JP2000344748A - ３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物 - Google Patents
３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 インスリン分泌促進作用とインスリン抵抗性
改善作用を併せ持つ糖尿病治療薬を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、各記号の定義は明細書に記載の通りである。）
により表される３−芳香族置換プロピオン酸またはアク
リル酸化合物ならびにその薬理上許容される塩が上記課
題に合致することを見出した。
改善作用を併せ持つ糖尿病治療薬を提供すること。 【解決手段】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、各記号の定義は明細書に記載の通りである。）
により表される３−芳香族置換プロピオン酸またはアク
リル酸化合物ならびにその薬理上許容される塩が上記課
題に合致することを見出した。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は血糖低下作用ならび
に脂質低下作用を有し、糖尿病およびその合併症、高脂
血症等の関連疾患の治療薬ならびに予防薬として有用な
新規３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合
物またはそれらの塩およびその医薬用途に関する。
に脂質低下作用を有し、糖尿病およびその合併症、高脂
血症等の関連疾患の治療薬ならびに予防薬として有用な
新規３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合
物またはそれらの塩およびその医薬用途に関する。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】糖尿
病の大半を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ
Ｍ）の病態はインスリンの感受性低下（インスリン抵抗
性）とインスリンの分泌不全によって特徴付けられる。
インスリンの感受性低下は代償的なインスリンの分泌を
亢進させ、次第に膵臓β細胞の疲弊に伴うインスリン分
泌不全を引き起こし、インスリン抵抗性と併せて高血糖
状態を示すようになる。かかる高血糖状態はさらにイン
スリンの感受性を低下させ種々の合併症を伴う糖尿病へ
と進行していく。ＮＩＤＤＭの治療には食事療法・運動
療法に加えて糖尿病治療薬が用いられ、さらに病気が進
行するとインスリンの補充療法等が行われる。現在、臨
床上用いられている糖尿病治療薬（血糖降下薬）は大き
く分けると、インスリン分泌を促進させて血糖低下作用
を示すインスリン分泌促進剤とインスリン分泌を介さず
インスリン自体の作用を増強させるインスリン作用増強
薬（インスリン抵抗性改善薬とも呼ばれている）に分類
される。前者の例として、トルブタミド、グリクラジ
ド、グリベンクラミドに代表されるスルホニルウレア剤
は、その作用が持続的で強力であることなどで、低血糖
などの副作用や二次無効などが問題となっている。最
近、非スルホニルウレア構造の速効性インスリン分泌促
進剤（たとえば、セナグリニド、ＫＡＤ−１２２９、レ
パグリニド）などが開発されている。一方、後者の例と
してビグアナイド剤（たとえばメトホルミン、ブホルミ
ンなど）やチアゾリジン誘導体（トログリタゾン、ピオ
グリタゾン、ロシグリタゾンなど）等が開発されている
が、場合によりこれら薬剤の併用なども行われる。しか
しながら、既存の薬物のみでは十分な効果が得られない
場合も多く、より高度な血糖管理が可能で、安全性の高
い薬剤の開発が望まれている。発明者らはＮＩＤＤＭの
病態ならびに既存薬の問題点から、インスリン分泌促進
作用とインスリン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物は、
より効果的な血糖管理ができるものと考えた。特開平１
０−７６４７号公報には、インスリン分泌促進作用とイ
ンスリン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物としてチオ尿
素誘導体が開示されているが、本発明の化合物はチオ尿
素構造を有していないことを特徴とするものである。さ
らに、ジャーナル オブ エンドクリノロジー、１５０
巻（１）、１０７−１１１頁（１９９６年） 〔Ｊ．Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５０（１），１０７−１１１
（１９９６）〕においてインスリン抵抗性改善剤である
ピオグリタゾンにインスリン分泌促進作用のあることが
報告されているが、その作用は十分なものではない。
病の大半を占めるインスリン非依存型糖尿病（ＮＩＤＤ
Ｍ）の病態はインスリンの感受性低下（インスリン抵抗
性）とインスリンの分泌不全によって特徴付けられる。
インスリンの感受性低下は代償的なインスリンの分泌を
亢進させ、次第に膵臓β細胞の疲弊に伴うインスリン分
泌不全を引き起こし、インスリン抵抗性と併せて高血糖
状態を示すようになる。かかる高血糖状態はさらにイン
スリンの感受性を低下させ種々の合併症を伴う糖尿病へ
と進行していく。ＮＩＤＤＭの治療には食事療法・運動
療法に加えて糖尿病治療薬が用いられ、さらに病気が進
行するとインスリンの補充療法等が行われる。現在、臨
床上用いられている糖尿病治療薬（血糖降下薬）は大き
く分けると、インスリン分泌を促進させて血糖低下作用
を示すインスリン分泌促進剤とインスリン分泌を介さず
インスリン自体の作用を増強させるインスリン作用増強
薬（インスリン抵抗性改善薬とも呼ばれている）に分類
される。前者の例として、トルブタミド、グリクラジ
ド、グリベンクラミドに代表されるスルホニルウレア剤
は、その作用が持続的で強力であることなどで、低血糖
などの副作用や二次無効などが問題となっている。最
近、非スルホニルウレア構造の速効性インスリン分泌促
進剤（たとえば、セナグリニド、ＫＡＤ−１２２９、レ
パグリニド）などが開発されている。一方、後者の例と
してビグアナイド剤（たとえばメトホルミン、ブホルミ
ンなど）やチアゾリジン誘導体（トログリタゾン、ピオ
グリタゾン、ロシグリタゾンなど）等が開発されている
が、場合によりこれら薬剤の併用なども行われる。しか
しながら、既存の薬物のみでは十分な効果が得られない
場合も多く、より高度な血糖管理が可能で、安全性の高
い薬剤の開発が望まれている。発明者らはＮＩＤＤＭの
病態ならびに既存薬の問題点から、インスリン分泌促進
作用とインスリン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物は、
より効果的な血糖管理ができるものと考えた。特開平１
０−７６４７号公報には、インスリン分泌促進作用とイ
ンスリン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物としてチオ尿
素誘導体が開示されているが、本発明の化合物はチオ尿
素構造を有していないことを特徴とするものである。さ
らに、ジャーナル オブ エンドクリノロジー、１５０
巻（１）、１０７−１１１頁（１９９６年） 〔Ｊ．Ｅ
ｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，１５０（１），１０７−１１１
（１９９６）〕においてインスリン抵抗性改善剤である
ピオグリタゾンにインスリン分泌促進作用のあることが
報告されているが、その作用は十分なものではない。
【０００３】一方、種々のカルボン酸誘導体が糖尿治療
薬として有用であることが特許に開示されている。たと
えば、特開平７−１４９６３６号および特開平１０−２
３７０４９号公報には３−アリール−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸誘導体が、ＷＯ９７／３１９０７号、特表平
７−５０５６４７号、特表平８−５０４１９９号、特開
平８−３２５２５０号、特開平８−３２５２６３号、特
開平８−３２５２６４号、特開平９−３２３９８２号、
特開平９−３２３９６７号公報には３−フェニルプロピ
オン酸誘導体が報告されているが、上述の特許には、本
発明の化合物のごときカルボン酸誘導体を示唆する記載
はなく、また、上述の特許に開示されている化合物のい
くつかは、脂肪細胞の分化誘導やグルコースの恒常性に
関与するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰ
ＡＲ−γ）のアゴニストであり、かかる作用はインスリ
ンの作用を増強させることを特徴とし、インスリンの分
泌促進作用を有するものではない。さらに、トログリタ
ゾンに代表されるＰＰＡＲ−γのアゴニストは、大腸
癌、前立腺癌およびリウマチなどの自己免疫疾患の治療
に有用であることが報告されている。〔Ｎａｔｕｒｅ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４（９），１０４６−１０５２（１
９９８）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ，５８（１
５），３３４４−３３５２（１９９８）；Ｎａｔｕｒ
ｅ，３９１（６６６２），８２−８６（１９９８）〕。
一方、特表平４−３３００５５号公報には、インスリン
分泌促進剤としてのベンジリデンコハク酸誘導体が、特
開平５−２９４９２６号、特開平６−１０７６３３号、
特開平６−１０７６３５号および特開平６−１０７６４
０号公報にはインスリン分泌促進剤としてのコハク酸誘
導体について報告されているが、いずれも本発明の化合
物のごときカルボン酸を示唆する記載はなく、また直接
的なインスリン抵抗性改善作用に基づく血糖低下作用を
示すものではない。しかるに、本発明は、インスリン分
泌促進作用とインスリン抵抗性改善作用を併せ持つこと
を特徴とする糖尿病治療薬を提供することを目的とす
る。
薬として有用であることが特許に開示されている。たと
えば、特開平７−１４９６３６号および特開平１０−２
３７０４９号公報には３−アリール−２−ヒドロキシプ
ロピオン酸誘導体が、ＷＯ９７／３１９０７号、特表平
７−５０５６４７号、特表平８−５０４１９９号、特開
平８−３２５２５０号、特開平８−３２５２６３号、特
開平８−３２５２６４号、特開平９−３２３９８２号、
特開平９−３２３９６７号公報には３−フェニルプロピ
オン酸誘導体が報告されているが、上述の特許には、本
発明の化合物のごときカルボン酸誘導体を示唆する記載
はなく、また、上述の特許に開示されている化合物のい
くつかは、脂肪細胞の分化誘導やグルコースの恒常性に
関与するペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰ
ＡＲ−γ）のアゴニストであり、かかる作用はインスリ
ンの作用を増強させることを特徴とし、インスリンの分
泌促進作用を有するものではない。さらに、トログリタ
ゾンに代表されるＰＰＡＲ−γのアゴニストは、大腸
癌、前立腺癌およびリウマチなどの自己免疫疾患の治療
に有用であることが報告されている。〔Ｎａｔｕｒｅ
ｍｅｄｉｃｉｎｅ，４（９），１０４６−１０５２（１
９９８）；Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅｒｃｈ，５８（１
５），３３４４−３３５２（１９９８）；Ｎａｔｕｒ
ｅ，３９１（６６６２），８２−８６（１９９８）〕。
一方、特表平４−３３００５５号公報には、インスリン
分泌促進剤としてのベンジリデンコハク酸誘導体が、特
開平５−２９４９２６号、特開平６−１０７６３３号、
特開平６−１０７６３５号および特開平６−１０７６４
０号公報にはインスリン分泌促進剤としてのコハク酸誘
導体について報告されているが、いずれも本発明の化合
物のごときカルボン酸を示唆する記載はなく、また直接
的なインスリン抵抗性改善作用に基づく血糖低下作用を
示すものではない。しかるに、本発明は、インスリン分
泌促進作用とインスリン抵抗性改善作用を併せ持つこと
を特徴とする糖尿病治療薬を提供することを目的とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明者らは上述の課題を
解決する手段として、インスリン分泌促進作用とインス
リン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物の探索合成研究を
行い、それらのインスリン分泌促進作用とインスリン抵
抗性改善作用ならびに血糖降下作用を評価した結果、下
記一般式（Ｉ）で示される新規３−芳香族置換プロピオ
ン酸またはアクリル酸化合物またはそれらの塩が前記作
用において優れていることを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は以下の通りである。一般
式（Ｉ）
解決する手段として、インスリン分泌促進作用とインス
リン抵抗性改善作用を併せ持つ化合物の探索合成研究を
行い、それらのインスリン分泌促進作用とインスリン抵
抗性改善作用ならびに血糖降下作用を評価した結果、下
記一般式（Ｉ）で示される新規３−芳香族置換プロピオ
ン酸またはアクリル酸化合物またはそれらの塩が前記作
用において優れていることを見出し、本発明を完成する
に至った。すなわち、本発明は以下の通りである。一般
式（Ｉ）
【０００５】
【化３】
【０００６】〔式中、Ｒ0 は水素または炭素数１〜５の
アルキル基を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 はそれぞれ同一または異
なって、水素または炭素数１〜５のアルキル基を示す
か、あるいは、Ｒ1 とＲ2 は結合して二重結合を形成す
る。Ｒ3 は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアラ
ルキル基を示す。Ｒ4 は−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式中、
Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、水素、アリール、シ
クロアルキルアルキル、炭素数１〜５のアルキル基、炭
素数３〜７のシクロアルキル基またはアラルキル基を示
すか、または隣接する窒素原子と互いに結合してヘテロ
環を形成してもよい。）で表されるアミノ基、環内に１
〜２個の不飽和結合を有することもある２または３環性
縮環状アミノ基またはスピロ環式アミノ基を示す。Ａは
−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素または炭素数１〜５のアル
キル基を表す）または−Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ9 ）−（式中、
Ｒ8 ，Ｒ9 は水素または炭素数１〜５のアルキル基を表
す。）を示す。Ａｒはその環上に少なくとも１つの置換
基を有してもよい芳香族環または芳香族複素環を示す。
Ｘは結合、酸素、−Ｎ（Ｒ10）−（式中、Ｒ10は水素、
炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、
−ＳＯm −（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ
11）−（式中、Ｒ11は水素、炭素数１〜５のアルキル基
またはアリール基を表す）、−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式
中、Ｒ12は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）を示す。ｎは１〜５の整数を示す。Ｙは
結合、酸素、−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素、炭素
数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、−Ｓ
Ｏm −（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）
−（式中、Ｒ14は水素、炭素数１〜５のアルキル基また
はアリール基を表す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−（式
中、Ｒ15は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）を示す。Ｚは少なくとも１つの置換基を
有してもよい炭素数１〜５のアルキル基、１〜６個の不
飽和結合を有してもよい炭素数６〜２０の炭化水素基、
炭素数３〜７のシクロアルキル基、アラルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、またはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）
＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ16は水素原子または炭素数１〜５
のアルキル基を示し、Ｒ17はその環上にヘテロアリール
基を置換してもよいアリール基を表す。）で表されるオ
キシムを示す。〕により表される３−芳香族置換プロピ
オン酸またはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容
される塩、および上記化合物を有効成分として含有する
医薬、特にインスリン分泌促進作用とインスリン抵抗性
改善作用を併せ持つことを特徴とする糖尿病治療薬。一
般式（Ｉ）の化合物の具体的な態様としては、次の通り
である。 一般式（Ｉ' ）
アルキル基を示す。Ｒ1 ，Ｒ2 はそれぞれ同一または異
なって、水素または炭素数１〜５のアルキル基を示す
か、あるいは、Ｒ1 とＲ2 は結合して二重結合を形成す
る。Ｒ3 は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアラ
ルキル基を示す。Ｒ4 は−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式中、
Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、水素、アリール、シ
クロアルキルアルキル、炭素数１〜５のアルキル基、炭
素数３〜７のシクロアルキル基またはアラルキル基を示
すか、または隣接する窒素原子と互いに結合してヘテロ
環を形成してもよい。）で表されるアミノ基、環内に１
〜２個の不飽和結合を有することもある２または３環性
縮環状アミノ基またはスピロ環式アミノ基を示す。Ａは
−Ｎ（Ｒ7 ）−（Ｒ7 は水素または炭素数１〜５のアル
キル基を表す）または−Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ9 ）−（式中、
Ｒ8 ，Ｒ9 は水素または炭素数１〜５のアルキル基を表
す。）を示す。Ａｒはその環上に少なくとも１つの置換
基を有してもよい芳香族環または芳香族複素環を示す。
Ｘは結合、酸素、−Ｎ（Ｒ10）−（式中、Ｒ10は水素、
炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、
−ＳＯm −（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ
11）−（式中、Ｒ11は水素、炭素数１〜５のアルキル基
またはアリール基を表す）、−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式
中、Ｒ12は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）を示す。ｎは１〜５の整数を示す。Ｙは
結合、酸素、−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素、炭素
数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、−Ｓ
Ｏm −（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）
−（式中、Ｒ14は水素、炭素数１〜５のアルキル基また
はアリール基を表す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−（式
中、Ｒ15は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）を示す。Ｚは少なくとも１つの置換基を
有してもよい炭素数１〜５のアルキル基、１〜６個の不
飽和結合を有してもよい炭素数６〜２０の炭化水素基、
炭素数３〜７のシクロアルキル基、アラルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、またはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）
＝Ｎ−Ｏ−（式中、Ｒ16は水素原子または炭素数１〜５
のアルキル基を示し、Ｒ17はその環上にヘテロアリール
基を置換してもよいアリール基を表す。）で表されるオ
キシムを示す。〕により表される３−芳香族置換プロピ
オン酸またはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容
される塩、および上記化合物を有効成分として含有する
医薬、特にインスリン分泌促進作用とインスリン抵抗性
改善作用を併せ持つことを特徴とする糖尿病治療薬。一
般式（Ｉ）の化合物の具体的な態様としては、次の通り
である。 一般式（Ｉ' ）
【０００７】
【化４】
【０００８】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 はそれぞれ同一または
異なって、水素または炭素数１〜５基のアルキル基を示
すか、あるいは、Ｒ1 とＲ2 は結合して二重結合を形成
する。Ｒ3 は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはア
ラルキル基を示す。Ｒ4 は−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式
中、Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、水素、アリー
ル、シクロアルキルアルキル、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数３〜７のシクロアルキル基またはアラルキル
基を示すか、または隣接する窒素原子と互いに結合して
ヘテロ環を形成してもよい。）で表されるアミノ基、環
内に１〜２個の不飽和結合を有することもある２または
３環性縮環状アミノ基またはスピロ環式アミノ基を示
す。Ｘは結合、酸素、−ＳＯm −（式中、ｍは０〜２を
表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式中、Ｒ11は水素、炭素
数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、−Ｎ
（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水素、炭素数１〜５のア
ルキル基またはアリール基を表す）を示す。ｎは１〜５
の整数を示す。Ｙは結合、酸素、−Ｎ（Ｒ13）−（式
中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）−（式中、Ｒ14は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−（式中、Ｒ15は水素、炭
素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）を示
す。Ｚは１〜６個の不飽和結合を有してもよい炭素数６
〜２０の炭化水素基、置換されてもよいアリール基、も
しくは式
異なって、水素または炭素数１〜５基のアルキル基を示
すか、あるいは、Ｒ1 とＲ2 は結合して二重結合を形成
する。Ｒ3 は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはア
ラルキル基を示す。Ｒ4 は−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式
中、Ｒ5 ，Ｒ6 は同一または異なって、水素、アリー
ル、シクロアルキルアルキル、炭素数１〜５のアルキル
基、炭素数３〜７のシクロアルキル基またはアラルキル
基を示すか、または隣接する窒素原子と互いに結合して
ヘテロ環を形成してもよい。）で表されるアミノ基、環
内に１〜２個の不飽和結合を有することもある２または
３環性縮環状アミノ基またはスピロ環式アミノ基を示
す。Ｘは結合、酸素、−ＳＯm −（式中、ｍは０〜２を
表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式中、Ｒ11は水素、炭素
数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）、−Ｎ
（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水素、炭素数１〜５のア
ルキル基またはアリール基を表す）を示す。ｎは１〜５
の整数を示す。Ｙは結合、酸素、−Ｎ（Ｒ13）−（式
中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）−（式中、Ｒ14は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−（式中、Ｒ15は水素、炭
素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）を示
す。Ｚは１〜６個の不飽和結合を有してもよい炭素数６
〜２０の炭化水素基、置換されてもよいアリール基、も
しくは式
【０００９】
【化５】
【００１０】（式中、ＥはＯ、ＳまたはＮＨを表す。Ｒ
18，Ｒ19は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数
１〜５のアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよ
い炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基、チエニル基、モルホリニル、ピペリジニルまた
はピペラジニルを表す。）から選ばれる含窒素複素環基
を示す。〕により表される３−芳香族置換プロピオン酸
またはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容される
塩。
18，Ｒ19は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数
１〜５のアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよ
い炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基、チエニル基、モルホリニル、ピペリジニルまた
はピペラジニルを表す。）から選ばれる含窒素複素環基
を示す。〕により表される３−芳香族置換プロピオン酸
またはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容される
塩。
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書において、各記号の定義
は次の通りである。Ｒ0 〜Ｒ3 、Ｒ5 〜Ｒ19およびＺに
おいて、炭素数１〜５のアルキルとは直鎖または分枝鎖
状のアルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなどが挙げられ、メチル、エチル、イ
ソプロピルが好ましい。Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ10〜Ｒ15、Ｒ17
およびＺにおいて、アリールとはフェニル、ナフチルが
挙げられ、フェニルが好ましい。Ｒ5 、Ｒ6 において、
シクロアルキルアルキルとは炭素数３〜７のシクロアル
キルが置換した炭素数１〜４のアルキルを示し、シクロ
プロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロヘキシルエ
チル、３−シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＺにおいて、アラルキルとはベ
ンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３
−フェニルプロピルなどを示し、ベンジルが好ましい。
Ａｒにおいて、芳香族環または芳香族複素環とはベンゼ
ン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、フラン、イン
ドール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノ
リンなどが挙げられる。Ｚにおいて、ヘテロアリールと
はピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
インドリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどが挙げら
れ、３−キノリル、２−ベンゾフラニル、２，３−ジヒ
ドロ−７−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−
インドリル、２−インドリニルなどが好ましく、特にピ
リジル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾ
リルが好ましい。
は次の通りである。Ｒ0 〜Ｒ3 、Ｒ5 〜Ｒ19およびＺに
おいて、炭素数１〜５のアルキルとは直鎖または分枝鎖
状のアルキルを示し、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチ
ル、イソペンチルなどが挙げられ、メチル、エチル、イ
ソプロピルが好ましい。Ｒ5 、Ｒ6 、Ｒ10〜Ｒ15、Ｒ17
およびＺにおいて、アリールとはフェニル、ナフチルが
挙げられ、フェニルが好ましい。Ｒ5 、Ｒ6 において、
シクロアルキルアルキルとは炭素数３〜７のシクロアル
キルが置換した炭素数１〜４のアルキルを示し、シクロ
プロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチルメチル、２−シクロヘキシルエ
チル、３−シクロヘキシルプロピルなどが挙げられる。
Ｒ3 、Ｒ5 、Ｒ6 およびＺにおいて、アラルキルとはベ
ンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３
−フェニルプロピルなどを示し、ベンジルが好ましい。
Ａｒにおいて、芳香族環または芳香族複素環とはベンゼ
ン、ナフタレン、ピリジン、チオフェン、フラン、イン
ドール、ベンズオキサゾール、ベンズイソキサゾール、
ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、キノリン、イソキノ
リンなどが挙げられる。Ｚにおいて、ヘテロアリールと
はピリジル、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリ
ル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、
インドリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベン
ゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズオキサゾリル、ベ
ンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリル、イソ
キノリル、キノキサリニル、キナゾリニルなどが挙げら
れ、３−キノリル、２−ベンゾフラニル、２，３−ジヒ
ドロ−７−ベンゾフラニル、２−ベンゾチエニル、２−
インドリル、２−インドリニルなどが好ましく、特にピ
リジル、オキサゾリル、イミダゾリル、ベンズオキサゾ
リルが好ましい。
【００１２】Ｒ5 、Ｒ6 およびＺにおいて、炭素数３〜
７のシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、
シクロヘキシルが好ましい。Ｒ5 およびＲ6 において、
隣接する窒素原子と互いに結合して形成されるヘテロ環
としては１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１
−アゼピニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げ
られる。
７のシクロアルキルとはシクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ、
シクロヘキシルが好ましい。Ｒ5 およびＲ6 において、
隣接する窒素原子と互いに結合して形成されるヘテロ環
としては１−アジリジニル、１−アゼチジニル、１−ピ
ロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１
−アゼピニル、モルホリノ、チオモルホリノなどが挙げ
られる。
【００１３】Ｒ4 において、環内に１〜２個の不飽和結
合を有することもある２環性縮環状アミノ基とは、５〜
７員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状アミノ基が
縮合した１〜２個の不飽和結合も有することもある縮環
状のアミノ基を意味し、たとえば、シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル、トランス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒド
ロイソインドリン−２−イル、トランス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン−２−イル、シ
ス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン
−２−イル、３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロイソイ
ンドリン−２−イル、３ａ，７ａ−ジヒドロイソインド
リン−２−イル、トランス−ヘキサヒドロインドリン−
１−イル、トランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロインドリン−１−イル、シス−３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロインドリン−１−イル、３ａ，６，７，７
ａ−テトラヒドロインドリン−１−イル、３ａ，７ａ−
ジヒドロイソインドリン−１−イル、シス−オクタヒド
ロ−２−ピリンジン−２−イル、トランス−オクタヒド
ロ−２−ピリンジン−２−イル、シス−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−１−イル、トランス−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−１−イル、シス−２−アザビシクロ
［３，３，０］オクタ−２−イル、トランス−２−アザ
ビシクロ［３，３，０］オクタ−２−イル、シス−３−
アザビシクロ［３，３，０］オクタ−３−イル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリン−２−イル、シス−１，２，３，４，４ａ，５，
８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン−２−イル、トラ
ンス−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒ
ドロイソキノリン−２−イル、トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロイソキノリン−
２−イル、シス−デカヒドロイソキノリン−２−イル、
トランス−デカヒドロイソキノリン−２−イル、１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロキノリ
ン−１−イル、１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロキノリン−１−イル等があげられる。
合を有することもある２環性縮環状アミノ基とは、５〜
７員環の環状炭化水素基と５〜６員環の環状アミノ基が
縮合した１〜２個の不飽和結合も有することもある縮環
状のアミノ基を意味し、たとえば、シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル、トランス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル、４，５，６，７−テトラヒド
ロイソインドリン−２−イル、トランス−３ａ，４，
７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン−２−イル、シ
ス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソインドリン
−２−イル、３ａ，４，５，７ａ−テトラヒドロイソイ
ンドリン−２−イル、３ａ，７ａ−ジヒドロイソインド
リン−２−イル、トランス−ヘキサヒドロインドリン−
１−イル、トランス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロインドリン−１−イル、シス−３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロインドリン−１−イル、３ａ，６，７，７
ａ−テトラヒドロインドリン−１−イル、３ａ，７ａ−
ジヒドロイソインドリン−１−イル、シス−オクタヒド
ロ−２−ピリンジン−２−イル、トランス−オクタヒド
ロ−２−ピリンジン−２−イル、シス−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−１−イル、トランス−オクタヒドロ−
１−ピリンジン−１−イル、シス−２−アザビシクロ
［３，３，０］オクタ−２−イル、トランス−２−アザ
ビシクロ［３，３，０］オクタ−２−イル、シス−３−
アザビシクロ［３，３，０］オクタ−３−イル、１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル、
１，２，３，４，５，６，７，８−オクタヒドロイソキ
ノリン−２−イル、シス−１，２，３，４，４ａ，５，
８，８ａ−オクタヒドロイソキノリン−２−イル、トラ
ンス−１，２，３，４，４ａ，５，８，８ａ−オクタヒ
ドロイソキノリン−２−イル、トランス−１，２，３，
４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロイソキノリン−
２−イル、シス−デカヒドロイソキノリン−２−イル、
トランス−デカヒドロイソキノリン−２−イル、１，
２，３，４，４ａ，５，６，８ａ−オクタヒドロキノリ
ン−１−イル、１，２，３，４，５，６，７，８−オク
タヒドロキノリン−１−イル等があげられる。
【００１４】Ｒ4 において、環内に１〜２個の不飽和結
合を有することもある３環性縮環状アミノ基とは、１〜
２個の不飽和結合も有することもある５〜７員環の環状
炭化水素基と５〜６員環の環状アミノ基が縮合し、その
環状炭化水素基に炭素数１〜２個のアルキレンまたは酸
素原子が架橋してなる縮環状のアミノ基を意味し、たと
えば、エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．0
2,6 ］デカ−４−イル、シス−４−アザ−トリシクロ
［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ−４−イル、エンド−
４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ
−８−エン−４−イルなどがあげられる。Ｒ4 におい
て、スピロ環式アミノ基とは、５〜７員環の環状アミノ
基に５〜７員環のシクロアルキル環または酸素原子が１
〜２個介在する５〜７員環の脂環式複素環がスピロ結合
してなるスピロ環式のアミノ基を意味し、たとえば、２
−アザスピロ［４，４］ノナ−２−イル、２−アザスピ
ロ［４，５］デカ−２−イル、３−アザスピロ［５，
５］ウンデカ−３−イル、３−アザスピロ［５，６］ド
デカ−３−イル、７−アザスピロ［４，５］デカ−７−
イル，８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル，８−
アザ−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル、８
−アザ−２−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル、
９−アザ−１−オキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−
イル、９−アザ−３−オキサスピロ［５，５］ウンデカ
−９−イル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，
５］デカ−８−イル、９−アザ−１，３−ジオキサスピ
ロ［５，５］ウンデカ−９−イル、９−アザ−１，５−
ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イルなどを挙
げることができる。
合を有することもある３環性縮環状アミノ基とは、１〜
２個の不飽和結合も有することもある５〜７員環の環状
炭化水素基と５〜６員環の環状アミノ基が縮合し、その
環状炭化水素基に炭素数１〜２個のアルキレンまたは酸
素原子が架橋してなる縮環状のアミノ基を意味し、たと
えば、エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．１．0
2,6 ］デカ−４−イル、シス−４−アザ−トリシクロ
［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ−４−イル、エンド−
４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ
−８−エン−４−イルなどがあげられる。Ｒ4 におい
て、スピロ環式アミノ基とは、５〜７員環の環状アミノ
基に５〜７員環のシクロアルキル環または酸素原子が１
〜２個介在する５〜７員環の脂環式複素環がスピロ結合
してなるスピロ環式のアミノ基を意味し、たとえば、２
−アザスピロ［４，４］ノナ−２−イル、２−アザスピ
ロ［４，５］デカ−２−イル、３−アザスピロ［５，
５］ウンデカ−３−イル、３−アザスピロ［５，６］ド
デカ−３−イル、７−アザスピロ［４，５］デカ−７−
イル，８−アザスピロ［４，５］デカ−８−イル，８−
アザ−１−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル、８
−アザ−２−オキサスピロ［４，５］デカ−８−イル、
９−アザ−１−オキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−
イル、９−アザ−３−オキサスピロ［５，５］ウンデカ
−９−イル、８−アザ−１，４−ジオキサスピロ［４，
５］デカ−８−イル、９−アザ−１，３−ジオキサスピ
ロ［５，５］ウンデカ−９−イル、９−アザ−１，５−
ジオキサスピロ［５，５］ウンデカ−９−イルなどを挙
げることができる。
【００１５】Ｚにおいて、１〜６個の不飽和結合を有し
てもよい炭素数６〜２０の炭化水素とは、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、１，５−ヘキサジエニル、１−ノネニルなどが挙
げられる。Ｒ18，Ｒ19において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示す。Ｒ18，Ｒ19において、ハロ
アルキルとは、ハロゲンが置換した炭素数１〜５のアル
キルを示し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ク
ロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
てもよい炭素数６〜２０の炭化水素とは、ヘキシル、ヘ
プチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデ
シル、１，５−ヘキサジエニル、１−ノネニルなどが挙
げられる。Ｒ18，Ｒ19において、ハロゲンとは塩素、臭
素、フッ素、ヨウ素を示す。Ｒ18，Ｒ19において、ハロ
アルキルとは、ハロゲンが置換した炭素数１〜５のアル
キルを示し、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリ
フルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ク
ロロメチル、トリクロロメチルなどが挙げられる。
【００１６】「少なくとも１つの置換基を有する」また
は「少なくとも１つの置換基を有してもよい」における
置換基の具体例としては、上述と同定義の炭素数１〜５
のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、隣接する窒
素原子と互いに結合して形成されるヘテロ環に加えて、
炭素数１〜５のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソぺンチルオキシ
などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシを示し、メトキ
シ、エトキシが好ましく、特にメトキシが好まし
い。）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アシル基（ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トリオイル
基等）；メルカプト基；アルキルチオ基（メチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基等）；アルキルスル
ホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基等）；アミノ基；アルキルアミノ
基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基等）；ジアルキルアミノ基
（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ
基等）；カルバモイル基；アルキルエステル基（メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、第３級ブトキシカルボニル基など）；
アミド基；スルホンアミド基；ハロアルキル基（トリフ
ルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基な
ど）が挙げられる。
は「少なくとも１つの置換基を有してもよい」における
置換基の具体例としては、上述と同定義の炭素数１〜５
のアルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキル基、アリ
ール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、隣接する窒
素原子と互いに結合して形成されるヘテロ環に加えて、
炭素数１〜５のアルコキシ基（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、
第３級ブトキシ、ペンチルオキシ、イソぺンチルオキシ
などの直鎖または分枝鎖状のアルコキシを示し、メトキ
シ、エトキシが好ましく、特にメトキシが好まし
い。）、ハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素、ヨウ
素）；水酸基；ニトロ基；シアノ基；アシル基（ホルミ
ル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソ
ブチリル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、トリオイル
基等）；メルカプト基；アルキルチオ基（メチルチオ
基、エチルチオ基、プロピルチオ基等）；アルキルスル
ホニル基（メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、
プロピルスルホニル基等）；アミノ基；アルキルアミノ
基（メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基等）；ジアルキルアミノ基
（ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルア
ミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチルエチルアミノ
基等）；カルバモイル基；アルキルエステル基（メトキ
シカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキ
シカルボニル基、第３級ブトキシカルボニル基など）；
アミド基；スルホンアミド基；ハロアルキル基（トリフ
ルオロメチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基な
ど）が挙げられる。
【００１７】一般式（Ｉ）において、好ましい範囲は次
の通りである。Ｒ0 としては、水素が好ましい。Ｒ1 、
Ｒ2 としては、水素または互いに結合して二重結合を形
成することが好ましい。Ｒ3 において好ましいものは水
素、メチルまたはエチル基である。Ｒ4 における置換基
として好ましいものは、４−イソプロピルピペリジン−
１−イル、４−第３級ブチルピペリジン−１−イル等の
４−アルキル置換ピペリジン、シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル、エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．１．０2,6 ］デカ−４−イル、シス−４−ア
ザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ−４−
イル、エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０
2,6 ］ウンデカ−８−エン−４−イル、８−アザスピロ
［５，５］ウンデカ−８−イルである。Ａは−ＣＨ2 −
が好ましい。Ａｒとしてはベンゼン、ナフタレン、また
はピリジンが好ましく、特にベンゼンがよい。
の通りである。Ｒ0 としては、水素が好ましい。Ｒ1 、
Ｒ2 としては、水素または互いに結合して二重結合を形
成することが好ましい。Ｒ3 において好ましいものは水
素、メチルまたはエチル基である。Ｒ4 における置換基
として好ましいものは、４−イソプロピルピペリジン−
１−イル、４−第３級ブチルピペリジン−１−イル等の
４−アルキル置換ピペリジン、シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル、エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．１．０2,6 ］デカ−４−イル、シス−４−ア
ザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6 ］ウンデカ−４−
イル、エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０
2,6 ］ウンデカ−８−エン−４−イル、８−アザスピロ
［５，５］ウンデカ−８−イルである。Ａは−ＣＨ2 −
が好ましい。Ａｒとしてはベンゼン、ナフタレン、また
はピリジンが好ましく、特にベンゼンがよい。
【００１８】Ｘとしては結合、酸素、−ＳＯm −（式
中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式中、
Ｒ11は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール
基を表す）または−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）が好ましく、特に結合または酸素原子が好ましい。
ｎとしては、１〜３が好ましい。Ｙとしては結合、酸
素、−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５
のアルキル基またはアリール基を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ
14）−（式中、Ｒ14は水素、炭素数１〜５のアルキル基
またはアリール基を表す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−
（式中、Ｒ15は水素、炭素数１〜５のアルキル基または
アリール基を表す）が好ましく、特に、結合、酸素原
子、−Ｎ（Ｍｅ）−，−ＣＯＮ（Ｍｅ）−が好ましい。
Ｚにおける好適な置換基は、１〜６個の不飽和結合を有
してもよい炭素数６〜２０の炭化水素基（特にヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、１，５−ヘキサジエニル
基、１−ノネニル基など）、置換されてもよいアリール
基（特にフェニル）、もしくは式
中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式中、
Ｒ11は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール
基を表す）または−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）が好ましく、特に結合または酸素原子が好ましい。
ｎとしては、１〜３が好ましい。Ｙとしては結合、酸
素、−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５
のアルキル基またはアリール基を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ
14）−（式中、Ｒ14は水素、炭素数１〜５のアルキル基
またはアリール基を表す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−
（式中、Ｒ15は水素、炭素数１〜５のアルキル基または
アリール基を表す）が好ましく、特に、結合、酸素原
子、−Ｎ（Ｍｅ）−，−ＣＯＮ（Ｍｅ）−が好ましい。
Ｚにおける好適な置換基は、１〜６個の不飽和結合を有
してもよい炭素数６〜２０の炭化水素基（特にヘプチル
基、オクチル基、ノニル基、１，５−ヘキサジエニル
基、１−ノネニル基など）、置換されてもよいアリール
基（特にフェニル）、もしくは式
【００１９】
【化６】
【００２０】（式中、ＥはＯ、ＳまたはＮＨを表す。Ｒ
18，Ｒ19は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数
１〜５のアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよ
い炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基、チエニル基、モルホリニル、ピペリジニルまた
はピペラジニルを表す。）から選ばれる含窒素複素環基
が好ましい。一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される
塩としては、すべての塩を含むが、好ましくは塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸などの有機酸との
塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属との塩、ピ
ペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、グア
ニジン、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、クロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチジンジ
アミン、メグルミン、プロカイン等の有機塩基との塩、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン等
のアミノ酸との塩が挙げられる。本発明において、前記
一般式（Ｉ）の化合物が又はその塩の溶媒和物（たとえ
ば水和物）、生体内において代謝されて前記一般式
（Ｉ）の化合物のカルボン酸化合物または塩に変換され
るプロドラッグ、または前記一般式（Ｉ）の化合物の活
性代謝物も全て含むものである。さらに本発明の化合物
において、その分子内に不斉を有する場合、光学的に純
粋な対掌体、ジアステレオマーあるいはこれらの混合物
のいずれの形態も包含する。
18，Ｒ19は同一または異なって水素、ハロゲン、炭素数
１〜５のアルキル基、ハロアルキル基、置換されてもよ
い炭素数３〜７のシクロアルキル基、フェニル基、ピリ
ジル基、チエニル基、モルホリニル、ピペリジニルまた
はピペラジニルを表す。）から選ばれる含窒素複素環基
が好ましい。一般式（Ｉ）の化合物の医薬上許容される
塩としては、すべての塩を含むが、好ましくは塩酸、硫
酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸などの無機酸との塩、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、フマル酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パモ酸などの有機酸との
塩、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム、アルミニウム等のアルカリ金属との塩、ピ
ペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン、グア
ニジン、ジシクロヘキシルアミン、ベンザチン、クロロ
プロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチジンジ
アミン、メグルミン、プロカイン等の有機塩基との塩、
アスパラギン酸、グルタミン酸、リジン、アルギニン等
のアミノ酸との塩が挙げられる。本発明において、前記
一般式（Ｉ）の化合物が又はその塩の溶媒和物（たとえ
ば水和物）、生体内において代謝されて前記一般式
（Ｉ）の化合物のカルボン酸化合物または塩に変換され
るプロドラッグ、または前記一般式（Ｉ）の化合物の活
性代謝物も全て含むものである。さらに本発明の化合物
において、その分子内に不斉を有する場合、光学的に純
粋な対掌体、ジアステレオマーあるいはこれらの混合物
のいずれの形態も包含する。
【００２１】本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば下記の
方法によって合成することができるが、その製造方法は
これらに限定されるものではない。 方法１ たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９７７
（１９９４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
９（６），１４４０（１９９１）、ＷＯ９５／１８１２
８号公報等に記載の方法に準じて合成される一般式
（２）で表されるアルデヒド（式中、各記号は前記と同
義である。）と一般式（３）で表されるエステル（式
中、各記号は前記と同義である。）を塩基の存在下にて
縮合させることで、一般式（１−ａ）で表されるエステ
ル化合物を得ることができる（工程１）。さらに本化合
物を加水分解してカルボン酸体（１−ｂ）へと変換する
ことができる（工程２）。
方法によって合成することができるが、その製造方法は
これらに限定されるものではない。 方法１ たとえば、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３７，３９７７
（１９９４）、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３
９（６），１４４０（１９９１）、ＷＯ９５／１８１２
８号公報等に記載の方法に準じて合成される一般式
（２）で表されるアルデヒド（式中、各記号は前記と同
義である。）と一般式（３）で表されるエステル（式
中、各記号は前記と同義である。）を塩基の存在下にて
縮合させることで、一般式（１−ａ）で表されるエステ
ル化合物を得ることができる（工程１）。さらに本化合
物を加水分解してカルボン酸体（１−ｂ）へと変換する
ことができる（工程２）。
【００２２】
【化７】
【００２３】工程１は、通常塩基（ナトリウムエトキシ
ド、ナトリウムメトキシド、カリウム第３級ブトキシド
等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、ピペリジニウムアセテート、エチレン
ジアンモニウムジアセテートなどの有機塩基、あるいは
炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなど
の無機塩基）の存在下、不活性溶媒中、好ましくは−２
０℃から溶媒の還流温度にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。用いる不活性溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３
級ブタノールなどのアルコール類、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの
混合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することが
できる。また、必要に応じて生成する水を系外に除去し
ながら行うことにより、その反応が加速されることもあ
る。工程２は、有機合成化学的に公知のエステルのアル
カリ加水分解反応を準用することができる。本反応は、
通常塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩
基）の存在下、水中、あるいは水と有機溶媒との混合溶
媒中にて、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
通常これらの反応は２４時間以内に終了する。用いる有
機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、第３級ブタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合
溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができ
る。 方法２ 一般式（Ｉ）の化合物中、Ａが−Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ9 ）−
の場合、一般式（２）で表されるアルデヒドと一般式
（４）で表されるこはく酸ジエステル（式中、各記号は
前記と同義である。）を塩基の存在下にて縮合させ（工
程３）、一般式（５）で表されるカルボン酸化合物とし
た後、一般式（６）で表されるアミノ化合物と縮合させ
て（工程４）、一般式（１−ｃ）で表される化合物を得
ることができる。さらに本化合物を加水分解してカルボ
ン酸体へと変換することができる。
ド、ナトリウムメトキシド、カリウム第３級ブトキシド
等の金属アルコキシド、トリエチルアミン、ピペリジ
ン、ピロリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジ
メチルアニリン、ピペリジニウムアセテート、エチレン
ジアンモニウムジアセテートなどの有機塩基、あるいは
炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなど
の無機塩基）の存在下、不活性溶媒中、好ましくは−２
０℃から溶媒の還流温度にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。用いる不活性溶媒として
は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、第３
級ブタノールなどのアルコール類、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル、ジイソプロピルエーテルなどのエーテル類、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、
アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの
混合溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することが
できる。また、必要に応じて生成する水を系外に除去し
ながら行うことにより、その反応が加速されることもあ
る。工程２は、有機合成化学的に公知のエステルのアル
カリ加水分解反応を準用することができる。本反応は、
通常塩基（水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩
基）の存在下、水中、あるいは水と有機溶媒との混合溶
媒中にて、−２０℃から溶媒の還流温度にて行われる。
通常これらの反応は２４時間以内に終了する。用いる有
機溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール、第３級ブタノールなどのアルコール類、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセ
トニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合
溶媒が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができ
る。 方法２ 一般式（Ｉ）の化合物中、Ａが−Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ9 ）−
の場合、一般式（２）で表されるアルデヒドと一般式
（４）で表されるこはく酸ジエステル（式中、各記号は
前記と同義である。）を塩基の存在下にて縮合させ（工
程３）、一般式（５）で表されるカルボン酸化合物とし
た後、一般式（６）で表されるアミノ化合物と縮合させ
て（工程４）、一般式（１−ｃ）で表される化合物を得
ることができる。さらに本化合物を加水分解してカルボ
ン酸体へと変換することができる。
【００２４】
【化８】
【００２５】工程３は、工程１と同じ方法にて行われ
る。工程４は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法
などが準用できる。たとえば、カルボジイミド類（Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドな
ど）、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミ
ダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェー
ト（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウ
ムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮
合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好まし
くは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。また、カルボン酸を別の
反応性誘導体に変換することによっても合成することが
できる。カルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド（酸ク
ロリド、酸ブロミドなど）あるいは酸無水物（対称酸無
水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸
混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、不活性溶
媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンな
どの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下
に、−２０℃から８０℃にて行われる。さらに、反応性
誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェ
ニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロ
ロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾ
トリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェ
ニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、不活性
溶媒中あるいは無溶媒で−２０℃から溶媒の還流温度に
て行われる。以上に述べたアミド化反応に用いられる不
活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど
の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなど
のエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあ
げられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法３ 一般式（Ｉ）の化合物中、Xが酸素原子を表す場合、一
般式（７）で表される化合物（式中、各記号は前記と同
義である。）を一般式（８−a）で表される化合物（式
中、Ｌはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、パラトル
エンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）もしくは一
般式（８−ｂ）で表されるアルコール体と反応させるこ
とにより一般式（１−ｄ）で表される化合物とすること
ができる。さらに本化合物を加水分解してカルボン酸体
へと変換することができる。
る。工程４は公知のアミド化法あるいはペプチド合成法
などが準用できる。たとえば、カルボジイミド類（Ｎ，
Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３
−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドな
ど）、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミ
ダゾール、１−ベンゾトリアゾリルオキシトリス（ジメ
チルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェー
ト（Ｂｏｐ試薬）、２−クロロ−Ｎ−メチルピリジニウ
ムヨーダイド−トリブチルアミン系（向山法）などの縮
合剤の存在下、不活性溶媒中あるいは無溶媒で、好まし
くは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。また、カルボン酸を別の
反応性誘導体に変換することによっても合成することが
できる。カルボン酸の反応性誘導体が酸ハライド（酸ク
ロリド、酸ブロミドなど）あるいは酸無水物（対称酸無
水物、低級アルキル炭酸混合酸無水物、アルキルリン酸
混合酸無水物など）の場合、その反応は通常、不活性溶
媒中あるいは無溶媒で、好ましくはトリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンな
どの有機塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカ
リ、水酸化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下
に、−２０℃から８０℃にて行われる。さらに、反応性
誘導体として、いわゆる活性エステル（４−ニトロフェ
ニルエステル、４−クロロベンジルエステル、４−クロ
ロフェニルエステル、コハク酸イミドエステル、ベンゾ
トリアゾールエステル、４−ジメチルスルホニウムフェ
ニルエステルなど）を用いる場合、反応は通常、不活性
溶媒中あるいは無溶媒で−２０℃から溶媒の還流温度に
て行われる。以上に述べたアミド化反応に用いられる不
活性溶媒としては、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなど
の炭化水素類、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタンなどのハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなどのエーテル類、酢酸エステルなど
のエステル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケ
トン類、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコ
ールなどのアルコール類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシド、水およびこれらの混合溶媒などがあ
げられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法３ 一般式（Ｉ）の化合物中、Xが酸素原子を表す場合、一
般式（７）で表される化合物（式中、各記号は前記と同
義である。）を一般式（８−a）で表される化合物（式
中、Ｌはハロゲン、メタンスルホニルオキシ、パラトル
エンスルホニルオキシ等の脱離基を表す。）もしくは一
般式（８−ｂ）で表されるアルコール体と反応させるこ
とにより一般式（１−ｄ）で表される化合物とすること
ができる。さらに本化合物を加水分解してカルボン酸体
へと変換することができる。
【００２６】
【化９】
【００２７】化合物（８−ａ）との反応は、反応を阻害
しない溶媒中、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機
塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸
化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下−２０℃か
ら溶媒の還流温度にて行われる。溶媒として、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およ
びこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜
選択することができる。化合物（８−ｂ）との反応は、
トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル
の存在下、反応を阻害しない溶媒中、冷却下ないし室温
にて行われる。この場合の溶媒としてはヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
が用いられる。 方法４ 一般式（Ｉ）の化合物中、Ｙが−ＣＯＮ（Ｒ14）−を表
す場合、一般式（９）で表されるアミノ化合物（式中、
各記号は前記と同義である。）と一般式（１０）で表さ
れるカルボン酸またはその反応性誘導体を工程４と同じ
条件にてアミド化反応に付すことによって合成すること
ができる。さらに本化合物を加水分解してカルボン酸体
へと変換することができる。
しない溶媒中、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機
塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸
化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下−２０℃か
ら溶媒の還流温度にて行われる。溶媒として、ヘキサ
ン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホル
ム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化
炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセトン、
メチルエチルケトンなどのケトン類、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコールなどのアルコール類、
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミ
ド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、水およ
びこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜
選択することができる。化合物（８−ｂ）との反応は、
トリフェニルホスフィンとアゾジカルボン酸ジエチルエ
ステルまたはアゾジカルボン酸ジイソプロピルエステル
の存在下、反応を阻害しない溶媒中、冷却下ないし室温
にて行われる。この場合の溶媒としてはヘキサン、ベン
ゼン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジク
ロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル類
が用いられる。 方法４ 一般式（Ｉ）の化合物中、Ｙが−ＣＯＮ（Ｒ14）−を表
す場合、一般式（９）で表されるアミノ化合物（式中、
各記号は前記と同義である。）と一般式（１０）で表さ
れるカルボン酸またはその反応性誘導体を工程４と同じ
条件にてアミド化反応に付すことによって合成すること
ができる。さらに本化合物を加水分解してカルボン酸体
へと変換することができる。
【００２８】
【化１０】
【００２９】方法５ 一般式（Ｉ）の化合物中、Ｙが−Ｎ（Ｒ13）−で、Ｚが
アリールまたはヘテロアリール基を表す場合、一般式
（９）で表される化合物（式中、各記号は前記と同義で
ある。）を一般式（１１）のハロゲン置換（ヘテロ）ア
リール化合物（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。）と反
応させることにより合成することができる。さらに本化
合物を加水分解してカルボン酸体へと変換することがで
きる。
アリールまたはヘテロアリール基を表す場合、一般式
（９）で表される化合物（式中、各記号は前記と同義で
ある。）を一般式（１１）のハロゲン置換（ヘテロ）ア
リール化合物（式中、Ｈａｌはハロゲンを表す。）と反
応させることにより合成することができる。さらに本化
合物を加水分解してカルボン酸体へと変換することがで
きる。
【００３０】
【化１１】
【００３１】本反応は、無溶媒ないし反応を阻害しない
溶媒の存在下、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機
塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸
化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下室温から２
００℃にて行われる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混
合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択すること
ができる。
溶媒の存在下、好ましくはトリエチルアミン、Ｎ−メチ
ルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機
塩基あるいは、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸
化アルカリなどの無機塩基の脱酸剤の存在下室温から２
００℃にて行われる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、
ジオキサンなどのエーテル類、アセトン、メチルエチル
ケトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、イソ
プロピルアルコールなどのアルコール類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシド、水およびこれらの混
合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜選択すること
ができる。
【００３２】方法６ 方法１から方法６にて合成される化合物に関して、置換
基Ｒ1 およびＲ2 が水素である化合物は、一般式（１−
ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）、（１−ｄ）、（１−
ｅ）、（１−ｆ）、および（５）で表される化合物の二
重結合を還元することによって合成することができる。
本還元反応は、パラジウム炭素、パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケル等の還元触媒の存在下に、常圧ない
し加圧下にて行われる。用いる溶媒としては酢酸、ぎ酸
等の酸類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、第３級ブタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒
が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法７ 一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ1 とＲ2 が互いに
結合を形成しない場合、一般式（１２）で表される化合
物（式中、Ｌ' はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、
パラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、他記
号は前記と同義である。）を一般式（１３）で表される
金属塩（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、マグネシウ
ム、カリウム等の金属を表し、他記号は前記と同義であ
る。）と反応させることによっても合成することができ
る。本反応は、通常−８０℃〜室温の範囲にて、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサンなどの溶媒中で行われ、これらの反応は２４
時間以内に終了する。さらに本化合物を加水分解してカ
ルボン酸体へと変換することができる。
基Ｒ1 およびＲ2 が水素である化合物は、一般式（１−
ａ）、（１−ｂ）、（１−ｃ）、（１−ｄ）、（１−
ｅ）、（１−ｆ）、および（５）で表される化合物の二
重結合を還元することによって合成することができる。
本還元反応は、パラジウム炭素、パラジウム、酸化白
金、ラネーニッケル等の還元触媒の存在下に、常圧ない
し加圧下にて行われる。用いる溶媒としては酢酸、ぎ酸
等の酸類、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、第３級ブタノールなどのアルコール類、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等のエーテル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセトニ
トリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒
が挙げられ、反応に応じて適宜選択することができる。 方法７ 一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ｒ1 とＲ2 が互いに
結合を形成しない場合、一般式（１２）で表される化合
物（式中、Ｌ' はハロゲン、メタンスルホニルオキシ、
パラトルエンスルホニルオキシ等の脱離基を表し、他記
号は前記と同義である。）を一般式（１３）で表される
金属塩（式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、マグネシウ
ム、カリウム等の金属を表し、他記号は前記と同義であ
る。）と反応させることによっても合成することができ
る。本反応は、通常−８０℃〜室温の範囲にて、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、
ジオキサンなどの溶媒中で行われ、これらの反応は２４
時間以内に終了する。さらに本化合物を加水分解してカ
ルボン酸体へと変換することができる。
【００３３】
【化１２】
【００３４】方法８ 一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ａが−Ｎ（Ｒ7 ）−
の場合、一般式（１４）で表される化合物を一般式（１
５）のイソシアネートと反応させるか（工程９）、また
は一般式（１６）により表されるアミノ化合物にホスゲ
ン類〔トリクロロメチルクロロホルメート、ビス（トリ
クロロメチル）カルボナートなど〕またはカルボニルジ
イミダゾールを作用させ、次いで一般式（１４）のアミ
ノ化合物またはその酸付加塩と反応に付すことにより合
成される（工程１０）。反応は、必要に応じて脱酸剤
（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機
塩基）の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒中、好まし
くは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。用いる不活性溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶
媒などが挙げられ、反応に応じて適宜選択することがで
きる。
の場合、一般式（１４）で表される化合物を一般式（１
５）のイソシアネートと反応させるか（工程９）、また
は一般式（１６）により表されるアミノ化合物にホスゲ
ン類〔トリクロロメチルクロロホルメート、ビス（トリ
クロロメチル）カルボナートなど〕またはカルボニルジ
イミダゾールを作用させ、次いで一般式（１４）のアミ
ノ化合物またはその酸付加塩と反応に付すことにより合
成される（工程１０）。反応は、必要に応じて脱酸剤
（トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジ
ン、ジメチルアニリンなどの有機塩基あるいは、炭酸水
素アルカリ、炭酸アルカリ、水酸化アルカリなどの無機
塩基）の存在下に、無溶媒ないし不活性溶媒中、好まし
くは−２０℃から８０℃にて行われる。通常これらの反
応は２４時間以内に終了する。用いる不活性溶媒として
は、ヘキサン、ベンゼン、トルエンなどの炭化水素類、
クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタンなどの
ハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどの
エーテル類、酢酸エステルなどのエステル類、アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセタミドなどのアミド類、アセト
ニトリル、ジメチルスルホキシドおよびこれらの混合溶
媒などが挙げられ、反応に応じて適宜選択することがで
きる。
【００３５】
【化１３】
【００３６】方法９ 一般式（Ｉ）で表される化合物中、Ａが−ＮＨ−でか
つ、Ｒ1 とＲ2 が互いに結合を形成しない場合は、文献
（J.Med.Chem.,41, 1297(1998)）記載の方法に準じて合
成される一般式（１７）のマロン酸エステル体を、クル
チウス転移反応でイソシアナート体へと変換させ、この
ものを単離することなく一般式（２５）で表されるアミ
ノ体と反応させることによって一般式（１−i）の化合
物へと導くことができる。
つ、Ｒ1 とＲ2 が互いに結合を形成しない場合は、文献
（J.Med.Chem.,41, 1297(1998)）記載の方法に準じて合
成される一般式（１７）のマロン酸エステル体を、クル
チウス転移反応でイソシアナート体へと変換させ、この
ものを単離することなく一般式（２５）で表されるアミ
ノ体と反応させることによって一般式（１−i）の化合
物へと導くことができる。
【００３７】
【化１４】
【００３８】工程１１は、化合物（１７）を反応を阻害
しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基存在
下、−２０℃から溶媒の還流温度にてジフェニル燐酸ア
ジドを作用させることにより行うか、化合物（１７）の
カルボン酸ハライドもしくは混合酸無水物体を、ナトリ
ウムアジドと作用させ、カルボン酸アジドと変換した後
に、加熱することにより行われる。工程１２は、冷却下
ないし溶媒の還流温度で化合物（２５）を作用させるこ
とに行うことができる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどの
アミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよ
びこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜
選択することができる。 方法１０ 本発明の化合物（Ｉ）は、さらに一般式（１８）で表さ
れるアルデヒドまたはケトンを一般式（１９−ａ）（式
中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを
表し、他の記号は前記と同義である。）で表されるウィ
ッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬もしくは一般式（１９−
ｂ）（式中、Ｒ20は炭素数１〜５のアルキル基を表し、
他の記号は前記と同義である。）で表されるオーナー−
エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬と縮合す
ることによって一般式（１−ｊ）で表される化合物へと
導くことができる。
しない溶媒中、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、ピリジン、ジメチルアニリンなどの有機塩基存在
下、−２０℃から溶媒の還流温度にてジフェニル燐酸ア
ジドを作用させることにより行うか、化合物（１７）の
カルボン酸ハライドもしくは混合酸無水物体を、ナトリ
ウムアジドと作用させ、カルボン酸アジドと変換した後
に、加熱することにより行われる。工程１２は、冷却下
ないし溶媒の還流温度で化合物（２５）を作用させるこ
とに行うことができる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼ
ン、トルエンなどの炭化水素類、クロロホルム、ジクロ
ロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素
類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル
類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセタミドなどの
アミド類、アセトニトリル、ジメチルスルホキシドおよ
びこれらの混合溶媒などがあげられ、反応に応じて適宜
選択することができる。 方法１０ 本発明の化合物（Ｉ）は、さらに一般式（１８）で表さ
れるアルデヒドまたはケトンを一般式（１９−ａ）（式
中、Ｈａｌは塩素、臭素またはヨウ素などのハロゲンを
表し、他の記号は前記と同義である。）で表されるウィ
ッティヒ（Ｗｉｔｔｉｇ）試薬もしくは一般式（１９−
ｂ）（式中、Ｒ20は炭素数１〜５のアルキル基を表し、
他の記号は前記と同義である。）で表されるオーナー−
エモンズ（Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ）試薬と縮合す
ることによって一般式（１−ｊ）で表される化合物へと
導くことができる。
【００３９】
【化１５】
【００４０】工程１３および工程１４は、化合物（１
８）とウィッティヒ試薬（１９−ａ）もしくはオーナー
−エモンズ試薬（１９−ｂ）を反応を阻害しない溶媒
中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、カリウム第３級ブトキシド、炭酸カリウム、ブチ
ルリチウムなどの塩基存在下、−７８℃から溶媒の還流
温度にて行われる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒などがあげら
れ、反応に応じて適宜選択することができる。さらに、
方法６と同じ還元反応に付することによりＲ1 およびＲ
2 が水素の化合物へと導くことができる。 原料化合物の合成法１ 方法３にて用いられる一般式（７）の化合物は、一般式
（２０）のアルデヒド（式中、Ｑは水素または水酸基の
保護基を表し、他記号は前記と同義である。）と一般式
（３）の化合物を方法１に準じて反応するか、一般式
（２０）の化合物を一般式（４）のジエステルと方法２
に準じて反応することにより、化合物（２１）を得た
後、保護基を除去して得ることができる。本反応の場
合、必ずしもその水酸基を保護する必要はないが、必要
に応じてベンジル基、第３級ブチル基、メトキシメチル
基等の保護基を用い、常法（たとえば、塩酸、トリフル
オロ酢酸などの酸処理、金属触媒（パラジウム、ラネー
ニッケルなど）を用いた水素化分解など）により容易に
脱保護できる。
８）とウィッティヒ試薬（１９−ａ）もしくはオーナー
−エモンズ試薬（１９−ｂ）を反応を阻害しない溶媒
中、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム、カリウム第３級ブトキシド、炭酸カリウム、ブチ
ルリチウムなどの塩基存在下、−７８℃から溶媒の還流
温度にて行われる。溶媒として、ヘキサン、ベンゼン、
トルエンなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどのエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセタミドなどのアミド類、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシドおよびこれらの混合溶媒などがあげら
れ、反応に応じて適宜選択することができる。さらに、
方法６と同じ還元反応に付することによりＲ1 およびＲ
2 が水素の化合物へと導くことができる。 原料化合物の合成法１ 方法３にて用いられる一般式（７）の化合物は、一般式
（２０）のアルデヒド（式中、Ｑは水素または水酸基の
保護基を表し、他記号は前記と同義である。）と一般式
（３）の化合物を方法１に準じて反応するか、一般式
（２０）の化合物を一般式（４）のジエステルと方法２
に準じて反応することにより、化合物（２１）を得た
後、保護基を除去して得ることができる。本反応の場
合、必ずしもその水酸基を保護する必要はないが、必要
に応じてベンジル基、第３級ブチル基、メトキシメチル
基等の保護基を用い、常法（たとえば、塩酸、トリフル
オロ酢酸などの酸処理、金属触媒（パラジウム、ラネー
ニッケルなど）を用いた水素化分解など）により容易に
脱保護できる。
【００４１】
【化１６】
【００４２】原料化合物の合成法２ 方法４にて用いられる一般式（９）の化合物は、一般式
（２２）で表されるアミノ基が保護されたアルデヒド
（式中、Ｑ' はアミノ基の保護基を表し、他記号は前記
と同義である。）と一般式（３）の化合物を方法１に準
ずるか、一般式（２２）の化合物と一般式（４）のジエ
ステルを方法２に準じることによって合成される一般式
（２３−ａ）の化合物のアミノ保護基を除去することに
よって得ることができる。アミノ保護基としては第３級
ブチルオキシカルボニル基、フタロイル基、（置換）ベ
ンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などの有機化学上よく用いら
れる保護基を示す。脱保護基は酸（フッ化水素酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）による脱保
護、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウムなど）やヒドラジンおよびそ
の水和物などの塩基を用いる脱保護、金属触媒（パラジ
ウム、ラネーニッケルなど）を用いた水素化分解などに
より容易に行うことができる。
（２２）で表されるアミノ基が保護されたアルデヒド
（式中、Ｑ' はアミノ基の保護基を表し、他記号は前記
と同義である。）と一般式（３）の化合物を方法１に準
ずるか、一般式（２２）の化合物と一般式（４）のジエ
ステルを方法２に準じることによって合成される一般式
（２３−ａ）の化合物のアミノ保護基を除去することに
よって得ることができる。アミノ保護基としては第３級
ブチルオキシカルボニル基、フタロイル基、（置換）ベ
ンゾイル基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、ベ
ンジルオキシカルボニル基などの有機化学上よく用いら
れる保護基を示す。脱保護基は酸（フッ化水素酸、メタ
ンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、塩酸、
臭化水素酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸など）による脱保
護、アルカリ金属水酸化物（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、水酸化バリウムなど）やヒドラジンおよびそ
の水和物などの塩基を用いる脱保護、金属触媒（パラジ
ウム、ラネーニッケルなど）を用いた水素化分解などに
より容易に行うことができる。
【００４３】
【化１７】
【００４４】さらに、原料化合物（９）中、Ｘが酸素の
化合物は、一般式（７）の化合物と、一般式（２４−
ａ）もしくは一般式（２４−ｂ）で表される化合物（式
中、各記号は前記と同義である。）を方法３に準じて化
合物（２３−ｂ）とし、アミノ保護基を除去することに
よっても合成できる。
化合物は、一般式（７）の化合物と、一般式（２４−
ａ）もしくは一般式（２４−ｂ）で表される化合物（式
中、各記号は前記と同義である。）を方法３に準じて化
合物（２３−ｂ）とし、アミノ保護基を除去することに
よっても合成できる。
【００４５】
【化１８】
【００４６】このようにして得られる一般式（Ｉ）の化
合物は常法により塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸
などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パ
モ酸などの有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のア
ルカリ金属との塩、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、グアニジン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ
ールアミン、エチジンジアミン、メグルミン、プロカイ
ン等の有機塩基との塩、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することに
よりそれらの塩とすることができる。本発明化合物中、
分子内に不斉中心を有する場合には、通常、ラセミ体と
して得られる。ラセミ体は光学的に活性な担体を有する
カラムを用いたクロマトグラフィーなどの常法により光
学異性体に分割することができる。そのような光学異性
体は光学活性な原料化合物を使用することによっても製
造することができる。また、本発明の一般式（Ｉ）の化
合物が光学活性なカルボン酸化合物の場合、光学活性な
塩基を用いる分別結晶または光学活性なアルコールやア
ミノ化合物と共有結合によるジアステレオマーとしてク
ロマトグラフィーや結晶化によって精製できる。
合物は常法により塩酸、硫酸、硝酸、燐酸、臭化水素酸
などの無機酸との塩、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、
グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ア
スコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、パ
モ酸などの有機酸との塩、リチウム、ナトリウム、カリ
ウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のア
ルカリ金属との塩、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジ
ン、モルホリン、グアニジン、ジシクロヘキシルアミ
ン、ベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノ
ールアミン、エチジンジアミン、メグルミン、プロカイ
ン等の有機塩基との塩、アスパラギン酸、グルタミン
酸、リジン、アルギニン等のアミノ酸と処理することに
よりそれらの塩とすることができる。本発明化合物中、
分子内に不斉中心を有する場合には、通常、ラセミ体と
して得られる。ラセミ体は光学的に活性な担体を有する
カラムを用いたクロマトグラフィーなどの常法により光
学異性体に分割することができる。そのような光学異性
体は光学活性な原料化合物を使用することによっても製
造することができる。また、本発明の一般式（Ｉ）の化
合物が光学活性なカルボン酸化合物の場合、光学活性な
塩基を用いる分別結晶または光学活性なアルコールやア
ミノ化合物と共有結合によるジアステレオマーとしてク
ロマトグラフィーや結晶化によって精製できる。
【００４７】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はインスリ
ンの分泌促進作用およびインスリン抵抗性改善作用を有
し、すぐれた血糖低下作用および脂質低下作用を示すこ
とから糖尿病および高脂血症の予防または治療薬として
有用であるばかりでなく、糖尿病合併症（網膜症、腎
症、白内障、冠動脈疾患など）や動脈硬化症の予防また
は治療薬としても有用である。さらには、リウマチなど
の自己免疫疾患や癌などの予防または治療薬としても有
用である。本発明の医薬を製するにあたって、一般式
（Ｉ）の化合物は治療上有効な量が含有されているのが
好ましく、通常０．１〜５００ｍｇ程度でよい。当該医
薬はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、
賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混
合して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、点滴剤
などとすることにより経口的または非経口的に安全に患
者に投与することができる。投与量は、通常１日当たり
成人に対し、経口投与で０．５〜１０００ｍｇ、静脈投
与で０．１〜５００ｍｇ程度である。
ンの分泌促進作用およびインスリン抵抗性改善作用を有
し、すぐれた血糖低下作用および脂質低下作用を示すこ
とから糖尿病および高脂血症の予防または治療薬として
有用であるばかりでなく、糖尿病合併症（網膜症、腎
症、白内障、冠動脈疾患など）や動脈硬化症の予防また
は治療薬としても有用である。さらには、リウマチなど
の自己免疫疾患や癌などの予防または治療薬としても有
用である。本発明の医薬を製するにあたって、一般式
（Ｉ）の化合物は治療上有効な量が含有されているのが
好ましく、通常０．１〜５００ｍｇ程度でよい。当該医
薬はこれら有効成分の他に、医薬上許容されうる担体、
賦形剤、希釈剤、溶解補助剤、崩壊剤、結合剤などと混
合して錠剤、散剤、カプセル剤、注射剤、坐剤、点滴剤
などとすることにより経口的または非経口的に安全に患
者に投与することができる。投与量は、通常１日当たり
成人に対し、経口投与で０．５〜１０００ｍｇ、静脈投
与で０．１〜５００ｍｇ程度である。
【００４８】
【実施例】以下、原料製造例、実施例、製剤処方例、実
験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
験例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれ
らに限定されるものではない。
【００４９】原料製造例１ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１８．２
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２５．１ｇを
ジクロロメタン０．５Ｌに溶解し、トリエチルアミン３
３．６ｍＬを加え８時間室温にて放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をアセトニトリル０．５Ｌに溶解し、Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−ＤＬ−チロシンメチルエステル
２３．７ｇおよび炭酸カリウム２７．７ｇを加え、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し２−（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチルエステル２０．６ｇを油状物として得た。得られ
た化合物２０．６ｇをジオキサン２０ｍＬに溶解し、４
Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２４０ｍＬを加えて、室温にて
５時間放置した。反応液を濃縮後、エーテルを加えて良
く振り混ぜ、溶媒を留去した。この操作を３回繰り返し
２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル塩酸塩１９．２ｇを得た。
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２５．１ｇを
ジクロロメタン０．５Ｌに溶解し、トリエチルアミン３
３．６ｍＬを加え８時間室温にて放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をアセトニトリル０．５Ｌに溶解し、Ｎ−第３
級ブトキシカルボニル−ＤＬ−チロシンメチルエステル
２３．７ｇおよび炭酸カリウム２７．７ｇを加え、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１〜０：１）で精製し２−（第３級ブト
キシカルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸
メチルエステル２０．６ｇを油状物として得た。得られ
た化合物２０．６ｇをジオキサン２０ｍＬに溶解し、４
Ｎ塩酸−ジオキサン溶液２４０ｍＬを加えて、室温にて
５時間放置した。反応液を濃縮後、エーテルを加えて良
く振り混ぜ、溶媒を留去した。この操作を３回繰り返し
２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル塩酸塩１９．２ｇを得た。
【００５０】実施例１ ２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶解し、シクロ
ヘキシルイソシアナート０．９６ｍＬを室温にて加え、
一夜放置した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製し２−（３−シクロヘキシルウレイ
ド）−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステル２．
３７ｇを得た。融点１２０〜１２２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９７−１．３８（１１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８
３（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８−３．５０（１
Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４５３（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．６０ ７．７０ ９．２４ 計算値 ６８．８５ ７．７８ ９．２６
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをテ
トラヒドロフラン（ＴＨＦ）３０ｍＬに溶解し、シクロ
ヘキシルイソシアナート０．９６ｍＬを室温にて加え、
一夜放置した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：１）で精製し２−（３−シクロヘキシルウレイ
ド）−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステル２．
３７ｇを得た。融点１２０〜１２２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９７−１．３８（１１Ｈ，ｍ），１．５５−１．８
３（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９４−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３８−３．５０（１
Ｈ，ｍ），３．６９（３Ｈ，ｓ），４．３０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
１．９Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），７．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４５３（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ35Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．６０ ７．７０ ９．２４ 計算値 ６８．８５ ７．７８ ９．２６
【００５１】実施例２ ２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをＴ
ＨＦ３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）１．２１ｇを氷冷下にて加え、０．５
時間攪拌し、続いてシス−ヘキサヒドロイソインドリン
塩酸塩１．２１ｇを加え、２時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン酸
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イルカルボニルアミノ）プロピ
オン酸メチルエステル２．４８ｇを無色油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．５７（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２
８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），３．０３−３．２８（８Ｈ，ｍ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７３−
４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７
９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．４８ｇをメタノール７０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する結晶を濾取
し、含水エタノールから再結晶し３−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸１．５５ｇを得た。融点１７
４〜１７６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．３８−
１．５３（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，
ｍ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１
０−３．２７（８Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），６．７８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）９．８５
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．８９ ７．５５ ８．９８ 計算値 ６９．６５ ７．５８ ９．０３
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをＴ
ＨＦ３０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）１．２１ｇを氷冷下にて加え、０．５
時間攪拌し、続いてシス−ヘキサヒドロイソインドリン
塩酸塩１．２１ｇを加え、２時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン酸
水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イルカルボニルアミノ）プロピ
オン酸メチルエステル２．４８ｇを無色油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．５７（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．２
８（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．９Ｈ
ｚ），３．０３−３．２８（８Ｈ，ｍ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），４．７３−
４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７
９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．４８ｇをメタノール７０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する結晶を濾取
し、含水エタノールから再結晶し３−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカルボ
ニルアミノ）プロピオン酸１．５５ｇを得た。融点１７
４〜１７６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１．３８−
１．５３（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．２８（２Ｈ，
ｍ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１
０−３．２７（８Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），４．６６−４．７３（１Ｈ，ｍ），４．
８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ），６．７８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）９．８５
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．８９ ７．５５ ８．９８ 計算値 ６９．６５ ７．５８ ９．０３
【００５２】実施例３ ２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをＴ
ＨＦ３０ｍＬに溶解し、ＣＤＩ１．２１ｇを氷冷下にて
加え、０．５時間攪拌した。４−第３級ブチルピペリジ
ン塩酸塩１．２３ｇを加え、２時間還流した。反応液を
濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン
酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製し２−（４−第３級ブチルピペリジン−
１−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオ
ン酸メチルエステル１．９７ｇを得た。融点９５〜９６
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０９−１．１７（３Ｈ，
ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（４
Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６９−４．７７
（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９６−
７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４９５（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．０９ ８．３０ ８．４８ 計算値 ７０．２７ ８．３４ ８．４８ 得られたエステル化合物１．８９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、６時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢
酸エチルから結晶化し２−（４−第３級ブチルピペリジ
ン−１−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プ
ロピオン酸１．６０ｇを得た。融点１５２〜１５３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０９−１．１６（３Ｈ，
ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
３−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（４
Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９−４．０２
（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．６１ ８．０６ ８．６６ 計算値 ６９．８３ ８．１６ ８．７２
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル２．４６ｇおよびトリエチルアミン１．０５ｍＬをＴ
ＨＦ３０ｍＬに溶解し、ＣＤＩ１．２１ｇを氷冷下にて
加え、０．５時間攪拌した。４−第３級ブチルピペリジ
ン塩酸塩１．２３ｇを加え、２時間還流した。反応液を
濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン
酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製し２−（４−第３級ブチルピペリジン−
１−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プロピオ
ン酸メチルエステル１．９７ｇを得た。融点９５〜９６
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０９−１．１７（３Ｈ，
ｍ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
４−１．７０（２Ｈ，ｍ），２．５９−２．７２（４
Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），
３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．７０（３
Ｈ，ｓ），３．８８−４．００（２Ｈ，ｍ），４．３２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６９−４．７７
（１Ｈ，ｍ），４．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），６．９６−
７．０１（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４９５（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ41Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．０９ ８．３０ ８．４８ 計算値 ７０．２７ ８．３４ ８．４８ 得られたエステル化合物１．８９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、６時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢
酸エチルから結晶化し２−（４−第３級ブチルピペリジ
ン−１−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］プ
ロピオン酸１．６０ｇを得た。融点１５２〜１５３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８５（９Ｈ，ｓ），１．０９−１．１６（３Ｈ，
ｍ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
３−１．６６（２Ｈ，ｍ），２．６１−２．６９（４
Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，ｍ），３．２５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．８９−４．０２
（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．１５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．９４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ39Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．６１ ８．０６ ８．６６ 計算値 ６９．８３ ８．１６ ８．７２
【００５３】実施例４ ２−アミノ−３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル１．５ｇおよびトリエチルアミン０．６４ｍＬをＴＨ
Ｆ２０ｍＬに溶解し、ＣＤＩ０．７４ｇを氷冷下にて加
え、０．５時間攪拌した。続いて４−イソプロピルピペ
リジン塩酸塩０．７５ｇを加え２時間還流した。反応液
を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（４−イソプロ
ピルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸メチルエステル１．９７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−
１．２８（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１Ｈ，
ｍ），１．６２−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．５９−
２．７５（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９７（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７
２−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８０−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．
９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３９ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル
から結晶化し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（４−イソプロピル
ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオン酸
１．１ｇを得た。融点１１３〜１１５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２−
１．２７（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（１Ｈ，
ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．６１−
２．７５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，
ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８
６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４８（１
Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．９２ ７．８１ ８．８８ 計算値 ６９．３５ ７．９８ ８．９９
ジル）エトキシ］フェニル］プロピオン酸メチルエステ
ル１．５ｇおよびトリエチルアミン０．６４ｍＬをＴＨ
Ｆ２０ｍＬに溶解し、ＣＤＩ０．７４ｇを氷冷下にて加
え、０．５時間攪拌した。続いて４−イソプロピルピペ
リジン塩酸塩０．７５ｇを加え２時間還流した。反応液
を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１０
０：１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（４−イソプロ
ピルピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオ
ン酸メチルエステル１．９７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−
１．２８（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５０（１Ｈ，
ｍ），１．６２−１．６８（４Ｈ，ｍ），２．５９−
２．７５（４Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．
９Ｈｚ），３．２２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
３．７０（３Ｈ，ｓ），３．８４−３．９７（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７
２−４．７７（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８０−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．
９７−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３９ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル
から結晶化し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（４−イソプロピル
ピペリジン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオン酸
１．１ｇを得た。融点１１３〜１１５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．１２−
１．２７（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．４７（１Ｈ，
ｍ），１．５５−１．６４（２Ｈ，ｍ），２．６１−
２．７５（４Ｈ，ｍ），３．１０−３．２０（２Ｈ，
ｍ），３．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），３．８
６−３．９８（２Ｈ，ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．６６−４．７２（１Ｈ，ｍ），５．
１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．４８（１
Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ37Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．９２ ７．８１ ８．８８ 計算値 ６９．３５ ７．９８ ８．９９
【００５４】実施例５ 文献（Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｖｏｌ． ４１，
１９２７ （１９９８））に記載の方法にて合成される
２−（メトキシカルボニル）−３−［４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル］プロピオン酸２．０５ｇ、ジフェニルリン酸
アジド１．３８ｇ、およびトリエチルアミン１．４ｍＬ
をベンゼン３０ｍＬに溶解し、１時間還流した。反応液
を室温まで戻し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩
酸塩０．８１ｇを加え、３時間還流した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し
２−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカ
ルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオン酸メチルエステル１．５６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３８−１．５３（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２６
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３−３．３５（６
Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．４４
（３Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５６ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍＬを
加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化し２−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸１．３６ｇを得た。融点
２０１〜２０２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．５５（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２６
（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．
３０（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．２４（３Ｈ，ｍ），
５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．
８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．３５ ６．８１ ８．０４ 計算値 ６９．６１ ７．８２ ８．１２
１９２７ （１９９８））に記載の方法にて合成される
２−（メトキシカルボニル）−３−［４−［２−（５−
メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］
フェニル］プロピオン酸２．０５ｇ、ジフェニルリン酸
アジド１．３８ｇ、およびトリエチルアミン１．４ｍＬ
をベンゼン３０ｍＬに溶解し、１時間還流した。反応液
を室温まで戻し、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩
酸塩０．８１ｇを加え、３時間還流した。反応液を酢酸
エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し
２−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イルカ
ルボニルアミノ）−３−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］
プロピオン酸メチルエステル１．５６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３８−１．５３（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２６
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．０３−３．３５（６
Ｈ，ｍ），３．７０（３Ｈ，ｓ），４．２２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），４．６９−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．４４
（３Ｈ，ｍ），７．９５−７．９９（２Ｈ，ｍ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５６ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．４ｍＬを
加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化し２−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イルカルボニルアミノ）−３−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］プロピオン酸１．３６ｇを得た。融点
２０１〜２０２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．５５（８Ｈ，ｍ），２．１０−２．２６
（２Ｈ，ｍ），２．３５（３Ｈ，ｓ），２．７５−３．
３０（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．２４（３Ｈ，ｍ），
５．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．４８−７．５２（３Ｈ，ｍ），７．
８９−７．９２（２Ｈ，ｍ），１２．４５（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．３５ ６．８１ ８．０４ 計算値 ６９．６１ ７．８２ ８．１２
【００５５】実施例６ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．４１，１９２７（１
９９８）に記載の方法にて合成される３−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−
２−（メトキシカルボニル）プロピオン酸３．９ｇ、ジ
フェニルリン酸アジド３．０３ｇ、およびトリエチルア
ミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに溶解し、１時間還
流した。反応液を室温まで戻し、Ｎ−メチルアニリン
１．２ｍＬを加え、５時間還流した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し
３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］−２−（３−メチル−３−フェニルウレ
イド）プロピオン酸メチルエステル２．６１ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２
３（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０−４．７０（２
Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２−７．３５（６Ｈ，ｍ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋）。 得られたエステル化合物１．６０ｇをメタノール８４ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．４ｍＬを
加えて、６時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化し３−［４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（３−メチル−
３−フェニルウレイド）プロピオン酸２．２３ｇを得
た。融点１６９〜１７０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（２Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２
６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．６０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１０−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．２０（１
Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４４７（Ｍ+）。元 素分析値：Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．７８ ６．５５ ９．２８ 計算値 ６９．７８ ７．５３ ８．３９
９９８）に記載の方法にて合成される３−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−
２−（メトキシカルボニル）プロピオン酸３．９ｇ、ジ
フェニルリン酸アジド３．０３ｇ、およびトリエチルア
ミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに溶解し、１時間還
流した。反応液を室温まで戻し、Ｎ−メチルアニリン
１．２ｍＬを加え、５時間還流した。反応液を酢酸エチ
ルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し
３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］−２−（３−メチル−３−フェニルウレ
イド）プロピオン酸メチルエステル２．６１ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．６０−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．８３−２．９９（２Ｈ，
ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２
３（３Ｈ，ｓ），３．６８（３Ｈ，ｓ），４．３０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６０−４．７０（２
Ｈ，ｍ），６．８０−６．８７（２Ｈ，ｍ），６．７１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１２−７．３５（６Ｈ，ｍ），
７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）４６１（Ｍ＋）。 得られたエステル化合物１．６０ｇをメタノール８４ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．４ｍＬを
加えて、６時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸エ
チルから結晶化し３−［４−［２−（５−エチル−２−
ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（３−メチル−
３−フェニルウレイド）プロピオン酸２．２３ｇを得
た。融点１６９〜１７０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．５９−
２．６８（２Ｈ，ｍ），２．９９−３．１８（２Ｈ，
ｍ），３．２０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２
６（３Ｈ，ｓ），４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．６０−４．６７（１Ｈ，ｍ），４．８８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１０−７．３１（６Ｈ，ｍ），７．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．２０（１
Ｈ，ｂｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４４７（Ｍ+）。元 素分析値：Ｃ26Ｈ29Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．７８ ６．５５ ９．２８ 計算値 ６９．７８ ７．５３ ８．３９
【００５６】実施例７ ３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］−２−（メトキシカルボニル）プロピオ
ン酸３．９ｇ、ジフェニルリン酸アジド３．０３ｇ、お
よびトリエチルアミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに
溶解し、１時間還流した。反応液を室温まで戻し、Ｎ−
メチルシクロヘキシルアミン１．６５ｇを加え、２時間
還流した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（３−メチ
ル−３−シクロヘキシルウレイド）プロピオン酸メチル
エステル２．７６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．３５（７Ｈ，ｍ），１．５５−１．８２
（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（５Ｈ，ｍ），３．
０４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７−
３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．７０−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．７９
−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，
ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４６７（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．７６ｇをメタノール１００
ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．９ｍＬ
を加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−
（３−メチル−３−シクロヘキシルウレイド）−プロピ
オン酸１．９ｇを無色アモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．３８（８Ｈ，ｍ），１．５６−１．８２
（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（５Ｈ，ｍ），３．
０７−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（１
Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
シ］フェニル］−２−（メトキシカルボニル）プロピオ
ン酸３．９ｇ、ジフェニルリン酸アジド３．０３ｇ、お
よびトリエチルアミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに
溶解し、１時間還流した。反応液を室温まで戻し、Ｎ−
メチルシクロヘキシルアミン１．６５ｇを加え、２時間
還流した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−（３−メチ
ル−３−シクロヘキシルウレイド）プロピオン酸メチル
エステル２．７６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．３５（７Ｈ，ｍ），１．５５−１．８２
（６Ｈ，ｍ），２．５８−２．６６（５Ｈ，ｍ），３．
０４−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．７１（３Ｈ，ｓ），３．７７−
３．９８（１Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．７０−４．７６（２Ｈ，ｍ），６．７９
−６．８５（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．０２（２Ｈ，
ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４６７（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．７６ｇをメタノール１００
ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．９ｍＬ
を加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］−２−
（３−メチル−３−シクロヘキシルウレイド）−プロピ
オン酸１．９ｇを無色アモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．３８（８Ｈ，ｍ），１．５６−１．８２
（５Ｈ，ｍ），２．６０−２．６９（５Ｈ，ｍ），３．
０７−３．２６（４Ｈ，ｍ），３．８３−３．８９（１
Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．６３−４．７０（１Ｈ，ｍ），４．９７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。
【００５７】実施例８ ３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］−２−（メトキシカルボニル）プロピオ
ン酸３．９ｇ、ジフェニルリン酸アジド３．０３ｇ、お
よびトリエチルアミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに
溶解し、１時間還流した。反応液を室温まで戻し、ヘキ
サメチレンイミン１．２ｍＬを加え、２時間還流した。
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（ヘキサヒドロアゼ
ピン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル
エステル２．１５ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４２−
１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７−３．４２
（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０−４．８０（２
Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５４（Ｍ＋１）
+ 。 得られたエステル化合物２．１４ｇをメタノール７０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．１ｍＬを
加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−［４−［２
−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］
−２−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルカルボニルア
ミノ）プロピオン酸１．７ｇを無色アモルファスとして
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４３−
１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），３．１１−３．４２（８Ｈ，ｍ），４．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７−４．７３
（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ+）。
シ］フェニル］−２−（メトキシカルボニル）プロピオ
ン酸３．９ｇ、ジフェニルリン酸アジド３．０３ｇ、お
よびトリエチルアミン３．１ｍＬをベンゼン６０ｍＬに
溶解し、１時間還流した。反応液を室温まで戻し、ヘキ
サメチレンイミン１．２ｍＬを加え、２時間還流した。
酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
１）で精製し３−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］−２−（ヘキサヒドロアゼ
ピン−１−イルカルボニルアミノ）プロピオン酸メチル
エステル２．１５ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４２−
１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），２．９５−３．１２（２Ｈ，ｍ），３．２１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２７−３．４２
（４Ｈ，ｍ），３．７１（３Ｈ，ｓ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．７０−４．８０（２
Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５４（Ｍ＋１）
+ 。 得られたエステル化合物２．１４ｇをメタノール７０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．１ｍＬを
加えて、３時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物
をクロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、３−［４−［２
−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］
−２−（ヘキサヒドロアゼピン−１−イルカルボニルア
ミノ）プロピオン酸１．７ｇを無色アモルファスとして
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．４３−
１．７２（８Ｈ，ｍ），２．６５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），３．１１−３．４２（８Ｈ，ｍ），４．２２
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７−４．７３
（１Ｈ，ｍ），５．０２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）４３９（Ｍ+）。
【００５８】原料製造例２ エタノール１．５Ｌに金属ナトリウム５２．１ｇを溶解
した後、こはく酸ジエチル２５７ｍＬおよびｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド１２６ｇを加え、１６時間還流さ
せた。反応液を濃縮後、残渣を希塩酸と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエー
テルから結晶化し、（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン酸１７７
ｇを褐色粉末結晶として得た。（Ｅ）−３−エトキシカ
ルボニル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブテ
ン酸１７７ｇをエタノール６００ｍＬに溶解し、パラジ
ウム−炭素（１０％）１０ｇの存在下、常温常圧の水素
雰囲気下にて６．５時間攪拌した。反応溶液を濾過し、
濾液を濃縮し、３−エトキシカルボニル−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ブタン酸１８０ｇを淡褐色結晶とし
て得た。
した後、こはく酸ジエチル２５７ｍＬおよびｐ−ヒドロ
キシベンズアルデヒド１２６ｇを加え、１６時間還流さ
せた。反応液を濃縮後、残渣を希塩酸と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をジイソプロピルエー
テルから結晶化し、（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−
４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブテン酸１７７
ｇを褐色粉末結晶として得た。（Ｅ）−３−エトキシカ
ルボニル−４−（４−ヒドロキシフェニル）−３−ブテ
ン酸１７７ｇをエタノール６００ｍＬに溶解し、パラジ
ウム−炭素（１０％）１０ｇの存在下、常温常圧の水素
雰囲気下にて６．５時間攪拌した。反応溶液を濾過し、
濾液を濃縮し、３−エトキシカルボニル−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）ブタン酸１８０ｇを淡褐色結晶とし
て得た。
【００５９】原料製造例３ ３−エトキシカルボニル−４−（４−ヒドロキシフェニ
ル）ブタン酸２１．２ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１３．６ｇおよびトリエチルアミン３７ｍ
Ｌをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４００ｍＬに溶解
し、０℃にてＢＯＰ試薬３９．０ｇを加えて室温で一夜
攪拌した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、お
よび飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化
し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸エチルエステルを２８．４ｇ得た。
ル）ブタン酸２１．２ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１３．６ｇおよびトリエチルアミン３７ｍ
Ｌをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）４００ｍＬに溶解
し、０℃にてＢＯＰ試薬３９．０ｇを加えて室温で一夜
攪拌した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、お
よび飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をイソプロピルエーテルから結晶化
し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸エチルエステルを２８．４ｇ得た。
【００６０】同様にして、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソ−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）ブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソ−４−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブ
タン酸エチルエステル、４−（８−アザスピロ［４，
５］デカ−８−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−
（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（４−メチル
ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−
オキソ−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロイソインドリン−２−イル）ブタン酸エチルエステ
ル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（４
−イソプロピルピペリジン−１−イル）−４−オキソブ
タン酸エチルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−（４
−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シ
クロヘキシルメチルアミノ）−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘ
キシルアミノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル、
４−（エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０
2.6］ウンデカ−８−エン−４−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル、４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2. 6］ウンデカ−４−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４
−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．１．０2.6］デカ−４−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステルを得
た。
ル）メチル−４−オキソ−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）ブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソ−４−（１，
２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブ
タン酸エチルエステル、４−（８−アザスピロ［４，
５］デカ−８−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−
（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（４−メチル
ピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−
オキソ−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒド
ロイソインドリン−２−イル）ブタン酸エチルエステ
ル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（４
−イソプロピルピペリジン−１−イル）−４−オキソブ
タン酸エチルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−（４
−ヒドロキシフェニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シ
クロヘキシルメチルアミノ）−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
−４−オキソブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘ
キシルアミノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル、
４−（エンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０
2.6］ウンデカ−８−エン−４−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル、４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2. 6］ウンデカ−４−イル）−２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４
−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．１．０2.6］デカ−４−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステルを得
た。
【００６１】原料製造例４ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ベンジル
オキシフェニル）−３−ブテン酸３．８ｇ、シス−２，
６−ジメチルピペリジン１．５ｍＬおよびトリエチルア
ミン３．１ｍＬをＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬
５．５ｇを氷冷下にて加えた。室温で１．５時間攪拌し
た後、反応液を希塩酸水溶液と酢酸エチルに分配し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し（Ｅ）−２−［４−（ベンジルオキ
シ）ベンジリデン］−４−（シス−２，６−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−４−オキソ−３−ブテン酸エチ
ルエステル４．２ｇを黄色油状物として得た。得られた
エステル化合物４．２ｇをエタノール５０ｍＬに溶解
し、パラジウム−炭素（１０％）４２０ｍｇの存在下、
常温常圧の水素雰囲気下にて８時間攪拌した。反応液を
濾過し、濾液を濃縮し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル３．
２ｇを淡黄色無定型固体として得た。同様にして、４−
（ジシクロヘキシルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステルを
得た。
オキシフェニル）−３−ブテン酸３．８ｇ、シス−２，
６−ジメチルピペリジン１．５ｍＬおよびトリエチルア
ミン３．１ｍＬをＤＭＦ５０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬
５．５ｇを氷冷下にて加えた。室温で１．５時間攪拌し
た後、反応液を希塩酸水溶液と酢酸エチルに分配し、有
機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し（Ｅ）−２−［４−（ベンジルオキ
シ）ベンジリデン］−４−（シス−２，６−ジメチルピ
ペリジン−１−イル）−４−オキソ−３−ブテン酸エチ
ルエステル４．２ｇを黄色油状物として得た。得られた
エステル化合物４．２ｇをエタノール５０ｍＬに溶解
し、パラジウム−炭素（１０％）４２０ｍｇの存在下、
常温常圧の水素雰囲気下にて８時間攪拌した。反応液を
濾過し、濾液を濃縮し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル３．
２ｇを淡黄色無定型固体として得た。同様にして、４−
（ジシクロヘキシルアミノ）−２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステルを
得た。
【００６２】原料製造例５ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−ブテン酸２５．０ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩１６．２ｇおよびトリエチ
ルアミン２８ｍＬをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、０℃に
てＢＯＰ試薬４８．６ｇを加えて室温にて一夜攪拌し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、イソプロピルエーテルから結晶化し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブ
タン酸エチルエステルを２２．６ｇ得た。
シフェニル）−３−ブテン酸２５．０ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩１６．２ｇおよびトリエチ
ルアミン２８ｍＬをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、０℃に
てＢＯＰ試薬４８．６ｇを加えて室温にて一夜攪拌し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、イソプロピルエーテルから結晶化し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブ
タン酸エチルエステルを２２．６ｇ得た。
【００６３】原料製造例６ エタノール２００ｍＬに金属ナトリウム４．２ｇを溶解
した後、こはく酸ジエチル３０ｍＬおよび４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンズアルデヒド３７ｇを加え、１５時間還流し
た。反応液を濃縮後、残渣を希塩酸と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル］−３−ブテン酸３８．６
ｇを褐色粉末結晶として得た。
した後、こはく酸ジエチル３０ｍＬおよび４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］ベンズアルデヒド３７ｇを加え、１５時間還流し
た。反応液を濃縮後、残渣を希塩酸と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサン
から結晶化し、（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］フェニル］−３−ブテン酸３８．６
ｇを褐色粉末結晶として得た。
【００６４】同様にして、４−ベンジルオキシベンズア
ルデヒドを用いることにより（Ｅ）−４−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−エトキシカルボニル−３−ブ
テン酸を、４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベ
ンズアルデヒドを用いることにより（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−４−［４−［２−（１−インドリル）エ
トキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、４−［２−（Ｎ
−メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンズアル
デヒドを用いることにより（Ｅ）−３−エトキシカルボ
ニル−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−２−ピリジルア
ミノ）エトキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、４−
［２−（Ｎ−メチル−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを用いることにより
（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（Ｎ−メチル−第３級ブトキシカルボニルアミノ）エト
キシ］フェニル）−３−ブテン酸を、６−（２−フルオ
ロベンジルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを用いるこ
とにより（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６−
（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］−３
−ブテン酸を、４−［３−（５−エチルー２ーピリジ
ル）プロポキシ］ベンズアルデヒドを用いることにより
（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸を、４−［３−（５−メチルー２ーピリ
ジル）プロポキシ］ベンズアルデヒドを用いることによ
り（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−メチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸を、４−［３−（２ーピリジル）プロポ
キシ］ベンズアルデヒドを用いることにより（Ｅ）−３
−エトキシカルボニル−４−［４−［３−（２−ピリジ
ル）プロポキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、６−
［２−（５−メチルー２−フェニルー４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ピリジンー３−カルバルデヒドを用いる
ことにより（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６
−［２−（５−メチルー２−フェニルー４−オキサゾリ
ル）エトキシ］―３−ピリジル］−３−ブテン酸を合成
した。
ルデヒドを用いることにより（Ｅ）−４−（４−ベンジ
ルオキシフェニル）−３−エトキシカルボニル−３−ブ
テン酸を、４−［２−（１−インドリル）エトキシ］ベ
ンズアルデヒドを用いることにより（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−４−［４−［２−（１−インドリル）エ
トキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、４−［２−（Ｎ
−メチル−２−ピリジルアミノ）エトキシ］ベンズアル
デヒドを用いることにより（Ｅ）−３−エトキシカルボ
ニル−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−２−ピリジルア
ミノ）エトキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、４−
［２−（Ｎ−メチル−第３級ブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ］ベンズアルデヒドを用いることにより
（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（Ｎ−メチル−第３級ブトキシカルボニルアミノ）エト
キシ］フェニル）−３−ブテン酸を、６−（２−フルオ
ロベンジルオキシ）−２−ナフトアルデヒドを用いるこ
とにより（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６−
（２−フルオロベンジルオキシ）−２−ナフチル］−３
−ブテン酸を、４−［３−（５−エチルー２ーピリジ
ル）プロポキシ］ベンズアルデヒドを用いることにより
（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸を、４−［３−（５−メチルー２ーピリ
ジル）プロポキシ］ベンズアルデヒドを用いることによ
り（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−メチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸を、４−［３−（２ーピリジル）プロポ
キシ］ベンズアルデヒドを用いることにより（Ｅ）−３
−エトキシカルボニル−４−［４−［３−（２−ピリジ
ル）プロポキシ］フェニル］−３−ブテン酸を、６−
［２−（５−メチルー２−フェニルー４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ピリジンー３−カルバルデヒドを用いる
ことにより（Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６
−［２−（５−メチルー２−フェニルー４−オキサゾリ
ル）エトキシ］―３−ピリジル］−３−ブテン酸を合成
した。
【００６５】実施例９ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール８．４６
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド１１．７ｇを
ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
１４．３ｍＬを加え室温にて一夜放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をアセトニトリル２５０ｍＬに溶解し、４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル１６．８ｇおよび炭酸カリウム１
１．６ｇを加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と
酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン酸水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製
し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチル
エステル１２．８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．５４
（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．
５３−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．１１−３．４４（６
Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１１．３ｇをメタノール３００
ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタ
ン酸８．４ｇを得た。融点９９〜１００℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６４（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２
８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．８０（５Ｈ，ｍ），
３．９２−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．８２ ６．０１ 計算値 ７２．３９ ７．８１ ６．０３
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド１１．７ｇを
ジクロロメタン２５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
１４．３ｍＬを加え室温にて一夜放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。残渣をアセトニトリル２５０ｍＬに溶解し、４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル１６．８ｇおよび炭酸カリウム１
１．６ｇを加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と
酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエン酸水溶液およ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１〜０：１）で精製
し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチル
エステル１２．８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５−１．２６（６Ｈ，ｍ），１．２７−１．５４
（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３０（２Ｈ，ｍ），２．
５３−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．１１−３．４４（６
Ｈ，ｍ），４．０６−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．３１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１１．３ｇをメタノール３００
ｍＬに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３５ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタ
ン酸８．４ｇを得た。融点９９〜１００℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６４（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．２
８（２Ｈ，ｍ），２．３６−２．８０（５Ｈ，ｍ），
３．９２−３．５０（８Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４０（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．８２ ６．０１ 計算値 ７２．３９ ７．８１ ６．０３
【００６６】原料製造例７ ３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロピオン酸２０
ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２３
ｍＬを加え、−２０℃にてピバロイルクロリド９．１ｍ
ＬのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。同温度にて１
時間攪拌した後、塩化リチウム３．０ｇおよび（Ｒ）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１１．５ｇを加
え、室温まで徐々に昇温した。同温度で３時間攪拌した
後、反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し（Ｒ）−
４−ベンジル−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロパノイル］−２−オキサゾリジノン２１ｇを白
色粉末結晶として得た。ジイソプロピルアミン８．０ｍ
ＬおよびＴＨＦ２５０ｍＬの混合溶液に、−７８℃にて
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５％）３２ｍＬを加
えた。同温度にて１時間攪拌した後、（Ｒ）−４−ベン
ジル−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロ
パノイル］−２−オキサゾリジノン２１ｇを加えた。同
温度で２時間攪拌した後、ブロモ酢酸 第３級ブチルエ
ステル１８．８ｍＬを２０分間かけて滴下した。３．５
時間かけて０℃まで昇温し、反応液に飽和塩化アンモニ
ア水を加えた。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製し（（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシカ
ルボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジノ
ン１５．５ｇを得た。（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−
（４−ベンジルオキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級
ブチルオキシカルボニルメチル）］プロパノイル−２−
オキサゾリジノン１４ｇをエタノール１００ｍＬおよび
酢酸１００ｍＬに溶解し、パラジウム−炭素（１０％）
１．４ｇの存在下、３気圧の水素雰囲気下にて２．５時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣にヘ
キサンを加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し、ヘ
キサンで再結晶し（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−（４
−ヒドロキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシ
カルボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジ
ノン７．６ｇを白色粉末結晶として得た。
ｇをＴＨＦ３００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２３
ｍＬを加え、−２０℃にてピバロイルクロリド９．１ｍ
ＬのＴＨＦ溶液（５０ｍＬ）を滴下した。同温度にて１
時間攪拌した後、塩化リチウム３．０ｇおよび（Ｒ）−
４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１１．５ｇを加
え、室温まで徐々に昇温した。同温度で３時間攪拌した
後、反応液を水に注ぎ、析出した結晶を濾取し（Ｒ）−
４−ベンジル−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニ
ル）プロパノイル］−２−オキサゾリジノン２１ｇを白
色粉末結晶として得た。ジイソプロピルアミン８．０ｍ
ＬおよびＴＨＦ２５０ｍＬの混合溶液に、−７８℃にて
ブチルリチウムのヘキサン溶液（１５％）３２ｍＬを加
えた。同温度にて１時間攪拌した後、（Ｒ）−４−ベン
ジル−３−［３−（４−ベンジルオキシフェニル）プロ
パノイル］−２−オキサゾリジノン２１ｇを加えた。同
温度で２時間攪拌した後、ブロモ酢酸 第３級ブチルエ
ステル１８．８ｍＬを２０分間かけて滴下した。３．５
時間かけて０℃まで昇温し、反応液に飽和塩化アンモニ
ア水を加えた。反応液を濃縮後、残渣に水を加え、酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）
で精製し（（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−（４−ベン
ジルオキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシカ
ルボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジノ
ン１５．５ｇを得た。（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−
（４−ベンジルオキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級
ブチルオキシカルボニルメチル）］プロパノイル−２−
オキサゾリジノン１４ｇをエタノール１００ｍＬおよび
酢酸１００ｍＬに溶解し、パラジウム−炭素（１０％）
１．４ｇの存在下、３気圧の水素雰囲気下にて２．５時
間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し、残渣にヘ
キサンを加え、析出した結晶を濾取した。シリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し、ヘ
キサンで再結晶し（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−（４
−ヒドロキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシ
カルボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジ
ノン７．６ｇを白色粉末結晶として得た。
【００６７】（４Ｒ）−ベンジル−３−［３−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシカル
ボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジノン
７．４ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、トリフル
オロ酢酸４０ｍＬを０℃で３０分間かけて滴下した後、
同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：０〜９９：１）で精製し４−［（４
Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
（３Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸６．８ｇを白色無定型固体として得た。４
−［（４Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−
イル］−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル
−４−オキソブタン酸６．３ｇ、シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン塩酸塩２．７ｇおよびトリエチルアミン
４．７ｍＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬
８．１ｇを氷冷下にて加えた。同温度で１時間攪拌した
後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（４Ｒ）−ベンジル−３−［４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−
（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ］ブタ
ノイル−２−オキサゾリジノン５．０ｇを得た。トリフ
ェニルホスフィン３．３ｇ、アゾジカルボン酸ジエチル
エステル（ＤＥＡＤ）の４０％トルエン溶液５．６ｇを
ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、（４Ｒ）−ベンジル−３−
［４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−（２Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−オキソ］ブタノイル−２−オキサゾリジノン５．０
ｇ、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．
５ｇおよびトリエチルアミン３．６ｍＬを加え、１４時
間室温放置した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し（４Ｒ）−ベンジル−３−［４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−オキソ］ブタノイル−２−オキ
サゾリジノン１．５ｇを得た。
ドロキシフェニル）−（２Ｓ）−（第３級ブトキシカル
ボニルメチル）］プロパノイル−２−オキサゾリジノン
７．４ｇを塩化メチレン１００ｍＬに溶解し、トリフル
オロ酢酸４０ｍＬを０℃で３０分間かけて滴下した後、
同温度で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：０〜９９：１）で精製し４−［（４
Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−イル］−
（３Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸６．８ｇを白色無定型固体として得た。４
−［（４Ｒ）−ベンジル−２−オキサゾリジノン−３−
イル］−（３Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル
−４−オキソブタン酸６．３ｇ、シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン塩酸塩２．７ｇおよびトリエチルアミン
４．７ｍＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬
８．１ｇを氷冷下にて加えた。同温度で１時間攪拌した
後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（４Ｒ）−ベンジル−３−［４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−
（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ］ブタ
ノイル−２−オキサゾリジノン５．０ｇを得た。トリフ
ェニルホスフィン３．３ｇ、アゾジカルボン酸ジエチル
エステル（ＤＥＡＤ）の４０％トルエン溶液５．６ｇを
ＴＨＦ１００ｍＬに溶解し、（４Ｒ）−ベンジル−３−
［４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−（２Ｓ）−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−オキソ］ブタノイル−２−オキサゾリジノン５．０
ｇ、２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．
５ｇおよびトリエチルアミン３．６ｍＬを加え、１４時
間室温放置した。反応液を濃縮し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：
１）で精製し（４Ｒ）−ベンジル−３−［４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−オキソ］ブタノイル−２−オキ
サゾリジノン１．５ｇを得た。
【００６８】実施例１０ （４Ｒ）−ベンジル−３−［４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−オキソ］ブタノイル−２−オキサゾリジノン
１．５ｇを、ＴＨＦ６０ｍＬおよび水２０ｍＬに溶解
し、３０％過酸化水素水１．６ｍＬを室温で加えた。反
応液を０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物０．２０
ｇを加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液に１．
５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液１３ｍＬを加えた。反応液
を濃縮後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水
層をクエン酸で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１００：０〜９７：３）で精製し（Ｓ）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソブタン酸１．０８ｇを白色無
定型固体として得た。 ［α］D：＋２５．２°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ3） 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．６４ ７．４７ ５．７７ 計算値 ７１．０１ ７．８７ ５．９１
イソインドリン−２−イル）−（２Ｓ）−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−オキソ］ブタノイル−２−オキサゾリジノン
１．５ｇを、ＴＨＦ６０ｍＬおよび水２０ｍＬに溶解
し、３０％過酸化水素水１．６ｍＬを室温で加えた。反
応液を０℃に冷却し、水酸化リチウム１水和物０．２０
ｇを加えた。同温度で２時間攪拌した後、反応液に１．
５Ｎ亜硫酸ナトリウム水溶液１３ｍＬを加えた。反応液
を濃縮後、残渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水
層をクエン酸で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１００：０〜９７：３）で精製し（Ｓ）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソブタン酸１．０８ｇを白色無
定型固体として得た。 ［α］D：＋２５．２°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ3） 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．６４ ７．４７ ５．７７ 計算値 ７１．０１ ７．８７ ５．９１
【００６９】実施例１１ 製造例７、および実施例１０と同様にして（Ｓ）−４−
ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いて、（Ｒ）−２
−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。 ［α］D：−２５．８°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ3） 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．６５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３６ ７．４４ ５．８３ 計算値 ７０．６１ ７．８９ ５．８８
ベンジル−２−オキサゾリジノンを用いて、（Ｒ）−２
−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキ
シ］フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸を得た。 ［α］D：−２５．８°（ｃ＝０．５０，ＣＨＣｌ3） 元素分析値：Ｃ28Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．６５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３６ ７．４４ ５．８３ 計算値 ７０．６１ ７．８９ ５．８８
【００７０】実施例１２ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール０．５１
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド０．８３ｇを
ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
１．２ｍＬを加え、室温にて８時間放置した。反応液を
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒド
ロキシフェニルメチル）−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５０ｇおよび炭酸カリウム０．５２ｇを加え、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝６：４）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．８０ｇを油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．７１
（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．
２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８０（６
Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．８０
−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６
５−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５２
８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．８０ｇをメタノール１５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−
（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブ
タン酸０．４６ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−
１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．８７（７Ｈ，
ｍ），２．９０−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．７４−
３．９１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．６２−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８−７．３５
（８Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５０１（Ｍ＋１+）。
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド０．８３ｇを
ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
１．２ｍＬを加え、室温にて８時間放置した。反応液を
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒド
ロキシフェニルメチル）−４−（４−フェニルピペリジ
ン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５０ｇおよび炭酸カリウム０．５２ｇを加え、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝６：４）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．８０ｇを油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．３６（６Ｈ，ｍ），１．４３−１．７１
（２Ｈ，ｍ），１．７９−１．９７（２Ｈ，ｍ），２．
２８−２．４２（１Ｈ，ｍ），２．５０−２．８０（６
Ｈ，ｍ），２．９０−３．３０（５Ｈ，ｍ），３．８０
−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．２０（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．６
５−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．３５（６Ｈ，ｍ），７．４４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５２
８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．８０ｇをメタノール１５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５−エチ
ル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−
（４−フェニルピペリジン−１−イル）−４−オキソブ
タン酸０．４６ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４０−
１．９３（４Ｈ，ｍ），２．３５−２．８７（７Ｈ，
ｍ），２．９０−３．３１（５Ｈ，ｍ），３．７４−
３．９１（１Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），４．６２−４．８２（１Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８−７．３５
（８Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），８．４２（１Ｈ，ｓ），９．４６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５０１（Ｍ＋１+）。
【００７１】実施例１３ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．０６
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．７１ｇを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．１ｍＬを加え室温にて８時間放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル−４−オキソ−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン
酸エチルエステル４．５４ｇおよび炭酸カリウム１．７
１ｇを加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸
エチルに分配し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．７０ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１−２．４６（１
Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．６７−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０−３．８７（２Ｈ，
ｍ），４．００−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４３−４．６２（２
Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６
（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）５００（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３２ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
クロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸０．８７ｇをアモルファス
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０−
２．９０（７Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，１３．９Ｈｚ），３．１３−３．３０（３Ｈ，
ｍ），３．４４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６７−
３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１９．８
Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９
（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ），８．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋１+）。
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．７１ｇを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．１ｍＬを加え室温にて８時間放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル−４−オキソ−４−（１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）ブタン
酸エチルエステル４．５４ｇおよび炭酸カリウム１．７
１ｇを加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸
エチルに分配し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６：４）で精製し２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−（１，２，３，４−テトラヒドロイ
ソキノリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．７０ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．３１−２．４６（１
Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
２．６７−２．９０（４Ｈ，ｍ），２．９７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．２１（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５０−３．８７（２Ｈ，
ｍ），４．００−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４３−４．６２（２
Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｓ），６．７３−６．８６
（２Ｈ，ｍ），７．００−７．２２（７Ｈ，ｍ），７．
４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）５００（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３２ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
クロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸０．８７ｇをアモルファス
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），２．４０−
２．９０（７Ｈ，ｍ），３．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
６．６，１３．９Ｈｚ），３．１３−３．３０（３Ｈ，
ｍ），３．４４−３．６０（１Ｈ，ｍ），３．６７−
３．８６（１Ｈ，ｍ），４．１５−４．３０（２Ｈ，
ｍ），４．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６．０，１９．８
Ｈｚ），４．６９（１Ｈ，ｓ），６．７５−６．７９
（２Ｈ，ｍ），６．９７−７．２３（７Ｈ，ｍ），７．
４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，６．６Ｈｚ），８．４
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），９．８５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７３（Ｍ＋１+）。
【００７２】実施例１４ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．１２
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８１ｇを
ジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．２ｍＬを加え室温にて一夜放置した。反応液を水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
アセトニトリル６０ｍＬに溶解し、４−（８−アザ−ス
ピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル３．５０ｇおよび炭酸カリウム１．２９ｇを加え、一
夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配
し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３）で精製し４−（８−アザ−スピロ
［４，５］デカ−８−イル）−２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル０．９１ｇを油状物
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．７０（１２
Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１５．
８Ｈｚ），２．５４−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．１０
−３．６０（７Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６４ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、４−（８−アザ−スピロ
［４，５］デカ−８−イル）−２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸１．３６ｇをアモルファスとして得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．７３（１２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．３，１６．５Ｈｚ），２．５３−２．８０（４Ｈ，
ｍ），３．０３−３．６５（８Ｈ，ｍ），４．（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７
９（Ｍ＋１+）。
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８１ｇを
ジクロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．２ｍＬを加え室温にて一夜放置した。反応液を水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣を
アセトニトリル６０ｍＬに溶解し、４−（８−アザ−ス
ピロ［４，５］デカ−８−イル）−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル３．５０ｇおよび炭酸カリウム１．２９ｇを加え、一
夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配
し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝７：３）で精製し４−（８−アザ−スピロ
［４，５］デカ−８−イル）−２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル０．９１ｇを油状物
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２４（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−１．７０（１２
Ｈ，ｍ），２．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１５．
８Ｈｚ），２．５４−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．９４
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．１０
−３．６０（７Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）５０６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６４ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、４−（８−アザ−スピロ
［４，５］デカ−８−イル）−２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸１．３６ｇをアモルファスとして得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．７３（１２Ｈ，ｍ），２．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
３．３，１６．５Ｈｚ），２．５３−２．８０（４Ｈ，
ｍ），３．０３−３．６５（８Ｈ，ｍ），４．（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２９（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５８（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４３（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７
９（Ｍ＋１+）。
【００７３】実施例１５ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．３１
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．７３ｇを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．５ｍＬを加え、室温にて一夜放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル−４−（４−メチルピペリジン−
１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．６
３ｇおよび炭酸カリウム１．１ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝６：４）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（４−
メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エ
チルエステル０．９７ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８０−１．３０（１１Ｈ，ｍ），１．４４−１．７
２（３Ｈ，ｍ），２．２４−３．００（８Ｈ，ｍ），
３．０６−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０
（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４
３−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４６６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．９５ｇをメタノール２０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え
て、室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル
−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．５７ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８０−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．７２（３Ｈ，
ｍ），２．３９−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０５−
３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，
ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４
４−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４３９（Ｍ＋１+）。
ｇおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．７３ｇを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン
２．５ｍＬを加え、室温にて一夜放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロ
キシフェニル）メチル−４−（４−メチルピペリジン−
１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．６
３ｇおよび炭酸カリウム１．１ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝６：４）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（４−
メチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エ
チルエステル０．９７ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８０−１．３０（１１Ｈ，ｍ），１．４４−１．７
２（３Ｈ，ｍ），２．２４−３．００（８Ｈ，ｍ），
３．０６−３．３０（３Ｈ，ｍ），３．６６−３．８０
（１Ｈ，ｍ），４．１０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．４
３−４．５８（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４６６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．９５ｇをメタノール２０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４ｍＬを加え
て、室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、２−［４−［２−（５
−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル
−４−（４−メチルピペリジン−１−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．５７ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８０−１．１５（４Ｈ，ｍ），１．２４（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．４５−１．７２（３Ｈ，
ｍ），２．３９−２．９５（６Ｈ，ｍ），３．０５−
３．２８（４Ｈ，ｍ），３．５４−３．６８（１Ｈ，
ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．４
４−４．６０（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４３９（Ｍ＋１+）。
【００７４】実施例１６ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール３．１ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．７
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５３ｍｇを加え１日
室温にて放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル４０ｍ
Ｌに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチル３．
１ｇおよび炭酸カリウム１．２ｇを加え、６時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．７４ｇを油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６
（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．
５３−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．５３（８
Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５７−５．６９
（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９０
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．７４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．０ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をヘキサンから結晶化し、２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸０．５０ｇを白色粉末状結晶として得た。融点８５〜
９０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．４４（５Ｈ，
ｍ），２．５１−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９０−
３．５７（１１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），５．５５−５．７０（２Ｈ，ｍ），６．
８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．４６ ７．３３ ５．８８ 計算値 ７１．３１ ７．４８ ５．９４
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．７
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５３ｍｇを加え１日
室温にて放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル４０ｍ
Ｌに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチル３．
１ｇおよび炭酸カリウム１．２ｇを加え、６時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−
テトラヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．７４ｇを油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．３２（６Ｈ，ｍ），１．７５−１．９６
（２Ｈ，ｍ），２．１３−２．４３（５Ｈ，ｍ），２．
５３−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．９０−３．５３（８
Ｈ，ｍ），４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ），４．３１
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．５７−５．６９
（２Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９０
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．７４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．０ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をヘキサンから結晶化し、２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−（シス−３ａ，４，７，７ａ−テトラ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸０．５０ｇを白色粉末状結晶として得た。融点８５〜
９０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７３−
１．９５（２Ｈ，ｍ），２．１２−２．４４（５Ｈ，
ｍ），２．５１−２．８２（４Ｈ，ｍ），２．９０−
３．５７（１１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），５．５５−５．７０（２Ｈ，ｍ），６．
８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４６２（Ｍ＋）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．４６ ７．３３ ５．８８ 計算値 ７１．３１ ７．４８ ５．９４
【００７５】実施例１７ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．２ｇ
およびメタンスルホニルクロリド１．２ｍＬをジクロロ
メタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２ｍＬ
を加え、室温にて１時間攪拌放置した。反応液を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をア
セトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチル４．８ｇおよ
び炭酸カリウム１．８ｇを加え、６．５時間還流した。
反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン−１
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２２
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．００−１．７１
（１２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（２Ｈ，ｍ），
２．５７−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．０９−３．２８
（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．
０１−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．５２−４．６６（１Ｈ，ｍ），
６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．１９ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液４．８ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、室温で二日間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸性
とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸０．６０ｇを白色無
定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．９４（６Ｈ，ｍ），０．９８−１．３０
（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．
５７−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．９２（７
Ｈ，ｍ），３．０３−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．６３
−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．５６−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．
８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１９ ８．３８ ５．８５ 計算値 ７０．０４ ８．２９ ５．８３
およびメタンスルホニルクロリド１．２ｍＬをジクロロ
メタン５０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２ｍＬ
を加え、室温にて１時間攪拌放置した。反応液を水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をア
セトニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシ
フェニル）メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチル４．８ｇおよ
び炭酸カリウム１．８ｇを加え、６．５時間還流した。
反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン−１
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２２
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．９１（６Ｈ，ｍ），１．００−１．７１
（１２Ｈ，ｍ），２．２４−２．４９（２Ｈ，ｍ），
２．５７−２．９９（６Ｈ，ｍ），３．０９−３．２８
（３Ｈ，ｍ），３．７３−３．８６（１Ｈ，ｍ），４．
０１−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），４．５２−４．６６（１Ｈ，ｍ），
６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，
７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．１９ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液４．８ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、室温で二日間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸性
とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝９９：１）で精製し２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
フェニル］メチル−４−（４−イソプロピルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸０．６０ｇを白色無
定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．９４（６Ｈ，ｍ），０．９８−１．３０
（６Ｈ，ｍ），１．３５−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．
５７−１．７３（２Ｈ，ｍ），２．３７−２．９２（７
Ｈ，ｍ），３．０３−３．２７（４Ｈ，ｍ），３．６３
−３．７７（１Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．５６−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．
８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１９ ８．３８ ５．８５ 計算値 ７０．０４ ８．２９ ５．８３
【００７６】実施例１８ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．４ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５２ｍｇを加え、室
温にて１日間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリ
ル４０ｍＬに溶解し、４−（４−第３級ブチルピペリジ
ン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチ
ル−４−オキソブタン酸エチル３．２ｇおよび炭酸カリ
ウム１．３ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム）で精製し４−（４−第３級ブチルピペリジン−１
−イル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．３ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７９−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．０２−１．２９
（９Ｈ，ｍ），１．６２−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．
２７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９９（６
Ｈ，ｍ），３．０８−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．７８
−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（２Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５
８−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
５０８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．８ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸０．
５１ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．８９（９Ｈ，ｍ），０．９５−１．２１
（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．３７−
２．９１（７Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（２Ｈ，
ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６
６−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．６１−４．７１（１Ｈ，ｍ），６．
８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５３ ８．３５ ５．５２ 計算値 ６９．８５ ８．４９ ５．６２
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５２ｍｇを加え、室
温にて１日間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリ
ル４０ｍＬに溶解し、４−（４−第３級ブチルピペリジ
ン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチ
ル−４−オキソブタン酸エチル３．２ｇおよび炭酸カリ
ウム１．３ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム）で精製し４−（４−第３級ブチルピペリジン−１
−イル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．３ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７９−０．９２（９Ｈ，ｍ），１．０２−１．２９
（９Ｈ，ｍ），１．６２−１．９４（３Ｈ，ｍ），２．
２７−２．４７（１Ｈ，ｍ），２．５８−２．９９（６
Ｈ，ｍ），３．０８−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．７８
−３．８８（１Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（２Ｈ，
ｍ），４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５
８−４．６９（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
５０８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．８ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸０．
５１ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７８−０．８９（９Ｈ，ｍ），０．９５−１．２１
（３Ｈ，ｍ），１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈ
ｚ），１．６０−１．７４（２Ｈ，ｍ），２．３７−
２．９１（７Ｈ，ｍ），３．０２−３．１８（２Ｈ，
ｍ），３．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．６
６−３．７９（１Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．６１−４．７１（１Ｈ，ｍ），６．
８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．４３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５３ ８．３５ ５．５２ 計算値 ６９．８５ ８．４９ ５．６２
【００７７】実施例１９ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．４ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．５
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５３ｍｇを加え、室
温にて１５時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセト
ニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチル３．０ｇおよ
び炭酸カリウム２．６ｇを加え、４時間還流した。反応
液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シ
ス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル２．６ｇを淡黄色油状物と
して得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０３−１．３０（１２Ｈ，ｍ），１．４０−１．９
３（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（１Ｈ，ｍ），
２．５２−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８７−３．０４
（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．８７−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５９−４．７８（１
Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス−２，６
−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン
酸０．６６ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４２−１．８３（６
Ｈ，ｍ），２．４１−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．００
−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．７１−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．
３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６４−４．８
１（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．６８ ７．７８ ５．８６ 計算値 ６８．９１ ８．１４ ５．９５
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．９ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．５
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン５３ｍｇを加え、室
温にて１５時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセト
ニトリル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシベン
ジリデン）−４−（シス−２，６−ジメチルピペリジン
−１−イル）−４−オキソブタン酸エチル３．０ｇおよ
び炭酸カリウム２．６ｇを加え、４時間還流した。反応
液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−
２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シ
ス−２，６−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル２．６ｇを淡黄色油状物と
して得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０３−１．３０（１２Ｈ，ｍ），１．４０−１．９
３（６Ｈ，ｍ），２．２２−２．４１（１Ｈ，ｍ），
２．５２−２．７８（４Ｈ，ｍ），２．８７−３．０４
（１Ｈ，ｍ），３．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．８７−４．１７（３Ｈ，ｍ），４．３２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．５９−４．７８（１
Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ
＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス−２，６
−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキソブタン
酸０．６６ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２５（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．４２−１．８３（６
Ｈ，ｍ），２．４１−２．８０（５Ｈ，ｍ），３．００
−３．１９（２Ｈ，ｍ），３．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），３．７１−３．９３（１Ｈ，ｍ），４．
３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．６４−４．８
１（１Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４１（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．６８ ７．７８ ５．８６ 計算値 ６８．９１ ８．１４ ５．９５
【００７８】実施例２０ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール０．９ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．９
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン３４ｍｇを加え、室
温にて１５時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセト
ニトリル４０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルメチ
ルアミノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．０
ｇおよび炭酸カリウム１．７ｇを加え、４時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルメチルアミ
ノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル０．７５ｇを
淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７１−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．４６−２．０
２（８Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），
２．５８−３．２７（１２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１
７（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，
６．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９４
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．７５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（Ｎ−メチル
−シクロヘキシルメチルアミノ）−４−オキソブタン酸
０．０９ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．４９−１．７８（１４Ｈ，ｍ），２．３８−３．２
８（１４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４６７（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．１０ ８．０６ ５．９４ 計算値 ７０．７１ ８．２６ ５．８９
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２ｇをジク
ロロメタン４０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．９
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン３４ｍｇを加え、室
温にて１５時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセト
ニトリル４０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルメチ
ルアミノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．０
ｇおよび炭酸カリウム１．７ｇを加え、４時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルメチルアミ
ノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル０．７５ｇを
淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．７１−１．３０（１０Ｈ，ｍ），１．４６−２．０
２（８Ｈ，ｍ），２．２３−２．３８（１Ｈ，ｍ），
２．５８−３．２７（１２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１
７（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，
６．６Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９４
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．７５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（Ｎ−メチル
−シクロヘキシルメチルアミノ）−４−オキソブタン酸
０．０９ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．４９−１．７８（１４Ｈ，ｍ），２．３８−３．２
８（１４Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈ
ｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｍ），８．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４６７（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ38Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．１０ ８．０６ ５．９４ 計算値 ７０．７１ ８．２６ ５．８９
【００７９】実施例２１ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．９ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．６ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．０
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７１ｍｇを加え、室
温にて１９時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル４０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン
−４−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル４．
１ｇおよび炭酸カリウム３．６ｇを加え、４時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇを無色油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０８−１．２９（１２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（５Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），
３．１０−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．５９
（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．
２５−４．４３（３Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４８２（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜
９８：２）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス
−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．６６ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０７−１．３０（９Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８
（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．８６（５Ｈ，ｍ），２．
９７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．３７−３．５９（３Ｈ，ｍ），
４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５−
４．４７（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５
４（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5・１．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６５．３７ ７．３０ ５．７７ 計算値 ６５．４６ ７．７１ ５．８７
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．６ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．０
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７１ｍｇを加え、室
温にて１９時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル４０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン
−４−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル４．
１ｇおよび炭酸カリウム３．６ｇを加え、４時間還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−
エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−（シス−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）
−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇを無色油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０８−１．２９（１２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．８０（５Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），
３．１０−３．２７（３Ｈ，ｍ），３．３９−３．５９
（３Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．
２５−４．４３（３Ｈ，ｍ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４８２（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜
９８：２）で精製し２−［４−［２−（５−エチル−２
−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−（シス
−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．６６ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０７−１．３０（９Ｈ，ｍ），２．２０−２．４８
（２Ｈ，ｍ），２．５３−２．８６（５Ｈ，ｍ），２．
９７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），３．３７−３．５９（３Ｈ，ｍ），
４．２４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３５−
４．４７（１Ｈ，ｍ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５０（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．４２（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５
４（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ5・１．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６５．３７ ７．３０ ５．７７ 計算値 ６５．４６ ７．７１ ５．８７
【００８０】実施例２２ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．２ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７９ｍｇを加え、室
温にて１９時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミ
ノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル４．５ｇおよ
び炭酸カリウム４．０ｇを加え、４時間還流した。反応
液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．９ｇを無色油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９６−１．８８（１８Ｈ，ｍ），２．２１−２．４
１（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７８（６Ｈ，ｍ），
２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２７
（３Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４−４．４６（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４８０（Ｍ +）。 得られたエステル化合物０．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し４−（Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミノ）−２−［４−［２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オ
キソブタン酸０．１２ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８１−１．８５（１５Ｈ，ｍ），２．４０−２．８
２（７Ｈ，ｍ），３．０３−３．３７（４Ｈ，ｍ），
４．１９−４．４６（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．４６−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．０７ ８．２６ ５．７８ 計算値 ７０．２５ ８．０８ ６．０７
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．８ｇをジク
ロロメタン６０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．２
ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７９ｍｇを加え、室
温にて１９時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル５０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミ
ノ）−４−オキソブタン酸エチルエステル４．５ｇおよ
び炭酸カリウム４．０ｇを加え、４時間還流した。反応
液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を
留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（Ｎ−メチル−シクロヘキシルアミノ）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル０．９ｇを無色油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９６−１．８８（１８Ｈ，ｍ），２．２１−２．４
１（１Ｈ，ｍ），２．５４−２．７８（６Ｈ，ｍ），
２．８７−２．９８（１Ｈ，ｍ），３．０８−３．２７
（３Ｈ，ｍ），４．００−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４−４．４６（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），８．３９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４８０（Ｍ +）。 得られたエステル化合物０．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し４−（Ｎ−シクロヘキシル
−Ｎ−メチルアミノ）−２−［４−［２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オ
キソブタン酸０．１２ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８１−１．８５（１５Ｈ，ｍ），２．４０−２．８
２（７Ｈ，ｍ），３．０３−３．３７（４Ｈ，ｍ），
４．１９−４．４６（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．４６−７．５６（１Ｈ，ｍ），８．４１（１Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．０７ ８．２６ ５．７８ 計算値 ７０．２５ ８．０８ ６．０７
【００８１】実施例２３ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール１．９ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．５ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．
２ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７０ｍｇを加え、
室温にて１６時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル７０ｍＬに溶解し、４−ジシクロヘキシルア
ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソ−３−ブタン酸エチルエステル４．８ｇおよび炭酸
カリウム３．５ｇを加え、５時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム）で精製し４−ジシクロヘキシルアミノ−２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
６ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８８（２６Ｈ，ｍ），２．２２−２．４
７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７８（４Ｈ，ｍ），
２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５
（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）６．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５４８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．４ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し４−ジシクロヘキ
シルアミノ−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン
酸０．９０ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９７−１．８３（２４Ｈ，ｍ），２．４５−２．７
７（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．２８（５Ｈ，ｍ），
４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５２０（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．６４ ８．５９ ５．２２ 計算値 ７２．５６ ８．５６ ５．２９
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド２．５ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．
２ｍＬおよびジメチルアミノピリジン７０ｍｇを加え、
室温にて１６時間攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル７０ｍＬに溶解し、４−ジシクロヘキシルア
ミノ−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソ−３−ブタン酸エチルエステル４．８ｇおよび炭酸
カリウム３．５ｇを加え、５時間還流した。反応液を濃
縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム）で精製し４−ジシクロヘキシルアミノ−２−［４
−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェ
ニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
６ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８８（２６Ｈ，ｍ），２．２２−２．４
７（２Ｈ，ｍ），２．５７−２．７８（４Ｈ，ｍ），
２．８７−２．９７（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４５
（４Ｈ，ｍ），３．９９−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）６．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
０６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５４８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．４ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し４−ジシクロヘキ
シルアミノ−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリ
ジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン
酸０．９０ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．９７−１．８３（２４Ｈ，ｍ），２．４５−２．７
７（５Ｈ，ｍ），２．９７−３．２８（５Ｈ，ｍ），
４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５２０（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ44Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．６４ ８．５９ ５．２２ 計算値 ７２．５６ ８．５６ ５．２９
【００８２】実施例２４ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．６ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．
６ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え
１５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル５０ｍＬに溶解し、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エ
ン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチ
ル−４−オキソブタン酸エチル６．０ｇおよび炭酸カリ
ウム４．８ｇを加え、３時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシク
ロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エン−４−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル１．９４ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１０−１．３０（８Ｈ，ｍ），１．４１−１．５２
（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．
３７−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．２７（６
Ｈ，ｍ），３．４１−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０１
−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３５（２Ｈ，
ｍ），６．０８−６．２６（２Ｈ，ｍ），６．８０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エン−４−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸０．
８７ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．５３（７Ｈ，ｍ），２．２８−２．９４
（１０Ｈ，ｍ），３．００−３．４１（６Ｈ，ｍ），
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．５Ｈｚ），
４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０３−
６．２８（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３
Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．９７ ７．３０ ５．５６ 計算値 ７１．７６ ７．５３ ５．５８
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．
６ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え
１５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル５０ｍＬに溶解し、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エ
ン−４−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチ
ル−４−オキソブタン酸エチル６．０ｇおよび炭酸カリ
ウム４．８ｇを加え、３時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシク
ロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エン−４−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル１．９４ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１０−１．３０（８Ｈ，ｍ），１．４１−１．５２
（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．
３７−２．７７（８Ｈ，ｍ），２．８５−３．２７（６
Ｈ，ｍ），３．４１−３．７０（２Ｈ，ｍ），４．０１
−４．１３（２Ｈ，ｍ），４．２７−４．３５（２Ｈ，
ｍ），６．０８−６．２６（２Ｈ，ｍ），６．８０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．２．０2,6］ウンデカ−８−エン−４−イ
ル）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）
エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸０．
８７ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．５３（７Ｈ，ｍ），２．２８−２．９４
（１０Ｈ，ｍ），３．００−３．４１（６Ｈ，ｍ），
３．６４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１２．５Ｈｚ），
４．２９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．０３−
６．２８（２Ｈ，ｍ），６．８２（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．３
Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．９７ ７．３０ ５．５６ 計算値 ７１．７６ ７．５３ ５．５８
【００８３】実施例２５ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．６ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え
１５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル５０ｍＬに溶解し、４−（シス−４−アザ−
トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−４−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸エチルエステル５．９ｇおよび炭酸カリウ
ム４．７ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2,6］ウンデカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．９
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．７５（１７Ｈ，ｍ），２．２２−２．５
０（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．８３（４Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），
３．１３−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７
（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．４ｍＬをメタノール８０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2,6］ウンデカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸１．４９ｇを白色無定
型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．６８（１４Ｈ，ｍ），２．２５−２．８
６（７Ｈ，ｍ），３．０３−３．６７（７Ｈ，ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４
９０（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ4・１．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１５ ７．３７ ５．４６ 計算値 ７０．２２ ７．９６ ５．４６
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１００ｍｇを加え
１５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル５０ｍＬに溶解し、４−（シス−４−アザ−
トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−４−イ
ル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オ
キソブタン酸エチルエステル５．９ｇおよび炭酸カリウ
ム４．７ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2,6］ウンデカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．９
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．７５（１７Ｈ，ｍ），２．２２−２．５
０（３Ｈ，ｍ），３．５５−３．８３（４Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），
３．１３−３．６２（６Ｈ，ｍ），４．０３−４．１７
（２Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．４ｍＬをメタノール８０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９８：
２）で精製し４−（シス−４−アザ−トリシクロ［５．
２．２．０2,6］ウンデカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸１．４９ｇを白色無定
型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．６８（１４Ｈ，ｍ），２．２５−２．８
６（７Ｈ，ｍ），３．０３−３．６７（７Ｈ，ｍ），
４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），８．４０（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４
９０（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ38Ｎ2Ｏ4・１．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１５ ７．３７ ５．４６ 計算値 ７０．２２ ７．９６ ５．４６
【００８４】実施例２６ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール２．６ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン９４ｍｇを加え１
５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル８０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル５．３ｇお
よび炭酸カリウム４．７ｇを加え、５時間還流した。反
応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−
（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル１．１４ｇを無色油状物とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．６４−０．９８（７Ｈ，ｍ），１．０９−１．３２
（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．
７３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４９（２
Ｈ，ｍ），２．５７−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．８７
−３．３８（５Ｈ，ｍ），４．００−４．１７（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸０．０３ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．６４−０．９３（７Ｈ，ｍ），１．１８−１．６０
（５Ｈ，ｍ），１．７２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．
３０−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．９１−３．３２（５
Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２７（１
Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．３７
−８．４５（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．４３ ８．１０ ５．９２ 計算値 ７０．２５ ８．０８ ６．０７
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド３．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン９４ｍｇを加え１
５時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル８０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−（３，５−ジメチルピペリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル５．３ｇお
よび炭酸カリウム４．７ｇを加え、５時間還流した。反
応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エチル
−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４−
（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル１．１４ｇを無色油状物とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．６４−０．９８（７Ｈ，ｍ），１．０９−１．３２
（６Ｈ，ｍ），１．３７−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．
７３−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２７−２．４９（２
Ｈ，ｍ），２．５７−２．７９（４Ｈ，ｍ），２．８７
−３．３８（５Ｈ，ｍ），４．００−４．１７（２Ｈ，
ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４８０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−（５−エ
チル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチル−４
−（３，５−ジメチルピペリジン−１−イル）−４−オ
キソブタン酸０．０３ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．６４−０．９３（７Ｈ，ｍ），１．１８−１．６０
（５Ｈ，ｍ），１．７２−２．０６（３Ｈ，ｍ），２．
３０−２．７７（６Ｈ，ｍ），２．９１−３．３２（５
Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９−７．２７（１
Ｈ，ｍ），７．４７−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．３７
−８．４５（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４５２
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．４３ ８．１０ ５．９２ 計算値 ７０．２５ ８．０８ ６．０７
【００８５】実施例２７ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール３．２ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド４．２ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１２０ｍｇを加え
１８時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル８０ｍＬに溶解し、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル７．１ｇおよび炭酸カリウム
５．８ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．２
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０７−１．５５（１２Ｈ，ｍ），２．１３−２．４
０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．８２（７Ｈ，ｍ），
２．８９−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．４９
（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１
２．５Ｈｚ），４．００−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し４−（エンド−４−アザ−
トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−４−イル）
−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］フェニルメチル］−４−オキソブタン酸０．３２
ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８２−１．５４（９Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７
（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７９（７Ｈ，ｍ），２．
９８−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７６（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．１４ ７．６９ ５．６３ 計算値 ７１．０７ ７．７１ ５．７２
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド４．２ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．
３ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１２０ｍｇを加え
１８時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル８０ｍＬに溶解し、４−（エンド−４−アザ
−トリシクロ［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル７．１ｇおよび炭酸カリウム
５．８ｇを加え、４．５時間還流した。反応液を濃縮
後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し４−（エンド−４−アザ−トリシクロ
［５．２．１．０2,6］デカ−４−イル）−２−［４−
［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．２
ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．０７−１．５５（１２Ｈ，ｍ），２．１３−２．４
０（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．８２（７Ｈ，ｍ），
２．８９−３．２９（６Ｈ，ｍ），３．３５−３．４９
（１Ｈ，ｍ），３．８０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．６，１
２．５Ｈｚ），４．００−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），
８．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５０４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し４−（エンド−４−アザ−
トリシクロ［５．２．１．０２，６］デカ−４−イル）
−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エト
キシ］フェニルメチル］−４−オキソブタン酸０．３２
ｇを白色無定型固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８２−１．５４（９Ｈ，ｍ），２．０８−２．２７
（２Ｈ，ｍ），２．４０−２．７９（７Ｈ，ｍ），２．
９８−３．４０（７Ｈ，ｍ），３．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１３．９Ｈｚ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４７６（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．１４ ７．６９ ５．６３ 計算値 ７１．０７ ７．７１ ５．７２
【００８６】実施例２８ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール３．３ｇ
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド４．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．
６ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１２０ｍｇを加え
１７時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル８０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリ
ジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
６．８ｇおよび炭酸カリウム６．１ｇを加え、４時間還
流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．９ｇを
淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８２−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），２．１１−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．４９
−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．２７（６Ｈ，
ｍ），３．３４−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４６６
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニルメチ
ル］−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸０．３６ｇを淡黄色無定型
固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８１−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１８−１．３２
（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．
０３−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（１
Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４３−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．３７−
８．４３（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４３８
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５４ ７．９４ ６．１９ 計算値 ６９．７７ ７．８８ ６．２６
およびｐ−トルエンスルホニルクロリド４．４ｇをジク
ロロメタン１００ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．
６ｍＬおよびジメチルアミノピリジン１２０ｍｇを加え
１７時間室温にて攪拌放置した。反応液を水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒を留去した。残渣をアセ
トニトリル８０ｍＬに溶解し、２−（４−ヒドロキシフ
ェニル）メチル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリ
ジン−１−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
６．８ｇおよび炭酸カリウム６．１ｇを加え、４時間還
流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有
機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メ
チル−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．９ｇを
淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８２−１．０１（６Ｈ，ｍ），１．１８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
６Ｈｚ），２．１１−２．３５（３Ｈ，ｍ），２．４９
−２．８０（４Ｈ，ｍ），２．８８−３．２７（６Ｈ，
ｍ），３．３４−３．５８（２Ｈ，ｍ），４．０９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈｚ），８．３９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４６６
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し２−［４−［２−
（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニルメチ
ル］−４−（シス−３，４−ジメチルピロリジン−１−
イル）−４−オキソブタン酸０．３６ｇを淡黄色無定型
固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８１−１．０２（６Ｈ，ｍ），１．１８−１．３２
（３Ｈ，ｍ），２．１０−２．９５（８Ｈ，ｍ），３．
０３−３．３２（６Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（１
Ｈ，ｍ），４．２１−４．３３（２Ｈ，ｍ），６．８２
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．４３−７．５２（１Ｈ，ｍ），８．３７−
８．４３（１Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４３８
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５４ ７．９４ ６．１９ 計算値 ６９．７７ ７．８８ ６．２６
【００８７】実施例２９ フェネチルブロミド１．８５ｇをアセトニトリル５０ｍ
Ｌに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル
−４−オキソブタン酸エチルエステル３．５９ｇおよび
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一夜還流した。反応液
を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］メチルブタン酸エチルエステル２．３
４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３０（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２−３．４７（４
Ｈ，ｍ），４．０２−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．１５ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］メチルブタン酸１．５０
ｇを得た。融点１００〜１０２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐ
ｍ） １．１９−１．６２（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（１Ｈ，
ｍ），２．５９−３．４８（９Ｈ，ｍ），４．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１６−７．４０（５Ｈ，ｍ），１２．０９
（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４３５
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ33ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．３５ ７．６８ ３．２８ 計算値 ７４．４５ ７．６４ ３．２２
Ｌに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル
−４−オキソブタン酸エチルエステル３．５９ｇおよび
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一夜還流した。反応液
を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を５％クエ
ン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−フェニルエト
キシ）フェニル］メチルブタン酸エチルエステル２．３
４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３０（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．１２−３．４７（４
Ｈ，ｍ），４．０２−４．２０（４Ｈ，ｍ），６．８１
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１８−７．３８（５Ｈ，ｍ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）４６３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．１５ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−
フェニルエトキシ）フェニル］メチルブタン酸１．５０
ｇを得た。融点１００〜１０２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６, ｐｐ
ｍ） １．１９−１．６２（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３９−２．４７（１Ｈ，
ｍ），２．５９−３．４８（９Ｈ，ｍ），４．１４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１６−７．４０（５Ｈ，ｍ），１２．０９
（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４３５
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ33ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．３５ ７．６８ ３．２８ 計算値 ７４．４５ ７．６４ ３．２２
【００８８】実施例３０ ２−シクロヘキシルエタノール０．７１ｇおよびｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．１４ｇをジクロロメタン
１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．９８ｍＬを加
え室温にて一夜放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセトニ
トリル３０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
８０ｇおよび炭酸カリウム１．０４ｇを加え、一夜還流
した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機
層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し２−［４−（２−シクロヘキシル
エトキシ）フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エ
チルエステル２．３４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．８２
（２２Ｈ，ｍ），２．０７−２．３２（３Ｈ，ｍ），
２．５０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８−３．４７
（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４６９
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５０ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−シ
クロヘキシルエトキシ）フェニル］メチルブタン酸１．
１９ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．８３
（１９Ｈ，ｍ），２．０７−２．２９（２Ｈ，ｍ），
２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０
（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，
９．９Ｈｚ），３．００−３．４９（５Ｈ，ｍ），３．
９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）４４１（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ39ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．５５ ９．０８ ３．１４ 計算値 ７３．４３ ８．９０ ３．１７
ルエンスルホニルクロリド１．１４ｇをジクロロメタン
１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．９８ｍＬを加
え室温にて一夜放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をアセトニ
トリル３０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェ
ニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
８０ｇおよび炭酸カリウム１．０４ｇを加え、一夜還流
した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機
層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝２：１）で精製し２−［４−（２−シクロヘキシル
エトキシ）フェニル］メチル−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸エ
チルエステル２．３４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６−１．０６（２Ｈ，ｍ），１．１２−１．８２
（２２Ｈ，ｍ），２．０７−２．３２（３Ｈ，ｍ），
２．５０−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８−３．４７
（５Ｈ，ｍ），３．９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８
０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４６９
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５０ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（２−シ
クロヘキシルエトキシ）フェニル］メチルブタン酸１．
１９ｇを得た。融点１１４〜１１６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８６−１．０５（２Ｈ，ｍ），１．１０−１．８３
（１９Ｈ，ｍ），２．０７−２．２９（２Ｈ，ｍ），
２．３９−２．４７（２Ｈ，ｍ），２．６２−２．８０
（１Ｈ，ｍ），２．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．５，
９．９Ｈｚ），３．００−３．４９（５Ｈ，ｍ），３．
９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）４４１（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ39ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．５５ ９．０８ ３．１４ 計算値 ７３．４３ ８．９０ ３．１７
【００８９】実施例３１ ｐ−トルエンスルホン酸 ２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチルエステル３．６２ｇをアセトニトリ
ル６０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル３．７
８ｇおよび炭酸カリウム１．４５ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニル］メチルブ
タン酸エチルエステル２．３４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３１（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．０７−
３．４５（７Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２ｇをメタノール６０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニ
ル］メチルブタン酸１．４６ｇを得た。融点１２０〜１
２２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９７−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５６（１Ｈ，
ｍ），２．５９−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０７−
３．４５（６Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）５０３（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．６８ ６．４９ ２．７６ 計算値 ６６．７９ ６．４１ ２．７８
ルフェニル）エチルエステル３．６２ｇをアセトニトリ
ル６０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル３．７
８ｇおよび炭酸カリウム１．４５ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−（４−トリフ
ルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニル］メチルブ
タン酸エチルエステル２．３４ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３１（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．０７−
３．４５（７Ｈ，ｍ），４．１２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），４．１６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２ｇをメタノール６０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６ｍＬを加え
て、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−
（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］フェニ
ル］メチルブタン酸１．４６ｇを得た。融点１２０〜１
２２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１４−１．５９（８Ｈ，ｍ），１．９７−
２．３０（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５６（１Ｈ，
ｍ），２．５９−３．００（３Ｈ，ｍ），３．０７−
３．４５（６Ｈ，ｍ），４．２０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）５０３（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．６８ ６．４９ ２．７６ 計算値 ６６．７９ ６．４１ ２．７８
【００９０】実施例３２ ４−トリフルオロメチルベンジルブロミド０．９３ｍＬ
をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．８０ｇおよび炭酸カリウム１．３８ｇを加
え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに
分配し、有機層を５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェ
ニル］メチルブタン酸エチルエステル２．３３ｇを油状
物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．６２
（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．
５３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．６，１３．９Ｈｚ），３．１０−３．４６（５
Ｈ，ｍ），４．０３−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１７
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２３ｇをメタノール８０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェ
ニル］メチルブタン酸１．６５ｇを得た。融点１２５〜
１２６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．２０−１．６１（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４１−３．００（４Ｈ，
ｍ），３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ），５．１９（２
Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ30Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．０７ ６．１７ ２．８９ 計算値 ６６．２５ ６．１８ ２．８６
をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．８０ｇおよび炭酸カリウム１．３８ｇを加
え、一夜還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに
分配し、有機層を５％塩酸および飽和食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エ
チル＝１：１）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェ
ニル］メチルブタン酸エチルエステル２．３３ｇを油状
物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１１−１．２１（３Ｈ，ｍ），１．２９−１．６２
（８Ｈ，ｍ），２．０８−２．３３（３Ｈ，ｍ），２．
５３−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９５（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝５．６，１３．９Ｈｚ），３．１０−３．４６（５
Ｈ，ｍ），４．０３−４．１８（２Ｈ，ｍ），５．１０
（２Ｈ，ｓ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１７
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．２３ｇをメタノール８０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［（４−トリフルオロメチルフェニル）メトキシ］フェ
ニル］メチルブタン酸１．６５ｇを得た。融点１２５〜
１２６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．２０−１．６１（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．３１（３Ｈ，ｍ），２．４１−３．００（４Ｈ，
ｍ），３．１０−３．４０（４Ｈ，ｍ），５．１９（２
Ｈ，ｓ），６．９４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）４８９（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ30Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．０７ ６．１７ ２．８９ 計算値 ６６．２５ ６．１８ ２．８６
【００９１】実施例３３ ｐ−トルエンスルホン酸 ３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）プロピルエステル３．５ｇをアセトニトリ
ル６０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．８
７ｇおよび炭酸カリウム１．６６ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロポキシ］フェニル］メチルブタン酸エチ
ルエステル２．６８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３０−
１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．３３（５Ｈ，
ｍ），２．５２−３．００（５Ｈ，ｍ），３．１１−
３．４８（５Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４５（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．５８ｇをメタノール８７ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．７ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキ
シ］フェニル］メチルブタン酸２．２０ｇを得た。融点
１２４〜１２５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６６（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．３０
（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．
６４−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ+）。元素分析値：Ｃ
29Ｈ34Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３４ ６．７２ ２．７３ 計算値 ６７．３０ ６．６２ ２．７１
ルフェニル）プロピルエステル３．５ｇをアセトニトリ
ル６０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル２．８
７ｇおよび炭酸カリウム１．６６ｇを加え、一夜還流し
た。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製し４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロポキシ］フェニル］メチルブタン酸エチ
ルエステル２．６８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．３０−
１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．３３（５Ｈ，
ｍ），２．５２−３．００（５Ｈ，ｍ），３．１１−
３．４８（５Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），
６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４５（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．５８ｇをメタノール８７ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．７ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［３−（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキ
シ］フェニル］メチルブタン酸２．２０ｇを得た。融点
１２４〜１２５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６６（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．３０
（５Ｈ，ｍ），２．３８−２．５６（２Ｈ，ｍ），２．
６４−３．５０（８Ｈ，ｍ），３．９３（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６．６Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ+）。元素分析値：Ｃ
29Ｈ34Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３４ ６．７２ ２．７３ 計算値 ６７．３０ ６．６２ ２．７１
【００９２】実施例３４ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル２．５５ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素１ｇの存在下、室温にて３気圧の水素下
で攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−インド
リル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．３８ｇを黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．６６
（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．
５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８−３．５０（５
Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。 得られた化合物１．１ｇをメタノール４５ｍＬに溶解
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍＬを加えて、
一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、ク
エン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−インドリ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．９６ｇ得た。融点１２６〜１２８℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１５−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．９６−
２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３７−３．４５（８Ｈ，
ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），６．９５−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．９２ ７．２５ ５．８９ 計算値 ７２．７０ ７．２６ ５．８９
−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル２．５５ｇをエタノール５０ｍＬに溶解し、１０％パ
ラジウム−炭素１ｇの存在下、室温にて３気圧の水素下
で攪拌した。触媒を濾去後、濾液を濃縮し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル＝７：３）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−インド
リル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．３８ｇを黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．２０（３Ｈ，ｍ），１．２５−１．６６
（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３０（３Ｈ，ｍ），２．
５０−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９３（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．０８−３．５０（５
Ｈ，ｍ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２５
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ），４．５１（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈ
ｚ），６．７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
０−７．２９（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ）。 得られた化合物１．１ｇをメタノール４５ｍＬに溶解
し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍＬを加えて、
一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、ク
エン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−インドリ
ル）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．９６ｇ得た。融点１２６〜１２８℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１５−１．６０（８Ｈ，ｍ），１．９６−
２．２８（３Ｈ，ｍ），２．３７−３．４５（８Ｈ，
ｍ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５
５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），６．７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），６．９５−７．１８（４Ｈ，ｍ），７．４１
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．０６（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ4・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．９２ ７．２５ ５．８９ 計算値 ７２．７０ ７．２６ ５．８９
【００９３】実施例３５ ２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イ
ル）エタノール１．５０ｇおよびｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド１．５４ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．２４ｍＬを加え室温にて一夜
放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル４０ｍＬ
に溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−
２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．２１ｇおよび炭
酸カリウム１．２８ｇを加え、一夜還流した。反応液を
濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル１．９０ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．６２（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
１（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０−
２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（３Ｈ，
ｍ），３．０８−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．０２−
４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．４ｍＬを加
えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸１．３６ｇを得た。融点１１８〜１
２０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６２（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２
６（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４０−
２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，１１．９Ｈｚ），２．８７−３．４８（８Ｈ，
ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２−７．４７（３Ｈ，
ｍ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．９３ ７．１４ ５．４２ 計算値 ７２．０７ ７．０２ ５．４２
ル）エタノール１．５０ｇおよびｐ−トルエンスルホニ
ルクロリド１．５４ｇをジクロロメタン４０ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．２４ｍＬを加え室温にて一夜
放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル４０ｍＬ
に溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−
２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．２１ｇおよび炭
酸カリウム１．２８ｇを加え、一夜還流した。反応液を
濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水
で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチル
エステル１．９０ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１３−１．６２（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
１（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５０−
２．８２（２Ｈ，ｍ），２．８９−３．００（３Ｈ，
ｍ），３．０８−３．４５（５Ｈ，ｍ），４．０２−
４．１７（２Ｈ，ｍ），４．２２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
６Ｈｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４６（３Ｈ，ｍ），７．９３−８．０３（２Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．９ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．４ｍＬを加
えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニ
ル−４−オキサゾリル）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸１．３６ｇを得た。融点１１８〜１
２０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６２（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．２
６（３Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４０−
２．５２（２Ｈ，ｍ），２．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
９．２，１１．９Ｈｚ），２．８７−３．４８（８Ｈ，
ｍ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２−７．４７（３Ｈ，
ｍ），７．９４−７．９９（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５１７（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．９３ ７．１４ ５．４２ 計算値 ７２．０７ ７．０２ ５．４２
【００９４】実施例３６ ２−ピリジンエタノール０．７４ｇおよびｐ−トルエン
スルホニルクロリド１．２４ｇをジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン１．７ｍＬを加え室温に
て一夜放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル３
０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メ
チル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇお
よび炭酸カリウム１．０４ｇを加え、一夜還流した。反
応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−２−［４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチルブタン酸エチルエステル０．６０ｇを油状物
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１２−１．６４（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
２（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．８１（２Ｈ，ｍ），
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），
３．０８−３．４４（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．１７
（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．２９
（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４６４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．６０ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−（２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチルブタン
酸０．３４ｇを得た。融点１０５〜１０６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７
（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．
６３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．４７（８
Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３２（２
Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４３６（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２７ ７．４５ ６．４２ 計算値 ７１．５３ ７．３９ ６．４２
スルホニルクロリド１．２４ｇをジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン１．７ｍＬを加え室温に
て一夜放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル３
０ｍＬに溶解し、４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）メ
チル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇお
よび炭酸カリウム１．０４ｇを加え、一夜還流した。反
応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−２−［４−［２−（２−ピリジル）エトキシ］フェニ
ル］メチルブタン酸エチルエステル０．６０ｇを油状物
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１２−１．６４（１１Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
２（３Ｈ，ｍ），２．５２−２．８１（２Ｈ，ｍ），
２．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），
３．０８−３．４４（７Ｈ，ｍ），４．０２−４．１７
（２Ｈ，ｍ），４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１０−７．２９
（２Ｈ，ｍ），７．５８−７．６７（１Ｈ，ｍ），８．
５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４６４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．６０ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．６ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−（２−ピリジル）エトキシ］フェニル］メチルブタン
酸０．３４ｇを得た。融点１０５〜１０６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．２７
（３Ｈ，ｍ），２．３６−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．
６３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８９−３．４７（８
Ｈ，ｍ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３２（２
Ｈ，ｍ），７．５９−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．５６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）
４３６（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２７ ７．４５ ６．４２ 計算値 ７１．５３ ７．３９ ６．４２
【００９５】原料製造例８ ４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル１．８０ｇをＤＭＦ１０ｍＬに
溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油含有）０．２２
ｇを室温にて加え３０分攪拌した。反応液を０℃に冷却
し、メタンスルホン酸２−（Ｎ−メチル−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ）エチルエステル１．５２ｇを加
え、８０℃にて一夜攪拌した。反応液を水と酢酸エチル
に分配し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル１．２２ｇを油状物として得
た。得られた化合物１．７ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液１０ｍＬに溶解し、５時間室温にて放置した。反応液
を濃縮後、エーテルを加えて良く振り混ぜ、溶媒を留去
した。この操作を４回繰り返し４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（メ
チルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル塩酸塩１．３５ｇを得た。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル１．８０ｇをＤＭＦ１０ｍＬに
溶解し、水素化ナトリウム（６０％鉱油含有）０．２２
ｇを室温にて加え３０分攪拌した。反応液を０℃に冷却
し、メタンスルホン酸２−（Ｎ−メチル−第３級ブトキ
シカルボニルアミノ）エチルエステル１．５２ｇを加
え、８０℃にて一夜攪拌した。反応液を水と酢酸エチル
に分配し、有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１）で精製し４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２−（Ｎ−第３級ブトキシカルボニル−Ｎ−メ
チルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル１．２２ｇを油状物として得
た。得られた化合物１．７ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶
液１０ｍＬに溶解し、５時間室温にて放置した。反応液
を濃縮後、エーテルを加えて良く振り混ぜ、溶媒を留去
した。この操作を４回繰り返し４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（メ
チルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソ
ブタン酸エチルエステル塩酸塩１．３５ｇを得た。
【００９６】実施例３７ ４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．３５ｇ、２−クロロベンズオキサゾール０．３４ｍ
Ｌ、およびトリエチルアミン１．３ｍＬをＴＨＦ２０ｍ
Ｌに加え、一夜室温にて攪拌した。析出する結晶を濾過
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベ
ンズオキサゾリル）アミノ）エトキシ］フェニル］メチ
ル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．５８ｇを油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３１（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．０７−
３．４６（８Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７７−６．８１
（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．
３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）５３３（Ｍ +）。 得られたエステル化合物１．５ｇをメタノール４０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．２ｍＬを加
えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ）エトキ
シ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．１３ｇ
を得た。融点１５０〜１５２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１９−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．２７（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．５２（２Ｈ，
ｍ），２．６０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．０５−
３．３０（６Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２−
７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１
２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．４６ ７．０６ ８．２１ 計算値 ６８．８９ ６．９８ ８．３１
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．３５ｇ、２−クロロベンズオキサゾール０．３４ｍ
Ｌ、およびトリエチルアミン１．３ｍＬをＴＨＦ２０ｍ
Ｌに加え、一夜室温にて攪拌した。析出する結晶を濾過
し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で
精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベ
ンズオキサゾリル）アミノ）エトキシ］フェニル］メチ
ル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．５８ｇを油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．３０−
１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０６−２．３１（３Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．２Ｈｚ），３．０７−
３．４６（８Ｈ，ｍ），３．９４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．０３−４．１６（２Ｈ，ｍ），４．２４
（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．７７−６．８１
（２Ｈ，ｍ），６．９５−７．２５（５Ｈ，ｍ），７．
３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）５３３（Ｍ +）。 得られたエステル化合物１．５ｇをメタノール４０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．２ｍＬを加
えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解
し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ）エトキ
シ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．１３ｇ
を得た。融点１５０〜１５２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．１９−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．００−
２．２７（３Ｈ，ｍ），２．３７−２．５２（２Ｈ，
ｍ），２．６０−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．０５−
３．３０（６Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
６．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９２−
７．１５（４Ｈ，ｍ），７．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），７．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ），１
２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．４６ ７．０６ ８．２１ 計算値 ６８．８９ ６．９８ ８．３１
【００９７】実施例３８ ４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．８ｇ、２−クロロピリジン２．５ｇを１２０℃にて
一夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−２−ピリジ
ルアミノ）エトキシ］フェニル］メチルブタン酸エチル
エステル１．５８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−
１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．３３（３Ｈ，
ｍ），２．５１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．９６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０３−４．１８（４
Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−
７．４９（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．５５ｇをメタノール２０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０を加え
て、室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］フ
ェニル］メチルブタン酸１００ｍｇを得た。融点１１７
〜１２０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．００−２．２
８（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），
２．６６−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，
ｓ），３．０９−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．８９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．
８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，
ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈ
ｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．１８ ７．６５ ８．８７ 計算値 ６８．９８ ７．６１ ８．９４
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．８ｇ、２−クロロピリジン２．５ｇを１２０℃にて
一夜攪拌した。反応液をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）で精製し４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−２−ピリジ
ルアミノ）エトキシ］フェニル］メチルブタン酸エチル
エステル１．５８ｇを油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２９−
１．６５（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．３３（３Ｈ，
ｍ），２．５１−２．８０（２Ｈ，ｍ），２．９４（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．６，１３．９Ｈｚ），３．９６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．０３−４．１８（４
Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−
７．４９（１Ｈ，ｍ），８．１１−８．１６（１Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．５５ｇをメタノール２０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２．０を加え
て、室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキシ］フ
ェニル］メチルブタン酸１００ｍｇを得た。融点１１７
〜１２０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２０−１．６０（８Ｈ，ｍ），２．００−２．２
８（３Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（１Ｈ，ｍ），
２．６６−２．９８（３Ｈ，ｍ），３．０７（３Ｈ，
ｓ），３．０９−３．３６（５Ｈ，ｍ），３．８９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
５．９Ｈｚ），６．５５−６．６５（２Ｈ，ｍ），６．
８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０７（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５−７．５２（１Ｈ，
ｍ），８．０７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，５．３Ｈ
ｚ），１２．１０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ35Ｎ3Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．１８ ７．６５ ８．８７ 計算値 ６８．９８ ７．６１ ８．９４
【００９８】実施例３９ ４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．０ｇ、ペラルゴン酸０．３５ｇ、およびトリエチル
アミン１．２ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬ溶解し、０℃にてＢ
ＯＰ試薬１．０７ｇを加え、一夜室温にて攪拌した。反
応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ノナノイルアミノ）エトキシ］フェニル］
メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル０．６１ｇ
を油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−
１．７０（２３Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（５Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８７−
３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４４（８Ｈ，
ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．００−
４．１７（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．８２（２Ｈ，
ｍ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５３３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．６０ｇをメタノール１５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．４１ｇを得た。融点８２〜８５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐ
ｍ） ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１
０−１．６０（２０Ｈ，ｍ），２．００−２．５５（６
Ｈ，ｍ），２．６０−３．４５（１０Ｈ，ｍ），３．５
１−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（４
Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１０
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ48Ｎ2Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９４ ９．２３ ５．１７ 計算値 ６９．８３ ９．１７ ５．２５
−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩
１．０ｇ、ペラルゴン酸０．３５ｇ、およびトリエチル
アミン１．２ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬ溶解し、０℃にてＢ
ＯＰ試薬１．０７ｇを加え、一夜室温にて攪拌した。反
応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：２）で精製し４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−
メチル−Ｎ−ノナノイルアミノ）エトキシ］フェニル］
メチル−４−オキソブタン酸エチルエステル０．６１ｇ
を油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１２−
１．７０（２３Ｈ，ｍ），２．１０−２．４７（５Ｈ，
ｍ），２．５２−２．８３（２Ｈ，ｍ），２．８７−
３．００（１Ｈ，ｍ），３．１０−３．４４（８Ｈ，
ｍ），３．６５−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．００−
４．１７（４Ｈ，ｍ），６．７２−６．８２（２Ｈ，
ｍ），７．０１−７．１２（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５３３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物０．６０ｇをメタノール１５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１．５ｍＬを
加えて、一夜放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶
解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．４１ｇを得た。融点８２〜８５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６、ｐｐ
ｍ） ０．８５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１
０−１．６０（２０Ｈ，ｍ），２．００−２．５５（６
Ｈ，ｍ），２．６０−３．４５（１０Ｈ，ｍ），３．５
１−３．７１（２Ｈ，ｍ），３．９５−４．１２（４
Ｈ，ｍ），６．８４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），１２．１０
（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ48Ｎ2Ｏ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９４ ９．２３ ５．１７ 計算値 ６９．８３ ９．１７ ５．２５
【００９９】実施例４０ ２−（５−エチル−２−ピリジル）エタノール０．９１
ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およ
びトリエチルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル
３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流し
た。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１．１）により精製し（Ｅ）−２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．０９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６７（１４Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
６−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４９０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．０８ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍＬを
加えて、４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し（Ｅ）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸
０．８０ｇを得た。融点１５０〜１５１℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．２８−
１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３６（２Ｈ，
ｍ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．５６
（６Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９０
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．４９ ７．３６ ５．９７ 計算値 ７２．７０ ７．４１ ６．０６
ｇ、ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およ
びトリエチルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍ
Ｌに溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル
３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流し
た。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、
有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１．１）により精製し（Ｅ）−２−
［４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］
ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．０９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６７（１４Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．６３（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），３．２３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
６−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．０，７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．３
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／
ｚ）４９０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．０８ｇをメタノール３０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．３ｍＬを
加えて、４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し（Ｅ）−２−［４−［２−（５−エチル−２−ピリジ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸
０．８０ｇを得た。融点１５０〜１５１℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），１．２８−
１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３６（２Ｈ，
ｍ），２．６５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），３．２
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３１−３．５６
（６Ｈ，ｍ），４．３８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），４．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．９
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９
Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．０Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９０
（Ｍ+）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．４９ ７．３６ ５．９７ 計算値 ７２．７０ ７．４１ ６．０６
【０１００】実施例４１ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［２−（１−イ
ンドリル）エトキシ］フェニル−３−ブテン酸６．５
ｇ，シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩２．６７
ｇ，およびトリエチルアミン６．９ｍＬをＤＭＦ６５ｍ
Ｌに溶解し、０℃にてＢＯＰ試薬７．６６ｇを加え室温
にて一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−
２−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル４．３１ｇを得た。融点１３１〜１３２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０４−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５９（６Ｈ，ｍ），
４．１７−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０５−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８３（１Ｈ，ｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）５００（Ｍ+）。 得られた化合物０．７３ｇをエタノール２０ｍＬに溶解
し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液１．５ｍＬを加えて、一
夜還流した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエ
ン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−イン
ドリル）エトキシ］ベンジリデン）−４−オキソブタン
酸０．５３ｇ得た。融点１５４〜１５６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２２−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
３（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．５７（６Ｈ，ｍ），
４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．９６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−
７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），１２．
３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．４１ ６．８２ ５．８７ 計算値 ７３．７０ ６．８３ ５．９３
ンドリル）エトキシ］フェニル−３−ブテン酸６．５
ｇ，シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩２．６７
ｇ，およびトリエチルアミン６．９ｍＬをＤＭＦ６５ｍ
Ｌに溶解し、０℃にてＢＯＰ試薬７．６６ｇを加え室温
にて一夜攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝３：２）で精製
し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−
２−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル４．３１ｇを得た。融点１３１〜１３２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０４−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．３０−２．５９（６Ｈ，ｍ），
４．１７−４．３３（４Ｈ，ｍ），４．５３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
６Ｈｚ），６．８３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０５−７．４６（６Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ）７．８３（１Ｈ，ｓ）。質量分析
値（ｍ／ｚ）５００（Ｍ+）。 得られた化合物０．７３ｇをエタノール２０ｍＬに溶解
し、２Ｎ水酸化カリウム水溶液１．５ｍＬを加えて、一
夜還流した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエ
ン酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［２−（１−イン
ドリル）エトキシ］ベンジリデン）−４−オキソブタン
酸０．５３ｇ得た。融点１５４〜１５６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２２−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
３（２Ｈ，ｍ），３．１４−３．５７（６Ｈ，ｍ），
４．３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．５７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
３．３Ｈｚ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），６．９６−７．１８（２Ｈ，ｍ），７．３０−
７．６０（５Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｓ），１２．
３０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．４１ ６．８２ ５．８７ 計算値 ７３．７０ ６．８３ ５．９３
【０１０１】実施例４２ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１０ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩４．１ｇおよびトリエチル
アミン６．４ｍＬをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ
試薬１１．２ｇを０℃にて加えた。同温で３時間攪拌し
た後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１０．２ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），１．９３−２．４
５（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７−４．３３（２
Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），７．９２−８．０６（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１０ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５５ｍＬをメタノール３００ｍＬに溶解し、
６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸
性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で
精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸５．７ｇを得た。融点１１８
〜１２０℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３
Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９３−８．０１
（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１５（ＦＡ
Ｂ+）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．１５ ６．６７ ５．３３ 計算値 ７２．３５ ６．６６ ５．４４
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１０ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩４．１ｇおよびトリエチル
アミン６．４ｍＬをＤＭＦ２００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ
試薬１１．２ｇを０℃にて加えた。同温で３時間攪拌し
た後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝３：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１０．２ｇをアモルファスとして得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），１．９３−２．４
５（７Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（４Ｈ，ｍ），３．６９（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．１７−４．３３（２
Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３４−７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），７．９２−８．０６（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５４２（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１０ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５５ｍＬをメタノール３００ｍＬに溶解し、
６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を希塩酸で酸
性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽和
食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９７：３）で
精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−
フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸５．７ｇを得た。融点１１８
〜１２０℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．２５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．４８（３
Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ），７．９３−８．０１
（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１５（ＦＡ
Ｂ+）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．１５ ６．６７ ５．３３ 計算値 ７２．３５ ６．６６ ５．４４
【０１０２】実施例４３ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−（４−フ
ルオロベンジルオキシ）フェニル］−３−ブテン酸７．
５ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩３．０
ｇおよびトリエチルアミン５．１ｍＬをＤＭＦ１００ｍ
Ｌに溶解し、ＢＯＰ試薬９．０ｇを氷冷下にて加えた。
同温度で１．５時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−（４−フルオロベン
ジルオキシ）ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル６．５ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０３（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３３
−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４６４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物６．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２１ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶解
し、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とし、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取し（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデン］−４−
オキソブタン酸３．８ｇを白色粉末結晶として得た。融
点１６０〜１６２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５８（６Ｈ，ｍ），５．
０４（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ28ＮＯ4Ｆとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．７３ ６．４５ ３．１０ 計算値 ７１．３８ ６．４５ ３．２０
ルオロベンジルオキシ）フェニル］−３−ブテン酸７．
５ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩３．０
ｇおよびトリエチルアミン５．１ｍＬをＤＭＦ１００ｍ
Ｌに溶解し、ＢＯＰ試薬９．０ｇを氷冷下にて加えた。
同温度で１．５時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−（４−フルオロベン
ジルオキシ）ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチ
ルエステル６．５ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．３６−３．７２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），５．０３（２
Ｈ，ｓ），６．９０−７．１３（４Ｈ，ｍ），７．３３
−７．４９（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量
分析値（ｍ／ｚ）４６４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物６．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２１ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶解
し、６０℃で２．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸
で酸性とし、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、析出する結晶を濾取し（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
（４−フルオロベンジルオキシ）ベンジリデン］−４−
オキソブタン酸３．８ｇを白色粉末結晶として得た。融
点１６０〜１６２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５８（６Ｈ，ｍ），５．
０４（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
３−７．４５（４Ｈ，ｍ），７．８８（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ26Ｈ28ＮＯ4Ｆとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．７３ ６．４５ ３．１０ 計算値 ７１．３８ ６．４５ ３．２０
【０１０３】実施例４４ ｐ−トルエンスルホン酸 ２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）エチルエステル２．０６ｇをアセトニトリ
ル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチルエ
ステル１．７９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−
１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３７（２Ｈ，
ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
４−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（４
Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）５２９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．７９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを
加えて、６０℃で４時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）にて精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸１．２２ｇを得た。融点１５８〜１
５９℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．２８−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．１９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ30Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３２ ５．９７ ２．７４ 計算値 ６７．０５ ６．０３ ２．７９
ルフェニル）エチルエステル２．０６ｇをアセトニトリ
ル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ
ベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［２−（４−トリフルオロメチル
フェニル）エトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチルエ
ステル１．７９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．２３−
１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３７（２Ｈ，
ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
４−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．１６−４．３０（４
Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．５７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）５２９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．７９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを
加えて、６０℃で４時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）にて精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−（４−トリフルオロメチルフェニル）エトキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸１．２２ｇを得た。融点１５８〜１
５９℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．１６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．２８−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．１９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ30Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３２ ５．９７ ２．７４ 計算値 ６７．０５ ６．０３ ２．７９
【０１０４】実施例４５ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［２−（１−イ
ンドリル）エトキシ］フェニル−３−ブテン酸３．５
ｇ，４−第３級ブチルピペリジン塩酸塩１．５８ｇ，お
よびトリエチルアミン２．５ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶
解し、０℃にてＢＯＰ試薬３．９３ｇを加え一夜攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し（Ｅ）−４−（４
−第３級ブチルピペリジン−１−イル）−２−［４−
［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．８ｇを黄色油状
物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０５−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
５−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５６（１
Ｈ，ｍ），２．８７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４９
（２Ｈ，ｓ），３．８６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．
２０−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ），４．６２−４．７８（１Ｈ，ｍ），
６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．２７（５
Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（１
Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．７ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍＬを加
えて、６０℃で５時間放置した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し（Ｅ）−４−（４−第３級ブチルピペリジン−
１−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．７３ｇ
得た。融点１６９〜１７０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１０−１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４０−
２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（１Ｈ，
ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．９６（１
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６３−
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．７４ ７．２７ ５．７９ 計算値 ７３．７４ ７．２４ ５．７３
ンドリル）エトキシ］フェニル−３−ブテン酸３．５
ｇ，４−第３級ブチルピペリジン塩酸塩１．５８ｇ，お
よびトリエチルアミン２．５ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶
解し、０℃にてＢＯＰ試薬３．９３ｇを加え一夜攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：１）で精製し（Ｅ）−４−（４
−第３級ブチルピペリジン−１−イル）−２−［４−
［２−（１−インドリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．８ｇを黄色油状
物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．０５−１．２７（３Ｈ，
ｍ），１．３１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
５−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３９−２．５６（１
Ｈ，ｍ），２．８７−３．０５（１Ｈ，ｍ），３．４９
（２Ｈ，ｓ），３．８６−４．００（１Ｈ，ｍ），４．
２０−４．２９（４Ｈ，ｍ），４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝５．３Ｈｚ），４．６２−４．７８（１Ｈ，ｍ），
６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ），６．８２（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０８−７．２７（５
Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８１（１
Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５１６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．７ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍＬを加
えて、６０℃で５時間放置した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し（Ｅ）−４−（４−第３級ブチルピペリジン−
１−イル）−２−［４−［２−（１−インドリル）エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．７３ｇ
得た。融点１６９〜１７０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１０−１．３０（３Ｈ，
ｍ），１．６０−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．４０−
２．５６（１Ｈ，ｍ），２．８７−３．０３（１Ｈ，
ｍ），３．５０（２Ｈ，ｓ），３．８２−３．９６（１
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），
４．５２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．６３−
４．７８（１Ｈ，ｍ），６．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．
３Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．０８−７．３２（５Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｓ），９．１１（１Ｈ，ｂ
ｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７３．７４ ７．２７ ５．７９ 計算値 ７３．７４ ７．２４ ５．７３
【０１０５】実施例４６ ４−トリフルオロメチルベンジルブロミド０．８５ｍＬ
をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを
加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸
エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）メトキシベンジリデン］ブタン酸
エチルエステル１．８９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１４（２
Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）５２９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．８９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．５ｍＬを
加えて、６０℃で３時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（４−
トリフルオロメチルフェニル）メトキシベンジリデン］
ブタン酸１．５９ｇを得た。融点１６３〜１６４℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５７（６Ｈ，ｍ），５．
１４（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８７（Ｍ
＋）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ28Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．１１ ５．６６ ２．９５ 計算値 ６６．５２ ５．７９ ２．８７
をアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを
加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸
エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝７：３）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（４−トリフル
オロメチルフェニル）メトキシベンジリデン］ブタン酸
エチルエステル１．８９ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．１４（２
Ｈ，ｓ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ
／ｚ）５２９（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．８９ｇをメタノール５０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．５ｍＬを
加えて、６０℃で３時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−（４−
トリフルオロメチルフェニル）メトキシベンジリデン］
ブタン酸１．５９ｇを得た。融点１６３〜１６４℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５７（６Ｈ，ｍ），５．
１４（２Ｈ，ｓ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．１
０（１Ｈ，ｂｒｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４８７（Ｍ
＋）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ28Ｆ3ＮＯ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．１１ ５．６６ ２．９５ 計算値 ６６．５２ ５．７９ ２．８７
【０１０６】実施例４７ ４−メトキシフェネチルアルコール０．９１ｇ、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（４−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．４ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
９（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３６−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
５（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９１
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．４ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍＬを加
えて、６０℃で４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸１．４０ｇを得た。融点１４１〜１４２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．１０．（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＮＯ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．０７ ３．１２ 計算値 ７２．５５ ７．１８ ３．０２
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル
＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（４−メトキシフェニル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．４ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
９（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３６−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．８０（３
Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
５（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９１
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．４ｇをメタノール８０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７．８ｍＬを加
えて、６０℃で４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（４−メトキシフ
ェニル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸１．４０ｇを得た。融点１４１〜１４２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．７９（３
Ｈ，ｓ），４．１４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），
６．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ），９．１０．（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33ＮＯ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．０７ ３．１２ 計算値 ７２．５５ ７．１８ ３．０２
【０１０７】原料製造例９ エタノール２０ｍＬに金属ナトリウム０．４２ｇを溶解
した後、こはく酸ジエチル３．１ｍＬおよび４−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルアミノ）
エトキシ］ベンズアルデヒド３．４ｇを加え、一夜還流
した。反応液をクエン酸水溶液に注ぎ、析出する油状物
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１００：０〜９９：１）で精製し（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−第
３級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］
−３−ブテン酸４．３ｇを褐色油状物として得た。得ら
れたカルボン酸４．３ｇをシス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．９ｇおよびトリエチルアミン２．９ｍ
ＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬５．１ｇを
氷冷下にて加えた。同温度で４時間攪拌した後、反応液
を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ベ
ンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル５．
１ｇを油状物として得た。得られたエステル化合物５．
１ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液に溶解し、室温で３時
間攪拌した。反応液を濃縮し、（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（メチルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４
−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩４．４ｇを褐色
無定形晶として得た。
した後、こはく酸ジエチル３．１ｍＬおよび４−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルアミノ）
エトキシ］ベンズアルデヒド３．４ｇを加え、一夜還流
した。反応液をクエン酸水溶液に注ぎ、析出する油状物
を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール
＝１００：０〜９９：１）で精製し（Ｅ）−３−エトキ
シカルボニル−４−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−第
３級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］フェニル］
−３−ブテン酸４．３ｇを褐色油状物として得た。得ら
れたカルボン酸４．３ｇをシス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．９ｇおよびトリエチルアミン２．９ｍ
ＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬５．１ｇを
氷冷下にて加えた。同温度で４時間攪拌した後、反応液
を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−第３級ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］ベ
ンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル５．
１ｇを油状物として得た。得られたエステル化合物５．
１ｇを４Ｎ塩酸−ジオキサン溶液に溶解し、室温で３時
間攪拌した。反応液を濃縮し、（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（メチルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４
−オキソブタン酸エチルエステル塩酸塩４．４ｇを褐色
無定形晶として得た。
【０１０８】実施例４８ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを
ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズオキサゾー
ル０．７４ｇのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃にて加え
た。同温度で１．５時間攪拌した後、室温に昇温し、３
時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］エトキシ］ベ
ンジリデン）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６８（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．６０（９Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１８−
４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９
Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈ
ｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、（Ｅ）−２−
［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾ
リル）アミノ］エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．４４ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１９０〜１９２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２７−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３４
（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．５４（９Ｈ，ｍ），３．
９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，
ｔ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．１６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．２２−
７．３８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．００ ６．６６ ８．３３ 計算値 ６９．１７ ６．６６ ８．３４
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを
ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズオキサゾー
ル０．７４ｇのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃にて加え
た。同温度で１．５時間攪拌した後、室温に昇温し、３
時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を濃縮した。残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−ベンズオキサゾリル）アミノ］エトキシ］ベ
ンジリデン）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５ｇを淡黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６８（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．３２−３．６０（９Ｈ，ｍ），
３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１８−
４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．００（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９
Ｈｚ），７．１６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈ
ｚ），７．２５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５３１（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液４．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、エーテルで洗浄した。水層をクエン酸で酸
性とした後、析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルで再結晶し、（Ｅ）−２−
［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ベンズオキサゾ
リル）アミノ］エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．４４ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１９０〜１９２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２７−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１４−２．３４
（２Ｈ，ｍ），３．２３−３．５４（９Ｈ，ｍ），３．
９６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２９（２Ｈ，
ｔ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．１６
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．３，７．９Ｈｚ），７．２２−
７．３８（４Ｈ，ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．００ ６．６６ ８．３３ 計算値 ６９．１７ ６．６６ ８．３４
【０１０９】実施例４９ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ
シ］フェニル］−３−ブテン酸５．１ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩２．４ｇおよびトリエチル
アミン３．６ｍＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ
試薬６．５ｇを氷冷下にて加えた。同温度で５時間攪拌
した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル６．７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３５−
３．５９（６Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．１７−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．４８
−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．
８５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
３，４，６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９１
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１５．２ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶
解し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解した。クエン酸で酸性とした後、析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．５ｇを淡
黄色粉末結晶として得た。融点１７１〜１７３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．
５８（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４
８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８，６Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．２１（１
Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５６ ７．１９ ８．８８ 計算値 ６９．９５ ７．１８ ９．０６
（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ
シ］フェニル］−３−ブテン酸５．１ｇ、シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン塩酸塩２．４ｇおよびトリエチル
アミン３．６ｍＬをＤＭＦ１００ｍＬに溶解し、ＢＯＰ
試薬６．５ｇを氷冷下にて加えた。同温度で５時間攪拌
した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を水
および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミ
ノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル６．７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．３５−
３．５９（６Ｈ，ｍ），３．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．１７−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．４８
−６．５８（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３５−７．４９（３Ｈ，ｍ），７．
８５（１Ｈ，ｓ），８．１５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．
３，４，６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）４９１
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１５．２ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶
解し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解した。クエン酸で酸性とした後、析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジル）アミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．５ｇを淡
黄色粉末結晶として得た。融点１７１〜１７３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６９（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．１４（３Ｈ，ｓ），３．２６−３．
５８（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈ
ｚ），４．２１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．４
８−６．６２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４６（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８，６Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．１１−８．２１（１
Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ33Ｎ3Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５６ ７．１９ ８．８８ 計算値 ６９．９５ ７．１８ ９．０６
【０１１０】実施例５０ ３，４−ジメトキシフェネチルアルコール１．１３ｇ、
ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびト
リエチルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに
溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０
ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジ
リデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９
ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反
応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝６：４）により精製し（Ｅ）−２−［４−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３７
ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．８６（３
Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２０
（４Ｈ，ｍ），６．７６−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．
８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋１+）。 得られたエステル化合物１．３７ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．９ｍＬを
加えて、４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し（Ｅ）−２−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸０．９７ｇを得た。融点１４２〜１４３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．８７（３
Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８２（３Ｈ，ｓ），６．８
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），９．１
０．（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ35ＮＯ6として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．５２ ７．２６ ２．８４ 計算値 ７０．５７ ７．１５ ２．８４
ｐ−トルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびト
リエチルアミン１．７ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに
溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０
ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジ
リデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９
ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反
応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層
を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝６：４）により精製し（Ｅ）−２−［４−［２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エトキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３７
ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．８６（３
Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．０６−４．２０
（４Ｈ，ｍ），６．７６−６．８５（３Ｈ，ｍ），６．
８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）４９２（Ｍ＋１+）。 得られたエステル化合物１．３７ｇをメタノール４０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３．９ｍＬを
加えて、４時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製
し（Ｅ）−２−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エトキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸０．９７ｇを得た。融点１４２〜１４３℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．０５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．８７（３
Ｈ，ｓ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．１７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８２（３Ｈ，ｓ），６．８
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），９．１
０．（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ35ＮＯ6として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．５２ ７．２６ ２．８４ 計算値 ７０．５７ ７．１５ ２．８４
【０１１１】実施例５１ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを
ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズチアゾール
０．８１ｇのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃にて加え
た、３時間還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−（４−［２− [Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ベンズチアゾリル）アミノ］エトキ
シ］ベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル０．６６ｇを褐色油状物として得た。得られたエステ
ル化合物０．６６ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
３．６ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解し、６０℃で４
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、ク
エン酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ベンズチアゾリル）アミノ］エトキシ］ベンジリ
デン］−４−オキソブタン酸０．３５ｇを淡黄色粉末結
晶として得た。融点１３４〜１３６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３
（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．８６ ６．４７ ７．７８ 計算値 ６７．０３ ６．４０ ８．０９
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．２ｇおよびトリエチルアミン１．５ｍＬを
ＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、２−クロロベンズチアゾール
０．８１ｇのＴＨＦ溶液（２０ｍＬ）を０℃にて加え
た、３時間還流した。反応液を濾過し、濾液を濃縮し
た。残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロ
ロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−２−（４−［２− [Ｎ−
メチル−Ｎ−（２−ベンズチアゾリル）アミノ］エトキ
シ］ベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル０．６６ｇを褐色油状物として得た。得られたエステ
ル化合物０．６６ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
３．６ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解し、６０℃で４
時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、ク
エン酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽
出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−ベンズチアゾリル）アミノ］エトキシ］ベンジリ
デン］−４−オキソブタン酸０．３５ｇを淡黄色粉末結
晶として得た。融点１３４〜１３６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．６８（８Ｈ，ｍ），２．１３−２．３３
（２Ｈ，ｍ），３．３０（３Ｈ，ｓ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２
３−７．３８（３Ｈ，ｍ），７．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
９．２Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ33Ｎ3Ｏ4Ｓとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．８６ ６．４７ ７．７８ 計算値 ６７．０３ ６．４０ ８．０９
【０１１２】実施例５２ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、ペラルゴン酸０．８１ｇおよびトリ
エチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、Ｂ
ＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。室温で３時間攪
拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイルアミノ）エトキシ］ベ
ンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
５９ｇを淡黄色油状物として得た。得られたエステル化
合物１．５９ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．
６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン
酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ノナノイルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸０．７６ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
融点９０〜９２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８−
１．７４（２２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．５７（５
Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．６８ ８．５７ ５．３８ 計算値 ７０．６９ ８．８０ ５．３２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、ペラルゴン酸０．８１ｇおよびトリ
エチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、Ｂ
ＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。室温で３時間攪
拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（Ｎ−メチル−Ｎ−ノナノイルアミノ）エトキシ］ベ
ンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
５９ｇを淡黄色油状物として得た。得られたエステル化
合物１．５９ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液８．
６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン
酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
ノナノイルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸０．７６ｇを淡黄色粉末結晶として得た。
融点９０〜９２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．１８−
１．７４（２２Ｈ，ｍ），２．１４−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．１５（２Ｈ，ｓ），３．３１−３．５７（５
Ｈ，ｓ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
４．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ46Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．６８ ８．５７ ５．３８ 計算値 ７０．６９ ８．８０ ５．３２
【０１１３】実施例５３ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６−（２−フ
ルオロフェニル）メトキシ−２−ナフチル］−３−ブテ
ン酸３．０ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸
塩１．３１ｇ、およびトリエチルアミン２．３ｍＬをＤ
ＭＦ１５ｍＬに溶解し、０℃にてＢＯＰ試薬３．５７ｇ
を加え、一夜攪拌した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を５％クエン酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）により精製し（Ｅ）−２−［６−（２−フルオロフ
ェニル）メトキシナフタレン−２−イルメチレン］−４
−（シス−ヘキサインドリン−２−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステルを１．７ｇ得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（２
Ｈ，ｓ），７．０４−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４８
−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（２Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．７ｇをメタノール５０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加
えて、６５℃にて４時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出す
る油状物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルで結
晶化し（Ｅ）−２−［６−（２−フルオロフェニル）メ
トキシナフタレン−２−イルメチレン］−４−（シス−
ヘキサインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸
１．１１ｇを得た。融点１８８〜１８９℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３２
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．６０（６Ｈ，ｍ），５．
２６（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（６Ｈ，ｍ），
７．４８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８
（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ30ＦＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．７７ ６．１４ ２．７６ 計算値 ７２．５６ ６．２９ ２．８２
ルオロフェニル）メトキシ−２−ナフチル］−３−ブテ
ン酸３．０ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸
塩１．３１ｇ、およびトリエチルアミン２．３ｍＬをＤ
ＭＦ１５ｍＬに溶解し、０℃にてＢＯＰ試薬３．５７ｇ
を加え、一夜攪拌した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を５％クエン酸、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝７：
３）により精製し（Ｅ）−２−［６−（２−フルオロフ
ェニル）メトキシナフタレン−２−イルメチレン］−４
−（シス−ヘキサインドリン−２−イル）−４−オキソ
ブタン酸エチルエステルを１．７ｇ得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（２Ｈ，ｍ），３．２５−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），５．２６（２
Ｈ，ｓ），７．０４−７．３９（５Ｈ，ｍ），７．４８
−７．６２（２Ｈ，ｍ），７．６７−７．８０（２Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．０３（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．７ｇをメタノール５０ｍＬ
に溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５．０ｍＬを加
えて、６５℃にて４時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、クエン酸を加えて酸性とした。析出す
る油状物をクロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルで結
晶化し（Ｅ）−２−［６−（２−フルオロフェニル）メ
トキシナフタレン−２−イルメチレン］−４−（シス−
ヘキサインドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸
１．１１ｇを得た。融点１８８〜１８９℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３２
（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．６０（６Ｈ，ｍ），５．
２６（２Ｈ，ｓ），７．０５−７．４５（６Ｈ，ｍ），
７．４８−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７８
（３Ｈ，ｍ），８．００（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ30ＦＮＯ4・１／２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．７７ ６．１４ ２．７６ 計算値 ７２．５６ ６．２９ ２．８２
【０１１４】実施例５４ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、２，３−ジメトキシ安息香酸０．９
３ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍ
Ｌに溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。
室温で３時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−２
−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメトキ
シベンゾイル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
４−オキソブタン酸エチルエステル１．７５ｇを淡黄色
油状物として得た。得られたエステル化合物１．７５ｇ
および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．１ｍＬをメタノ
ール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とし
た。析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメ
トキシベンゾイル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］
−４−オキソブタン酸１．１ｇを白色無定形固体として
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２２（２
Ｈ，ｓ），３．２９−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８０
−４．０６（８Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．７３−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．
０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３
９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ7として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３７ ７．２１ ４．７５ 計算値 ６７．６２ ６．９６ ５．０９
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、２，３−ジメトキシ安息香酸０．９
３ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍ
Ｌに溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。
室温で３時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し（Ｅ）−２
−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメトキ
シベンゾイル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
４−オキソブタン酸エチルエステル１．７５ｇを淡黄色
油状物として得た。得られたエステル化合物１．７５ｇ
および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．１ｍＬをメタノ
ール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とし
た。析出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−（２，３−ジメ
トキシベンゾイル）アミノ）エトキシ］ベンジリデン］
−４−オキソブタン酸１．１ｇを白色無定形固体として
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．０１（３Ｈ，ｓ），３．２２（２
Ｈ，ｓ），３．２９−３．５７（４Ｈ，ｍ），３．８０
−４．０６（８Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
５．３Ｈｚ），６．７３−６．９８（４Ｈ，ｍ），７．
０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．２４−７．３
９（２Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ7として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．３７ ７．２１ ４．７５ 計算値 ６７．６２ ６．９６ ５．０９
【０１１５】実施例５５ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル塩酸塩
２．３ｇ、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
０．９１ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ
３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加
えた。室温で５時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．０ｇを淡黄色無定形固体として得た。得られたエ
ステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で
６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、
クエン酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イルカルボニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．６２ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１０５〜
１０７℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５７（９Ｈ，ｍ），３．
９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１８−４．３
９（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５５（１
Ｈ，ｓ），７．７５−７．９１（３Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．６８ ６．２９ ４．９２ 計算値 ６８．１１ ６．２７ ５．１２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル塩酸塩
２．３ｇ、ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボン酸
０．９１ｇおよびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ
３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加
えた。室温で５時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾ
〔ｂ〕チオフェン−２−イルカルボニルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．０ｇを淡黄色無定形固体として得た。得られたエ
ステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液５．２ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で
６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、
クエン酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再
結晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−イルカルボニルアミ
ノ）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．６２ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１０５〜
１０７℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３８
（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．５７（９Ｈ，ｍ），３．
９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１８−４．３
９（２Ｈ，ｍ），６．９３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２３−７．４７（４Ｈ，ｍ），７．５５（１
Ｈ，ｓ），７．７５−７．９１（３Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ5Ｓとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．６８ ６．２９ ４．９２ 計算値 ６８．１１ ６．２７ ５．１２
【０１１６】実施例５６ ｐ−トルエンスルホン酸 ３−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）プロピルエステル２．１５ｇをアセトニト
リル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３）により精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチル
エステル２．１７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．１５ｇをメタノール６０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬを
加えて、６０℃で５時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸１．５６ｇを得た。融点１７９〜１
８０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．３６
（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ32Ｆ3ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．９１ ６．１９ ２．６７ 計算値 ６６．９７ ６．３０ ２．６９
ルフェニル）プロピルエステル２．１５ｇをアセトニト
リル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロキ
シベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．７９ｇ、炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキ
サン：酢酸エチル＝７：３）により精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−２−［４−［３−（４−トリフルオロメチル
フェニル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチル
エステル２．１７ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９７（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。質量分
析値（ｍ／ｚ）５４３（Ｍ+）。 得られたエステル化合物２．１５ｇをメタノール６０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６．０ｍＬを
加えて、６０℃で５時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：
１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［３−
（４−トリフルオロメチルフェニル）プロポキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸１．５６ｇを得た。融点１７９〜１
８０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０３−２．３６
（４Ｈ，ｍ），２．８８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５６（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５
４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．１７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ32Ｆ3ＮＯ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．９１ ６．１９ ２．６７ 計算値 ６６．９７ ６．３０ ２．６９
【０１１７】実施例５７ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍＬを
ＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、ベンゾイルクロリド０．５９
ｍＬを室温にて加えた。同温で３時間攪拌した後、反応
液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンゾイルアミノ］エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．１ｇを褐色油状
物として得た。得られたエステル化合物２．１ｇおよび
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｍＬをメタノール
５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を
濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析
出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ］エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．１７
ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１２４〜１２６
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７１（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３９
（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２３（４Ｈ，ｂｒｓ），
４．３０−４．５８（５Ｈ，ｍ），３．８８−４．０１
（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．
８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４９（７
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７３ ６．９０ ５．５９ 計算値 ７１．００ ６．９９ ５．７１
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍＬを
ＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、ベンゾイルクロリド０．５９
ｍＬを室温にて加えた。同温で３時間攪拌した後、反応
液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残
渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２− [Ｎ−メチル
−Ｎ−ベンゾイルアミノ］エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．１ｇを褐色油状
物として得た。得られたエステル化合物２．１ｇおよび
２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．２ｍＬをメタノール
５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を
濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析
出する油状物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
を酢酸エチル−ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
［４−［２− [Ｎ−メチル−Ｎ−ベンゾイルアミノ］エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．１７
ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１２４〜１２６
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７１（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３９
（２Ｈ，ｍ），３．０７−３．２３（４Ｈ，ｂｒｓ），
４．３０−４．５８（５Ｈ，ｍ），３．８８−４．０１
（２Ｈ，ｍ），４．２６−４．３８（２Ｈ，ｍ），６．
８９−７．００（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４９（７
Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７３ ６．９０ ５．５９ 計算値 ７１．００ ６．９９ ５．７１
【０１１８】実施例５８ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍＬを
ＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、シクロヘキサノイルクロリド
０．６８ｍＬを室温にて加えた。同温で３時間攪拌した
後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキサノイルアミノ）エトキシ］
ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル
２．１ｇを褐色油状物として得た。得られたエステル化
合物２．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．
０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン
酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキサノイルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］
−４−オキソブタン酸１．３１ｇを白色粉末結晶として
得た。融点１２９〜１３１℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．８８（１８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（１Ｈ，ｍ），
３．１８（２Ｈ，ｓ），３．２９−３．５８（７Ｈ，
ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１０ ７．９９ ５．５１ 計算値 ７０．１３ ８．１２ ５．６４
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇおよびトリエチルアミン２．１ｍＬを
ＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、シクロヘキサノイルクロリド
０．６８ｍＬを室温にて加えた。同温で３時間攪拌した
後、反応液を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ
−メチル−Ｎ−シクロヘキサノイルアミノ）エトキシ］
ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル
２．１ｇを褐色油状物として得た。得られたエステル化
合物２．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１２．
０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６０℃で３時間
攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解し、クエン
酸で酸性とした。析出する油状物を酢酸エチルで抽出
し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ヘキサンで再結
晶し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−
シクロヘキサノイルアミノ）エトキシ］ベンジリデン］
−４−オキソブタン酸１．３１ｇを白色粉末結晶として
得た。融点１２９〜１３１℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．８８（１８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
９（２Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（１Ｈ，ｍ），
３．１８（２Ｈ，ｓ），３．２９−３．５８（７Ｈ，
ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．１
４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ40Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．１０ ７．９９ ５．５１ 計算値 ７０．１３ ８．１２ ５．６４
【０１１９】実施例５９ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、４−第３級
ブチルピペリジン塩酸塩０．６７ｇおよびトリエチルア
ミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試
薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で１時間攪拌した
後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１００：０〜９９．５：０．５）で精
製し（Ｅ）−４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−
イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．４ｇを黄色無定形固
体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１２−１．２８（３Ｈ，
ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．９
２−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（４
Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４−８．０２（２Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５５８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（４−第３級ブチル
ピペリジン−１−イル）−２−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．８５ｇを淡黄色粉
末結晶として得た。融点１５０〜１５４℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．２９（３Ｈ，
ｍ），１．６７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，
ｓ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７−４．７８（１
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９
３−８．０１（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．２３ ７．１９ ５．０６ 計算値 ７２．４３ ７．２２ ５．２８
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、４−第３級
ブチルピペリジン塩酸塩０．６７ｇおよびトリエチルア
ミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試
薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で１時間攪拌した
後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム：メタノール＝１００：０〜９９．５：０．５）で精
製し（Ｅ）−４−（４−第３級ブチルピペリジン−１−
イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル
−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．４ｇを黄色無定形固
体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１２−１．２８（３Ｈ，
ｍ），１．３２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），１．６
８−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），
２．４５−２．５７（１Ｈ，ｍ），２．９８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，ｓ），３．９
２−４．０３（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３１（４
Ｈ，ｍ），４．６８−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．８９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９−７．４８（３Ｈ，ｍ），
７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９４−８．０２（２Ｈ，
ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５５８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
ヘキサンで再結晶し、（Ｅ）−４−（４−第３級ブチル
ピペリジン−１−イル）−２−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．８５ｇを淡黄色粉
末結晶として得た。融点１５０〜１５４℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（９Ｈ，ｓ），１．１１−１．２９（３Ｈ，
ｍ），１．６７−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），２．４６−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．９９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，
ｓ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６７−４．７８（１
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．９
３−８．０１（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ38Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．２３ ７．１９ ５．０６ 計算値 ７２．４３ ７．２２ ５．２８
【０１２０】実施例６０ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、４−イソプ
ロピルピペリジン塩酸塩０．６２ｇおよびトリエチルア
ミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試
薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で３．５時間攪拌
した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：０〜９９．５：０．５）で精製し
（Ｅ）−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イ
ル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．０ｇを黄色油状物とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９−
１．３７（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５４（１Ｈ，
ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，
ｓ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１７−
４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．７５（１Ｈ，
ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．４７
（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１−８．
０１（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４４
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（４−
イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．４６
ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１１０〜１１２
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７−
１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５５（１Ｈ，
ｍ），１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，
ｓ），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７５（１
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９
２−８．０３（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．２１ ６．８２ ５．０１ 計算値 ７０．２３ ７．１３ ５．２８
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、４−イソプ
ロピルピペリジン塩酸塩０．６２ｇおよびトリエチルア
ミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試
薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で３．５時間攪拌
した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタ
ノール＝１００：０〜９９．５：０．５）で精製し
（Ｅ）−４−（４−イソプロピルピペリジン−１−イ
ル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．０ｇを黄色油状物とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０９−
１．３７（６Ｈ，ｍ），１．４０−１．５４（１Ｈ，
ｍ），１．６３−１．７８（２Ｈ，ｍ），２．３７（３
Ｈ，ｓ），２．４５−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．９８
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５２（２Ｈ，
ｓ），３．８７−３．９９（１Ｈ，ｍ），４．１７−
４．３０（４Ｈ，ｍ），４．６３−４．７５（１Ｈ，
ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６−７．４７
（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９１−８．
０１（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５４４
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（４−
イソプロピルピペリジン−１−イル）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．４６
ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点１１０〜１１２
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８９（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），１．０７−
１．３５（３Ｈ，ｍ），１．３８−１．５５（１Ｈ，
ｍ），１．６２−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．３８（３
Ｈ，ｓ），２．４８−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．９９
（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．５３（２Ｈ，
ｓ），３．８４−３．９６（１Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．６４−４．７５（１
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−
７．４８（３Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．９
２−８．０３（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．２１ ６．８２ ５．０１ 計算値 ７０．２３ ７．１３ ５．２８
【０１２１】実施例６１ ｐ−トルエンスルホン酸 ３−（３，５−ジ第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルエステル２．３
０ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム２．０７ｇ
を加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精
製し（Ｅ）−２−［４−［３−（３，５−ジ第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．６２ｇ
を得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（２９Ｈ，ｍ），２．００−２．３
８（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物２．６０ｇをメタノール６０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．０ｍＬを
加えて、５時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し（Ｅ）−２−［４−［３−（３，５−ジ第３級ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−ブタン酸１．４０ｇを得た。融
点１９４〜１９６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（２６Ｈ，ｍ），２．００−２．１
４（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３７（２Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５−
３．５７（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．３
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ36Ｈ49ＮＯ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．５５ ８．４６ ２．２７ 計算値 ７４．５１ ８．６０ ２．４１
ル−４−ヒドロキシフェニル）プロピルエステル２．３
０ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム２．０７ｇ
を加え、一夜還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）により精
製し（Ｅ）−２−［４−［３−（３，５−ジ第３級ブチ
ル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル２．６２ｇ
を得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（２９Ｈ，ｍ），２．００−２．３
８（４Ｈ，ｍ），２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３５−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．８９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｓ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物２．６０ｇをメタノール６０ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液９．０ｍＬを
加えて、５時間放置した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油状物をク
ロロホルムで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で
精製し（Ｅ）−２−［４−［３−（３，５−ジ第３級ブ
チル−４−ヒドロキシフェニル）プロポキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソ−ブタン酸１．４０ｇを得た。融
点１９４〜１９６℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（２６Ｈ，ｍ），２．００−２．１
４（４Ｈ，ｍ），２．１８−２．３７（２Ｈ，ｍ），
２．７２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２５−
３．５７（６Ｈ，ｍ），３．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．０５（１Ｈ，ｓ），６．９０（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９９（２Ｈ，ｓ），７．３
３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ36Ｈ49ＮＯ5・１／４Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．５５ ８．４６ ２．２７ 計算値 ７４．５１ ８．６０ ２．４１
【０１２２】実施例６２ ５−ブロモメチル−４−（４−クロロフェニル）−２−
メチルオキサゾール０．８０ｇおよび（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸
エチル１．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、炭
酸カリウム０．８５ｇを加え、３時間還流した。反応液
を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−２−［４−［４−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチル−５−オキサゾリル］メトキシベ
ンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５２ｇを黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３８−
３．６３（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（１
Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５６２（Ｍ +）。得ら
れたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液８．０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６
０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−２−［４−
［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキ
サゾリル］メトキシベンジリデン］−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタ
ン酸０．８２ｇを白色粉末結晶として得た。融点１２０
〜１２５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．
５７（６Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．４４
（４Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６４．９４ ５．８６ ５．１６ 計算値 ６５．１５ ６．０１ ５．０７
メチルオキサゾール０．８０ｇおよび（Ｅ）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−
（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸
エチル１．０ｇをアセトニトリル４０ｍＬに溶解し、炭
酸カリウム０．８５ｇを加え、３時間還流した。反応液
を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホル
ム）で精製し（Ｅ）−２−［４−［４−（４−クロロフ
ェニル）−２−メチル−５−オキサゾリル］メトキシベ
ンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル
１．５２ｇを黄色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１７−２．３
８（２Ｈ，ｍ），２．５２（３Ｈ，ｓ），３．３８−
３．６３（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
２Ｈｚ），５．１１（２Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８８（１
Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５６２（Ｍ +）。得ら
れたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液８．０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、６
０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水
に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−イ
ソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−２−［４−
［４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキ
サゾリル］メトキシベンジリデン］−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタ
ン酸０．８２ｇを白色粉末結晶として得た。融点１２０
〜１２５℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），３．３４−３．
５７（６Ｈ，ｍ），５．１２（２Ｈ，ｓ），７．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３３−７．４４
（４Ｈ，ｍ），７．６２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８９（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ31Ｎ2Ｏ5Ｃｌ・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６４．９４ ５．８６ ５．１６ 計算値 ６５．１５ ６．０１ ５．０７
【０１２３】実施例６３ ４−（４−クロロフェニル）−５−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−２−メチルオキサゾール０．７０ｇおよびト
リエチルアミン０．５９ｍＬをジクロロメタン２０ｍＬ
に溶解し、メタンスルホニルクロリド０．２４ｍＬを０
℃にて加え、室温にて１６時間攪拌放置した。反応液を
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチル１．０ｇおよび炭酸カリウム０．８５ｇを加
え、３時間還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチル
に分配し、有機層を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、（Ｅ）−２−（４−［３−[ ４−
（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキサゾリ
ル] プロポキシ］ベンジリデン）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．５１ｇを褐色無定形固体として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．５７（６
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５９０
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．１ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−２−［４−［３
−[ ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オ
キサゾリル］プロポキシ］ベンジリデン］−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．６７ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１５８〜１６０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１１−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．５７（６
Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−
７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｃｌとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．００ ６．３６ ４．９７ 計算値 ６８．２６ ６．２７ ４．９８
ロピル）−２−メチルオキサゾール０．７０ｇおよびト
リエチルアミン０．５９ｍＬをジクロロメタン２０ｍＬ
に溶解し、メタンスルホニルクロリド０．２４ｍＬを０
℃にて加え、室温にて１６時間攪拌放置した。反応液を
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残
渣をアセトニトリル５０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチル１．０ｇおよび炭酸カリウム０．８５ｇを加
え、３時間還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチル
に分配し、有機層を０．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、（Ｅ）−２−（４−［３−[ ４−
（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オキサゾリ
ル] プロポキシ］ベンジリデン）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．５１ｇを褐色無定形固体として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３
９（４Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．０５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．５７（６
Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５９０
（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．１ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−２−［４−［３
−[ ４−（４−クロロフェニル）−２−メチル−５−オ
キサゾリル］プロポキシ］ベンジリデン］−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキ
ソブタン酸０．６７ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１５８〜１６０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１１−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．０５（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．２７−３．５７（６
Ｈ，ｍ），３．４７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−
７．３９（４Ｈ，ｍ），７．５４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ35Ｎ2Ｏ5Ｃｌとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．００ ６．３６ ４．９７ 計算値 ６８．２６ ６．２７ ４．９８
【０１２４】実施例６４ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、２−ピリジンカルボン酸０．６３ｇ
およびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍＬに
溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。室温
で３時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
０〜９８：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−[ ２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）アミ
ノ］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル２．１６ｇを淡黄色油状物として得た。得
られたエステル化合物２．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１２．１ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９８：２）で精製し、（Ｅ）−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４
−[ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニ
ル）アミノ］エトキシ] ベンジリデン］−４−オキソブ
タン酸０．８５ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０
（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．６１（９Ｈ，ｍ），３．
９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．４２（３
Ｈ，ｍ），７．５７−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．５９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．８Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして 実測値 ６６．５２ ６．９２ ８．１４ 計算値 ６６．５８ ６．８８ ８．３２
−イル）−２−［４−［２−（メチルアミノ）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル塩酸塩２．３ｇ、２−ピリジンカルボン酸０．６３ｇ
およびトリエチルアミン１．４ｍＬをＴＨＦ３０ｍＬに
溶解し、ＢＯＰ試薬２．３ｇを氷冷下にて加えた。室温
で３時間攪拌した後、反応液を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：
０〜９８：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−[ ２−
［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニル）アミ
ノ］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル２．１６ｇを淡黄色油状物として得た。得
られたエステル化合物２．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液１２．１ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で６時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９８：２）で精製し、（Ｅ）−４−（シス
−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４
−[ ２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルカルボニ
ル）アミノ］エトキシ] ベンジリデン］−４−オキソブ
タン酸０．８５ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．４０
（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．６１（９Ｈ，ｍ），３．
９１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），３．９６（１Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），４．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
３Ｈｚ），４．３２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ），
６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），６．９３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２３−７．４２（３
Ｈ，ｍ），７．５７−７．８７（２Ｈ，ｍ），８．５９
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３，１７．８Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして 実測値 ６６．５２ ６．９２ ８．１４ 計算値 ６６．５８ ６．８８ ８．３２
【０１２５】実施例６５ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、エンド−４
−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2.6］ウンデカ−
８−エン塩酸塩０．７０ｇおよびトリエチルアミン０．
９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１．６
８ｇを０℃にて加えた。室温で１時間攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１００：０〜９９：１）で精製し（Ｅ）−４−（エ
ンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2.6］ウ
ンデカ−８−エン−４−イル）−２−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．８ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．
６７（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．１２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６２−３．７７（２
Ｈ，ｍ），４．１８−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．１８
−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．
８２（１Ｈ，ｓ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．８ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（エンド−
４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ
−８−エン−４−イル）−２−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．４９ｇを淡黄色粉
末結晶として得た。融点１７０〜１７２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５７
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．
７６（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈ
ｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈ
ｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．５
６−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．１７−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．
９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．４９（３Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８２−８．０４（２
Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．８７ ６．４５ ４．９８ 計算値 ７２．９７ ６．４０ ５．１６
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、エンド−４
−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2.6］ウンデカ−
８−エン塩酸塩０．７０ｇおよびトリエチルアミン０．
９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１．６
８ｇを０℃にて加えた。室温で１時間攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノー
ル＝１００：０〜９９：１）で精製し（Ｅ）−４−（エ
ンド−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2.6］ウ
ンデカ−８−エン−４−イル）−２−［４−［２−（５
−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．８ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．３７（５Ｈ，ｍ），１．４２−１．５４
（２Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．４２−２．
６７（４Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．１２−３．２７（２Ｈ，ｍ），３．３８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），３．６２−３．７７（２
Ｈ，ｍ），４．１８−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．１８
−６．３２（２Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２９−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．
８２（１Ｈ，ｓ），７．９１−８．０２（２Ｈ，ｍ）。
質量分析値（ｍ／ｚ）５６６（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．８ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（エンド−
４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ
−８−エン−４−イル）−２−［４−［２−（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．４９ｇを淡黄色粉
末結晶として得た。融点１７０〜１７２℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．３３（２Ｈ，ｍ），１．４２−１．５７
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．
７６（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈ
ｚ），３．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，１３．２Ｈ
ｚ），３．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ），３．５
６−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．１７−６．３３（２Ｈ，ｍ），６．
９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２７（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．４９（３Ｈ，
ｍ），７．８１（１Ｈ，ｓ），７．８２−８．０４（２
Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．８７ ６．４５ ４．９８ 計算値 ７２．９７ ６．４０ ５．１６
【０１２６】実施例６６ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、シス−４−
アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカン塩
酸塩０．７１ｇおよびトリエチルアミン０．９６ｍＬを
ＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１．６８ｇを０℃
にて加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を希
塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：０〜９９．５：０．５）で精製し（Ｅ）−４−
（シス−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］
ウンデカ−４−イル）−２−［４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
リデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル２．０ｇ
を黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７３（１３Ｈ，ｍ），２．２７−２．５
４（５Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．４３−６．７６（６Ｈ，ｍ），４．１７−
４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３１−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８５
（１Ｈ，ｓ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物２．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１０．６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（シス−４
−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−
４−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸０．７８ｇを淡黄色粉末結晶として
得た。融点１７８〜１８０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３３−１．７４（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．３９−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３−３．７７（６
Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．４９（３
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２−８．０２
（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．５４ ６．７３ ４．９６ 計算値 ７２．７０ ６．７５ ５．１４
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、シス−４−
アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカン塩
酸塩０．７１ｇおよびトリエチルアミン０．９６ｍＬを
ＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＢＯＰ試薬１．６８ｇを０℃
にて加えた。室温で１．５時間攪拌した後、反応液を希
塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝１
００：０〜９９．５：０．５）で精製し（Ｅ）−４−
（シス−４−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］
ウンデカ−４−イル）−２−［４−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジ
リデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル２．０ｇ
を黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７３（１３Ｈ，ｍ），２．２７−２．５
４（５Ｈ，ｍ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），６．４３−６．７６（６Ｈ，ｍ），４．１７−
４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３１−７．４９（５Ｈ，ｍ），７．８５
（１Ｈ，ｓ），７．９０−８．０５（２Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物２．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１０．６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
１００：０〜９９：１）で精製した。酢酸エチル−イソ
プロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（シス−４
−アザ−トリシクロ［５．２．２．０2,6］ウンデカ−
４−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸０．７８ｇを淡黄色粉末結晶として
得た。融点１７８〜１８０℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３３−１．７４（１０Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．３９−２．５４（２Ｈ，ｍ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．４３−３．７７（６
Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７−７．４９（３
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９２−８．０２
（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．５４ ６．７３ ４．９６ 計算値 ７２．７０ ６．７５ ５．１４
【０１２７】実施例６７ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、３−アザ−
スピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩０．７２ｇおよびト
リエチルアミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解
し、ＢＯＰ試薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で２
時間攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９９：１）で
精製し（Ｅ）−４−（３−アザ−スピロ［５．５］ウン
デカ−３−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７ｇを黄
色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．５３（１７Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
８−３．６４（６Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（４
Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２７
−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．
９１−８．０１（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５
７０（Ｍ＋）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルを加え、（Ｅ）−４−（３−
アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−２−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸０．０９ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．５８（１４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３７−
３．７９（６Ｈ，ｍ），４．２２−４．３７（２Ｈ，
ｍ），６．８６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−
７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．８３（１Ｈ，
ｍ），７．９２−８．０２（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．５６ ６．４０ ４．１５ 計算値 ７１．８５ ７．１３ ５．０８
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、３−アザ−
スピロ［５．５］ウンデカン塩酸塩０．７２ｇおよびト
リエチルアミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解
し、ＢＯＰ試薬１．６８ｇを０℃にて加えた。室温で２
時間攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和
食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；
クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９９：１）で
精製し（Ｅ）−４−（３−アザ−スピロ［５．５］ウン
デカ−３−イル）−２−［４−［２−（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７ｇを黄
色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．５３（１７Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），３．３
８−３．６４（６Ｈ，ｍ），４．２０−４．３１（４
Ｈ，ｍ），６．８５−６．９５（２Ｈ，ｍ），７．２７
−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），７．
９１−８．０１（２Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５
７０（Ｍ＋）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で１．５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状
物を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣に酢酸エチ
ル−イソプロピルエーテルを加え、（Ｅ）−４−（３−
アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−３−イル）−２−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸０．０９ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．５８（１４Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．９３−３．０７（２Ｈ，ｍ），３．３７−
３．７９（６Ｈ，ｍ），４．２２−４．３７（２Ｈ，
ｍ），６．８６−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２１−
７．４９（５Ｈ，ｍ），７．６８−７．８３（１Ｈ，
ｍ），７．９２−８．０２（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．５６ ６．４０ ４．１５ 計算値 ７１．８５ ７．１３ ５．０８
【０１２８】実施例６８ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、Ｎ−メチル
−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．５８ｇおよびトリエ
チルアミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、Ｂ
ＯＰ試薬１．６８ｇを０℃にて加えた。同温で１時間攪
拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
（Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．４ｇを黄色無定形固体
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８９（１４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．８２−３．０６（５Ｈ，ｍ），３．４４−
３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．３１（４Ｈ，
ｍ），６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２７−
７．４８（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，
ｍ），７．９２−８．０５（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．０８
ｇを淡緑色粉末結晶として得た。融点１５０〜１５５
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８７（１１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．８０−３．０７（５Ｈ，ｍ），３．４７−
３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，
ｍ），６．８５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２２−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（１Ｈ，
ｍ），７．９４−８．０３（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．３０ ６．５８ ５．０１ 計算値 ７１．０５ ６．８６ ５．５２
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］フェニル］−３−ブテン酸１．５ｇ、Ｎ−メチル
−シクロヘキシルアミン塩酸塩０．５８ｇおよびトリエ
チルアミン０．９６ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、Ｂ
ＯＰ試薬１．６８ｇを０℃にて加えた。同温で１時間攪
拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
（Ｅ）−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミ
ノ）−２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．４ｇを黄色無定形固体
として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８９（１４Ｈ，ｍ），２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．８２−３．０６（５Ｈ，ｍ），３．４４−
３．６６（２Ｈ，ｍ），４．０７−４．３１（４Ｈ，
ｍ），６．８２−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２７−
７．４８（５Ｈ，ｍ），７．７９−７．８５（１Ｈ，
ｍ），７．９２−８．０５（２Ｈ，ｍ）。質量分析値
（ｍ／ｚ）５３０（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．９ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸で酸性とした。析出する油状物を
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルで再結晶し、（Ｅ）−４−（Ｎ−
メチル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−２−［４−［２
−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸０．０８
ｇを淡緑色粉末結晶として得た。融点１５０〜１５５
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．００−１．８７（１１Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，
ｓ），２．８０−３．０７（５Ｈ，ｍ），３．４７−
３．８０（２Ｈ，ｍ），４．２０−４．４０（２Ｈ，
ｍ），６．８５−７．０２（２Ｈ，ｍ），７．２２−
７．５０（５Ｈ，ｍ），７．８２−７．８９（１Ｈ，
ｍ），７．９４−８．０３（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．３０ ６．５８ ５．０１ 計算値 ７１．０５ ６．８６ ５．５２
【０１２９】実施例６９ （Ｅ）−４−クロロメチル−５−メチル−２−フェニル
オキサゾ−ル１．０４ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶
解し、２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム
１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残
渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．５８ｇを
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３５−
３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９−７．４６（５Ｈ，
ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０３（２
Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５７ｇをメタノール４５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍＬを
加えて６０℃にて３時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルで結晶化し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）メトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸１．２４ｇを得た。融点１７８〜１７９
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．００−３．
５７（６Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０７（２Ｈ，
ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．５６ ６．４７ ５．４９ 計算値 ７１．９８ ６．４４ ５．６０
オキサゾ−ル１．０４ｇをアセトニトリル３０ｍＬに溶
解し、２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−（シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、炭酸カリウム
１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残
渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）
により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［（５−メチル−２
−フェニル−４−オキサゾリル）メトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．５８ｇを
得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．３５−
３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
３Ｈｚ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５９−７．４６（５Ｈ，
ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０３（２
Ｈ，ｍ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５２８（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．５７ｇをメタノール４５ｍ
Ｌに溶解し、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４．５ｍＬを
加えて６０℃にて３時間放置した。反応液を濃縮後、残
渣を水に溶解し、塩酸を加えて酸性とした。析出する油
状物を酢酸エチルで抽出し、水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、酢酸エチルで結晶化し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［（５−メチル−２−フェニル−
４−オキサゾリル）メトキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸１．２４ｇを得た。融点１７８〜１７９
℃。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３５
（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．００−３．
５７（６Ｈ，ｍ），５．０１（２Ｈ，ｓ），７．０３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３７（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０−７．５０（３Ｈ，ｍ），
７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９８−８．０７（２Ｈ，
ｍ），９．２０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．５６ ６．４７ ５．４９ 計算値 ７１．９８ ６．４４ ５．６０
【０１３０】実施例７０ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸３．７ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．５ｇおよびトリエチルアミン２．６ｍ
ＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）１．２６ｇおよび１−エチルー
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）１．７９ｇを０℃にて加え
た。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し
（Ｅ）−２−［４−［３−（５−エチル−２−ピリジ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．６９ｇを淡黄色の油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（１４Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３
４−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４６
（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５０
４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６８ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、
６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で酸性
とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
２−［４−［３−（５−エチル−２−ピリジル）プロポ
キシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸１．１１
ｇを得た。融点１３７〜１３８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１６−１．６９（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３
０−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．
４２（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値 ７２．６４ ７．３９ ５．７６ 計算値 ７２．４０ ７．６５ ５．８２
（５−エチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸３．７ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．５ｇおよびトリエチルアミン２．６ｍ
ＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、１−ヒドロキシベンゾト
リアゾール（ＨＯＢｔ）１．２６ｇおよび１−エチルー
３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩（ＥＤＣＩ・ＨＣｌ）１．７９ｇを０℃にて加え
た。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し
（Ｅ）−２−［４−［３−（５−エチル−２−ピリジ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．６９ｇを淡黄色の油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（１４Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．６２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３
４−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３５−７．４６
（３Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ）。質量分析値（ｍ／ｚ）５０
４（Ｍ+）。 得られたエステル化合物１．６８ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、
６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で酸性
とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
２−［４−［３−（５−エチル−２−ピリジル）プロポ
キシ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸１．１１
ｇを得た。融点１３７〜１３８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１６−１．６９（１１Ｈ，ｍ），２．１２−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．６４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），３．３
０−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．３
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４７（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ），８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ），１１．
４２（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ36Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％）Ｎ（％） 実測値 ７２．６４ ７．３９ ５．７６ 計算値 ７２．４０ ７．６５ ５．８２
【０１３１】実施例７１ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（５−メチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸３．０ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．２６ｇおよびトリエチルアミン２．２
ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ１．０６ｇお
よびＥＤＣＩ・ＨＣｌ１．５０ｇを０℃にて加えた。室
温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［３−（５−メチル−２−ピリジル）プロ
ポキシ］ベンジリデン］―４−オキソブタン酸エチルエ
ステル０．７７ｇを淡黄色の油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
９（７Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３４−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．７６ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２．３ｍＬをメタノール２３ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で
酸性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［３−（５−メチル−２−ピリジ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．４７ｇを得た。融点１５７〜１５８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．３７
（７Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０），
９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．１１ ７．４１５．９３ 計算値 ７２．００ ７．４４６．００
（５−メチル−２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］
−３−ブテン酸３．０ｇ、シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン塩酸塩１．２６ｇおよびトリエチルアミン２．２
ｍＬをＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ１．０６ｇお
よびＥＤＣＩ・ＨＣｌ１．５０ｇを０℃にて加えた。室
温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分
配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽
和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）で精製し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−［４−［３−（５−メチル−２−ピリジル）プロ
ポキシ］ベンジリデン］―４−オキソブタン酸エチルエ
ステル０．７７ｇを淡黄色の油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
９（７Ｈ，ｍ），２．９４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３４−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．３
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．７６ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液２．３ｍＬをメタノール２３ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で
酸性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣を酢酸エチルから再結晶することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［３−（５−メチル−２−ピリジ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．４７ｇを得た。融点１５７〜１５８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１２−２．３７
（７Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），７．３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，２．０Ｈｚ），７．８３
（１Ｈ，ｓ），８．４２（１Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０），
９．８４（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ34Ｎ2Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．１１ ７．４１５．９３ 計算値 ７２．００ ７．４４６．００
【０１３２】実施例７２ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［４−［３−
（２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］−３−ブテン
酸５．６６ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸
塩２．４７ｇおよびトリエチルアミン４．３ｍＬをＤＭ
Ｆ５０ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ２．０７ｇおよびＥＤＣ
Ｉ・ＨＣｌ２．９４ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪
拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒； 酢酸エ
チル）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［３−（２−ピリ
ジル）プロポキシ］ベンジリデン］―４−オキソブタン
酸エチルエステル２．７ｇを淡黄色の油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３３−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３−７．６４（１
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物２．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．５ｍＬをメタノール８５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で
酸性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［３−（２−ピリジル）プロポキ
シ］ベンジリデン］―４−オキソブタン酸２．４ｇを得
た。融点 １１０〜１１２℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１１−２．３８
（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５９（６Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１０−７。１５（２Ｈ，ｍ），７．
３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６−７．６
７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．２６６．０８ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
（２−ピリジル）プロポキシ］フェニル］−３−ブテン
酸５．６６ｇ、シス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸
塩２．４７ｇおよびトリエチルアミン４．３ｍＬをＤＭ
Ｆ５０ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ２．０７ｇおよびＥＤＣ
Ｉ・ＨＣｌ２．９４ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪
拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒； 酢酸エ
チル）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−２−［４−［３−（２−ピリ
ジル）プロポキシ］ベンジリデン］―４−オキソブタン
酸エチルエステル２．７ｇを淡黄色の油状物として得
た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３
８（４Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３３−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
６．６Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０８−７．２１（２Ｈ，ｍ），７．４１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５３−７．６４（１
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．５０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物２．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．５ｍＬをメタノール８５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層をクエン酸で
酸性とし、析出する油状物をクロロホルムで抽出し、飽
和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［３−（２−ピリジル）プロポキ
シ］ベンジリデン］―４−オキソブタン酸２．４ｇを得
た。融点 １１０〜１１２℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１１−２．３８
（４Ｈ，ｍ），３．０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３０−３．５９（６Ｈ，ｍ），４．０３（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．１０−７。１５（２Ｈ，ｍ），７．
３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６−７．６
７（１Ｈ，ｍ），７．８５（１Ｈ，ｓ），８．６０（１
Ｈ，ｄ、Ｊ＝１．３Ｈｚ），１０．１０（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．３７ ７．２６６．０８ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
【０１３３】実施例７３ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル０．７１ｇ、トリフェニ
ルホスフィン０．６６ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．１ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、室温にて２−
（２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エタノール０．４２ｇおよびトリエチルアミン０．
７０ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（Ｅ）
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−［４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル０．３５ｇを無色油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５−１．８６（２１Ｈ，ｍ）,１．９６−２．０
８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（４Ｈ，ｍ），
２．６２−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３４−３．６１（５Ｈ，
ｍ），４．０８−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．３４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．９ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．２０ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．８８（１８Ｈ，ｍ）,１．９７−２．０
９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７（４Ｈ，ｍ），
２．６３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６−３．５３（５Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３２ ７．７４５．０２ 計算値 ７０．３０ ７．８０５．２９
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル０．７１ｇ、トリフェニ
ルホスフィン０．６６ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．１ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、室温にて２−
（２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エタノール０．４２ｇおよびトリエチルアミン０．
７０ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサ
ン：酢酸エチル＝１：１）で精製することにより（Ｅ）
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−［４−［２−（２−シクロヘキシル−５−メ
チル−４−オキサゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−
４−オキソブタン酸エチルエステル０．３５ｇを無色油
状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１５−１．８６（２１Ｈ，ｍ）,１．９６−２．０
８（２Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（４Ｈ，ｍ），
２．６２−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．８７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３４−３．６１（５Ｈ，
ｍ），４．０８−４．３０（４Ｈ，ｍ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．３４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．９ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−（２−シクロヘキシル−５−メチル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．２０ｇを白色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．８８（１８Ｈ，ｍ）,１．９７−２．０
９（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７（４Ｈ，ｍ），
２．６３−２．７７（１Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２６−３．５３（５Ｈ，
ｍ），４．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８
８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ40Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３２ ７．７４５．０２ 計算値 ７０．３０ ７．８０５．２９
【０１３４】実施例７４ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル０．６３ｇ、トリフェニ
ルホスフィン０．５８ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート０．９６ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（４−ピリジル）−４−オキサゾ
リル］エタノール０．３６ｇおよびトリエチルアミン
０．６１ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−［５−メチル−２−（４−ピリジル）−４−オキ
サゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル０．２６ｇを淡黄色無定形固体とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,１．７７−２．０
３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１６−２．３８（３Ｈ，
ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），３．３５−３．６０（４Ｈ，ｍ），
４．１８−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ）。 得られたエステル化合物０．２５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．４ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
これにヘキサンを加え析出する固形物を濾取することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−
（４−ピリジル）−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．１４ｇを白色粉末
結晶として得た。融点１０３〜１０５℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ）,２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８−７．８７（３
Ｈ，ｍ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．８０ ６．５０７．８６ 計算値 ６８．６８ ６．５３８．０１
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル０．６３ｇ、トリフェニ
ルホスフィン０．５８ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート０．９６ｇをＴＨＦ２０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（４−ピリジル）−４−オキサゾ
リル］エタノール０．３６ｇおよびトリエチルアミン
０．６１ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸
エチル）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−［５−メチル−２−（４−ピリジル）−４−オキ
サゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル０．２６ｇを淡黄色無定形固体とし
て得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１７−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,１．７７−２．０
３（１Ｈ，ｂｒｓ），２．１６−２．３８（３Ｈ，
ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），３．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），３．３５−３．６０（４Ｈ，ｍ），
４．１８−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）８．６９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３
Ｈｚ）。 得られたエステル化合物０．２５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．４ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
これにヘキサンを加え析出する固形物を濾取することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−
（４−ピリジル）−４−オキサゾリル］エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．１４ｇを白色粉末
結晶として得た。融点１０３〜１０５℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ）,２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．２５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７８−７．８７（３
Ｈ，ｍ），８．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．８０ ６．５０７．８６ 計算値 ６８．６８ ６．５３８．０１
【０１３５】実施例７５ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．４３ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．３１ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート２．２ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、室温にて２−
［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４
−オキサゾリル］エタノール０．８９ｇおよびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬを加え、１９時間攪拌した。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−
（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾリル］エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．４８ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．７０（２３Ｈ，ｍ），２．０２−２．３
５（６Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３２−３．５９（６Ｈ，ｍ），４．０６−
４．２９（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４７ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．４ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：
５）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４
−オキサゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキ
ソブタン酸０．１９ｇを黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．６２（２０Ｈ，ｍ），１．９７−２．０
８（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．７４
−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２９（２Ｈ，
ｍ），７．７０−７．８２（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ5・１．２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．９７ ７．７１５．０９ 計算値 ６９．０９ ８．０４５．０４
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．４３ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．３１ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート２．２ｇをＴＨＦ４０ｍＬに溶解し、室温にて２−
［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４
−オキサゾリル］エタノール０．８９ｇおよびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬを加え、１９時間攪拌した。反応液
を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−
（１−メチルシクロヘキシル）−４−オキサゾリル］エ
トキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル１．４８ｇを無色油状物として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１８−１．７０（２３Ｈ，ｍ），２．０２−２．３
５（６Ｈ，ｍ），２．８９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３２−３．５９（６Ｈ，ｍ），４．０６−
４．２９（４Ｈ，ｍ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４７ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液１．４ｍＬをメタノール１０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：
５）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［５−メチル−２−（１−メチルシクロヘキシル）−４
−オキサゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキ
ソブタン酸０．１９ｇを黄色無定形固体として得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１４−１．６２（２０Ｈ，ｍ），１．９７−２．０
８（３Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１３−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．０８−４．２１（２Ｈ，ｍ），６．７４
−６．８８（２Ｈ，ｍ），７．０９−７．２９（２Ｈ，
ｍ），７．７０−７．８２（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ42Ｎ2Ｏ5・１．２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．９７ ７．７１５．０９ 計算値 ６９．０９ ８．０４５．０４
【０１３６】実施例７６ ３−（３−ピリジル）プロパノール０．８２ｇ、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−
（３−ピリジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．２ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３７−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈ
ｚ）， ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），
８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．８ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−（３−ピ
リジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．６５ｇを得た。融点 １０３〜１０５℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．２９−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，
６．６Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．２２ ７．２７６．１８ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−
（３−ピリジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル１．２ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．３７−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，７．９Ｈ
ｚ）， ７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．
５２−７．５６（１Ｈ，ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），
８．４６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，４．６Ｈｚ），
８．４９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．８ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−（３−ピ
リジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．６５ｇを得た。融点 １０３〜１０５℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．０４−２．３７
（４Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．２９−３．５８（６Ｈ，ｍ），３．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６，
６．６Ｈｚ）， ７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．０，７．９Ｈ
ｚ），７．８８（１Ｈ，ｓ），８．４８（１Ｈ，ｄｄ，
Ｊ＝２．０，５．３Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．０Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．２２ ７．２７６．１８ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
【０１３７】実施例７７ ３−（４−ピリジル）プロパノール０．８２ｇ、ｐ−ト
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−
（４−ピリジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル０．６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），３．３３−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ７．
４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。 得られたエステル化合物０．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１．９ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし。析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−（４−ピ
リジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．６５ｇを得た。融点１８６〜１８８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９６−２．３
３（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１５−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．
３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，
ｓ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２．
３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．０１ ７．１８６．０９ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
ルエンスルホニルクロリド１．２５ｇ、およびトリエチ
ルアミン１．４ｍＬをジクロロメタン３０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル３０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．７９ｇ、
炭酸カリウム１．３８ｇを加え、一晩還流した。反応液
を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチ
ル＝１．１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−
（４−ピリジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オ
キソブタン酸エチルエステル０．６ｇを得た。 ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０６−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．８３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．９Ｈ
ｚ），３．３３−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．８７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）， ７．
４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，
ｓ），８．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ）。 得られたエステル化合物０．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１．９ｍＬをメタノール２０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし。析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［３−（４−ピ
リジル）プロポキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．６５ｇを得た。融点１８６〜１８８℃ ２７０ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6，ｐｐｍ）
１．２０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．９６−２．３
３（４Ｈ，ｍ），２．７６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈ
ｚ），３．１５−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．０１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ）， ７．
３９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，
ｓ），８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），１２．
３８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ32Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．０１ ７．１８６．０９ 計算値 ７２．３０ ７．１９６．２５
【０１３８】実施例７８ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．７８ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、室温にて３
−（２−ピペリジノフェニル）プロパノール１．１ｇの
ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［３−（ピペリ
ジノフェニル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸エ
チルエステル１．６２ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（１７Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（６Ｈ，ｍ），
４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９４−７．２１（４Ｈ，ｍ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［３−（ピペリジノフェニル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］ブタン酸０．９２１ｇを得た。融点１６７〜１６８
℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（１４Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．８８（６Ｈ，ｍ），
３．２８−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），６．９６−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．３６ ７．９１５．１５ 計算値 ７４．６９ ７．９８５．２８
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．７８ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ２５ｍＬに溶解し、室温にて３
−（２−ピペリジノフェニル）プロパノール１．１ｇの
ＴＨＦ溶液（１０ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［３−（ピペリ
ジノフェニル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸エ
チルエステル１．６２ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（１７Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（６Ｈ，ｍ），
４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ），６．８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９４−７．２１（４Ｈ，ｍ），
７．４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）、７．８７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物をクロロ
ホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［３−（ピペリジノフェニル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］ブタン酸０．９２１ｇを得た。融点１６７〜１６８
℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７２（１４Ｈ，ｍ），２．０７−２．３
６（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．８８（６Ｈ，ｍ），
３．２８−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），６．９６−７．２５（４Ｈ，ｍ），７．１０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８４（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ42Ｎ2Ｏ4として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７４．３６ ７．９１５．１５ 計算値 ７４．６９ ７．９８５．２８
【０１３９】実施例７９ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エタ
ノール１．１ｇおよびトリエチルアミン１．７４ｍＬを
加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をＮＨ−
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製することにより（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−チア
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．９ｇを白色無定形固体として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１３−２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．２８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４５−３．５４（６
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．４２（５
Ｈ，ｍ）， ７．８３−７．８７（３Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、
６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを
加え析出する固形物を濾取することにより（（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−チ
アゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸１．１５ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点 １
２４〜１２５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６８（８Ｈ，ｍ）,２．１３−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３０−３．５６（６
Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２−
７．４５（５Ｈ，ｍ）， ７．８３−７．９１（３Ｈ，
ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．７３ ６．５９５．１２ 計算値 ７０．１６ ６．４６５．２８
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−（５−メチル−２−フェニル−４−チアゾリル）エタ
ノール１．１ｇおよびトリエチルアミン１．７４ｍＬを
加え、４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をＮＨ−
シリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸
エチル＝２：１）で精製することにより（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−チア
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．９ｇを白色無定形固体として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１３−２．３
５（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．２８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４５−３．５４（６
Ｈ，ｍ），４．２７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），
４．３４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．４２（５
Ｈ，ｍ）， ７．８３−７．８７（３Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．９ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１０ｍＬをメタノール５０ｍＬに溶解し、
６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣にイソプロピルエーテルを
加え析出する固形物を濾取することにより（（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
２−［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−チ
アゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸１．１５ｇを淡黄色粉末結晶として得た。融点 １
２４〜１２５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６８（８Ｈ，ｍ）,２．１３−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．４５（３Ｈ，ｓ），３．２０（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３０−３．５６（６
Ｈ，ｍ），４．３５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３２−
７．４５（５Ｈ，ｍ）， ７．８３−７．９１（３Ｈ，
ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ4Ｓ・０．２Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．７３ ６．５９５．１２ 計算値 ７０．１６ ６．４６５．２８
【０１４０】実施例８０ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．０ｇ、トリフェニル
ホスフィン０．９５ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト０．６３ｇをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、室温にて２−
［５−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾリ
ル］エタノール０．６ｇおよびトリエチルアミン１．０
ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）
で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５
−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾリル］
エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル０．６４ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．６，３．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）， ８．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．２０−
９．２１（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物０．６４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．５ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
８Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン０．２ｍＬを加え、析出する
固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−［５−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾ
リル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．４８ｇを白色粉末結晶として得た。融点１１４〜１
１６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．６，３．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）， ８．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．２０−
９．２１（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６４．５０ ６．２７７．３７ 計算値 ６５．２７ ６．２１７．６１
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．０ｇ、トリフェニル
ホスフィン０．９５ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラー
ト０．６３ｇをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、室温にて２−
［５−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾリ
ル］エタノール０．６ｇおよびトリエチルアミン１．０
ｍＬを加え、２４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）
で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５
−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾリル］
エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル０．６４ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３１（４Ｈ，ｍ），６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．６，３．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）， ８．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．２０−
９．２１（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物０．６４ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．５ｍＬをメタノール１５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し
８Ｎ−ＨＣｌ／ジオキサン０．２ｍＬを加え、析出する
固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキ
サヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２
−［５−メチル−２−（３−ピリジル）−４−オキサゾ
リル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．４８ｇを白色粉末結晶として得た。融点１１４〜１
１６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２５−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．９９（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３１（２Ｈ，ｍ），６．９０
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝０．６，３．１Ｈｚ），７．４２（２Ｈ，ｄ，
Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）， ８．２３
（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝２．０，８．０Ｈｚ），８．６３
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，４．８Ｈｚ），９．２０−
９．２１（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ33Ｎ3Ｏ5・ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６４．５０ ６．２７７．３７ 計算値 ６５．２７ ６．２１７．６１
【０１４１】実施例８１ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−
チアゾリル］エタノール１．１ｇおよびトリエチルアミ
ン１．７４ｍＬを加え、１９時間攪拌した。反応液を濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（モル
ホリン−４−イル）−４−チアゾリル］エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２
ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６２（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
４（５Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３５−３．５９（１０Ｈ，ｍ），３．７８
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２０−４．２８
（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、６０℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：
２）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−チ
アゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．２２ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４０−１．６１（８Ｈ，ｍ）,２．２０−２．３２
（５Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３４−３．５３（１０Ｈ，ｍ），３．８０
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
７（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６３．９４ ７．０３７．３９ 計算値 ６４．０１ ６．９５７．７２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−
チアゾリル］エタノール１．１ｇおよびトリエチルアミ
ン１．７４ｍＬを加え、１９時間攪拌した。反応液を濃
縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘ
キサン：酢酸エチル＝２：３）で精製することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（モル
ホリン−４−イル）−４−チアゾリル］エトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２
ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２３−１．６２（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
４（５Ｈ，ｍ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３５−３．５９（１０Ｈ，ｍ），３．７８
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２０−４．２８
（４Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、６０℃で８時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：
２）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［５−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−４−チ
アゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタ
ン酸０．２２ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４０−１．６１（８Ｈ，ｍ）,２．２０−２．３２
（５Ｈ，ｍ），２．９７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３４−３．５３（１０Ｈ，ｍ），３．８０
（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），４．２２（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
７（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ37Ｎ3Ｏ5Ｓ・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６３．９４ ７．０３７．３９ 計算値 ６４．０１ ６．９５７．７２
【０１４２】実施例８２ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−４−チアゾリル］エタノール１．２１ｇおよびト
リエチルアミン１．７４ｍＬを加え、２１時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−４−チアゾリル］エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１．６３ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
７（１０Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３
６−３．５１（１０Ｈ，ｍ），４．１７−４．２９（４
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸０．９５ｍ
Ｌを加えこれを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精
製した．溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し８Ｎ
−ＨＣｌ／ジオキサン０．２ｍＬを加え析出する固形物
を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５
−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
４−チアゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキ
ソブタン酸０．５４ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１６３〜１６５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１２−１．５１（８Ｈ，ｍ）,１．９１−２．１２
（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１７−
３．５２（１０Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ4Ｓ・４ＨＣｌとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ５１．８９ ６．２２７．８９ 計算値 ５１．５８ ６．３５８．０２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．８０ｇ、トリフェニ
ルホスフィン１．６４ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラ
ート１．０９ｇをＴＨＦ５０ｍＬに溶解し、室温にて２
−［５−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イ
ル）−４−チアゾリル］エタノール１．２１ｇおよびト
リエチルアミン１．７４ｍＬを加え、２１時間攪拌し
た。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより、
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（４−
メチルピペラジン−１−イル）−４−チアゾリル］エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１．６３ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
７（１０Ｈ，ｍ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈ
ｚ），２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３
６−３．５１（１０Ｈ，ｍ），４．１７−４．２９（４
Ｈ，ｍ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液に酢酸０．９５ｍ
Ｌを加えこれを濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝１：１）で精
製した．溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し８Ｎ
−ＨＣｌ／ジオキサン０．２ｍＬを加え析出する固形物
を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５
−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−
４−チアゾリル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキ
ソブタン酸０．５４ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１６３〜１６５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．１２−１．５１（８Ｈ，ｍ）,１．９１−２．１２
（２Ｈ，ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．３３（３
Ｈ，ｓ），２．５０（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ），
２．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１７−
３．５２（１０Ｈ，ｍ），４．１３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ40Ｎ4Ｏ4Ｓ・４ＨＣｌとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ５１．８９ ６．２２７．８９ 計算値 ５１．５８ ６．３５８．０２
【０１４３】実施例８３ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル２．０ｇ、トリフェニル
ホスフィン１．９ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラート
１．３ｇをＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、室温にて２−［５
−メチル−２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］
エタノール１．２ｇおよびトリエチルアミン２．０ｍＬ
を加え、２１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）で精
製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メ
チル−２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル２．０ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６７（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
６（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．５９（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．３４
（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ） ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。 得られたエステル化合物２．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解し、
６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し８Ｎ
−ＨＣｌ／ジオキサンを加え析出する固形物を濾取する
ことにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−
２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］エトキシ］
ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．２２ｇを淡黄
色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６３（８Ｈ，ｍ）,２．０６−２．３２
（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１９−３．５５（６
Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６−７．６６（１
Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１６
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル２．０ｇ、トリフェニル
ホスフィン１．９ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラート
１．３ｇをＴＨＦ６０ｍＬに溶解し、室温にて２−［５
−メチル−２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］
エタノール１．２ｇおよびトリエチルアミン２．０ｍＬ
を加え、２１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）で精
製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メ
チル−２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］エト
キシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエス
テル２．０ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６７（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
６（２Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），３．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．５９（６
Ｈ，ｍ），４．１９−４．３２（４Ｈ，ｍ），６．８９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２８−７．３４
（１Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．７８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，７．９Ｈ
ｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ） ８．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝７．９Ｈｚ），８．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。 得られたエステル化合物２．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解し、
６０℃で１時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルに溶解し８Ｎ
−ＨＣｌ／ジオキサンを加え析出する固形物を濾取する
ことにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−
２−（２−ピリジル）−４−オキサゾリル］エトキシ］
ベンジリデン］−４−オキソブタン酸１．２２ｇを淡黄
色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２１−１．６３（８Ｈ，ｍ）,２．０６−２．３２
（２Ｈ，ｍ），２．４２（３Ｈ，ｓ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１９−３．５５（６
Ｈ，ｍ），４．２８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５６−７．６６（１
Ｈ，ｍ），７．６９（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１６
（１Ｈ，ｂｒｓ），８．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ）。
【０１４４】実施例８４ （Ｅ）−３−エトキシカルボニル−４−［６−［２−
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］―３−ピリジル］−３−ブテン酸４．４４ｇ、シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．６５ｇおよ
びトリエチルアミン４．２ｍＬをＤＭＦ４０ｍＬに溶解
し、 ＨＯＢｔ１．７２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ２．
１５ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液をクエン酸水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［［６−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−３−ピリジル］メチレン］−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル４．８ｇをアモルファスとし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（５Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．３７−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７７−
７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０２（２Ｈ，
ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。 得られたエステル化合物２．０２ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５．６ｍＬをメタノール５６ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層
をクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［［６−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−―３
−ピリジル］メチレン］−４−オキソブタン酸１．９７
ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．３７
（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ）,２．
９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１９−３．５
７（６Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．４
３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７６８（１Ｈ，ｓ），７．
８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３Ｈｚ），７．８
７−７。９６（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）。
（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エト
キシ］―３−ピリジル］−３−ブテン酸４．４４ｇ、シ
ス−ヘキサヒドロイソインドリン塩酸塩１．６５ｇおよ
びトリエチルアミン４．２ｍＬをＤＭＦ４０ｍＬに溶解
し、 ＨＯＢｔ１．７２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ２．
１５ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液をクエン酸水溶液と酢酸エチルに分配し、有機層を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：
酢酸エチル＝１：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［［６−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］−３−ピリジル］メチレン］−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル４．８ｇをアモルファスとし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（５Ｈ，ｍ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），３．３７−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ、Ｊ＝
６．８Ｈｚ），６．７２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３４−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．７７−
７．８３（２Ｈ，ｍ），７．９４−８．０２（２Ｈ，
ｍ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。 得られたエステル化合物２．０２ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液５．６ｍＬをメタノール５６ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。水層
をクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロロホルム
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２５：１）
で精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイン
ドリン−２−イル）−２−［［６−［２−（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ］−―３
−ピリジル］メチレン］−４−オキソブタン酸１．９７
ｇを得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２０−１．６４（８Ｈ，ｍ），２．０５−２．３７
（５Ｈ，ｍ），２．４８−２．５４（２Ｈ，ｍ）,２．
９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．１９−３．５
７（６Ｈ，ｍ），４．５４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），６．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），７．４
３−７．５６（３Ｈ，ｍ），７６８（１Ｈ，ｓ），７．
８３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．３，６．３Ｈｚ），７．８
７−７。９６（２Ｈ，ｍ），８．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２．４Ｈｚ）。
【０１４５】実施例８５ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−デカン酸０．７６ｇ、トリ
エチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０℃
にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製するこ
とにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルデカ
ノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル１．２５ｇを無色油状物とし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１９−
１．７２（２５Ｈ，ｍ）,２．１７−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．００，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６
−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），
７．８３，７．８５（１Ｈ，ｓ×２）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルデカノイルアミノ）エトキシ］フェニル］
メチル−４−オキソブタン酸０．１６ｇを白色無定形固
体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７２（２２Ｈ，ｍ）,２．１９−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０
−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．
８４−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２
Ｈ，ｍ），７．８５，７．８６（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５６ ９．２９５．２０ 計算値 ６９．９１ ８．９８５．１０
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−デカン酸０．７６ｇ、トリ
エチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０℃
にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて１時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧
濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製するこ
とにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルデカ
ノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキ
ソブタン酸エチルエステル１．２５ｇを無色油状物とし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１９−
１．７２（２５Ｈ，ｍ）,２．１７−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．００，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６
−３．６１（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４７（２Ｈ，ｍ），
７．８３，７．８５（１Ｈ，ｓ×２）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液６．３ｍＬをメタノール４０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルデカノイルアミノ）エトキシ］フェニル］
メチル−４−オキソブタン酸０．１６ｇを白色無定形固
体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７２（２２Ｈ，ｍ）,２．１９−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０
−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．
８４−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．３８（２
Ｈ，ｍ），７．８５，７．８６（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ48Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５６ ９．２９５．２０ 計算値 ６９．９１ ８．９８５．１０
【０１４６】実施例８６ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−ウンデカン酸０．８２ｇ、
トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、
０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
ウンデカノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．２ｇを淡黄色油
状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７０（２７Ｈ，ｍ）,２．１６−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６
−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），
７．８３，７．８５（１Ｈ，ｓ×２）。 得られたエステル化合物２．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１１．３ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルウンデカノイルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸０．２３ｇを白色無定
形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７３（２４Ｈ，ｍ）,２．１６−２．４８（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０
−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．
８４−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（２
Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ50Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％ Ｎ（％） 実測値 ６９．８５ ９．２７５．０８ 計算値 ６９．７５ ９．１３４．９３
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−ウンデカン酸０．８２ｇ、
トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、
０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて１時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：２）で精製す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
ウンデカノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−
４−オキソブタン酸エチルエステル２．２ｇを淡黄色油
状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７０（２７Ｈ，ｍ）,２．１６−２．４７（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６
−３．６０（６Ｈ，ｍ），３．７４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８３−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４６（２Ｈ，ｍ），
７．８３，７．８５（１Ｈ，ｓ×２）。 得られたエステル化合物２．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１１．３ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルウンデカノイルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸０．２３ｇを白色無定
形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），１．１８−
１．７３（２４Ｈ，ｍ）,２．１６−２．４８（４Ｈ，
ｍ），３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０
−３．５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），４．０６−４．１９（２Ｈ，ｍ），６．
８４−６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３２−７．４１（２
Ｈ，ｍ），７．８５−７．９０（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ50Ｎ2Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％ Ｎ（％） 実測値 ６９．８５ ９．２７５．０８ 計算値 ６９．７５ ９．１３４．９３
【０１４７】実施例８７ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、２−ベンゾフランカルボン酸
０．７１ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０
ｍＬ溶解し、０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温
にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（Ｎ−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキ
サミド）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル１．７５ｇを淡黄色無定形固体とし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（９Ｈ，ｍ），
３．９０−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３
（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミ
ド）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．３９ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５２（９Ｈ，ｍ），３．
９２−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），６．８３−６．９７（２Ｈ，ｍ），
７．２４−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．１３ ６．５９４．９８ 計算値 ６７．８７ ６．６１５．１１
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、２−ベンゾフランカルボン酸
０．７１ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０
ｍＬ溶解し、０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温
にて４時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配
し、有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥
させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
１：１）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（Ｎ−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキ
サミド）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル１．７５ｇを淡黄色無定形固体とし
て得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
６（２Ｈ，ｍ），３．２０−３．６０（９Ｈ，ｍ），
３．９０−４．０７（２Ｈ，ｍ），４．１９−４．３３
（４Ｈ，ｍ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２５−７．５５（５Ｈ，ｍ），７．６５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９７：
３）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチル−２−ベンゾ［ｂ］フランカルボキサミ
ド）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
０．３９ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．１９−３．５２（９Ｈ，ｍ），３．
９２−４．１７（２Ｈ，ｍ），４．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６．７Ｈｚ），６．８３−６．９７（２Ｈ，ｍ），
７．２４−７．５７（５Ｈ，ｍ），７．６６（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ34Ｎ2Ｏ6・Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．１３ ６．５９４．９８ 計算値 ６７．８７ ６．６１５．１１
【０１４８】実施例８８ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−オクタン酸０．６３ｇ、ト
リエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０
℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
オクタノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４
−オキソブタン酸エチルエステル１．６２ｇを黄色油状
物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２１−１．７２
（２１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．４６（４Ｈ，ｍ），
３．０１，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．９２（２
Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．９ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９８：
２）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルオクタノイルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸０．３８ｇを白色無定
形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．７２
（２１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．４８（４Ｈ，ｍ），
３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０−３．
５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０７−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．８４−
６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（２Ｈ，
ｍ），７．８６，７．８７（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５２ ８．７３５．４０ 計算値 ６９．６７ ８．６７５．４２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−オクタン酸０．６３ｇ、ト
リエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０
℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、同温にて５時間攪拌
した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食塩
水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を減
圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチル
オクタノイルアミノ）エトキシ］フェニル］メチル−４
−オキソブタン酸エチルエステル１．６２ｇを黄色油状
物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２１−１．７２
（２１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．４６（４Ｈ，ｍ），
３．０１，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３６−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０６−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．９２（２
Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．９ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；酢酸エチル：メタノール＝９８：
２）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
（Ｎ−メチルオクタノイルアミノ）エトキシ］フェニ
ル］メチル−４−オキソブタン酸０．３８ｇを白色無定
形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２０−１．７２
（２１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．４８（４Ｈ，ｍ），
３．０１，３．１５（３Ｈ，ｓ×２），３．３０−３．
５７（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０７−４．１８（２Ｈ，ｍ），６．８４−
６．９３（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４１（２Ｈ，
ｍ），７．８６，７．８７（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．５２ ８．７３５．４０ 計算値 ６９．６７ ８．６７５．４２
【０１４９】実施例８９ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、３−フェニルプロピオン酸０．
６０ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ
溶解し、０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、室温にて
１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［Ｎ−メチル（３−フ
ェニルプロピオニル）アミノ］エトキシ］フェニル］メ
チル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．６６ｇを
黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（２Ｈ，ｍ），
２．９２−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．７８
（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．８ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え析出
する固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−［Ｎ−メチル（３−フェニルプロピオニル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
１．０２ｇを白色粉末結晶として得た。融点９８〜９９
℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４０−１．７７（８Ｈ，ｍ）,２．２７−２．４３
（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．
９９−３．１７（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），３．７４，３．８３（２Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝
７．１Ｈｚ ），４．０９，４．２１（２Ｈ，ｔ×２，
Ｊ＝７．１Ｈｚ ）６．８９，６．９５（２Ｈ， ｄ×
２，Ｊ＝８．６Ｈｚ ），７．２２−７．４３（７Ｈ，
ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２１ ７．３７５．２８ 計算値 ７１．１７ ７．４７５．３５
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、３−フェニルプロピオン酸０．
６０ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ
溶解し、０℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、室温にて
１９時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、
有機層を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させ
た。溶媒を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することに
より（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−［２−［Ｎ−メチル（３−フ
ェニルプロピオニル）アミノ］エトキシ］フェニル］メ
チル−４−オキソブタン酸エチルエステル１．６６ｇを
黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．７８（２Ｈ，ｍ），
２．９２−３．０８（５Ｈ，ｍ），３．３７−３．７８
（８Ｈ，ｍ），４．１０−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．
２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．７８−６．９
１（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３２（５Ｈ，ｍ），
７．４３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．８ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え析出
する固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−［Ｎ−メチル（３−フェニルプロピオニル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
１．０２ｇを白色粉末結晶として得た。融点９８〜９９
℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４０−１．７７（８Ｈ，ｍ）,２．２７−２．４３
（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．８７（２Ｈ，ｍ），２．
９９−３．１７（５Ｈ，ｍ），３．３５−３．５３（６
Ｈ，ｍ），３．７４，３．８３（２Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝
７．１Ｈｚ ），４．０９，４．２１（２Ｈ，ｔ×２，
Ｊ＝７．１Ｈｚ ）６．８９，６．９５（２Ｈ， ｄ×
２，Ｊ＝８．６Ｈｚ ），７．２２−７．４３（７Ｈ，
ｍ），７．９０（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ38Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２１ ７．３７５．２８ 計算値 ７１．１７ ７．４７５．３５
【０１５０】実施例９０ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−ヘプタン酸０．５２ｇ、ト
リエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０
℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、室温にて１９時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより（Ｅ）
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルヘプタノイルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．６４ｇを淡黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．７１
（１９Ｈ，ｍ）,２．１７−２．４７（４Ｈ，ｍ），
３．００，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３８−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０７−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．９２（２
Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え析出
する固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（Ｎ−メチルヘプタノイルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．２０ｇを淡黄
色粉末結晶として得た。融点８４〜８５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８８−１．００（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．７９
（１６Ｈ，ｍ）,２．２３−２．５２（４Ｈ，ｍ），
３．０７，３．２１（３Ｈ，ｓ×２），３．３８−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（２Ｈ，ｍ），
４．１２−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９
（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．
９３，７．９４（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．０２ ８．４２５．４８ 計算値 ６９．２２ ８．５１５．５８
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、ｎ−ヘプタン酸０．５２ｇ、ト
リエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ溶解し、０
℃にてＢｏｐ試薬１．９ｇを加え、室温にて１９時間攪
拌した。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を
減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；酢酸エチル）で精製することにより（Ｅ）
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルヘプタノイルアミ
ノ）エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル１．６４ｇを淡黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８３−０．９３（３Ｈ，ｍ），１．２４−１．７１
（１９Ｈ，ｍ）,２．１７−２．４７（４Ｈ，ｍ），
３．００，３．１４（３Ｈ，ｓ×２），３．３８−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），４．０７−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．２５（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），６．８４−６．９２（２
Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．８４
−７．８８（１Ｈ，ｂｒｓ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣にヘキサンを加え析出
する固形物を濾取することにより（Ｅ）−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［２−（Ｎ−メチルヘプタノイルアミノ）エトキシ］フ
ェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．２０ｇを淡黄
色粉末結晶として得た。融点８４〜８５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
０．８８−１．００（３Ｈ，ｍ），１．３０−１．７９
（１６Ｈ，ｍ）,２．２３−２．５２（４Ｈ，ｍ），
３．０７，３．２１（３Ｈ，ｓ×２），３．３８−３．
６１（６Ｈ，ｍ），３．７５−３．８７（２Ｈ，ｍ），
４．１２−４．２５（２Ｈ，ｍ），６．９１−６．９９
（２Ｈ，ｍ），７．３８−７．４７（２Ｈ，ｍ），７．
９３，７．９４（１Ｈ，ｓ×２）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ44Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．０２ ８．４２５．４８ 計算値 ６９．２２ ８．５１５．５８
【０１５１】原料製造例９ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１０．７ｇ、炭酸カリウ
ム８．２８ｇ、ブロモ酢酸ターシャリーブチルエステル
４．９ｍＬをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解し、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシベンジリデン）−
４−オキソブタン酸エチルエステル１３．６ｇを油状物
として得た。得られたエステル化合物１３．６ｇをジク
ロロメタン１３０ｍＬに溶解し，トリフルオロ酢酸８０
ｍＬを加え，室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、
ジイソプロピルエーテルから結晶化させて（Ｅ）−４−
［２−エトキシカルボニル−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−４−オキソー１−ブテニ
ル］フェノキシ酢酸１０．２ｇを得た。
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１０．７ｇ、炭酸カリウ
ム８．２８ｇ、ブロモ酢酸ターシャリーブチルエステル
４．９ｍＬをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解し、一夜
還流した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、
有機層を５％クエン酸水溶液および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣
をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝１：１）で精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニルメトキシベンジリデン）−
４−オキソブタン酸エチルエステル１３．６ｇを油状物
として得た。得られたエステル化合物１３．６ｇをジク
ロロメタン１３０ｍＬに溶解し，トリフルオロ酢酸８０
ｍＬを加え，室温にて一夜放置した。反応液を濃縮後、
ジイソプロピルエーテルから結晶化させて（Ｅ）−４−
［２−エトキシカルボニル−４−（シス−ヘキサヒドロ
イソインドリン−２−イル）−４−オキソー１−ブテニ
ル］フェノキシ酢酸１０．２ｇを得た。
【０１５２】実施例９１ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
ー１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとフェネチ
ルアミン０．３２ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＨＯ
Ｂｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０
℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸
と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
４−オキソ−２−［４−［（２−フェネチルカルバモイ
ル）メトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチルエステル
１．２ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３
６（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．３８−３．６３（８Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），
６．５５−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３３（５Ｈ，
ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．５ｍＬをメタノール３５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（２−フェネチルカルバモイル）メトキ
シ］ベンジリデン］ブタン酸０．８９ｇを得た。融点１
５４〜１５５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．２８−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．４９（２
Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３３（５
Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７３ ６．９３５．５９ 計算値 ７１．０ ６．９９ ５．７１
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
ー１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとフェネチ
ルアミン０．３２ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、ＨＯ
Ｂｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０
℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸
と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
４−オキソ−２−［４−［（２−フェネチルカルバモイ
ル）メトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エチルエステル
１．２ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６５（１１Ｈ，ｍ），２．１８−２．３
６（２Ｈ，ｍ），２．８４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．３８−３．６３（８Ｈ，ｍ），４．２６（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），
６．５５−６．６３（１Ｈ，ｍ），６．８５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３３（５Ｈ，
ｍ），７．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８
６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．５ｍＬをメタノール３５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（２−フェネチルカルバモイル）メトキ
シ］ベンジリデン］ブタン酸０．８９ｇを得た。融点１
５４〜１５５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．８５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈ
ｚ），３．２８−３．７０（６Ｈ，ｍ），４．４９（２
Ｈ，ｓ），６．５７（１Ｈ，ｂｒｓ），６．８６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１３−７．３３（５
Ｈ，ｍ），７．３７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．８５（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７３ ６．９３５．５９ 計算値 ７１．０ ６．９９ ５．７１
【０１５３】実施例９２ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルフェネチルアミン０．３６ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶
解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．
５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［［Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］
メトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル１．５ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．０２（６Ｈ，ｍ），
３．３６−３．６５（７Ｈ，ｍ） ４．２６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．７
４−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．４６（７
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
希塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）
カルバモイル］メトキシ］ベンジリデン］−４−オキソ
ブタン酸０．８１ｇを得た。融点１６５〜１６６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．
２８−３．６７（８Ｈ，ｍ），４．４８（３Ｈ，ｓ），
６．７３−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３８
（７Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％ Ｎ（％） 実測値 ７１．３８ ７．０７５．４７ 計算値 ７１．４０ ７．１９５．５５
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルフェネチルアミン０．３６ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶
解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．
５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノ
ール＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［［Ｎ
−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）カルバモイル］
メトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル１．５ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．８２−３．０２（６Ｈ，ｍ），
３．３６−３．６５（７Ｈ，ｍ） ４．２６（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｓ），６．７
４−６．９２（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．４６（７
Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
希塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホ
ルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−［４−［［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−フェニルエチル）
カルバモイル］メトキシ］ベンジリデン］−４−オキソ
ブタン酸０．８１ｇを得た。融点１６５〜１６６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．８０−３．０４（５Ｈ，ｍ），３．
２８−３．６７（８Ｈ，ｍ），４．４８（３Ｈ，ｓ），
６．７３−６．９４（２Ｈ，ｍ），７．１４−７．３８
（７Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％ Ｎ（％） 実測値 ７１．３８ ７．０７５．４７ 計算値 ７１．４０ ７．１９５．５５
【０１５４】実施例９３ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとベンジル
アミン０．２７ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ
０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０℃に
て加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し（Ｅ）−２−
［４−［（ベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．０ｇ
を無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３−
４．５９（４Ｈ，ｍ），６．８７−６．９６（３Ｈ，
ｍ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．０ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−２−［４−
［（ベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−４−オキソブタン酸０．７６ｇを得た。融点１８
１〜１８３℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．５６（６Ｈ，ｍ），４．
３２−４．６０（４Ｈ，ｍ），６．８４−６．９６（３
Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．８６
（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．４２ ６．７２５．８８ 計算値 ７０．５７ ６．７９５．８８
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとベンジル
アミン０．２７ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ
０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０℃に
て加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し（Ｅ）−２−
［４−［（ベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリ
デン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．０ｇ
を無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６０（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．５３−
４．５９（４Ｈ，ｍ），６．８７−６．９６（３Ｈ，
ｍ），７．２４−７．３７（５Ｈ，ｍ），７．４６（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．０ｍＬをメタノール３０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−２−［４−
［（ベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］
−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イ
ル）−４−オキソブタン酸０．７６ｇを得た。融点１８
１〜１８３℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．２９−３．５６（６Ｈ，ｍ），４．
３２−４．６０（４Ｈ，ｍ），６．８４−６．９６（３
Ｈ，ｍ），７．２３−７．４２（７Ｈ，ｍ），７．８６
（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．４２ ６．７２５．８８ 計算値 ７０．５７ ６．７９５．８８
【０１５５】実施例９４ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルベンジルアミン０．３２ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解
し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５
３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液
を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［（Ｎ−
メチルベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２５ｇを
無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．９５ ａｎｄ ２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２７−
４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６０ ａｎｄ ４．６２
（２Ｈ，ｓ），４．７６ ａｎｄ ４．７８（２Ｈ，
ｓ），６．８３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１４−
７．４８（７Ｈ，ｍ），７．８４ ａｎｄ ７．８７
（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．６ｍＬをメタノール３６ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［（Ｎ−メチルベンジルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．７６ｇを得た。融
点１４５〜１４６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．９７ ａｎｄ ２．９９（３Ｈ，
ｓ），３．２７−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．６０ ａ
ｎｄ ４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７７ ａｎｄ ４．
７９（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０２（２Ｈ，ｍ），
７．１６−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．８３ ａｎｄ
７．８６（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７４ ６．９７５．６１ 計算値 ７１．００ ６．９９５．７１
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルベンジルアミン０．３２ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解
し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５
３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液
を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［（Ｎ−
メチルベンジルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデ
ン］−４−オキソブタン酸エチルエステル１．２５ｇを
無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．３
７（２Ｈ，ｍ），２．９５ ａｎｄ ２．９８（３Ｈ，
ｓ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．２７−
４．３０（２Ｈ，ｍ），４．６０ ａｎｄ ４．６２
（２Ｈ，ｓ），４．７６ ａｎｄ ４．７８（２Ｈ，
ｓ），６．８３−７．００（２Ｈ，ｍ），７．１４−
７．４８（７Ｈ，ｍ），７．８４ ａｎｄ ７．８７
（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．２５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．６ｍＬをメタノール３６ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−
［（Ｎ−メチルベンジルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．７６ｇを得た。融
点１４５〜１４６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３７
（２Ｈ，ｍ），２．９７ ａｎｄ ２．９９（３Ｈ，
ｓ），３．２７−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．６０ ａ
ｎｄ ４．６２（２Ｈ，ｓ），４．７７ ａｎｄ ４．
７９（２Ｈ，ｓ），６．８４−７．０２（２Ｈ，ｍ），
７．１６−７．４０（７Ｈ，ｍ），７．８３ ａｎｄ
７．８６（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７４ ６．９７５．６１ 計算値 ７１．００ ６．９９５．７１
【０１５６】実施例９５ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルアニリン０．２７ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯ
Ｂｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０
℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸
と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［（Ｎ−メチル
フェニルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］−４
−オキソブタン酸エチルエステル１．１６ｇを無色の油
状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２７−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．６０（９Ｈ，ｍ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２
Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２２−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，
ｓ）。 得られたエステル化合物１．１５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．５ｍＬをメタノール３５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）ー２−［４−
［（Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．２６ｇを得た。融
点１４３〜１４４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（９Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．５２
（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３２ ６．６５５．７６ 計算値 ７０．５７ ６。７７５．８８
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとＮ−メチ
ルアニリン０．２７ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯ
Ｂｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０
℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸
と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノール＝５
０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−２−［４−［（Ｎ−メチル
フェニルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］−４
−オキソブタン酸エチルエステル１．１６ｇを無色の油
状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２７−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．６０（９Ｈ，ｍ），
４．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．２１（２
Ｈ，ｓ），６．７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．２２−７．５０（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，
ｓ）。 得られたエステル化合物１．１５ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．５ｍＬをメタノール３５ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）ー２−［４−
［（Ｎ−メチルフェニルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］−４−オキソブタン酸０．２６ｇを得た。融
点１４３〜１４４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（９Ｈ，ｍ），４．
２４（２Ｈ，ｓ），４．２１（２Ｈ，ｓ），６．７８
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．５２
（７Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３２ ６．６５５．７６ 計算値 ７０．５７ ６。７７５．８８
【０１５７】実施例９６ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇと３−フェ
ニルプロピルアミン０．３６ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶
解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．
５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−―４−オキソ−２−［４−［（３−フェニル
プロピルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］ブタ
ン酸エチルエステル１．４ｇを無色の油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９
５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７（２Ｈ，ｍ），
２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３４−
３．６０（８Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．５７
（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（３−フェニルプロピルカルバモイル）メ
トキシ］ベンジリデン］ブタン酸０．９１ｇを得た。融
点１１５〜１１６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７２−１．９６
（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．
６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８−３．５
７（８Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．４３−
６．５７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２３ ７．０５５．４９ 計算値 ７１．４０ ７．１９５．５５
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇと３−フェ
ニルプロピルアミン０．３６ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶
解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．
５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応
液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲ
ルカラムクロマト（展開溶媒； 酢酸エチル）で精製し
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−―４−オキソ−２−［４−［（３−フェニル
プロピルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］ブタ
ン酸エチルエステル１．４ｇを無色の油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），１．８０−１．９
５（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３７（２Ｈ，ｍ），
２．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．３４−
３．６０（８Ｈ，ｍ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），４．４８（２Ｈ，ｓ），６．４８−６．５７
（１Ｈ，ｍ），６．９１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．３３（５Ｈ，ｍ），７．４８（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（３−フェニルプロピルカルバモイル）メ
トキシ］ベンジリデン］ブタン酸０．９１ｇを得た。融
点１１５〜１１６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．７２−１．９６
（２Ｈ，ｍ），２．１７−２．３６（２Ｈ，ｍ），２．
６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），３．２８−３．５
７（８Ｈ，ｍ），４．４９（２Ｈ，ｓ），６．４３−
６．５７（１Ｈ，ｍ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．０９−７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，
ｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．２３ ７．０５５．４９ 計算値 ７１．４０ ７．１９５．５５
【０１５８】実施例９７ （Ｅ）−４−［２−エトキシカルボニル−４−（シス−
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとアニリン
０．２３ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ０．４
２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０℃にて加え
た。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒； クロロホルム：メタノール＝５０：１）
で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［（フェニ
ルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エ
チルエステル１．１７ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．４
８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．６２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．６３（２Ｈ，
ｍ）７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 得られたエステル化合物１．１７ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（フェニルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸０．２６ｇを得た。融点１７３〜１
７４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．
６３（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５６−
７．６２（２Ｈ，ｍ）７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２５
（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９５ ６．４８６．０２ 計算値 ７０．１１ ６。５４６．０６
ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ
−１−ブテニル］フェノキシ酢酸１．０４ｇとアニリン
０．２３ｍＬをＤＭＦ５ｍＬに溶解し、ＨＯＢｔ０．４
２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５３ｇを０℃にて加え
た。室温で一夜攪拌した後、反応液を希塩酸と酢酸エチ
ルに分配し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒； クロロホルム：メタノール＝５０：１）
で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［（フェニ
ルカルバモイル）メトキシ］ベンジリデン］ブタン酸エ
チルエステル１．１７ｇを無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１４−２．４
８（２Ｈ，ｍ），３．３７−３．６２（６Ｈ，ｍ），
４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．６３（２
Ｈ，ｓ），６．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．１２−７．４０（３Ｈ，ｍ），７．５１（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５５−７．６３（２Ｈ，
ｍ）７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２６（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）。 得られたエステル化合物１．１７ｇおよび２Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水とクロロホルムに分配し、有機飽和食塩水で洗浄後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メ
タノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘ
キサヒドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−
２−［４−［（フェニルカルバモイル）メトキシ］ベン
ジリデン］ブタン酸０．２６ｇを得た。融点１７３〜１
７４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１５−２．３６
（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．５８（６Ｈ，ｍ），４．
６３（２Ｈ，ｓ），７．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．１２−７．４７（５Ｈ，ｍ），７．５６−
７．６２（２Ｈ，ｍ）７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２５
（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ27Ｈ30Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９５ ６．４８６．０２ 計算値 ７０．１１ ６。５４６．０６
【０１５９】原料製造例１０ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１０．７ｇ、炭酸カリウ
ム８．２８ｇ、４−ブロモブタン酸エチルエステル６．
４４ｇをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解し、一夜還流
した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−（４−エトキシカルボニルプ
ロポキシ）ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル１４ｇを油状物として得た。得られたエステル
化合物をエタノール３００ｍＬに溶解し，１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３０ｍＬを加え，室温にて一夜放置し
た。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解しイソプロピルエ
ーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした。析出す
る油状物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５０：１）で精製し、（Ｅ）−４−［４−［２−エトキ
シカルボニル−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソ−１−ブテニル］フェノキ
シ］ブタン酸８．４ｇを得た。 実施例９８ （Ｅ）−４−［４−［２−エトキシカルボニルー４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−１−ブテニル］フェノキシ］ブタン酸１．０
９ｇとベンジルアミン０．２７ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに
溶解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ
０．５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、
反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製し（Ｅ）−２−［４−［３
−（ベンジルカルバモイル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇを
無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０８−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．４５（１
Ｈ，ｓ），５．８０−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．８３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．４０
（５Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
１Ｎ塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を有機飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
２−［４−［３−（ベンジルカルバモイル）プロポキ
シ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸０．６２ｇ
を得た。融点１８８〜１９０℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．８８−
２．４０（６Ｈ，ｍ），３．１６−３．５５（６Ｈ，
ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２
６（１Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｓ），６．９５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．３２（５
Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．８３ ７．０８５．３７ 計算値 ７０．７７ ７．２３５．５０
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１０．７ｇ、炭酸カリウ
ム８．２８ｇ、４−ブロモブタン酸エチルエステル６．
４４ｇをアセトニトリル１５０ｍＬに溶解し、一夜還流
した。反応液を濃縮後、水と酢酸エチルに分配し、有機
層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製
し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−２−［４−（４−エトキシカルボニルプ
ロポキシ）ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチル
エステル１４ｇを油状物として得た。得られたエステル
化合物をエタノール３００ｍＬに溶解し，１Ｎ水酸化ナ
トリウム水溶液３０ｍＬを加え，室温にて一夜放置し
た。反応液を濃縮後、残渣を水に溶解しイソプロピルエ
ーテルで洗浄後、１Ｎ塩酸を加えて酸性とした。析出す
る油状物をクロロホルムで抽出し、有機層を硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５０：１）で精製し、（Ｅ）−４−［４−［２−エトキ
シカルボニル−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリ
ン−２−イル）−４−オキソ−１−ブテニル］フェノキ
シ］ブタン酸８．４ｇを得た。 実施例９８ （Ｅ）−４−［４−［２−エトキシカルボニルー４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−１−ブテニル］フェノキシ］ブタン酸１．０
９ｇとベンジルアミン０．２７ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに
溶解し、ＨＯＢｔ０．４２ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ
０．５３ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、
反応液を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メ
タノール＝５０：１）で精製し（Ｅ）−２−［４−［３
−（ベンジルカルバモイル）プロポキシ］ベンジリデ
ン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−
イル）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇを
無色の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．０８−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．４３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．３５−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ），４．２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），４．４３（１Ｈ，ｓ），４．４５（１
Ｈ，ｓ），５．８０−５．９７（１Ｈ，ｍ），６．８３
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２２−７．４０
（５Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．３ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．７ｍＬをメタノール３７ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
１Ｎ塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を有機飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
２−［４−［３−（ベンジルカルバモイル）プロポキ
シ］ベンジリデン］−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソブタン酸０．６２ｇ
を得た。融点１８８〜１９０℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，ｐｐ
ｍ） １．２２−１．７０（８Ｈ，ｍ），１．８８−
２．４０（６Ｈ，ｍ），３．１６−３．５５（６Ｈ，
ｍ），４．００（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ），４．２
６（１Ｈ，ｓ），４．２８（１Ｈ，ｓ），６．９５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．１４−７．３２（５
Ｈ，ｍ），７．３８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．６７（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．
５Ｈｚ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ30Ｈ36Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．８３ ７．０８５．３７ 計算値 ７０．７７ ７．２３５．５０
【０１６０】実施例９９ （Ｅ）−４−［４−［２−エトキシカルボニル−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−１−ブテニル］フェノキシ］ブタン酸１．２
１ｇとアニリン０．２５ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解
し、ＨＯＢｔ０．４６ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５
８ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液
を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［３−（フェニルカルバモイル）プロポキシ］ベ
ンジリデン］ブタン酸エチルエステル１．１ｇを淡黄色
の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３３−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．３４−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０３−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．２ｍＬをメタノール３２ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
１Ｎ塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を有機飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−４−オキソ−２−［４−［３−（フェニルカルバモイ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸０．８７ｇを
得た。融点２０４〜２０６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 6，ｐｐｍ） １．２２−１．
６５（８Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．１０−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１６−
３．５６（６Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），６．９２−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２２
−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．９３（１
Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９３ ６．８６５．４６ 計算値 ６９．７２ ７．０６５．６１
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−４
−オキソ−１−ブテニル］フェノキシ］ブタン酸１．２
１ｇとアニリン０．２５ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解
し、ＨＯＢｔ０．４６ｇおよびＥＤＣＩ・ＨＣｌ０．５
８ｇを０℃にて加えた。室温で一夜攪拌した後、反応液
を希塩酸と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒； クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［３−（フェニルカルバモイル）プロポキシ］ベ
ンジリデン］ブタン酸エチルエステル１．１ｇを淡黄色
の油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３３−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１０−２．３
７（４Ｈ，ｍ），２．５５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．３４−３．６２（６Ｈ，ｍ），３．９６（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．１９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝
７．１Ｈｚ），６．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．０３−７．３４（３Ｈ，ｍ），７．３７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ），７．８５（１Ｈ，ｓ），７．９７（１
Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液３．２ｍＬをメタノール３２ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
１Ｎ塩酸とクロロホルムに分配し、有機層を有機飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝２５：１）で精製し（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−４−オキソ−２−［４−［３−（フェニルカルバモイ
ル）プロポキシ］ベンジリデン］ブタン酸０．８７ｇを
得た。融点２０４〜２０６℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１Ｈ
−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ 6，ｐｐｍ） １．２２−１．
６５（８Ｈ，ｍ），２．０４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈ
ｚ），２．１０−２．３３（２Ｈ，ｍ），３．１６−
３．５６（６Ｈ，ｍ），４．０６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．
３Ｈｚ），６．９２−７．０６（３Ｈ，ｍ），７．２２
−７．４３（４Ｈ，ｍ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
７．６Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｓ），９．９３（１
Ｈ，ｓ），１２．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．９３ ６．８６５．４６ 計算値 ６９．７２ ７．０６５．６１
【０１６１】実施例１００ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、キノリン−２−カルボン酸０．
５２ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ
溶解し、０℃にてＨＯＢｔ０．７５ｇおよびＥＤＣＩ・
ＨＣｌ０．９４ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［Ｎ−メチル（キノリン−２−イルカルボニル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル２．０ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３０，３．３２（３Ｈ，ｓ×
２），３．３６−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０−４．４１（４
Ｈ，ｍ），６．８１，６．９６（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３８，７．４５（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．８９（５Ｈ，ｍ），
８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１９．０Ｈｚ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：
５）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−［Ｎ−メチル
（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］エトキシ］
フェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．２０ｇを白
色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．５６（９Ｈ，ｍ），４．
０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２９，４．３
８（４Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８１，６．
９６（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０，
７．３７（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７
−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４，１９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．４３ ６．８７７．１９ 計算値 ６９．２３ ６．６３７．５７
−イル）−２−［４−［２−（Ｎ−メチルアミノ）エト
キシ）フェニル］メチル−４−オキソブタン酸エチルエ
ステル塩酸塩１．８ｇ、キノリン−２−カルボン酸０．
５２ｇ、トリエチルアミン１．１ｍＬをＴＨＦ４０ｍＬ
溶解し、０℃にてＨＯＢｔ０．７５ｇおよびＥＤＣＩ・
ＨＣｌ０．９４ｇを加え、室温にて１９時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。溶媒を減圧濃縮し、得られた
残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；酢酸エチ
ル）で精製することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−［４−［２−
［Ｎ−メチル（キノリン−２−イルカルボニル）アミ
ノ］エトキシ］フェニル］メチル−４−オキソブタン酸
エチルエステル２．０ｇを白色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２９−１．６８（１１Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３
７（２Ｈ，ｍ），３．３０，３．３２（３Ｈ，ｓ×
２），３．３６−３．６１（６Ｈ，ｍ），４．０２（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２０−４．４１（４
Ｈ，ｍ），６．８１，６．９６（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３８，７．４５（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ
＝８．６Ｈｚ），７．５７−７．８９（５Ｈ，ｍ），
８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．４，１９．０Ｈｚ），
８．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．１ｍＬをメタノール６０ｍＬに溶解
し、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９５：
５）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−［Ｎ−メチル
（キノリン−２−イルカルボニル）アミノ］エトキシ］
フェニル］メチル−４−オキソブタン酸１．２０ｇを白
色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３７
（２Ｈ，ｍ），３．２７−３．５６（９Ｈ，ｍ），４．
０２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．２９，４．３
８（４Ｈ，ｔ×２，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．８１，６．
９６（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３０，
７．３７（２Ｈ，ｄ×２，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．５７
−７．８９（５Ｈ，ｍ），８．０９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
８．４，１９．０Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．４Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ32Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．７５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６９．４３ ６．８７７．１９ 計算値 ６９．２３ ６．６３７．５７
【０１６２】実施例１０１ 特開平９−４８７７９号公報に記載の方法にて合成され
る２−［［（１−フェニルエチリデン）アミノ］オキ
シ］エタノール０．５０ｇ、メタンスルホニルクロリド
０．２３ｍＬ、およびトリエチルアミン０．４６ｍＬを
ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液
を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．０ｇ、炭酸カリウム０．７７ｇを
加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸
エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−［［（１
−フェニルエチリデン）アミノ］オキシ］エトキシ］ベ
ンジリデン］−ブタン酸エチルエステル０．９ｇを得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（５Ｈ，ｍ），３．３４−３．６０（６Ｈ，ｍ），
４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．
５９−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．９ｇおよび１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．２ｍＬをメタノール２５ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［２−［［（１−フェニルエチリデン）アミノ］オキ
シ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸０．６７ｇを
得た。融点１７７〜１７８℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３６
（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８
（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．５５ ６．９６５．５９ 計算値 ７０．３５ ７．０２５．６６
る２−［［（１−フェニルエチリデン）アミノ］オキ
シ］エタノール０．５０ｇ、メタンスルホニルクロリド
０．２３ｍＬ、およびトリエチルアミン０．４６ｍＬを
ジクロロメタン２０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液
を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をアセトニトリル２０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル１．０ｇ、炭酸カリウム０．７７ｇを
加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸
エチルに分配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト
（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−［［（１
−フェニルエチリデン）アミノ］オキシ］エトキシ］ベ
ンジリデン］−ブタン酸エチルエステル０．９ｇを得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（１１Ｈ，ｍ），２．１５−２．３
７（５Ｈ，ｍ），３．３４−３．６０（６Ｈ，ｍ），
４．３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），７．３２−７．４６（５Ｈ，ｍ），７．
５９−７．６８（２Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物０．９ｇおよび１Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液５．２ｍＬをメタノール２５ｍＬに溶解
し、６０℃で４時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝２
５：１）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［２−［［（１−フェニルエチリデン）アミノ］オキ
シ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸０．６７ｇを
得た。融点１７７〜１７８℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．７０（８Ｈ，ｍ），２．１６−２．３６
（５Ｈ，ｍ），３．２５−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），４．５４（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ），６．９６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），
７．３３−７．４６（３Ｈ，ｍ），７．５９−７．６８
（２Ｈ，ｍ），７．８２（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ29Ｈ34Ｎ2Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．５５ ６．９６５．５９ 計算値 ７０．３５ ７．０２５．６６
【０１６３】実施例１０２ ２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミノ］
オキシ］エタノール１．８ｇ、メタンスルホニルクロリ
ド１．３ｇ、およびトリエチルアミン１．７ｍＬをジク
ロロメタン５０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル３．６ｇ、炭酸カリウム１．７ｇを加
え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エ
チルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）ー４−オキソ−２−［４
−［２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミ
ノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸エチ
ルエステル４．２ｇを淡黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７２（１１Ｈ，ｍ）,２．２０−２．４
２（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（６Ｈ，ｍ），
４．２４−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．９０−７．９７
（２Ｈ，ｍ），８．６２−８．６７（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物４．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２４ｍＬをメタノール２００ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−
［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキ
シ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸２．８ｇを白
色粉末結晶として得た。融点 １５５〜１５７℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
４８−１．７４（８Ｈ，ｍ）,２．２５−２．４３（５
Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．８，７．７Ｈｚ），７．９０−７．９８（２Ｈ，
ｍ），８．６６−８．６９（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．１１ ６．７５８．４８ 計算値 ６８．４１ ６．７７８．５５
オキシ］エタノール１．８ｇ、メタンスルホニルクロリ
ド１．３ｇ、およびトリエチルアミン１．７ｍＬをジク
ロロメタン５０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液を水
で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣
をアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−
（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−２
−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタン
酸エチルエステル３．６ｇ、炭酸カリウム１．７ｇを加
え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エ
チルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル
カラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒド
ロイソインドリン−２−イル）ー４−オキソ−２−［４
−［２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミ
ノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸エチ
ルエステル４．２ｇを淡黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３２−１．７２（１１Ｈ，ｍ）,２．２０−２．４
２（５Ｈ，ｍ），３．４０−３．５３（６Ｈ，ｍ），
４．２４−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２８−７．３４（１Ｈ，ｍ），７．４７
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ
ｔ，Ｊ＝１．８，７．７Ｈｚ），７．９０−７．９７
（２Ｈ，ｍ），８．６２−８．６７（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物４．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２４ｍＬをメタノール２００ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取す
ることにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−
［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキ
シ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸２．８ｇを白
色粉末結晶として得た。融点 １５５〜１５７℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
４８−１．７４（８Ｈ，ｍ）,２．２５−２．４３（５
Ｈ，ｍ），３．３７−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．３８
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３０−７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７４（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ
＝１．８，７．７Ｈｚ），７．９０−７．９８（２Ｈ，
ｍ），８．６６−８．６９（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６８．１１ ６．７５８．４８ 計算値 ６８．４１ ６．７７８．５５
【０１６４】実施例１０３ 特開平９−４８７７９号公報に記載の方法にて合成され
る２−［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エタ
ノール１．７ｇ、メタンスルホニルクロリド１．４ｇ、
およびトリエチルアミン２．２ｍＬをジクロロメタン５
０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロ
キシベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル２．９ｇ、炭酸カリウム２．２ｇを加え、６時間還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によ
り精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）ー４−オキソ−２−［４−［２−
［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エトキシ］
ベンジリデン］−ブタン酸エチルエステル２．８ｇを淡
黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３６−１．７３（１１Ｈ，ｍ）,２．２２−２．４
３（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５７（６Ｈ，ｍ），
４．２７−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６０
−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．
２０（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物２．８ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１７ｍＬをメタノール１７０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取
することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジリデン］−ブタン酸１．７５ｇを白色粉末結
晶として得た。融点１３７〜１３９℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
３９−１．７７（８Ｈ，ｍ）,２．２８−２．４１（２
Ｈ，ｍ），３．３２−３．５３（６Ｈ，ｍ），４．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−
７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３５ ６．８ ５．７５ 計算値 ７０．５７ ６．７７５．８８
る２−［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エタ
ノール１．７ｇ、メタンスルホニルクロリド１．４ｇ、
およびトリエチルアミン２．２ｍＬをジクロロメタン５
０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニト
リル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサ
ヒドロイソインドリン−２−イル）−２−（４−ヒドロ
キシベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル２．９ｇ、炭酸カリウム２．２ｇを加え、６時間還流
した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配
し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）によ
り精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）ー４−オキソ−２−［４−［２−
［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エトキシ］
ベンジリデン］−ブタン酸エチルエステル２．８ｇを淡
黄色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３６−１．７３（１１Ｈ，ｍ）,２．２２−２．４
３（２Ｈ，ｍ），３．４１−３．５７（６Ｈ，ｍ），
４．２７−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．４０−７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６０
−７．６７（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．
２０（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物２．８ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１７ｍＬをメタノール１７０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取
することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−［［（フェニルメチレン）アミノ］オキシ］エトキ
シ］ベンジリデン］−ブタン酸１．７５ｇを白色粉末結
晶として得た。融点１３７〜１３９℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）１．
３９−１．７７（８Ｈ，ｍ）,２．２８−２．４１（２
Ｈ，ｍ），３．３２−３．５３（６Ｈ，ｍ），４．３６
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，ｔ，
Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３２−７．３８（２Ｈ，ｍ），７．４２−
７．４８（３Ｈ，ｍ），７．６２−７．６８（２Ｈ，
ｍ），７．８７（１Ｈ，ｓ），８．２１（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ32Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．３５ ６．８ ５．７５ 計算値 ７０．５７ ６．７７５．８８
【０１６５】実施例１０４ ２−［［［フェニル（２−ピリジル）メチレン］アミ
ノ］オキシ］エタノール２．６ｇ、メタンスルホニルク
ロリド１．５ｇ、およびトリエチルアミン２．２ｍＬを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液
を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル３．９ｇ、炭酸カリウム３．０ｇを
加え、５時間還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［フェニル（２−ピリジル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸エチルエステル４．０ｇを淡黄色油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３５−１．８０（１１Ｈ，ｍ）,２．２３−２．４
３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２８−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３１−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．７１
−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．
６７−８．７２（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物４．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２１ｍＬをメタノール２１０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９
８：２）により精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［フェニル（２−ピリジル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸１．８０ｇを白色粉末結晶として得た。融点１１２
〜１１４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６８（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３３
（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２６−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６３
−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．
６１−８．６８（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．４３ ６．３８７．４６ 計算値 ７１．５９ ６．３７７．５９
ノ］オキシ］エタノール２．６ｇ、メタンスルホニルク
ロリド１．５ｇ、およびトリエチルアミン２．２ｍＬを
ジクロロメタン５０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応液
を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。
残渣をアセトニトリル１００ｍＬに溶解し、（Ｅ）−４
−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）−
２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブタ
ン酸エチルエステル３．９ｇ、炭酸カリウム３．０ｇを
加え、５時間還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒：ヘキサン：酢酸エチル
＝１：１）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［フェニル（２−ピリジル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸エチルエステル４．０ｇを淡黄色油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３５−１．８０（１１Ｈ，ｍ）,２．２３−２．４
３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２８−４．４１（４Ｈ，ｍ），４．６５（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３１−７．５５（８Ｈ，ｍ），７．７１
−７．８２（２Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．
６７−８．７２（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物４．０ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液２１ｍＬをメタノール２１０ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物をクロ
ロホルムで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラ
ムクロマト（展開溶媒：クロロホルム：メタノール＝９
８：２）により精製し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［フェニル（２−ピリジル）メチレ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸１．８０ｇを白色粉末結晶として得た。融点１１２
〜１１４℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３０−１．６８（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３３
（２Ｈ，ｍ），３．２８−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５９（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２６−７．４９（８Ｈ，ｍ），７．６３
−７．７５（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｓ），８．
６１−８．６８（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ35Ｎ3Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７１．４３ ６．３８７．４６ 計算値 ７１．５９ ６．３７７．５９
【０１６６】実施例１０５ （Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．７ｇ、トリフェニル
ホスフィン１．６ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラート
１．１ｇをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、室温にて（５−メ
チル−２−（２−ジメチルアミノフェニル）−４−オキ
サゾリル）エタノール１．２ｇおよびトリエチルアミン
１．７ｍＬを加え、２７時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（２−
ジメチルアミノフェニル）−４−オキサゾリル］エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．４ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
９（５Ｈ，ｍ），２．７１（６Ｈ，ｓ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．８７
−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，
ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．８６
（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．２ｍＬをメタノール７０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：
２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル
−２−（２−ジメチルアミノフェニル）−４−オキサゾ
リル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．７５ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６７（８Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８７（６
Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３０−３．５４（６Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．
２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１
Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．６４ ６．８６６．９２ 計算値 ６７．７９ ７．２４７．１９
−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−
オキソブタン酸エチルエステル１．７ｇ、トリフェニル
ホスフィン１．６ｇ、ジエチルアゾジカルボキシラート
１．１ｇをＴＨＦ３０ｍＬに溶解し、室温にて（５−メ
チル−２−（２−ジメチルアミノフェニル）−４−オキ
サゾリル）エタノール１．２ｇおよびトリエチルアミン
１．７ｍＬを加え、２７時間攪拌した。反応液を濃縮
後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒；ヘキ
サン：酢酸エチル＝３：２）で精製することにより
（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２
−イル）−２−［４−［２−［５−メチル−２−（２−
ジメチルアミノフェニル）−４−オキサゾリル］エトキ
シ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エチルエステ
ル１．４ｇを無色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．２８−１．６９（１１Ｈ，ｍ）,２．１８−２．３
９（５Ｈ，ｍ），２．７１（６Ｈ，ｓ），３．００（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．３６−３．６０（６
Ｈ，ｍ），４．２０−４．３３（４Ｈ，ｍ），６．８７
−７．０３（４Ｈ，ｍ），７．２７−７．３５（１Ｈ，
ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．６
９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．８６
（１Ｈ，ｓ）。 得られたエステル化合物１．４ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液７．２ｍＬをメタノール７０ｍＬに溶解
し、６０℃で５時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エ
チルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９８：
２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソイ
ンドリン−２−イル）−２−［４−［２−［５−メチル
−２−（２−ジメチルアミノフェニル）−４−オキサゾ
リル］エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸
０．７５ｇを淡黄色無定形固体として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６７（８Ｈ，ｍ）,２．１６−２．３３
（２Ｈ，ｍ），２．３８（３Ｈ，ｓ），２．８７（６
Ｈ，ｂｒｓ），３．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈ
ｚ），３．３０−３．５４（６Ｈ，ｍ），４．３１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝
８．６Ｈｚ），６．９９−７．１１（２Ｈ，ｍ），７．
２９−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７３−７．７８（１
Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ）。 元素分析値：Ｃ33Ｈ39Ｎ3Ｏ5・１．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．６４ ６．８６６．９２ 計算値 ６７．７９ ７．２４７．１９
【０１６７】実施例１０６ 特開平９−４８７７９号公報に記載の方法にて合成され
る２−［［［１−（３−ピリジル）エチリデン］アミ
ノ］オキシ］エタノール１．０ｇ、メタンスルホニルク
ロリド０．７ｇ、およびトリエチルアミン０．９３ｍＬ
をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応
液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をアセトニトリル６０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブ
タン酸エチルエステル２．０ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ
を加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−［［［１
−（３−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エト
キシ］ベンジリデン］−ブタン酸エチルエステル２．５
ｇを褐色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３５−１．７４（１１Ｈ，ｍ）,２．２２−２．４
２（５Ｈ，ｍ），３．４２−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２７−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，
ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈ
ｚ），８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．１Ｈ
ｚ）。 得られたエステル化合物２．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１４．５ｍＬをメタノール１５０ｍＬに溶
解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取
することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−［［［１−（３−ピリジル）エチリデン］アミノ］オ
キシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸１．７２ｇ
を淡黄色粉末結晶として得た。融点１２０〜１２２℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３７−１．７５（８Ｈ，ｍ）,２．２３−２．４２
（５Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（６Ｈ，ｍ），４．
３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３７−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９４
（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，
８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
４．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，
２．１Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．７０ ６．６１８．２４ 計算値 ６７．７９ ６．８１８．４７
る２−［［［１−（３−ピリジル）エチリデン］アミ
ノ］オキシ］エタノール１．０ｇ、メタンスルホニルク
ロリド０．７ｇ、およびトリエチルアミン０．９３ｍＬ
をジクロロメタン４０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応
液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をアセトニトリル６０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−
４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン−２−イル）
−２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−４−オキソブ
タン酸エチルエステル２．０ｇ、炭酸カリウム１．５ｇ
を加え、一晩還流した。反応液を濃縮後、残渣を水と酢
酸エチルに分配し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカ
ゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢酸エチル）により精
製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインドリン
−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２−［［［１
−（３−ピリジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エト
キシ］ベンジリデン］−ブタン酸エチルエステル２．５
ｇを褐色油状物として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３５−１．７４（１１Ｈ，ｍ）,２．２２−２．４
２（５Ｈ，ｍ），３．４２−３．６７（６Ｈ，ｍ），
４．２７−４．３９（４Ｈ，ｍ），４．６２（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３３−７．３９（１Ｈ，ｍ），７．４９
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．９２（１Ｈ，
ｓ），８．０１（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，８．０Ｈ
ｚ），８．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．８Ｈ
ｚ），８．９３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，２．１Ｈ
ｚ）。 得られたエステル化合物２．５ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液１４．５ｍＬをメタノール１５０ｍＬに溶
解し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣
を水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢
酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出する固形物を濾取
することにより（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソ
インドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−［２
−［［［１−（３−ピリジル）エチリデン］アミノ］オ
キシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタン酸１．７２ｇ
を淡黄色粉末結晶として得た。融点１２０〜１２２℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３７−１．７５（８Ｈ，ｍ）,２．２３−２．４２
（５Ｈ，ｍ），３．３８−３．６３（６Ｈ，ｍ），４．
３７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．３７−７．４８（３Ｈ，ｍ），７．９４
（１Ｈ，ｓ），８．０５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．６，
８．０Ｈｚ），８．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，
４．８Ｈｚ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝０．５，
２．１Ｈｚ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．２５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６７．７０ ６．６１８．２４ 計算値 ６７．７９ ６．８１８．４７
【０１６８】実施例１０７ 特開平９−４８７７９号公報に記載の方法にて合成され
る２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エ
チリデン］アミノ］オキシ］エタノール０．９０ｇ、メ
タンスルホニルクロリド０．４４ｇ、およびトリエチル
アミン０．５９ｍＬをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル４０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇ、炭
酸カリウム１．０ｇを加え、一晩還流した。反応液を濃
縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢
酸エチル）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニ
ル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリ
デン］−ブタン酸エチルエステル１．７ｇを褐色油状物
として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３４−１．７４（１１Ｈ，ｍ）,２．２１−２．４
１（５Ｈ，ｍ），３．４１−３．６６（６Ｈ，ｍ），
４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（４
Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１１
（２Ｈ，ｍ），８．７４−８．７８（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
８：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エ
チリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］
−ブタン酸１．１９ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１３３〜１３５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３５
（５Ｈ，ｍ），３．２９−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３−７．８２
（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．
０４（２Ｈ，ｍ），８．７０−８．７６（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７６ ６．７５６．７９ 計算値 ７０．６８ ６．７６６．８７
る２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エ
チリデン］アミノ］オキシ］エタノール０．９０ｇ、メ
タンスルホニルクロリド０．４４ｇ、およびトリエチル
アミン０．５９ｍＬをジクロロメタン４０ｍＬに溶解し
一晩放置した。反応液を水で洗浄後、硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮した。残渣をアセトニトリル４０ｍＬに
溶解し、（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイソインド
リン−２−イル）−２−（４−ヒドロキシベンジリデ
ン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．３ｇ、炭
酸カリウム１．０ｇを加え、一晩還流した。反応液を濃
縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層を飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶媒：酢
酸エチル）により精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒ
ドロイソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−
［４−［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニ
ル］エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリ
デン］−ブタン酸エチルエステル１．７ｇを褐色油状物
として得た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３４−１．７４（１１Ｈ，ｍ）,２．２１−２．４
１（５Ｈ，ｍ），３．４１−３．６６（６Ｈ，ｍ），
４．３１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．２８−７．３３（１Ｈ，ｍ），７．４９（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７９−７．８７（４
Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｓ），８．０４−８．１１
（２Ｈ，ｍ），８．７４−８．７８（１Ｈ，ｍ）。 得られたエステル化合物１．７ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液８．６ｍＬをメタノール１００ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
８：２）で精製し（Ｅ）−４−（シス−ヘキサヒドロイ
ソインドリン−２−イル）−４−オキソ−２−［４−
［２−［［［１−［４−（２−ピリジル）フェニル］エ
チリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］
−ブタン酸１．１９ｇを白色粉末結晶として得た。融点
１３３〜１３５℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３１−１．６９（８Ｈ，ｍ）,２．１７−２．３５
（５Ｈ，ｍ），３．２９−３．５７（６Ｈ，ｍ），４．
３２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．５７（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），６．９７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．２３−７．３０（１Ｈ，ｍ），７．３４
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．７３−７．８２
（４Ｈ，ｍ），７．８６（１Ｈ，ｓ），７．９７−８．
０４（２Ｈ，ｍ），８．７０−８．７６（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ33Ｎ3Ｏ5・０．５Ｃ4Ｈ8Ｏ2として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７０．７６ ６．７５６．７９ 計算値 ７０．６８ ６．７６６．８７
【０１６９】実施例１０８ ２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデン］アミノ］
オキシ］エタノール０．７６ｇ、メタンスルホニルクロ
リド０．５３ｇ、およびトリエチルアミン０．７１ｍＬ
をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応
液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をアセトニトリル６０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−
４−（アゾナン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
５ｇ、炭酸カリウム１．２ｇを加え、一晩還流した。反
応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し
（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−４−オキソ−２
−［４−［２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸エチルエステル１．６ｇを淡黄色油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７−
１．９４（１２Ｈ，ｍ）,２．４１（３Ｈ，ｓ），３．
５０−３．５５（６Ｈ，ｍ），４．２７−４．４１（４
Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−
７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８９
−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．６９（１Ｈ，
ｍ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．２ｍＬをメタノール９２ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
７：３）で精製し（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）
−４−オキソ−２−［４−［２−［［［１−（２−ピリ
ジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジ
リデン］−ブタン酸１．６ｇを白色無定形固体として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．５２−１．９５（１２Ｈ，ｍ）,２．４２（３Ｈ，
ｓ），３．４４−３．６７（６Ｈ，ｍ），４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．９２−７．
９９（２Ｈ，ｍ），８．６６−８．７２（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．９０ ６．９７８．２７ 計算値 ６６．９１ ７．２２８．３６
オキシ］エタノール０．７６ｇ、メタンスルホニルクロ
リド０．５３ｇ、およびトリエチルアミン０．７１ｍＬ
をジクロロメタン３０ｍＬに溶解し一晩放置した。反応
液を水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
た。残渣をアセトニトリル６０ｍＬに溶解し、（Ｅ）−
４−（アゾナン−１−イル）−２−（４−ヒドロキシベ
ンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエステル１．
５ｇ、炭酸カリウム１．２ｇを加え、一晩還流した。反
応液を濃縮後、残渣を水と酢酸エチルに分配し、有機層
を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開
溶媒：ヘキサン：酢酸エチル＝３：１）により精製し
（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−４−オキソ−２
−［４−［２−［［［１−（２−ピリジル）エチリデ
ン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジリデン］−ブタ
ン酸エチルエステル１．６ｇを淡黄色油状物として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ），１．５７−
１．９４（１２Ｈ，ｍ）,２．４１（３Ｈ，ｓ），３．
５０−３．５５（６Ｈ，ｍ），４．２７−４．４１（４
Ｈ，ｍ），４．６４（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），
７．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２９−
７．３７（１Ｈ，ｍ），７．４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
６Ｈｚ），７．６９−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．８９
−７．９８（２Ｈ，ｍ），８．６４−８．６９（１Ｈ，
ｍ）。 得られたエステル化合物１．６ｇおよび２Ｎ水酸化ナト
リウム水溶液９．２ｍＬをメタノール９２ｍＬに溶解
し、６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を
水に溶解しクエン酸で酸性とし、析出する油状物を酢酸
エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９
７：３）で精製し（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）
−４−オキソ−２−［４−［２−［［［１−（２−ピリ
ジル）エチリデン］アミノ］オキシ］エトキシ］ベンジ
リデン］−ブタン酸１．６ｇを白色無定形固体として得
た。 ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．５２−１．９５（１２Ｈ，ｍ）,２．４２（３Ｈ，
ｓ），３．４４−３．６７（６Ｈ，ｍ），４．３８（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），４．６５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），７．０２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３１−７．４２（３Ｈ，ｍ），７．７５（１
Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１．７，７．７Ｈｚ），７．９２−７．
９９（２Ｈ，ｍ），８．６６−８．７２（１Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ28Ｈ35Ｎ3Ｏ5・０．５Ｈ2Ｏとして Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ６６．９０ ６．９７８．２７ 計算値 ６６．９１ ７．２２８．３６
【０１７０】実施例１０９ （Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−２−（４−ヒド
ロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１２．４ｇ、トリフェニルホスフィン１１．３ｇ、
ジエチルアゾジカルボキシラート７．５ｇをＴＨＦ２０
０ｍＬに溶解し、室温にて２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エタノール７．０ｇおよびト
リエチルアミン１２ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−２−［４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル１１．２ｇを無色油状物として得た。得ら
れたエステル化合物１１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液６２ｍＬをメタノール６２０ｍＬに溶解し、
６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９７：３）
で精製し（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−２−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸７．６ｇを白色粉末結晶として得た。融点１４９〜１
５１℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４６−１．８８（１２Ｈ，ｍ）,２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４
０−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），
７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．４２ ７．０ ５．３１ 計算値 ７２．０７ ７．０２５．４２
ロキシベンジリデン）−４−オキソブタン酸エチルエス
テル１２．４ｇ、トリフェニルホスフィン１１．３ｇ、
ジエチルアゾジカルボキシラート７．５ｇをＴＨＦ２０
０ｍＬに溶解し、室温にて２−（５−メチル−２−フェ
ニル−４−オキサゾリル）エタノール７．０ｇおよびト
リエチルアミン１２ｍＬを加え、２時間攪拌した。反応
液を濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマト（展開溶
媒；ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製することに
より（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−２−［４−
［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリ
ル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン酸エ
チルエステル１１．２ｇを無色油状物として得た。得ら
れたエステル化合物１１．２ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液６２ｍＬをメタノール６２０ｍＬに溶解し、
６０℃で３時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣を水に
溶解し、クエン酸を加え、析出する油状物を酢酸エチル
で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ
ト（展開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９７：３）
で精製し（Ｅ）−４−（アゾナン−１−イル）−２−
［４−［２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）エトキシ］ベンジリデン］−４−オキソブタン
酸７．６ｇを白色粉末結晶として得た。融点１４９〜１
５１℃ ３００ＭＨｚ 1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，ｐｐｍ）
１．４６−１．８８（１２Ｈ，ｍ）,２．３７（３Ｈ，
ｓ），２．９９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ），３．４
０−３．６０（６Ｈ，ｍ），４．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６．７Ｈｚ），６．８９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈ
ｚ），７．３１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．３
８−７．４７（３Ｈ，ｍ），７．８９（１Ｈ，ｓ），
７．９５−８．０１（２Ｈ，ｍ）。 元素分析値：Ｃ31Ｈ36Ｎ2Ｏ5として Ｃ（％） Ｈ（％） Ｎ（％） 実測値 ７２．４２ ７．０ ５．３１ 計算値 ７２．０７ ７．０２５．４２
【０１７１】上記の原料製造例および実施例で得られる
化合物の構造式は下記化１９−化３４に示す通りであ
る。
化合物の構造式は下記化１９−化３４に示す通りであ
る。
【０１７２】
【化１９】
【０１７３】
【化２０】
【０１７４】
【化２１】
【０１７５】
【化２２】
【０１７６】
【化２３】
【０１７７】
【化２４】
【０１７８】
【化２５】
【０１７９】
【化２６】
【０１８０】
【化２７】
【０１８１】
【化２８】
【０１８２】
【化２９】
【０１８３】
【化３０】
【０１８４】
【化３１】
【０１８５】
【化３２】
【０１８６】
【化３３】
【０１８７】
【化３４】
【０１８８】実施例１の化合物０．５部、乳糖２５部、
結晶セルロース３５部およびコーンスターチ３部とをよ
く混和したのち、コーンスターチ２部で製した結合剤と
よく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オ
ーブン中５０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過する。こ
こに得た練合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロー
ス１１部およびタルク９部とをよく混合したのち、圧搾
打錠して１錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得
た。 製剤処方例２ 実施例１の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍ
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、
濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封する
ことにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得た。
結晶セルロース３５部およびコーンスターチ３部とをよ
く混和したのち、コーンスターチ２部で製した結合剤と
よく練合した。この練合物を１６メッシュで篩過し、オ
ーブン中５０℃で乾燥後、２４メッシュで篩過する。こ
こに得た練合粉体とコーンスターチ８部、結晶セルロー
ス１１部およびタルク９部とをよく混合したのち、圧搾
打錠して１錠当たり有効成分０．５ｍｇ含有の錠剤を得
た。 製剤処方例２ 実施例１の化合物１．０ｍｇと塩化ナトリウム９．０ｍ
ｇを注射用水にて溶解し、濾過して発熱物質を除去し、
濾液を無菌下にアンプルに移し、殺菌後、溶融密封する
ことにより有効成分１．０ｍｇ含有注射剤を得た。
【０１８９】実験例１：ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（膵β細胞
株）に対するインスリン分泌促進作用 ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（５×１０6細胞／ｍＬ）を、４穴
培養プレ−トで１０％牛胎児血清を含む培地（ＲＰＭＩ
１６４０）を用いて３日間インキュベ−タ−内（３７
℃、５％ＣＯ2）で培養した。細胞を０．２％ ウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅ
ｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（０．２％
ＢＳＡ／ＫＲＢＢ）で２回洗浄後、３７℃、３０分間
プレインキュベ−トした。ついで１６．７ ｍｍｏｌ／
Ｌのグルコ−スと試験化合物を含む０．２％ ＢＳＡ／
ＫＲＢＢで３７℃、６０分間インキュベ−トした。細胞
上清を回収し、エンザイムイムノアッセイキット（レビ
スインスリンキット、シバヤギ）でインスリン量を定量
した。化合物群のインスリン分泌量はセナグリニド（１
０μｍｏｌ／Ｌ）によるインスリン分泌量を１００％と
した時の相対活性で表した（表１）。
株）に対するインスリン分泌促進作用 ＨＩＴ−Ｔ１５細胞（５×１０6細胞／ｍＬ）を、４穴
培養プレ−トで１０％牛胎児血清を含む培地（ＲＰＭＩ
１６４０）を用いて３日間インキュベ−タ−内（３７
℃、５％ＣＯ2）で培養した。細胞を０．２％ ウシ血
清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＫｒｅｂｓ−Ｒｉｎｇｅ
ｒ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ ｂｕｆｆｅｒ（０．２％
ＢＳＡ／ＫＲＢＢ）で２回洗浄後、３７℃、３０分間
プレインキュベ−トした。ついで１６．７ ｍｍｏｌ／
Ｌのグルコ−スと試験化合物を含む０．２％ ＢＳＡ／
ＫＲＢＢで３７℃、６０分間インキュベ−トした。細胞
上清を回収し、エンザイムイムノアッセイキット（レビ
スインスリンキット、シバヤギ）でインスリン量を定量
した。化合物群のインスリン分泌量はセナグリニド（１
０μｍｏｌ／Ｌ）によるインスリン分泌量を１００％と
した時の相対活性で表した（表１）。
【０１９０】実験例２：３Ｔ３−Ｌ１細胞（脂肪細胞
株）に対する脂肪細胞分化促進作用（インスリン抵抗性
改善作用） ３Ｔ３−Ｌ１細胞（１×１０4細胞／ｍＬ）を、２４穴
コラ−ゲンコ−トプレ−トで１０％牛胎児血清を含むダ
ルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）を用いてコンフ
ルエントになるまでインキュベーター内（３７℃、５％
ＣＯ2）で培養した。培地を吸引除去し、１０μｇ／ｍ
Ｌインスリン、２．５μｇ／ｍＬデキサメタゾンおよび
０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ３−イソブチル−１−メチルキサ
ンチンを含むＤＭＥＭで２日間培養後、インスリンを加
えたＤＭＥＭに替えてさらに２日間培養し、その後ＤＭ
ＥＭのみで４〜５日間培養を続けた。試験化合物は分化
開始時より添加した。細胞をリン酸緩衝液で２回洗浄
後、ソニケーションにより細胞を破砕し、液中のトリグ
リセライド量をトリグリセライドＥ−テストワコー（和
光純薬）を用いて定量した。化合物群のトリグリセライ
ド増加量はピオグリタゾン（１μｍｏｌ／Ｌ）によるト
リグリセライド量を１００％とした時の相対活性で表し
た（表１）。
株）に対する脂肪細胞分化促進作用（インスリン抵抗性
改善作用） ３Ｔ３−Ｌ１細胞（１×１０4細胞／ｍＬ）を、２４穴
コラ−ゲンコ−トプレ−トで１０％牛胎児血清を含むダ
ルベッコ改変イ−グル培地（ＤＭＥＭ）を用いてコンフ
ルエントになるまでインキュベーター内（３７℃、５％
ＣＯ2）で培養した。培地を吸引除去し、１０μｇ／ｍ
Ｌインスリン、２．５μｇ／ｍＬデキサメタゾンおよび
０．５ｍｍｏｌ／Ｌ ３−イソブチル−１−メチルキサ
ンチンを含むＤＭＥＭで２日間培養後、インスリンを加
えたＤＭＥＭに替えてさらに２日間培養し、その後ＤＭ
ＥＭのみで４〜５日間培養を続けた。試験化合物は分化
開始時より添加した。細胞をリン酸緩衝液で２回洗浄
後、ソニケーションにより細胞を破砕し、液中のトリグ
リセライド量をトリグリセライドＥ−テストワコー（和
光純薬）を用いて定量した。化合物群のトリグリセライ
ド増加量はピオグリタゾン（１μｍｏｌ／Ｌ）によるト
リグリセライド量を１００％とした時の相対活性で表し
た（表１）。
【０１９１】 表1 化合物 インスリン分泌促進作用 脂肪細胞分化促進作（実施例番号） （％） （％） ４２ １４５ １０３ ６５ １１０ ８４ ６６ １１９ ８５ ６７ ９７ ９２ ６９ １４０ ９４ ピオグリタゾン １０ １００ セナグリニド １００ ６
【０１９２】実験例３：糖尿病動物（ＧＫラット）にお
ける血糖低下作用（糖負荷試験） 一晩（約１６時間）絶食処置した雄性ＧＫラットに、
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）に懸濁した化合物を経口投与した。５分後にブドウ
糖（１ｇ／ｋｇ）を経口投与し、投与後３０分、６０
分、１２０分および１８０分後に採血した。血液は尾静
脈より採取し、小型電極式血糖測定機器アントセンスII
（バイエル・三共）を用いて血糖値を測定した。
ける血糖低下作用（糖負荷試験） 一晩（約１６時間）絶食処置した雄性ＧＫラットに、
０．５％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭ
Ｃ）に懸濁した化合物を経口投与した。５分後にブドウ
糖（１ｇ／ｋｇ）を経口投与し、投与後３０分、６０
分、１２０分および１８０分後に採血した。血液は尾静
脈より採取し、小型電極式血糖測定機器アントセンスII
（バイエル・三共）を用いて血糖値を測定した。
【０１９３】実験例４：Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラッ
トにおける血糖低下作用（糖負荷試験） 雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットに、０．５％ＨＰ
ＭＣに懸濁した化合物を７日間反復経口投与した。一晩
絶食処置後、ブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、投
与後３０分、６０分、１２０分および１８０分後に採血
した。血液は尾静脈より採取し、小型電極式血糖測定機
器アントセンスII（バイエル・三共）を用いて血糖値を
測定した。
トにおける血糖低下作用（糖負荷試験） 雄性Ｚｕｃｋｅｒ ｆａｔｔｙラットに、０．５％ＨＰ
ＭＣに懸濁した化合物を７日間反復経口投与した。一晩
絶食処置後、ブドウ糖（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、投
与後３０分、６０分、１２０分および１８０分後に採血
した。血液は尾静脈より採取し、小型電極式血糖測定機
器アントセンスII（バイエル・三共）を用いて血糖値を
測定した。
【０１９４】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）の化合物はインス
リンの分泌促進作用およびインスリン抵抗性改善作用を
有し、すぐれた血糖低下作用および脂質低下作用を示す
ことから糖尿病及び高脂血症の予防または治療薬として
有用であるばかりでなく、糖尿病合併症（例えば網膜
症、腎症、白内障、冠動脈疾患など）や動脈硬化症の予
防または治療薬としても有用である。さらには、リウマ
チなどの自己免疫疾患や癌などの予防または治療薬とし
ても有用である。
リンの分泌促進作用およびインスリン抵抗性改善作用を
有し、すぐれた血糖低下作用および脂質低下作用を示す
ことから糖尿病及び高脂血症の予防または治療薬として
有用であるばかりでなく、糖尿病合併症（例えば網膜
症、腎症、白内障、冠動脈疾患など）や動脈硬化症の予
防または治療薬としても有用である。さらには、リウマ
チなどの自己免疫疾患や癌などの予防または治療薬とし
ても有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/423 Ａ６１Ｋ 31/423 31/427 31/427 31/428 31/428 31/44 31/44 31/4427 31/4427 31/4439 31/4439 31/444 31/444 31/454 31/454 31/4545 31/4545 31/4709 31/4709 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/5377 31/5377 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 9/10 １０１ 9/10 １０１ 19/02 19/02 35/00 35/00 37/02 37/02 Ｃ０７Ｄ 209/44 Ｃ０７Ｄ 209/44 263/32 263/32 401/12 401/12 405/12 405/12 409/12 409/12 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 Ｆターム(参考） 4C055 AA01 BA02 BA16 BB04 BB10 BB11 CA02 CA05 CA06 DA01 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE03 BA03 BA07 BA08 BB01 BC01 4C063 AA01 AA03 BB07 BB08 CC03 CC06 CC07 CC08 CC10 CC12 CC17 CC52 CC54 CC62 CC76 CC94 DD07 DD10 DD12 DD14 DD15 DD19 DD20 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC10 BC17 BC21 BC28 BC30 BC33 BC69 BC70 BC73 BC82 BC84 GA01 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA45 ZA96 ZB07 ZB15 ZB26 ZC03 ZC35 4C204 BB01 CB04 DB01 EB01 FB20 GB01
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ0 は水素または炭素数１〜５のアルキル基を
示す。Ｒ1 ，Ｒ2 はそれぞれ同一または異なって、水素
または炭素数１〜５のアルキル基を示すか、あるいは、
Ｒ1 とＲ2 は結合して二重結合を形成する。Ｒ3 は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアラルキル基を示
す。Ｒ4 は−Ｎ（Ｒ5 ）（Ｒ6 ）（式中、Ｒ5 ，Ｒ6 は
同一または異なって、水素、アリール、シクロアルキル
アルキル、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数３〜７の
シクロアルキル基またはアラルキル基を示すか、または
隣接する窒素原子と互いに結合してヘテロ環を形成して
もよい。）で表されるアミノ基、環内に１〜２個の不飽
和結合を有することもある２または３環性縮環状アミノ
基またはスピロ環式アミノ基を示す。Ａは−Ｎ（Ｒ7 ）
−（Ｒ7 は水素または炭素数１〜５のアルキル基を表
す）または−Ｃ（Ｒ8 ）（Ｒ9 ）−（式中、Ｒ8 ，Ｒ9
は水素または炭素数１〜５のアルキル基を表す。）を示
す。Ａｒはその環上に少なくとも１つの置換基を有して
もよい芳香族環または芳香族複素環を示す。Ｘは結合、
酸素、−Ｎ（Ｒ10）−（式中、Ｒ10は水素、炭素数１〜
５のアルキル基またはアリール基を表す）、−ＳＯm −
（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式
中、Ｒ11は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）、−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）を示す。ｎは１〜５の整数を示す。Ｙは結合、酸
素、−Ｎ（Ｒ13）−（式中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５
のアルキル基またはアリール基を表す）、−ＳＯm −
（式中、ｍは０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）−（式
中、Ｒ14は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）または−Ｎ（Ｒ15）ＣＯ−（式中、Ｒ15
は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を
表す）を示す。Ｚは少なくとも１つの置換基を有しても
よい炭素数１〜５のアルキル基、１〜６個の不飽和結合
を有してもよい炭素数６〜２０の炭化水素基、炭素数３
〜７のシクロアルキル基、アラルキル基、アリール基、
ヘテロアリール基、またはＣ（Ｒ16）（Ｒ17）＝Ｎ−Ｏ
−（式中、Ｒ16は水素原子または炭素数１〜５のアルキ
ル基を示し、Ｒ17はその環上にヘテロアリール基を置換
してもよいアリール基を表す。）で表されるオキシムを
示す。〕により表される３−芳香族置換プロピオン酸ま
たはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容される
塩。 - 【請求項２】 ＡがＣＨ2 である請求項１記載の化合
物。 - 【請求項３】 Ａｒがベンゼンである請求項1記載の化
合物。 - 【請求項４】 Ｘが結合、酸素、−ＳＯm −（式中、ｍ
は０〜２を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ11）−（式中、Ｒ11は
水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）または−Ｎ（Ｒ12）ＣＯ−（式中、Ｒ12は水素、炭
素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｙが結合、酸素、−Ｎ（Ｒ13）−（式
中、Ｒ13は水素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリ
ール基を表す）、−ＣＯＮ（Ｒ14）−（式中、Ｒ 14は水
素、炭素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表
す）または−Ｎ（Ｒ 15）ＣＯ−（式中、Ｒ15は水素、炭
素数１〜５のアルキル基またはアリール基を表す）であ
る請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 Ｚが１〜６個の不飽和結合を有してもよ
い炭素数６〜２０の炭化水素基、置換されてもよいアリ
ール基、もしくは式 【化２】 （式中、ＥはＯ、ＳまたはＮＨを表す。Ｒ18，Ｒ19は同
一または異なって水素、ハロゲン、炭素数１〜５のアル
キル基、ハロアルキル基、置換されてもよい炭素数３〜
７のシクロアルキル基、フェニル基、ピリジル基、チエ
ニル基、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニ
ルを表す。）から選ばれる含窒素複素環基である請求項
１記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１に記載の３−芳香族置換プロピ
オン酸またはアクリル酸化合物ならびにその薬理上許容
される塩を含有する医薬。 - 【請求項８】 糖尿病治療薬である請求項７記載の医
薬。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000089964A JP2000344748A (ja) | 1999-03-29 | 2000-03-28 | ３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8730899 | 1999-03-29 | ||
| JP11-87308 | 1999-03-29 | ||
| JP2000089964A JP2000344748A (ja) | 1999-03-29 | 2000-03-28 | ３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000344748A true JP2000344748A (ja) | 2000-12-12 |
Family
ID=26428599
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000089964A Pending JP2000344748A (ja) | 1999-03-29 | 2000-03-28 | ３−芳香族置換プロピオン酸またはアクリル酸化合物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2000344748A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014272A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-21 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de (thio)uree, procede de production correspondant et medicaments contenant ces derives |
| WO2003059864A3 (en) * | 2002-01-15 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pheny(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| ES2219180A1 (es) * | 2003-05-09 | 2004-11-16 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
| WO2004101560A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Synthon B.V. | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof |
| WO2005030193A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Wyeth | 4-(phenyl-ethylideneaminoxy-propoxy) -phenyl-acetic acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of impairment of the fibrinolytic system and of thrombosis |
| WO2005116018A1 (fr) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | Derives de tyrosine substitues par alcanoyle utiles comme agonistes de hppar$g(a) & hppar$g(g) |
| WO2005115998A1 (fr) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | Derives de tyrosine substitues par alcanoyle en tant qu'antagonistes hppar$g(a) et hppar$g(g) |
| WO2015027067A3 (en) * | 2013-08-23 | 2015-05-07 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
-
2000
- 2000-03-28 JP JP2000089964A patent/JP2000344748A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002014272A1 (fr) * | 2000-08-09 | 2002-02-21 | Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. | Derives de (thio)uree, procede de production correspondant et medicaments contenant ces derives |
| KR100969979B1 (ko) * | 2002-01-15 | 2010-07-15 | 시그마타우 인두스트리에 파르마슈티케 리우니테 에스.피.에이. | 페닐（알킬）카르복시산 유도체 및 디이온성페닐알킬헤테로사이클릭 유도체, 및 혈청 글루코스및／또는 혈청 지질 강하 활성을 갖는 약제로서의 그의 용도 |
| WO2003059864A3 (en) * | 2002-01-15 | 2004-01-29 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Pheny(alkyl)carboxylic acid derivatives and dionic phenylalkylheterocyclic derivatives and their use as medicines with serum glucose and/or serum lipid lowering activity |
| JP2005514452A (ja) * | 2002-01-15 | 2005-05-19 | シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ | フェニル（アルキル）カルボン酸誘導体およびジオニックフェニルアルキル複素環誘導体およびそれらの血清グルコースおよび／または血清脂質低下活性を有する医薬としての使用 |
| US6716842B2 (en) | 2002-04-05 | 2004-04-06 | Warner-Lambert Company, Llc | Antidiabetic agents |
| ES2219180A1 (es) * | 2003-05-09 | 2004-11-16 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
| WO2004099147A1 (es) * | 2003-05-09 | 2004-11-18 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona |
| WO2004101560A1 (en) * | 2003-05-13 | 2004-11-25 | Synthon B.V. | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof |
| WO2005030193A1 (en) * | 2003-09-25 | 2005-04-07 | Wyeth | 4-(phenyl-ethylideneaminoxy-propoxy) -phenyl-acetic acid derivatives and related compounds as pai-1 inhibitors for the treatment of impairment of the fibrinolytic system and of thrombosis |
| JP2007506773A (ja) * | 2003-09-25 | 2007-03-22 | ワイス | 線溶系の障害および血栓症の治療用のｐａｉ−１阻害剤としての、４−（フェニル−エチリデンアミノキシ−プロポキシ）−フェニル−酢酸誘導体および関連化合物 |
| US7420083B2 (en) | 2003-09-25 | 2008-09-02 | Wyeth | Substituted aryloximes |
| WO2005115998A1 (fr) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | Derives de tyrosine substitues par alcanoyle en tant qu'antagonistes hppar$g(a) et hppar$g(g) |
| US7544687B2 (en) | 2004-05-24 | 2009-06-09 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | Substituted α-piperazinyl phenylpropionic acid derivatives as hPPAR α and/or hPPAR γ agonists |
| WO2005116018A1 (fr) * | 2004-05-24 | 2005-12-08 | Beijing Molecule Science And Technology Co., Ltd | Derives de tyrosine substitues par alcanoyle utiles comme agonistes de hppar$g(a) & hppar$g(g) |
| WO2015027067A3 (en) * | 2013-08-23 | 2015-05-07 | Virginia Commonwealth University | Ester nitrates derivatives of aromatic aldehydes with multiple pharmalogic properties to treat sickle cell disease |
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