０℃であり、反応時間は約３０分〜６
時間である。 ［００４４１Ｃ法 工程１ 本性ではまず化合物（ＶＩＩ）またはその塩をジカルボ
ン酸モノハライド（Ｖ）でアシル化して化合物　（ＶＩ
ＩＩ）またはその塩を製造する。本工程はＢ法工程１と
同様に行なわれる。 ［００４５］工程卒 化合物（ＶＩＩＩ）またはその塩は脱水閉環反応により
化合物（Ｉ−１）またはその塩を製造する。本工程は、
五塩化リン、オキシ塩化リン、無水リン酸等の脱水剤の
存在下溶媒中あるいは溶媒なしで行なわれる。この反応
に用いられる溶媒としては例えば、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフランなどが挙げられる。脱水剤の使用量は化合物
（ＶＩＩＩ）に対して１〜１０当量、好ましくは１〜３
当量である。反応温度は０〜１５０℃であり、反応時間
は１０分〜１０時間である。 ［００４６］Ｄ法 Ａ法、Ｂ法で製造した化合物（Ｉ−１）またはその塩を
加水分解反応に付し化合物（Ｉ−２）またはその塩を製
造する。この加水分解反応は常法に従い、酸または塩基
の存在下含水溶媒中で行われる。溶媒としては、例えば
メタノール、エタノールなどのアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類、Ｎ、　Ｎ−
ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセト
ンなどと水の混合溶媒を適宜用いることができる。塩基
としては例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅ
ｒｔ、−ブトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウムなどが用いられる。酸としては、例
えば、塩酸、硫酸、酢酸、臭化水素酸などが用いられる
。酸または塩基は化合物（Ｉ−１）またはその塩に対し
て過剰（塩基；約１．２〜６当量、酸：約２〜５０当量
）に用いることが好ましい。反応温度は通常、約−２０
〜＋１５０℃、好ましくは約−１０〜＋１００℃であり
、反応時間は約１０分〜２０時間である。 ［００４７］田 化合物（Ｉ−２）またはその塩をエステル化して化合物
（Ｉ−３）またはその塩を製造する。このエステル化反
応は自体公知の方法で行うことができる。例えば化合物
（Ｉ−２）またはその塩にアルコール（Ｒ３０Ｈ）を酸
の存在下に直接反応させるか、Ｒ３Ｘを塩基の存在下に
反応させてエステル化する方法あるいは化合物（Ｉ−２
）の反応性誘導体〔例えば酸無水物、酸ハライド（酸ク
ロリドまたは酸プロミド）、イミダゾリドあるいは混合
酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との
無水物、イソブチル炭酸との無水物など）など〕をアル
コール（Ｒ”ＯＨ）と反応させる方法が用いられる。 酸、塩基はＤ法で用いられるものと同様のものが用いら
れる。この反応は下記のＦ法（酸ハライドを用いる方法
）と同様に行われる。さらに化合物（Ｉ−２）またはそ
の塩にジアゾ化合物（例、　ジアゾメタン、ジフェニル
ジアゾメタン）を反応させても製造できる。 ［００４８１Ｆ法 化合物（Ｉ−１）　、　（Ｉ−２）または（Ｉ−３）を
アミド化して化合物（Ｉ−４）またはその塩を製造する
。化合物（Ｉ−１）および（Ｉ−３）またはそれらの塩
とアミン誘導体（ＩＸ）またはその塩との反応は不活性
溶媒中（例、エタノール、プロパツール、トルエン、キ
シレン、ピリジン、１，２−ジクロロエタン、１．　１
．　２．　２−テトラクロロエタン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）あるいは無
溶媒で行われる。反応温度は２０〜２００℃であり、反
応時間は１０分〜１０時間である。アミン誘導体（ＩＸ
）またはその塩の使用量は化合物（Ｉ−１）あるいは（
Ｉ−３）またはそれらの塩に対して過剰に用いることが
好ましい。化合物（Ｉ−２）またはその塩とアミン誘導
体（ＩＸ）またはその塩との反応は自体公知の方法で行
なうことができる。例えば化合物（Ｉ−２）またはその
塩とアミン誘導体（ＩＸ）またはその塩をジシクロへキ
シルカルボジイミドなどで直接縮合させる方法あるいは
化合物（Ｉ−２）またはその塩の反応性誘導体、例えば
酸無水物、酸ハライド（酸クロリド、酸プロミド）、イ
ミダゾリドあるいは混合酸無水物（例、メチル炭酸との
無水物、エチル炭酸との無水物、イソブチル炭酸との無
水物など）などをアミン誘導体（ＩＸ）またはその塩と
反応させる方法などが用いられる。これらのうち最も簡
便な方法は（Ｉ−２）の酸ハライドあるいは混合酸無水
物を用いる方法である。酸ハライドを用いる場合、反応
は通常の溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン、酢
酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいはこれらの混
合物など）中、塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム
、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に行な
うのが好ましい。反応温度は約−１０〜＋５０℃であり
、反応時間は約３０分〜１０時間である。アミン誘導体
（ＩＸ）またはその塩の使用量は、化合物（Ｉ−２）ま
たはその塩１モルに対して約１〜１．２モルである。混
合酸無水物を用いる場合は、化合物（Ｉ−２）またはそ
の塩とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、ク
ロロ炭酸エチルまたはクロロ炭酸イソブチルなど）を塩
基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭
酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム
または炭酸カリウムなど）の存在下に反応させる。この
反応は不活性溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタン
、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいはこれら
の混合物など）中で行われる。反応温度は一５０〜＋３
０℃が好ましい。 アミン誘導体（ＩＸ）の使用量は化合物（Ｉ−２）１モ
ルに対して約１〜１．２モルである。 ［００４９１Ｇ法 この還元反応はそれ自体公知の方法で行なうことができ
る。例えば、金属水素化物による還元、金属水素錯化合
物による還元、ジボランおよび置換ボランによる還元、
接触水素添加等が用いられる（新実験化学講座、１５巻
（ＩＩ）　　（日本化学会編、丸蓋　１９７６年）参照
）。すなわち、この反応は化合物（Ｉ−１）　、　（Ｉ
−２）　、　（Ｉ−３）またはそれらの塩を還元剤で処
理することにより行われる。還元剤としては、水素化ホ
ウ素アルカリ金属（例えば、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素リチウムなど）、水素化アルミニウムリチ
ウムなどの金属水素錯化合物、水素化ナトリウムなどの
金属水素化物、有機スズ化合物（水素化トリフェニルス
ズ等）、ニッケル化合物、亜鉛化合物などの金属および
金属塩、パラジウム、白金、ロジウムなど遷移金属触媒
と水素とを用いる接触還元剤およびジボランなどが挙げ
られる。この反応は反応に悪影響を及ぼさない有機溶媒
中で行われる。溶媒としては、例えばベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、クロロホルム、
ジクロロメタン、１゜２−ジクロロエタン、１．　１．
　２．　２−テトラクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、エチレングリコールモノメチルエーテルなどの
エーテル類、メタノール、エタノール、プロパツールな
どのアルコール類、ジメチルホルムアミドなどのアミド
類、あるいはこれらの混合溶媒などが還元剤の種類によ
り適宜選択して用いられる。 反応温度は０〜１３０℃、とくに１０〜１００℃が好適
である。反応時間は１〜２４時間程度である。 ［００５０］Ｈ法 この酸化反応は、自体公知の方法で行なうことができ、
例えば、二酸化マンガンによる酸化、クロム酸による酸
化［酸化クロム（■Ｉ）−ピリジン錯体など］およびジ
メチルスルホキシドによる酸化などが用いられる（新実
験化学講座、１５巻（Ｉ−１）および［：ｌ−２）　　
（日本化学会編、丸蓋出版　１９７６年）参照）。 ［００５１１例えばジメチルスルホキシドによる酸化の
場合、クロロホルム、ジクロロメタン、ベンゼン、トル
エン等の不活性溶媒中で行われる。この酸化反応は無水
酢酸、無水リン酸、ジシクロへキシルカルボジイミド、
塩素等の親電子試薬の共存で行われる。ジメチルスルホ
キシドの使用量は化合物（Ｉ−５）に対して１〜５モル
等量、好ましくは１〜２モル当量である。親電子試薬の
使用量はジメチルスルホキシドに対して等モル量である
。本反応は約−５０〜＋６０℃、好ましくは約０〜４０
℃で行われる。反応時間は約０．５〜５０時間、好まし
くは約１〜２０時間である。 ［００５２］Ｉ法 このアシル化反応は自体公知の方法で行なうことができ
る。例えば化合物（Ｉ−５）とカルボン酸誘導体（Ｒ７
ＣＯＯＨ）を縮合剤、例えばジシクロへキシルカルボジ
イミドなどで直接縮合させる方法、あるいは（Ｒ７ＣＯ
ＯＨ）の反応性誘導体、例えば酸無水物、酸ハライド（
酸クロリド、酸プロミド）、イミダゾリドあるいは混合
酸無水物（例、メチル炭酸との無水物、エチル炭酸との
無水物、イソブチル炭酸との無水物など）などを化合物
（Ｉ−５）と適宜反応させる方法などが用いられる。こ
れらのうち最も簡便な方法は（Ｒ７−ＣＯＯＨ）の酸ハ
ライドあるいは混合酸無水物を用いる方法である。酸ハ
ライドを用いる場合、反応は通常溶媒（例、クロロホル
ム、ジクロロメタン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン
、水あるいはこれらの混合物など）中、塩基（例、トリ
エチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ムなど）の存在下に行われる。反応温度は１０〜＋５０
℃である。　（Ｒ７−ＣＯＯＨ）の使用量は、化合物（
Ｉ−５）またはその塩１モルに対して１〜１．２モルで
ある。混合酸無水物を用いる場合は、（Ｒ７ＣＯＯＨ）
にクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ
炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチルなど）を反応させる
。反応は、塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモ
ルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に行われる
。反応は不活性溶媒（例、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、水あるいはこれ
ら混合物など）中で実施される。反応温度は一５０〜＋
３０℃で反応させるのが好ましい。反応時間は約０．５
〜５０時間である。（Ｒ７−ＣＯＯＨ）の使用量は化合
物（Ｉ−５）またはその塩１モルに対して約１〜１．２
モルである。 ［００５３］Ｊ法 この方法では化合物（Ｉ−５）またはその塩を塩基（例
、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムアミ
ド、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸水
素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムなど）の存在下に（Ｒ２−Ｘ）と反応させて
（Ｉ−８）を製造する。本反応は不活性溶媒（例、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エーテル、トルエン、キ
シレン、ベンゼン、１，２−ジクロロエタン、１．　１
．　２．　２−テトラクロロエタン、Ｎ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなど）中で行わ
れる。反応温度は一２０〜１００℃、好ましくは１０〜
５０℃である。反応時間は約０．５〜２０時間である。 　（Ｒ２−Ｘ）の使用量は化合物（Ｉ−５）またはその
塩に対して過剰に用いることが好ましい。 ［００５４］Ｋ法 工程１ 化合物（Ｉ−５）またはその塩をハロゲン化剤あるいは
スルホニル化剤と反応させて化合物（Ｘ）またはその塩
を製造する。ハロゲン化剤としては塩化チオニル、三臭
化リンなどが好ましい。この場合Ｘが塩素または臭素で
示される化合物（Ｘ）またはその塩が生成される。この
ハロゲン化反応は不活性溶媒（例、ベンゼン、トルエン
、キシレン、クロロホルム、ジクロロメタンなど）中あ
るいは過剰のハロゲン化剤を溶媒として行われる。反応
温度は約１０〜８０℃である。ハロゲン化剤の使用量は
化合物（Ｉ−５）またはその塩に対して約１〜２０モル
である。スルホニル化剤としてはメシルクロリド、トシ
ルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリドなどが好んで
用いられ、Ｘがそれぞれメシルオキシ、トシルオキシ、
ベンゼンスルホニルオキシで示される化合物（Ｘ）また
はその塩が生成する。スルホニル化反応は不活性溶媒（
例、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルエーテル、
酢酸エチル、テトラヒドロフラン、クロロホルム、ジク
ロロメタンなど）中で行われる。反応は好ましくは塩基
（例、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムなど）の存在下に行われる。反応温度は約
０〜１３０℃、好ましくは１０〜１００℃である。 反応時間は約１０分〜５時間である。スルホニル化剤お
よび塩基の使用量は化合物（Ｉ−５）またはその塩１モ
ルに対してそれぞれ約１〜１．２モルである。以上のよ
うにして生成したＸが塩素、臭素あるいはスルホニルオ
キシである化合物（Ｘ）またはその塩１モルにヨウ化ナ
トリウムあるいはヨウ化カリウムを１〜３モル反応させ
ればＸがヨウ素である化合物（Ｘ）またはその塩を製造
することもできる。この場合反応溶媒としてはアセトン
、メチルエチルケトン、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどが用いられる。反応温度は２０〜８０
℃である。 工程２ ついで化合物（Ｘ）またはその塩をアルコール（Ｒ２−
ＯＨ）と反応させることにより化合物（Ｉ−８）または
その塩を製造する。この反応は通常不活性溶媒（例、エ
ーテル、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチルの
テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミドなど）中、塩基（例、トリエチルアミン、Ｎ
メチルモルホリン、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリ
ウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど）の存在下に
行われる。反応温度は０〜１００℃である。反応時間は
約５分〜１０時間である。化合物（Ｒ２−ＯＨ）の使用
量は、化合物（Ｘ）またはその塩１モルに対して約１〜
３モルである。 ［００５５］上記Ａ法からに法で用いられる化合物の塩
は化合物（Ｉ）　、　　（Ｉ”）の塩と同様の物が用い
られる。 このようにして得られる化合物は自体公知の手段、たと
えばろ過、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、転溶、液性転換
、結晶化、再結晶、蒸留、昇華、塩析、クロマトグラフ
ィーなどにより単離製造することができる。 （００５６］上記の方法で得られた（Ｉ）　、　（Ｉ’
　）が酸性官能基（例、遊離のカルボン酸）を有する場
合、常法により薬学的に許容され得る塩基との塩を形成
させてもよい。このような塩としては例えばナトリウム
塩、カリウム塩、アルミニウム塩、カルシウム塩などが
あげられる。　（Ｉ）　、　（Ｉ’　）が塩基性官能基
を含む場合、常法により薬学的に許容され得る酸との塩
を形成させてもよい。このような塩としては例えば塩酸
塩、硫酸塩、酢酸塩、フマル酸塩などが挙げられる。 ［００５７］また、化合物（Ｉ）　、　（Ｉ’　）また
はそれらの塩の毒性については、例えば実施例Ｎｏ、　
８１．　Ｎｏ。 ８３で製造した化合物を３００　ｍｇ／ｋｇの割合でマ
ウスに経口投与しても死亡例は認められなかった。 ［００５８］この発明の化合物（Ｉ）　、　（Ｉ’　）
またはそれらの塩は、実施例（試験例）に示すように哺
乳動物（例、マウス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、
豚、人など）において骨量減少抑制作用、骨量増加作用
などを有し、かつ毒性が低い。 ［００５９］したがって、本発明の化合物（Ｉ）。 （Ｉ′）またはそれらの塩は、哺乳動物（例、マウス、
ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、人など）の骨粗鬆
症を含む代謝性骨疾患の治療薬として用いることができ
る。 【００６０】この発明の化合物を人に投与する場合、投
与方法は経口的、非経口的いずれのルートによってもよ
い。経口投与のための組成物としては、固体または液体
の剤形、具体的には錠剤（糖衣錠、フィルムコーティン
グ錠を含む）、火剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤（ソフ
トカプセル剤を含む）、シロップ剤、乳剤、懸濁剤など
があげられる。かかる組成物は自体公知の方法によって
製造され製剤分野において通常用いられる担体もしくは
賦形剤を含有するものである。例えば、錠剤用の担体、
賦形剤としては乳糖、でんぷん、蔗糖、ステアリン酸マ
グネシウムなどが挙げられる。 ［００６１］非経ロ投与のための組成物としては、たと
えば注射剤、半割などが挙げられ、注射剤は皮下注射剤
、皮肉注射剤、筋肉注射剤などの剤形を包含する。かか
る注射剤は自体公知の方法、すなわち化合物（Ｉ）。 （Ｉ′）またはそれらの塩を通常注射剤に用いられる無
菌の水性もしくは油性液に懸濁または乳化することによ
って調製される。注射用の水性液としては生理食塩水、
等張液などが挙げられ、必要により適当な懸濁化剤、た
とえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イオ
ン性界面活性剤などと併用してもよい。油性液としては
ゴマ油、大豆油などが挙げられ、溶解補助剤としては安
息香酸ベンジル、ベンジルアルコールなどを併用しても
よい。調製された注射液は通常適当なアンプルに充填さ
れる。 ［００６２］　この発明化合物（Ｉ）　、　　（Ｉ’　
）またはそれらの塩を代謝性骨疾患治療薬として使用す
る場合、成人１日当たりの投与量は、経口投与の場合１
〜５００ｍｇ、好ましくは１０〜１５０ｍｇである。以
下にこの発明を試験例、実施例および製剤例によってさ
らに詳しく説明するが、本発明がこれらによって限定さ
れるものではない。 ［００６３］試験例１　骨量減少抑制作用閉経後骨粗鬆
症のモデル動物として汎用される卵巣摘除ラットを用い
て骨量減少抑制作用をしらべた。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａ
ｗｌ　ｅｙ系の酸ラットを１０週齢で卵巣摘除し、翌日
から検体（実施例Ｎｏ、８１の化合物）　（１％ヒドロ
キシプロピルセルロース水溶液に懸濁）２０■／ｋｇを
週３回３週間強制経口投与し、最終投与登山こ右側大腿
骨をとり出し、切断して遠位端１／３の部分を得た。こ
の遠位端１／３の骨を１１０℃で３時間乾燥秤量し、さ
らにこれを５００℃で３時間及び８００℃で２時間灰化
後天分重量を測定した。結果：試験結果を

【表１】に示した。大腿骨遠位端１／３の乾燥重量及び
灰分重量はいずれも卵巣摘除によって、有意に低下した
が、本発明化合物によってその低下が有意に抑制された
。 ［００６４］試験例２　骨量増加作用 Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ系の正常雄ラットに、検
体（実施例Ｎｏ、８１の化合物）（１％ヒドロキシプロ
ピルセルロース水溶液に懸濁）　２０　ｍｇ／ｋｇ／日
又は１００　ｍｇ／ｋｇ　／日を、５週齢時から週３回
３週間強制経口投与し、最終投与翌々日こ右側大腿骨を
とり出し、切断して、遠位端１／３の部分を得た。との
遠位端１／３の骨を試験例１の場合と同様にして処理し
、その乾燥重量及び灰分重量を測定した。結果：試験結
果を

【表２】に示した。大腿骨遠位端１／３の乾燥重量及び
灰分重量はいずれも本発明化合物２０　ｍｇ／ｋｇ／田
こよって増加傾向を示し、１００■／ｋｇ／田こよって
有意に増加した。 ［００６５］

【表１】 群　　　　　例数　大腿骨遠位端　　大腿骨遠位端１／
３の乾燥重量　１／３の灰分重量 ※　　　　　　　※ 偽手術群　　　　６　　１３８．２±３．４■　　　８
９．０±２．３■卵巣摘除群　　　５　　１２０．０±
３．２■　　　７４．９±２．２■※　　　　　　　※ 卵巣摘除−５１３２，９±２．９■　　　８３．７±１
．７■化合物８１投与群 ※平均値の卵巣摘除群に対する有意差Ｐ＜０．０５（ｔ
−検定）

【表２】 群　　　　　例数　大腿骨遠位端　　大腿骨遠位端１／
３の乾燥重量　１／３の灰分重量 正常対照群　　　６　　１１１．１±３．５■　　　６
４．３±２．０■化合物８１投与群　６　　１１７．０
±３．７■　　　６８．５±２．１■２０■／ｋｇ／日 ※　　　　　　　※ 化合物８１投与群　６　　１２０．２±１．５■　　　
６９．４±１．１■１００■／ｋｇ／日 ※平均値の正常対照群に対する有意差Ｐ＜０．０５（を
−検定）［００６６］

【実施例】実施例１ ３．５−ジトリフルオロメチルフェナシルプロミド（３
゜１ｇ）およびコハク酸エチル　モノアミド（５，４ｇ
）の混合物を１３０℃で２時間加熱した。反応混合物を
水に注いで析出する結晶をろ取、４−　（３，５−ジト
リフルオロメチルフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸エチル（１，７ｇ、　４７％）を得た。ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ７０−７１℃。 元素分析値：　Ｃｌ　ｅ　Ｈ＋　３　Ｎ０３Ｆｓとして
理論値：Ｃ，５０，４０；Ｈ，３，４４；Ｎ、３．６７
実測値：　Ｃ，５０，６２；　Ｈ，３，４０；　Ｎ、　
３．７０実施例２〜１８ 実施例１と同様にして

【表３］。 【表４】の化合物を得た。 ［００６７］実施例１９ ４−クロロ−α−ヒドロキシアセトフェノン（４，８４
ｇ）のピリジン（５０ｍｌ）溶液にコハク酸エチルモノ
クロリド（４，８ｍ１）を室温で加え、２時間撹拌した
。反応混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出した。酢酸エ
チル層は、６Ｎ−ＨＣＩ、水の順に洗浄後、乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）した。溶媒を留去し、残留する油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン
（１：２．　ｖ、’■）で溶出する両分からコハク酸−
２−（４−クロロフェニル）−２−オキソエチル−エチ
ルエステルの結晶（７，８５ｇ、　９３％）を得た。エ
ーテル−ヘキサンから再結晶した。無色針状晶、ｍｐ５
０−５１℃。 元素分析値：Ｃｌ４ＨＩ５０５Ｃ１として理論値：　Ｃ
，５６，２９；　Ｈ，５，０６実測値：　Ｃ，５６，５
５；　Ｈ，５，０８コハク酸−２−（４−クロロフェニ
ル）−２−オキソエチル−エチルエステル（７，６ｇ）
、酢酸アンモニウム（９，８ｇ）および酢酸（８０ｍ１
）の混合物を１１０℃で１時間撹拌した後、２時間加熱
還流した。溶媒を留去し、残留物に水を加え、炭酸水素
ナトリウム水溶液でアルカリ性とした後、酢酸エチルで
抽出した。酢酸エチル層を水洗後、乾燥（ＭｇＳＯ４）
　した。溶媒を留去し、残留する油状物をシリカゲルク
ロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：
３．　Ｖ／Ｖ）で溶出する両分から４−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキサゾールプロピオン酸エチルエステ
ルの結晶（２，２３ｇ、　３１％）を得た。酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶すると、無色板状晶、ｍｐ６５−
６６℃。 元素分析値：Ｃｌ４ＨＩ４ＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６０，１１；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、　５．０１実
測値：　Ｃ，５９，９６；　Ｈ，５，０７；　Ｎ、　５
．０１実施例２０〜２８ 実施例１９と同様にして

【表５］。 【表６】の化合物を得た。 ［００６８］実施例２９ １−アミノ−１−（４−クロロフェニル）−２−プロパ
ノン塩酸塩（１，０ｇ）、マロン酸エチルエステルモノ
クロリド（０，７５ｇ）およびベンゼン（２０ｍｌ）の
混合物を２．５時間還流下に加熱した。溶媒を留去し、
残留物に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中
和し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層は水洗後乾燥
（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）、溶媒を留去してＮ−［１−（
４−クロロフェニル）−２−オキソプロピルコマロン酸
エチルモノアミド（１，２９ｇ、９５％）を油状物とし
て得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：　１．２７（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．１１（３Ｈ，Ｓ
）、　３．３０（２Ｈ，Ｓ）、　４．２０（２Ｈ，ｑ、
　Ｊ＝７．５Ｈ２）、　５．５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６．
０Ｈｚ）、　７．１５７．６（４Ｈ，ｍ）、　８．２９
（ＬＨ，ｂｒｏａｄ　ｄ）。 この油状物（１，２９ｇ）をトルエン（１０ｍｌ）に溶
かし、オキシ塩化リン（０，３９ｍ１）を加え、４０分
間、還流下に加熱した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水を加えて、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し
、エーテルで抽出した。エーテル層は水洗、乾燥（Ｍ　
ｇ　Ｓ　０４）後、溶媒を留去した。残留油状物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し酢酸エチル−ヘ
キサン（１：５、　ｖ／ｖ）で溶出する部分より４−（
４−クロロフェニル）−５−メチル−２−オキサゾール
酢酸エチルエステル（０，８ｇ、６６％）を油状物とし
て得た。 ＮＭＲ（δＩ）Ｉ）ｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：　１．２
７（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．４９（３Ｈ
，Ｓ）、　３．８１（２Ｈ，Ｓ）、　４．２２（２Ｈ，
ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．３５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝
９．０Ｈｚ）、　７．５７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）。 実施例３０〜３２ 実施例２９と同様にして

【表７】の化合物を得た。 ［００６９］実施例３３ ４−　（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル）−２
オキサゾールプロピオン酸エチル（１，６ｇ）をメタノ
ール（２０ｍｌ）に溶かし１０％ＮａＯＨ（１０ｍｌ）
を加えた。混合物を室温で１０分撹拌した後、水に注い
でエーテルで抽出した。水層を２Ｎ−ＨＣＩで酸性にし
、析出する４（３，５−ジトリフルオロメチルフェニル
）−２−オキサゾールプロピオン酸の結晶（１，３ｇ、
　８７％）をろ取した。エーテル−ヘキサンから再結晶
した。無色プリズム品、ｍｐ１３０−１３１℃。 元素分析値：　Ｃｌ　４　Ｈ９ＮＯ３Ｆｅとして理論値
：　Ｃ，４７，６１；　Ｈ，２，５７；　Ｎ、　３．９
７実測値：　Ｃ，４７，３８；　Ｈ，２，５３；　Ｎ、
　３．９７実施例３４〜６２ 実施例３３と同様にして

【表８］。 【表９】の化合物を得た。 ［００７０１実施例６３ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，５ｇ）およびイソプロパツール（３０ｍｌ
）の混合物に濃硫酸（０，３ｍ１）を加え５時間加熱還
流した。反応混合物を水に注いでエーテルで抽出し、エ
ーテル層は飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水の順に洗
浄後、乾燥（ＭｇＳＯ４）　した。エーテルを留去し、
　４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロ
ピオン酸イソプロピルエステルの結晶（５３０ｍｇ、　
９１％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無色プリズ
ム品、ｍｐ３０−３１℃。元素分析値：Ｃ１９Ｈ１６Ｎ
Ｏ３Ｃ１として理論値：Ｃ，６１，３３；Ｈ，５，４９
；Ｎ、４．７７実測値：Ｃ，６１，１８；Ｈ，５，４９
；Ｎ、４．７７実施例６４ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，５ｇ）、ベンジルプロミド（０，２５ｍ１
）　、炭酸カリウム（０，３３ｇ）およびジメチルホル
ムアミド　（ＤＭＦ）（１０ｍｌ）の混合物を室温で３
時間撹拌した。反応混合物を水に注いで４−（４−クロ
ロフェニル）−２−オキサゾールプロピオン酸ベンジル
エステルの結晶（０，６６４ｇ、　９８％）を得た。エ
ーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム晶、ｍ
ｐ６ロー６７℃。 元素分析値：Ｃ１９Ｈ１６ＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６６、７７；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　４．１０実
測値：Ｃ，６６，９１；Ｈ，４，６９；Ｎ、４．０２実
施例６５〜７２ 実施例６４と同様にして

【表１０】の化合物を得た。 ［００７１１実施例７３ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，７ｇ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　
　（２０ｍｌ）に溶かしオキザリルクロリド（０，２７
ｍ１）およびＤＭＦ　（１滴）を０℃で加え室温で２時
間かきまぜたのち溶媒を留去した。残留油状物をＴＨＦ
　（１０ｍｌ）に溶かし３、　４．　５−）リメトキシ
ベンジルアルコール（１，１ｇ）ついでトリエチルアミ
ン（１，２ｍ１）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌
した後、水に注いでエーテルで抽出し、エーテル層は水
洗後乾燥（ＭｇＳＯ４）　した。溶媒を留去し残留する
油状物はシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エ
チル−ヘキサンで溶出する画分から４（４−クロロフェ
ニル）−２−オキサゾールプロピオン酸−（３，４，５
−）リメトキシベンジル）エステルの結晶（０，７４３
ｇ、　６２％）を得た。ジクロロメタン−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ８６−８７℃。 元素分析値：Ｃ２２Ｈ２２ＮＯ６Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６１，１９；　Ｈ，５，１３；　Ｎ、　３．２４実
測値：　Ｃ，６１，２９；　Ｈ，５，１２；　Ｎ、　３
．３３実施例７４〜７６ 実施例７３と同様にして

【表１１】の化合物を得た。 ［００７２］実施例７７ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，５ｇ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）に溶
かしジフェニルジアゾメタン（０，４２５ｇ）を加え、
室温で４時間撹拌した後、酢酸（０，５ｍ１）を加えた
。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ　ラム水溶液および
水で洗浄後、乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒を留去し、
残留する油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し
、エーテル−ヘキサン（１：３．　Ｖ／Ｖ）で溶出する
画分から４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾー
ルプロピオン酸ジフェニルメチルエステルの結晶（０，
７５９ｇ、　９１％）を得た。エーテル−ヘキサンから
再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ９４−９５℃。 元素分析値：Ｃ２５Ｈ２ＯＮＯ３Ｃ１として理論値：Ｃ
，７１，８５；Ｈ，４，８２；Ｎ、３．３５実測値：　
Ｃ，７１，８３；　Ｈ，４，７９；　Ｎ、　３．３８［
００７３］実施例７８ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，５ｇ）をアセトニトリル（２０ｍｌ）に溶
かし２フェニル−２−プロパツール（０，３２５ｇ）　
、ジシクロへキシルカルボジイミド（０，４９ｇ）およ
び４−ジメチルアミノピリジン（０，０２５ｇ）を加え
室温で６５時間撹拌したのち、さらに２−フェニル−２
−プロパツール（０，３２５ｇ）、ジシクロへキシルカ
ルボジイミド（０，４９ｇ）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（０，０２５ｇ）を追加し、５０℃で２時間撹
拌した。反応混合物をろ過し、不溶物を除去後、ろ液を
濃縮した。残留する油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：４、　Ｖ／Ｖ
）で溶出する両分から４−（４−クロロフェニル）−２
−オキサゾールプロピオン酸１−メチル−１フエニルエ
チルエステルの結晶（０，２９７ｇ、　３８％）を得た
。ヘキサンから再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ９４
−９５℃。 元素分析値：Ｃ２１Ｈ２ＯＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６８，２０；　Ｈ，５，４５；　Ｎ、　３．７９実
測値：　Ｃ，６８，０４；　Ｈ，５，４７；　Ｎ、　３
．８２［００７４］実施例７９ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（０，４ｇ）をＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶かしト
リエチルアミン（０，３３ｍ１）およびクロロ炭酸エチ
ル（０，２３ｍ１）を３０℃で加え、同温度で３０分間
撹拌した。混合物を３０％メチルアミン水溶液（１０ｍ
ｌ）に注ぎ、室温で１５分間撹拌した。反応混合物を水
に注いで酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層は水洗後乾
燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒を留去し、Ｎ−メチル−４
−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピオ
ンアミドの結晶（０，３７５ｇ、　８９％）を得た。ジ
クロロメタン−エタノールから再結晶した。無色プリズ
ム晶、ｍｐ１６９−１７０℃。 元素分析値：Ｃｌ５ＨＩ３Ｎ２０２Ｃ１として理論値：
　Ｃ，５８，９９；　Ｈ，４，９５；　Ｎ、　１０．５
８実測値：　Ｃ，５８，７３；　Ｈ，４，８４；　Ｎ、
　１０．４６［００７５］実施例８０実施例７９と同様
にしてＮ−べフジルーＮ−メチル−４−（４−クロロフ
ェニル）−２−オキサゾールプロピオンアミドの結晶（
収率７１％）を得た。ジクロロメタン−エタノールから
再結晶した。無色プリズム晶、ｍｐ９９−１００℃。 元素分析値：　Ｃ２ｏ　Ｈ＋　９　Ｎ２０２　ＣＩとし
て理論値：　Ｃ，６７、７０；　Ｈ，５，４０；　Ｎ、
　７．８９実測値：　Ｃ，６７、８２；　Ｈ，５，３８
；　Ｎ、　７．８４実施例８１ ４−（４−クロロフェニル）−２−オキサゾールプロピ
オン酸（１，５ｇ）をＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶かし水
素化アルミニウムリチウム（０，２７ｇ）を加え室温で
３時間撹拌した後、水（３ｍｌ）を加え酢酸エチルで抽
出した。酢酸エチル層を２Ｎ−ＨＣＩおよび水で洗浄後
、乾燥（ＭｇＳ０４）シた。溶媒を留去し、残留する油
状物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、酢酸エチ
ル−ヘキサン（２：１．　Ｖ／Ｖ）で溶出する両分から
３−　［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］プロパツールの結晶（１，１１ｇ、　７８％）を得
た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリズム
晶、ｍｐ４３−４４℃。 元素分析値：Ｃｌ２Ｈ１２ＮＯ２Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６０，６４；　Ｈ，５，０９；　Ｎ、　５．８９実
測値：　Ｃ，６０，４４；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、　５
．８２実施例８２〜８５ 実施例８１と同様にして

【表１２】の化合物を得た。 ［００７６］実施例８６ ４−フェニル−２−オキサゾールプロピオン酸エチルエ
ステル（１，４ｇ）をＴＨＦ　（２０ｍｌ）に溶かし水
素化ホウ素ナトリウム（０，８６ｇ）を加えた。この混
合物に還流下、メタノール（４ｍｌ）を１０分間で滴下
した。反応混合物はさらに３０分間加熱還流した後、濃
縮し酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル
層を水洗、乾燥（ＭｇＳ０４）した。溶媒を留去し３−
（４−フェニル２−オキサシリル）プロパツールの結晶
（１，０７ｇ、　９２％）を得た。エーテル−ヘキサン
から再結晶した。無色プリズム品、ｍｐ５５−５６℃。 元素分析値：Ｃｌ２ＨＩ３ＮＯ２として理論値：　Ｃ，
７０，９２；　Ｈ，６，４５；　Ｎ、　６．８９実測値
：　Ｃ，７０，６５；　Ｈ，６，３５；　Ｎ、　６．６
７実施例８７〜８８ 実施例８６と同様にして

【表１３】の化合物を得た。 ［００７７］実施例８９ ３−　［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］プロパツール（１，０ｇ）をジクロロメタン（１０
ｍｌ）に溶かしジメチルスルホキシド（０，６ｍ１）　
、ついで無水リン酸（１，１ｇ）を加え室温で１０分間
撹拌した後、０℃に冷却し、トリエチルアミン（２ｍｌ
）を加えた。室温で４０分間撹拌した後、反応混合物を
２Ｎ−ＨＣＩに注いでジクロロメタンで抽出した。ジク
ロロメタン層を水洗後、乾燥（ＭｇＳＯ４）した。溶媒
を留去し、残留する油状物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーに付し、酢酸エチル−ヘキサン（１：３．　Ｖ／Ｖ
）で溶出する画分から３−　［４−（４クロロフエニル
）−２−オキサシリル］プロパナールの結晶（０，６９
８ｇ、　７０％）を得た。ヘキサンから再結晶した。無
色プリズム品、ｍｐ４１−４２℃。 元素分析値：Ｃｌ２ＨＩＯＮＯ２ＣＩとして理論値：　
Ｃ，６１，１６；　Ｈ，４，２８；　Ｎ、　５．９４実
測値：　Ｃ，６１，１０；　Ｈ，４，２１；　Ｎ、　５
．９１実施例９０ ３−　［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］プロパツール（０，５ｇ）をピリジン（５ｍｌ）に
溶かし無水酢酸（１，０ｍ１）を加え５０〜６０℃で３
０分間かきまぜた。反応混合物を水に注いで、析出する
結晶をろ取し、３−［４−（４−クロロフェニル）−２
−オキサシリル］プロピルアセテート（０，５３５ｇ、
　９１％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した
。無色プリズム品、ｍｐ３７−３７．５℃。 元素分析値：Ｃｌ４Ｈ］４ＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６０，１１；　Ｈ，５，０４；　Ｎ、　５．０１実
測値：　Ｃ，６０，１２；　Ｈ，５，０６；　Ｎ、　５
．１８［００７８］実施例９１ ３−　［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］プロパツール（０，５ｇ）をピリジン（２ｍｌ）に
溶かしベンゾイルクロリド（０，２９ｍ１）を加え室温
で１時間撹拌した。反応混合物を水に注いで酢酸エチル
で抽出し、酢酸エチル層を炭酸水素ナトリウム水溶液２
Ｎ−ＨＣｌ、ついで水の順に洗浄した。乾燥（Ｍ　ｇ　
Ｓ　０４　）後、溶媒を留去し、析出する結晶をろ取し
、３−　［４−（４クロロフエニル）−２−オキサシリ
ル］プロピルベンゾエート（０，６８７ｇ、　９６％）
を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶した。無色プリ
ズム品、ｍｐ４７−４７．５℃。 元素分析値：Ｃｌ４Ｈ］４ＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６６、７７；　Ｈ，４，７２；　Ｎ、　４．１０実
測値：　Ｃ，６６、７２；　Ｈ，４，７０；　Ｎ、　３
．９８゜［００７９］実施例９２ ３−［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリル
］プロパツール（０，６ｇ）をＤＭＦ　（１０ｍｌ）に
溶かし６０％（Ｗ／Ｗ）油性水素化ナトリウム（０，１
２ｇ）、ついでベンジルプロミド（０，３ｍ１）を加え
室温で３時間撹拌した。３０℃でさらに１時間撹拌した
後、反応混合物を水に注いでエーテルで抽出し、エーテ
ル層を水洗、乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）後溶媒を留去
し、残留する油状物をシリカゲルクロマトグラフィーに
付した。エーテル−ヘキサン（１：　４．　Ｖ／Ｖ）で
溶出する両分から３−　［４−（４クロロフエニル）−
２−オキサシリル］プロピルベンジルエーテルの油状物
（０，５１２ｇ、　６２％）を得た。 ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　：　１．９−
２．３（２Ｈ，ｍ）、　２．９３（２Ｈ，ｔ、　Ｊ７．
５Ｈｚ）、　３．５７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、
　４．５２（２Ｈ，ｓ）、　７．３５（５Ｈ，ｓ）、　
７．３７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．６７（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．８０（ＬＨ，ｓ）。 元素分析値：Ｃｌ９ＨＩ８ＮＯ２ＣＩとして理論値：　
Ｃ，６９，６２；　Ｈ，５，５３；　Ｎ、　４．２７実
測値：Ｃ，６９，８４；Ｈ，５，４８；Ｎ、４．０３実
施例９３ ３−　［４−（４−クロロフェニル）−２−オキサシリ
ル］プロパツール（５，２１ｇ）およびトリエチルアミ
ン（４ｍｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かし水
冷下メタンスルホニルクロリド（２，２ｍ１）を滴下し
た。同温度で２時間撹拌した後、反応混合物を水に注い
でジクロロメタンで抽出し、ジクロロメタン層を水洗後
乾燥（ＭｇＳＯ４）’した。溶媒を留去し、残留する油
状物をアセトン（１００ｍｌ）にとかしヨウ化ナトリウ
ム（６，６ｇ）を加え、２時間加熱還流した。溶媒を留
去し、残留物を水に注いでエーテルで抽出した。エーテ
ル層はＮａ２ＳＯ３水溶液、水の順に洗浄後乾燥（Ｍｇ
Ｓ０４）し、溶媒を留去、４−（４−クロロフェニル）
−２−（３−ヨードプロピル）オキサゾール（６，６ｇ
、　８７％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結晶し
た。無色プリズム晶、ｍｐ４９−５０℃ 元素分析値：Ｃｌ２ＨＩＩＮＯＣＩＩとして理論値：Ｃ
，４１，４７；Ｈ，３，１９；Ｎ、４．０３実測値；Ｃ
，４１，４６；Ｈ，３，０６；Ｎ、４．０３゜

【００８
０】実施例９４ ４−（４−クロロフェニル）−２−（３−ヨードプロピ
ル）オキサゾール（０，５ｇ）、グアヤコール（０，１
９ｍ１）、炭酸カリウム（０，２４ｇ）およびＮ、　Ｎ
−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）の混合物を６０〜６
５℃で３０分間撹拌した後、水に注いで析出する結晶を
ろ取、４（４−クロロフェニル）−２−［３−（２−メ
トキシフェノキシ）プロピル］オキサゾール（０，４４
５ｇ、　９０％）を得た。エーテル−ヘキサンから再結
晶した。無色プリズム晶、ｍｐ９４−９５℃ 元素分析値：Ｃｌ９ＨＩ８ＮＯ３Ｃ１として理論値：　
Ｃ，６６、３８；　Ｈ，５，２８；　Ｎ、　４．０７実
測値：　Ｃ，６６、０１；　Ｈ，５，２０；　Ｎ、　３
．９６実施例９５〜９９ 実施例９４と同様にして

【表１４】の化合物を得た。 ［００８１１

【製剤例］製剤例１ 錠剤 １錠中の組成 （１）化合物（実施例８９で得られた化合物）　　　　
　　５０ｍｇ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　
　　　　　　　３０ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１１３．４ｍ　ｇ（４）ヒドロ
キシプロピルセルロース　　　　　　　　　　６　ｍ　
ｇ（５）水　　　　　　　　　　　　　　　　　　（０
，０３ｍ１）（６）ステアリン酸マグネシウム　　　　
　　　　　　　０．６ｍｇ計　　２００ｍｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）および（４
）を混合　３θ※タリ一式打錠機（赤面製作所製）で１
錠あたり２００し、それに水を加え練合を行なった後、
４０℃、１６　　　　ｍｇの錠剤を製造した。 時間真空乾燥し、乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩を通
　　　製剤例２して顆粒とした。この顆粒に（６）を加
え、混合し、ロー※（１）化合物（実施例８１で得られ
た化合物）　　　　　　５０ｍｇ（２）コーンスターチ
　　　　　　　　　　　　　　　　３０ｍｇ（３）乳糖
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１１３．４
ｍ　ｇ（４）ヒドロキシセルロース　　　　　　　　　
　　　　　６ｍｇ（５）水　　　　　　　　　　　　　
　　　　　（０，０３ｍ１）（６）ステアリン酸マグネ
シウム　　　　　　　　　　　０．６ｍｇ（７）セルロ
ースアセテートフタレート　　　　　　　　１０ｍｇ（
８）アセトン　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
（０，２ｍ１）計　　２１０ｍｇ 上記組成のうち、（１）、（２）、（３）、（４）、（
５）および（６）を　　　製造した。 用い製剤例１と同様にして錠剤を製造した。この錠剤に
　　　製剤例３（７）のアセトン溶液をバーコーター（
フロイント社製）　　　　カプセル中の組成でフィルム
コートし、１錠あたり２１０ｍｇの腸溶錠を（１）化合
物Ｃ（実施例６４で得られた化合物）　　　　　３０ｍ
ｇ（２）コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　
　　４０ｍｇ（３）乳糖　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　７４ｍｇ（４）ヒドロキシプロピルセル
ロース　　　　　　　　　　６ｍｇ（５）水　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　０．０２ｍ１計　　　１
５０ｍｇ 上記の組成のうち、（１）、（２）、（３）および（４
）を混合し、それに水を加え練合を行った後４０℃、１
６時間真空乾燥し乳鉢で粉砕し、１６メツシユの篩を通
して顆粒とした。この顆粒をカプセル充填機（イタリア
、ザナシー社：製）でゼラチン３号カプセルに充填し、
カプセル剤を製造した。 製剤例４ （１）化合物（実施例３５で得られた化合物）　　　　
　　　５ｍｇ（２）サリチル酸ナトリウム　　　　　　
　　　　　　　５０ｍｇ（３）塩化ナトリウム　　　　
　　　　　　　　　　　１８０ｍｇ（４）メタ重亜硫酸
ナトリウム　　　　　　　　　　　　２０ｍｇ（５）メ
チル−パラベン　　　　　　　　　　　　　　３６ｍｇ
（６）プロピル−パラベン　　　　　　　　　　　　　
　４　ｍ　ｇ（７）注射用蒸留水　　　　　　　　　　
　　　　　　　（２ｍｌ）計２９５ｍｇ 上記の組成のうち、（２）、（３）、（４）、（５）及
び（６）を撹拌しながら８０℃で上記の約半分の蒸留水
に溶解する。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明
化合物をその溶液中に溶解する。次にその溶液に注射用
蒸留水を加えて最終の容儀に調整し、適当なフィルター
ペーパーを用いて滅菌ろ過することにより滅菌して、注
射剤を調製する。 ［００８２］ 【発明の効果】上記試験例によって明らかなように本発
明の化合物（Ｉ）、　（Ｉ’）は、哺乳動物（例、マウ
ス、ラット、ウサギ、犬、ネコ、牛、豚、人等）におい
て骨量減少抑制作用、骨量増加作用を有し、しかも毒性
が低い。 したがって、本発明の化合物（Ｉ）、　（Ｉ’）または
それらの塩は、哺乳動物の代謝性骨疾患の治療薬として
用いることができる。

【表３】 注１）ＮＭＲ（δＩ）Ｉ）ｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）　
：１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、２゜７−
３．３　（４Ｈ，ｍ）、４．１７　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、７．２−７．５５　（３Ｈ，ｍ）、７、
６−７、８（２Ｈ，ｍ）、７．８１　（ＬＨ，Ｓ）。 注２）　ＮＭＲ（δＩ）Ｉ）ｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５　）
　：１．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ−７，５Ｈｚ）、２゜７
−３．３　（４Ｈ，ｍ）、４．１７　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝７．５Ｈｚ）、６．９５−７．３　（３Ｈ，ｍ）、７
、７７　（ＬＨ，ｓ）。 注３）　ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１ａ）：１．
２４（３Ｈ，ｔ、　■＝７．５Ｈｚ）、２゜３４（３Ｈ
，ｓ）、２．７−３．３　（４Ｈ，ｍ）、４．１６（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．１７（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝８．５Ｈｚ）、７．５７（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．５Ｈ
ｚ）　、７．７５（ＬＨ，ｓ）。 注４）　ＮＭＲ（δｐｐｌｎ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　
：１．２４（３Ｈ，ｔ、　■＝７．０Ｈｚ）、２゜７−
３．３　（４Ｈ，ｍ）、４．１５（２Ｈ，ｑ、　■＝７
．０Ｈｚ）、７．２−７．５（２Ｈ，ｍ）、８゜０５　
（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２３（ＬＨ，Ｓ
）。 注５）　ＮＭＲ（δｐｐＩｎ　ｉｎ　ＣＤＣｌ３　）　
：１．２４（６Ｈ，ｔ、　■−７，０Ｈｚ）、２゜５−
３．３　（６Ｈ，ｍ）　、４゜１５　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、７．２２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ）　、７．６２（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７
．７７　（ＬＨ，ｓ）。 注６）　ＮＭＲ（δＩ）Ｉ）Ｉｎ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）
　：１．２６（３Ｈ，ｔ、　■＝７．０Ｈｚ）、２．７
−３．３　（４Ｈ，ｍ）、４．１８　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ
＝７．０Ｈｚ）、７．３−８．１　（５Ｈ，ｍ）。

【表５】 注１）　ＮＩＩＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ！’３）：
　１．２３（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０）１ｚ）、　１．
１−２．０（８１１，ｎ＋）、　２．２８（３Ｂ、　ｔ
。 Ｊ＝７１ロＩＨｚ）、　　２．４６（３Ｂ：、　　ｓ）
、　　２．７３（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ＝７．Ｏｆ［ｚ）、
　　４．１２（２Ｈ，ｑ、　　Ｊ＝７．０Ｈｚ）。 ７．３４（２Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　　７．
５６（Ｂ、　ｄ、　、Ｔ＝９．０１（ｚ）。 注２）　ＮＩＲ（ｉＪｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ４）：　１
．２５（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．４７（
３］１．　ｍ）、　２．６５−３．２５（４Ｈ，ｍ）４
．１６（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．５２
（４Ｈ，ｓ）。 注３）　ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣＡ’３）：　
１．２５（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．４
７＜３Ｈ，ｓ）、　２．６５−３．２（４Ｈ，ｍ）。 ４．１７（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　６．９５
−７．３（２Ｈ，ｍ）、　７．５−７．７５（２）１．
　ｍ）。 注４）　ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：　１
．２５（３Ｌ　ｔ、　Ｊ＝７，０１ｌｚ）、　２．５３
（３１１，ｓ）、　２．７−３．３（４Ｌ　ｍ）。 ４．１７（２Ｈ，（１，Ｊ＝７．０］ＩＺ）、　７．５
５−７．８５（４Ｈ，ｎ＋）。 注５）　ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ／３）：　１
．２５（３１，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　２．４８（
３１１，ｓ）、　２．６５−３．２（４１，ｍ）。 ４．１７（２Ｈ，（１，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、　７．２５
（２Ｂ、　ｄ、　Ｊ＝９．０）Ｉｚ）、　７．６６（２
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９、ＤＩ（ｚ）。 注１’）Ｎ）ＩＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ／、、）：
　１．２５（３１１，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ２．４６（３Ｈ，ｓ）、　２．７−３．２（４Ｈ，ｍ）
、　４．１６（２Ｅ、　ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ７．３３（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．０Ｈｚ）、　７．５５
（２１１，ｄ、　Ｊ＝９．０ＩＩｚ）。 注２）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ／ｓ）：　１．
２５（３］ＩＩ、　ｔ、　Ｊ＝７．５）１ｚ）。 １．２７（３１，ｔ、　Ｊ＝７．５１１ｚ）、　２．６
−３．２（６１１１，ｍ）。 ４．１７（２１１，ｑ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　７．３
５（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ７．５４（２１ｉ、　ｄ、　　Ｊ＝８．５１１ｚ）。

【表９】

【表１０】

【表１１】 １）ＮＭＲ（δ　ｐｐｍ　　ｉｎ　　ＣＤＣ１ａ）：１
．５９（３Ｈ，ｓ）、１．６８（６旺、Ｓ）、１．９５
−２．２（４Ｌ　ｍ）、２．７−３．３（４Ｈ，ｍ）、
４．６４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、５、０８（ｉｎ
、　ｂｓ）、５．３４（ＩＪＩ、　ｂｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ
）、７．３４（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）、７．６４（
２Ｌ　ｄ、　Ｊ＝９ｔｌｚ）、７．８０（ＩＨ，ｓ）。

【表１２】

【表１３】

【表１４】 注１）ＮＭＲ（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：２．１
５−２．５（２８，ｍ）、３．０８（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ）、３．８７（３Ｈ，ｓ）、４．１７（２Ｌ
　ｔ、　Ｊ＝６．０Ｈｚ）、６．８５−７．１（２Ｈ，
０１）、７、２−７．９（７ｍ　ｍ）。 ［００８３］実施例１００ 実施例８１と同様にして３−［４−（４−クロロフェニ
ル）−５−メチル−２−オキサシリル］プロパツールを
得た。収率７７％、油状物。 ＮＭＲ（δ１ｎｃＤｃ１３）　　：１．８５−２．２（
２Ｈ，ｍ）、２．４７（３Ｈ，ｓ）。 ２、８７（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　３．０３
（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　３．７５（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６
Ｈｚ）、　７．３３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、　７．
５４（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）。 実施例１０１ 実施例８１と同様にして３−［４−（４−クロロフェニ
ル）−５−エチル−２−オキサシリル］プロパツールを
得た。収率６９％、油状物。 ＮＭＲ（δｉｎ　ＣＤＣ１３）　　：　１．３０（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．０−２．１５（２Ｈ
，ｍ）、　２．２７（ＬＨ，ｂｒ　ｓ）、　２．８５（
２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、　２．９２（２Ｈ，ｔ、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．７９（２Ｈ，ｔ、　Ｊ＝６Ｈｚ
）、　７．３６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 ７、５３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。 実施例１０２ 実施例８６と同様にして３−　［４−（４−ブロモフェ
ニル）−５−メチル−２−オキサシリル］プロパツール
を得た。収率９２％、油状物。 ＮＭＲ（δ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）　　：　１．　８５−
２．　２　　（２Ｈ。 ｍ）、　　２．　４７　　（３Ｈ，ｓ）、　　　２．　
７５−３．　０５（３Ｈ，ｍ）　、　　　３．　６−３
．　９　（２Ｈ，ｍ）　、　　　７゜５３　（４Ｈ，ｂ
ｒ　　ｓ）　。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】式（Ｉ）： 【化１】 （１） ［式中、Ａは式−ＣＨ２０Ｒ２（Ｒ２は水素原子、置換
   されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよい
   複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基または
   アルデヒド基を、Ｂは置換されていてもよいフェニル基
   を、Ｒ１は水素原子または置換されていてもよいアルキ
   ル基を、ｎは０から６の整数を示す。ただし、ｎが２の
   場合、Ｒ１は置換されていてもよいアルキル基を示す。 ］で表わされるオキサゾール化合物またはその塩。
2. 【請求項２】式（Ｉ’）： 【化２】 （Ｉ′） ［式中、Ａ′は式−ＣＲ２０Ｒ２（Ｒ２は水素原子、置
   換されていてもよい炭化水素残基、置換されていてもよ
   い複素環基またはアシル基を示す）で表わされる基、ア
   ルデヒド基またはエステル化もしくはアミド化されてい
   てもよいカルボキシル基を、Ｂは置換されていてもよい
   フェニル基を、Ｒ１は水素原子または置換されていても
   よいアルキル基を、ｎは０から６の整数を示す］で表わ
   されるオキサゾール化合物またはその塩を含有すること
   を特徴とする代謝性骨疾患治療剤。