CZ2004498A3 - Pyrimidinonové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek - Google Patents
Pyrimidinonové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2004498A3 CZ2004498A3 CZ2004498A CZ2004498A CZ2004498A3 CZ 2004498 A3 CZ2004498 A3 CZ 2004498A3 CZ 2004498 A CZ2004498 A CZ 2004498A CZ 2004498 A CZ2004498 A CZ 2004498A CZ 2004498 A3 CZ2004498 A3 CZ 2004498A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- phenyl
- hydrogen
- alkyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 50
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 15
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 201
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 86
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 9
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 148
- -1 C 6 alkoxy Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 96
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 83
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 73
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 61
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 59
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 42
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 33
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 30
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 27
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 24
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 24
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 21
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 20
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 15
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 13
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 11
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 10
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 10
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 7
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 125000005330 8 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004952 trihaloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 3
- 125000004455 (C1-C3) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006661 (C4-C6) heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002373 5 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004070 6 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 2
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000006619 Stille reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 claims description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 claims description 2
- GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M trimethyl-[6-(trimethylazaniumyl)hexyl]azanium;bromide Chemical group [Br-].C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)C GBXQPDCOMJJCMJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 127
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 57
- 239000000047 product Substances 0.000 description 55
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical compound O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 15
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 14
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 14
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 12
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 11
- PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 1h-thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound OC1=NC=NC2=C1SC=C2 PZMKGWRBZNOIPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101000581402 Homo sapiens Melanin-concentrating hormone receptor 1 Proteins 0.000 description 9
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101800002739 Melanin-concentrating hormone Proteins 0.000 description 8
- 102000044674 Melanin-concentrating hormone receptor 1 Human genes 0.000 description 8
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N melanin concentrating hormone Chemical compound N1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CCSC)NC(=O)C(NC(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C(NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC(O)=O)C(C)O)CCSC)CSSCC(C(=O)NC(CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(C(C)C)C(O)=O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCNC(N)=N)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 ORRDHOMWDPJSNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000047659 melanin-concentrating hormone Human genes 0.000 description 7
- ALWFLYMKFZJTBB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(4-chlorophenyl)-3-(dimethylaminomethylideneamino)thiophene-2-carboxylate Chemical compound CN(C)C=NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ALWFLYMKFZJTBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 6
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OYRKCMGKJLZIQO-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCBr OYRKCMGKJLZIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WEKBYHGPOQSONW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=C1 WEKBYHGPOQSONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- MELGGDOYSMRBGA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 MELGGDOYSMRBGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methoxy-4-nitrobenzene Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1Cl JXIJUAWSDBACEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- IZLVFLOBTPURLP-UHFFFAOYSA-N 2-Methoxy-4-nitrophenol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1O IZLVFLOBTPURLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoropyrrolidine Chemical compound FC1(F)CCNC1 KVTUSMPNLUCCQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoropyrrolidine Chemical compound FC1CCNC1 CDDGNGVFPQRJJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBPMITJBSXBGOI-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 VBPMITJBSXBGOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPTWLZKLYBNOIM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-(3-fluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCC(F)C1 SPTWLZKLYBNOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 3
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N oxamic acid Chemical compound NC(=O)C(O)=O SOWBFZRMHSNYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGCASWIYXYUVSE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)-2-methylpropan-2-yl]pyrrolidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCC(C)(C)N1CCCC1 VGCASWIYXYUVSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFJDBJXORBKDIV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCN1CC(O)CC1 JFJDBJXORBKDIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATKHSJCMFOGKDU-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-amino-2-methoxyphenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCCN1CC(O)CC1 ATKHSJCMFOGKDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NRXIXDFFYWZZNL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)(C)N1CCCC1 NRXIXDFFYWZZNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C#N NWPNXBQSRGKSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKPYVPOMHMMERM-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-methoxyphenyl)-6-(4-chlorophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(N)C(OC)=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=C1 IKPYVPOMHMMERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SPBCBHQCDZVPAO-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-7-[4-(trifluoromethyl)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 SPBCBHQCDZVPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODUVFBUXTFLIKB-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-chlorophenyl)-n-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCC2)C(OC)=CC=1NC(=O)C(=C(C=1)N)SC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ODUVFBUXTFLIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- BCLXISHZOIMOBX-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCN1CC(F)CC1 BCLXISHZOIMOBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZKBJEIWSBBXLJG-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)aniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCC(C)(C)N1CCCC1 ZKBJEIWSBBXLJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTTZXTNJMQSHLZ-UHFFFAOYSA-N 4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyaniline Chemical compound CCOC(OCC)COC1=CC=C(N)C=C1OC RTTZXTNJMQSHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CCYGYZQEMUYDTJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-2-nitrobenzamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCC2)C(OC)=CC=1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O CCYGYZQEMUYDTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJCDDONOCCNMLW-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-nitrothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1SC(Br)=CC=1[N+]([O-])=O HJCDDONOCCNMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ADDGGQMXFXRHCR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCC(C)(C)N1CCCC1 ADDGGQMXFXRHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWTHZRWQJIOEQZ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCC(O)C1 LWTHZRWQJIOEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTNBIEKDJCSBRV-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methoxyphenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C(=O)N(C=1C=C(OC)C(OCCN3CCCC3)=CC=1)C=N2 ZTNBIEKDJCSBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N Thiane Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000005189 alkyl hydroxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001500 aryl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010549 co-Evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N cuminaldehyde Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C=O)C=C1 WTWBUQJHJGUZCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CJPGWIJUHQBYJT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)N1CCCC1 CJPGWIJUHQBYJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- QJZWJXHEFMMBHE-UHFFFAOYSA-N methyl 4-amino-2-(4-chlorophenyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound NC1=C(C(=O)OC)SC(C=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 QJZWJXHEFMMBHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 2
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 2
- VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L potassium;sodium;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate;tetrahydrate Chemical class O.O.O.O.[Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O VZOPRCCTKLAGPN-ZFJVMAEJSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFJDBJXORBKDIV-LLVKDONJSA-N (3r)-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCN1C[C@H](O)CC1 JFJDBJXORBKDIV-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N (3r)-pyrrolidin-3-ol Chemical compound O[C@@H]1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFRMASLPWOMYHN-UHFFFAOYSA-N 1-[3-methoxy-4-[[6-(2-propan-2-ylsulfonylanilino)-7H-purin-2-yl]amino]phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound COc1cc(ccc1Nc1nc(Nc2ccccc2S(=O)(=O)C(C)C)c2[nH]cnc2n1)N1CCC(O)CC1 OFRMASLPWOMYHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-4-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C=C1 WFQDTOYDVUWQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- METPQQHVRNLTRX-YUMQZZPRSA-N 1-o-tert-butyl 2-o-methyl (2s,4s)-4-fluoropyrrolidine-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1C[C@H](F)CN1C(=O)OC(C)(C)C METPQQHVRNLTRX-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKKUKDZKIIIKJK-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanol Chemical compound CCOC(CO)OCC IKKUKDZKIIIKJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGYBCXUHQOXSCU-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-n-methylanilino)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1N(C)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 BGYBCXUHQOXSCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVBMGZYZYBRLCY-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chlorophenyl)-6-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin-7-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=NC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 VVBMGZYZYBRLCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYCDJBDFAWTHPV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-cyano-n-methylanilino)ethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1N(C)CCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 OYCDJBDFAWTHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKCQYXFDGRHHKD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]-1-methylpyrrolidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCC1N(C)CCC1 GKCQYXFDGRHHKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl(diethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCCl RAGSWDIQBBZLLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZIYRKYHMDDHCK-UHFFFAOYSA-N 265654-77-1 Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OCCN1CCCC1 RZIYRKYHMDDHCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBLVKJOYSZOHOJ-UHFFFAOYSA-N 3,3-difluoro-1-[2-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)ethyl]pyrrolidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OCCN1CC(F)(F)CC1 KBLVKJOYSZOHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFOIFAAVWJZLFE-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCC(CCl)C1 FFOIFAAVWJZLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWTWNVPPNFBEC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-7-(4-fluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=CC=C2C(=O)N(C=3C=C(Cl)C(OCCN4CCCC4)=CC=3)C=NC2=C1 OGWTWNVPPNFBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCAWEOSGRAIYEU-UHFFFAOYSA-N 3-[3-chloro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound ClC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 ZCAWEOSGRAIYEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPWBJZYTTWDKGY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-(2-morpholin-4-ylethoxy)phenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCOCC1 FPWBJZYTTWDKGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKGONQJJDEDEB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-(2-piperidin-1-ylethoxy)phenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCCC1 ICKGONQJJDEDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVRCHBYBKXRNIC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 IVRCHBYBKXRNIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBBXNKMTSHKIHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-7-(4-methylphenyl)quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC(C)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 UBBXNKMTSHKIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINSFGJODVXLBB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[2-(4-phenylpiperidin-1-yl)ethoxy]phenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(CC1)CCC1C1=CC=CC=C1 QINSFGJODVXLBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUPXPXZYOQFCQS-UHFFFAOYSA-N 3-[3-methoxy-4-[2-[methyl(propyl)amino]ethoxy]phenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCN(C)CCC)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=C(C=3C=CC=CC=3)C=C2N=C1 AUPXPXZYOQFCQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFUZKBABFYOEER-LJQANCHMSA-N 3-[3-methoxy-4-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]phenyl]-6-phenylthieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OC[C@H]1CCCN1C VFUZKBABFYOEER-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- FPDHOOGJCQEOHK-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(4-chloro-n-methylanilino)ethoxy]-3-methoxyphenyl]-6-(4-chlorophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=C(Cl)C=C1 FPDHOOGJCQEOHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NONWZAKHBBRYSD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(azepan-1-yl)ethoxy]-3-methoxyphenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCCCC1 NONWZAKHBBRYSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTAYQHNDOUGKKJ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3-methoxyphenyl]-7-(4-fluorophenyl)quinazolin-4-one Chemical compound C1=C(OCCN(C)C)C(OC)=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=C1 VTAYQHNDOUGKKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXUJCVRFNDAKFO-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[2-[4-(4-chlorophenyl)piperidin-1-yl]ethoxy]-3-methoxyphenyl]-7-phenylquinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(CC1)CCC1C1=CC=C(Cl)C=C1 FXUJCVRFNDAKFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URDOBXAPPNIYPN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(dimethylamino)-2,2-dimethylpropoxy]-3-methoxyphenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OCC(C)(C)CN(C)C)C(OC)=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=C1 URDOBXAPPNIYPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAUZMOMALBDIHE-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-[benzyl(methyl)amino]propoxy]-3-methoxyphenyl]-6-(4-chlorophenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCN(C)CC1=CC=CC=C1 MAUZMOMALBDIHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTXGCKIKMLVMR-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-(4-chlorophenyl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(O)=O)=C(N)C=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 HTTXGCKIKMLVMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAICYIJHJZKUJH-UHFFFAOYSA-N 3-ethylfuran-2-carboxamide Chemical compound CCC=1C=COC=1C(N)=O SAICYIJHJZKUJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- JLZQYWSJMSPOEC-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-(1-methylpiperidin-4-yl)oxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OC1CCN(C)CC1 JLZQYWSJMSPOEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- GJSCPTFOPWQABH-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methoxy-4-nitrophenoxy)-1-methylpiperidine Chemical compound COC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1OC1CCN(C)CC1 GJSCPTFOPWQABH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)aniline Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCN1CCCC1 OTYZNDKWNPQQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGEIDETWOGABOM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(3,3-difluoropyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC(N)=CC=C1OCCN1CC(F)(F)CC1 DGEIDETWOGABOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LONHIKNRVFLWFP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(diethylamino)ethylsulfanyl]aniline Chemical compound CCN(CC)CCSC1=CC=C(N)C=C1 LONHIKNRVFLWFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPHGCDLYJOIHJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenoxy]ethyl-methylamino]benzonitrile Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(C)C1=CC=C(C#N)C=C1 GYPHGCDLYJOIHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzenethiol Chemical compound NC1=CC=C(S)C=C1 WCDSVWRUXWCYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1[N+]([O-])=O JAHIPDTWWVYVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC(Cl)=CC=C1C(Cl)=O MMJYSVRCFSCVCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002528 4-isopropyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- MFFVZXOPRXMVET-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(C(=O)NN)C=C1 MFFVZXOPRXMVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 JXRGUPLJCCDGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVPBRKPMATWEMT-UHFFFAOYSA-N 5-[6-(4-fluorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C(=O)N(C=1C=C(C(OCCN3CCCC3)=CC=1)C#N)C=N2 RVPBRKPMATWEMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMGDUAANSGEKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-3-nitrothiophene-2-carbaldehyde Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=C(Br)SC=1C=O GIMGDUAANSGEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRCCQVZAFUAMJ-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]-3-nitrothiophene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCC2)C(OC)=CC=1NC(=O)C=1SC(Br)=CC=1[N+]([O-])=O WPRCCQVZAFUAMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUAIVROTZBRAO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-fluoro-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound FC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 BLUAIVROTZBRAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYPAEQPUFNOLRR-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-piperidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCN1CCCCC1 CYPAEQPUFNOLRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEJMVUINSJRNOB-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCN1CCCC1 NEJMVUINSJRNOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTFKEBRDSBFFQ-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-[2-[methyl-[(4-propan-2-ylphenyl)methyl]amino]ethoxy]phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(C)CC1=CC=C(C(C)C)C=C1 ONTFKEBRDSBFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUNLTIUNXMGHDT-KRWDZBQOSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[3-methoxy-4-[[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methylamino]phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1NC[C@@H]1CCCN1 CUNLTIUNXMGHDT-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- WTWJKXYKYTZGLG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-(2-morpholin-4-ylethylsulfanyl)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C(=O)N(C=1C=CC(SCCN3CCOCC3)=CC=1)C=N2 WTWJKXYKYTZGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEOGMBMGVGRYLK-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C(=O)N(C=1C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=1)C=N2 JEOGMBMGVGRYLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODSHKSOSUIFDBW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)C=C1 ODSHKSOSUIFDBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEUVEBOSNSXVOW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-(diethylamino)ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCN(CC)CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC(=C2)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2N=C1 IEUVEBOSNSXVOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XIGIWPMSBFGHFG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylamino]phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(N(C)CCN(C)C)=CC=C1N1C(=O)C(SC(=C2)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2N=C1 XIGIWPMSBFGHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYBRHVXAUUXMI-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-(n-ethyl-3-methylanilino)ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C=1C=CC(C)=CC=1N(CC)CCOC(C(=C1)OC)=CC=C1N(C(C=1S2)=O)C=NC=1C=C2C1=CC=C(Cl)C=C1 QBYBRHVXAUUXMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFJZMNNWWYZFLL-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-[(4-chlorophenyl)methyl-methylamino]ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 AFJZMNNWWYZFLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYALQXNFTWSLTG-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-[(4-chlorophenyl)methylamino]ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCNCC1=CC=C(Cl)C=C1 FYALQXNFTWSLTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPFGOFDODFPSIF-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-[(4-fluorophenyl)methyl-methylamino]ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN(C)CC1=CC=C(F)C=C1 BPFGOFDODFPSIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMAFKBLQMUVADX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-[(4-fluorophenyl)methylamino]ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCNCC1=CC=C(F)C=C1 FMAFKBLQMUVADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQLROCIJAVSRKX-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[2-[ethyl(methyl)amino]ethoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCN(C)CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC(=C2)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2N=C1 OQLROCIJAVSRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQLNVQKONQRZEO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-(cyclobutylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCNC1CCC1 CQLNVQKONQRZEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUEKXWKDHYCPGS-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-(cyclohexylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCNC1CCCCC1 XUEKXWKDHYCPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLQAAKYHVSPYFC-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-(cyclopentylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCNC1CCCC1 CLQAAKYHVSPYFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHOGKUNJMJIBW-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-(diethylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OCCCN(CC)CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC(=C2)C=3C=CC(Cl)=CC=3)=C2N=C1 VJHOGKUNJMJIBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYIJYEBJRJFIAM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-(dimethylamino)propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=C(OCCCN(C)C)C(OC)=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=C1 ZYIJYEBJRJFIAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNPGZJCFCVVIAI-NRFANRHFSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-[(2s)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCN1CCC[C@H]1CO QNPGZJCFCVVIAI-NRFANRHFSA-N 0.000 description 1
- XSJVJKAZIZJJMV-HXUWFJFHSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[3-[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCCN1CC[C@@H](O)C1 XSJVJKAZIZJJMV-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SJDMQUVJEWXXON-HKUYNNGSSA-N 6-(4-chlorophenyl)-3-[4-[[(2s,4s)-4-fluoro-1-methylpyrrolidin-2-yl]methoxy]-3-methoxyphenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OC[C@@H]1C[C@H](F)CN1C SJDMQUVJEWXXON-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 1
- YYOUGWYAYZJOPM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-piperidin-1-ylethylamino)phenyl]thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=CC=C1NCCN1CCCCC1 YYOUGWYAYZJOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJUXTOWEAHWJAH-UHFFFAOYSA-N 7-(3-chloro-4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=C(Cl)C(F)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 LJUXTOWEAHWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBSIOMOXXPNZMC-UHFFFAOYSA-N 7-(3-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=C(F)C=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 OBSIOMOXXPNZMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQTMFLZAHNTVCR-UHFFFAOYSA-N 7-(4-fluorophenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)phenyl]quinazolin-4-one Chemical compound COC1=CC(N2C(C3=CC=C(C=C3N=C2)C=2C=CC(F)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 CQTMFLZAHNTVCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZLYSDJGEXGQDO-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC2=NCNC=C21 Chemical compound C1=CC=CC2=NCNC=C21 GZLYSDJGEXGQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001480079 Corymbia calophylla Species 0.000 description 1
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020710 Hyperphagia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000015580 Increased body weight Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 235000006552 Liquidambar styraciflua Nutrition 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000029828 Melanin-concentrating hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010047068 Melanin-concentrating hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000715 Mucilage Polymers 0.000 description 1
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N Oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N [(2s)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound CN1CCC[C@H]1CO VCOJPHPOVDIRJK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002527 bicyclic carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960002944 cyclofenil Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L cyclopentyl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron Chemical compound [Fe].Cl[Pd]Cl.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.[CH]1[CH][CH][CH][C]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JCWIWBWXCVGEAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001664 diethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- MWULMTACIBZPGN-UHFFFAOYSA-N gw-803,430 Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1OCCN1CCCC1 MWULMTACIBZPGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003667 hormone antagonist Substances 0.000 description 1
- 102000047277 human MCHR1 Human genes 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDKHRMACSCPJNV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chlorobenzenecarbodithioate Chemical compound CSC(=S)C1=CC=C(Cl)C=C1 UDKHRMACSCPJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- DLRPOOIAFCOLII-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-ethyl-3-methylaniline Chemical compound ClCCN(CC)C1=CC=CC(C)=C1 DLRPOOIAFCOLII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJZINGKRZGNSA-UHFFFAOYSA-N n-(3-bromopropyl)-n-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1N(CCCBr)S(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 WLJZINGKRZGNSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOQUDHRKZOLQT-UHFFFAOYSA-N n-[4-[6-(4-chlorophenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-yl]-2-methoxyphenyl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC(N2C(C=3SC(=CC=3N=C2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=O)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 YVOQUDHRKZOLQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylmethanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1 RIWRFSMVIUAEBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001956 orexigenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000020830 overeating Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- HXOFRBVHQQOXNL-UHFFFAOYSA-N phenyl(trifluoromethoxy)borinic acid Chemical compound FC(F)(F)OB(O)C1=CC=CC=C1 HXOFRBVHQQOXNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 1
- JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-3-ol Chemical compound OC1CCNC1 JHHZLHWJQPUNKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCC1 NYCVCXMSZNOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000003571 reporter gene assay Methods 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 238000009491 slugging Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940074446 sodium potassium tartrate tetrahydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical class ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(2-hydroxyethyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCO GPTXCAZYUMDUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J tetrachlorostannane;hydrate Chemical compound O.Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl KKHJTSPUUIRIOP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N thieno[3,4-c]pyrrole-4,6-dione Chemical compound S1C=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 GKTQKQTXHNUFSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N triethyl orthoformate Chemical compound CCOC(OCC)OCC GKASDNZWUGIAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
- C07D239/91—Oxygen atoms with aryl or aralkyl radicals attached in position 2 or 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
- C07D239/96—Two oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/10—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D257/12—Six-membered rings having four nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Pyrimidinonové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových pyrimidinonových derivátů, které jsou antagonisty receptoru 1 hormonu koncentrujícího melanin (melanin-concentrating hormone receptor 1, MCHR1), který se také označuje jako 11CBy, farmaceutických prostředků s jejich obsahem, způsobů jejich výroby a jejich použití v lékařství.
Dosavadní stav techniky
Obezita je stav, který u lidí v řadě zemí světa dosahuje epidemických rozměrů. Jde o stav, který je také spojen nebo který indukuje jiná onemocnění nebo stavy, které narušují životní aktivity a životní styl. Obezita je uznávaná jako vážný rizikový faktor pro jiná onemocnění a stavy jako je diabetes, hypertenze a arterioskleróza. Je také známo, že zvýšená tělesná hmotnost způsobená obezitou může klást vyšší nároky na klouby jako jsou kolenní klouby, což způsobuje artritidu, bolest a ztuhlost.
Protože u většinové populace se staly problémem přejídání a obezita, mnoho jednotlivců má nyní zájem na hubnutí, snižování hmotnosti a/nebo udržování zdravé tělesné hmotnosti a žádoucího životního stylu.
WO 01/21577 (Takeda) se týká sloučeniny vzorce
Ar— X-Ar-ý-N
V
2· ···· ··· - ······ ·· · · · 9 kde Ar1 znamená cyklickou skupinu, která může obsahovat substituenty, X je mezerníková skupina s hlavním řetězcem o délce 1 až 6 atomů, Y je vazba nebo mezerníková skupina s délkou hlavního řetězce 1 až 6 atomů, Ar je monocyklický aromatický kruh, který může být kondenzován s 4 až 8 členným nearomatickým kruhem, a může mít další substituenty; R1 a R2 jsou nezávisle atom vodíku nebo uhlovodíková skupina, která může mít substituenty; R1 a R2 společně se sousedícím atomem dusíku mohou tvořit heterocykl obsahující dusík, který může být substituovaný; R2 může tvořit spirokruh společně io se skupinou Ar; nebo R2 spolu se sousedícím atomem dusíku může tvořit heterocykl obsahující dusík, který může být substituovaný; nebo jejich soli, přičemž tyto sloučeniny jsou antagonisté hormonu koncentrujícího melanin. Navrhuje se použití těchto sloučenin pro prevenci a léčení obezity.
Konkrétně je známo, že hormon koncentrující melanin (melaninconcentrating hormon, MCH) pochází z hypotalamu a má orexigenní účinky (viz například Nátuře, díl 396, str. 670, (1998).
Existuje trvalá potřeba vyvinout antagonistu hormonu koncentrujícího melanin použitelného při léčení obezity a dalších přidružených nebo souvisejících onemocnění a stavů.
Autoři vynálezu nyní nalezli novou skupinu pyrimidinonových derivátů, které mají použitelný profil aktivity jako antagonisté receptoru hormonu koncentrujícího melanin (MCHR1) popisovaného v Nátuře, díl 400, str. 261 - 265 (1999).
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje sloučeninu vzorce (la):
• · · ·
······ ·· ·
její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:
je aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami Ci.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Ci.6 alkoxy, kyano, nebo alkylthio;
čárkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu;
q, r, s, a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1;
jestliže q je 1, čárkovaná čára je dvojná vazba;
Q1 a Q3 jsou každá nezávisle C nebo N; jestliže q je 0, potom Q2 je N, S, nebo O; jestliže q je 1, potom Q2 je C nebo N; jestliže q je 1 a Q2 je N, potom s je 0;
jestliže Q2 je S nebo O, s je 0;
jestliže q je 1 a Q2 je C, nebo jestliže q je 0 a Q2 je N, potom R8 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C-|.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Ci-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;
jestliže Q1 nebo Q3 je C, potom každá odpovídající skupina R7 je nezávisle zvolena ze skupiny zahrnující atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3_6 cykloalkyl, 0^6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;
jestliže Q1 je N, r je 0; jestliže Q3 je N, t je 0;
R5 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, a C1-3 alkylthio;
každá skupina R6 je zvolena ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, Ci-6 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio, a halo;
a n je 1 až 4;
M je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(O)2, S(O)2NR, N-R,
C(O), C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, Ci.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a C3.6 cykloalkyl;
L je C2-3 alkyl, C2-3 alkenyl, nebo -C(O)(CH2)-;
(i) R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku,
C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, a 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C-|.3 alkyl, hydroxy, oxo (tj. =0), alkoxy nebo halo; nebo (ii) R1 a R2 mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6členný heteroaryl obsahující 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou popřípadě 1, 2 nebo 3 x substituovány substituentem zvoleným ze skupiny halo, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, Ci.6 alkenyl, C3.6 cykloalkenyl, hydroxy, Ci-6 alkoxy, oxo (tj. =0), amino, Ci-6 alkylamino, dialkylamino, Ci.6 alkylthio, Ci.6 alkylsulfinyl, a fenyl; nebo (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, kde každá z uvedených skupin 4 až 8-členný • · · • · · · · · ·
heterocyklický kruh a uvedený 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, a kde buď uvedený heterocyklický kruh nebo uvedený bicyklický heterocyklický kruh může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, s jednou až čtyřmi skupinami Ci_3 alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo (tj.
=0), nebo halo; nebo (iv) R1 a R2 mohou být nezávisle navázány buď na skupinu L nebo mohou být navázány na skupinu M, kde M je zvoleno ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)2i N-C(O)R a N-S(O)2R, a kde R je CV6 přímý nebo io rozvětvený alkyl, za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny, který může být popřípadě substituována skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo (tj. =0), nebo halo.
V dalším provedení vynálezu se poskytuje farmaceutický prostředek pro použití při léčení, prevenci nebo léčení i prevenci jednoho nebo více stavů nebo indikací, jak se zde uvádějí, který obsahuje sloučeninu vzorce (la) nebo její fyziologicky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát a farmaceuticky přijatelný nosič.
V dalším provedení se poskytují způsoby výroby sloučeniny vzorce (la).
Podrobný popis vynálezu
Jak se zde používá, „sloučenina podle vynálezu“ nebo „sloučenina vzorce (la)“ znamená sloučeninu vzorce (la) nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát (jako je např. prekurzor).
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „alkyl“ a „alkylen“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující 1 až 6 atomů uhlíku. Příklady skupiny „alkyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n6· ···· · · · - ······ ·· · *· · pentyl, isobutyl, isopropyl, terc-butyl a hexyl. Příklady skupiny „alkylen“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení methylen, ethylen, propylen, butylen a isobutylen. „Alkyl“ také zahrnuje substituovaný alkyl. Alkylové skupiny mohou být popřípadě substituované skupinami hydroxy, alkoxy, halo, amino, thio a kyano. Skupiny halo, alkoxy a hydroxy jsou zvláště výhodné.
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „cykloalkyl“ označuje nearomatický karbocyklický kruh obsahující 3 až 8 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a žádné dvojné vazby io uhlík-uhlík. „Cykloalkyl“ zahrnuje například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl. „Cykloalkyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkyl. Cykloalkyl může být popřípadě substituovaný substituenty zvolenými ze skupiny hydroxy, kyano, halo, alkoxy a alkyl. Výhodné jsou skupiny halo, hydroxy a alkoxy.
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „alkenyl“ označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové řetězce obsahující 2 až 8 atomů uhlíku a alespoň jednu a až tři dvojné vazby uhlík-uhlík. Příklady skupiny „alkenyl“, jak se zde používá, zahrnují bez omezení ethenyl a propenyl. „Alkenyl“ také zahrnuje substituovaný alkenyl. 20 Alkenylové skupiny mohou být popřípadě substituované skupinami alkyl, halo, hydroxy, alkoxy a kyano. Výhodné jsou skupiny halo, hydroxy a alkoxy.
Jak se zde používá, pokud není uvedeno jinak, termín „cykloalkenyl“ označuje nearomatický karbocyklická kruh obsahující od
3 do 8 atomů uhlíku (pokud není uvedeno jinak) a až 3 dvojné vazby uhlík-uhlík. „Cykloalkenyl“ zahrnuje například cyklobutenyl, cyklopentenyl, a cyklohexenyl. „Cykloalkenyl“ také zahrnuje substituovaný cykloalkenyl. Kruh může být popřípadě substituovaný alespoň jedním substituentem zvoleným ze skupiny kyano, halo, 30 hydroxy, NH2, -N3, -CN, -O-C1-3 alkyl, -NH(Ci-3 alkyl), -N(Ci_3 alkyl)2 a C1.3 alkyl (včetně skupiny haloalkyl).
• · · · · ·······
Jak se zde používá, termíny „halo“ nebo „halogen“ znamenají fluor, chlor, brom a jod. Z těchto skupin jsou výhodné chlor (nebo „chloro“) a fluor (nebo „fluoro“).
Pokud není uvedeno jinak, termín „aryl“ označuje monocyklické 5 karbocyklické skupiny a fúzované bicyklické karbocyklické skupiny obsahující od 6 do 12 atomů uhlíku a obsahující alespoň jeden aromatický kruh. Příklady konkrétních arylových skupin zahrnují bez omezení fenyl a naftyl. „Aryl“ také zahrnuje substituovaný aryl, zvláště substituovaný fenyl. Arylové kruhy mohou být popřípadě substituované io substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny haloalkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, amino, hydroxy, hydroxyalkyl, aminoalkyl, karboxy, karboxamid, sulfonamid, heteroaryl (zkracovaný jako „Het“), amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné arylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení fenyl a substituovaný fenyl. Výhodný substituovaný fenyl je fenyl obsahující jednu nebo více skupin halo, zvláště chlor a fluor.
Termín „heterocykl“, pokud není uvedeno jinak, označuje monocyklické nasycené nebo nenasycené nearomatické skupiny a fúzované bicyklické nearomatické skupiny s uvedeným počtem členů
2o (např. atom uhlíku a heteroatomy N a/nebo O a/nebo S) v jediném kruhu a obsahující 1, 2, 3 nebo 4 hereroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heterocyklických skupin zahrnují bez omezení tetrahydrofuran, dihydropyran, tetrahydropyran, pyran, oxetan, thietan, 1,4-dioxan, 1,3-dioxan, 1,3-dioxalan, piperidin, piperazin, tetrahydropyrimidin, pyrrolidin, morfolin, thiomorfolin, thiazolidin, oxazolidin, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiopyran, tetrahydrothiofen apod. „Heterocykl“ také zahrnuje substituovaný heterocykl. Heterocyklická skupina může být popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupin haloalkyl),
3o alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, perfluoralkyl, alkoxy, amino, hydroxy, alkylhydroxy, alkylamin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, Het, amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné heterocyklické skupiny podle vynálezu • · · · ·
- 8 zahrnují bez omezení substituovaný a nesubstituovaný tetrahydrofuran, pyrrolidin, piperidin, morfolin, thiomorfolin a piperazin. Piperidin, morfolin, piperazin, a pyrrolidin jsou zvláště výhodné, přičemž nejvýhodnější je pyrrolidin.
Termín „heteroaryl“, pokud není uvedeno jinak, označuje aromatické monocyklické skupiny a aromatické fúzované bicyklické skupiny s uvedeným počtem členů (např. uhlík a heteroatomy N a/nebo O a/nebo S) s obsahem 1, 2, 3 nebo 4 heteroatomů zvolených ze skupiny N, O a S. Příklady konkrétních heteroarylových skupin zahrnují bez omezení furan, thiofen, pyrrol, imidazol, pyrazol, triazol, tetrazol, thiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, thiadiazol, isothiazol, pyridin, pyridazin, pyrazin, pyrimidin, chinolin, isochinolin, benzofuran, benzothiofen, indol a indazol.
„Heteroaryl“ také zahrnuje substituovaný heteroaryl. Skupina heteroaryl může být popřípadě substituovaná substituenty zvolenými ze skupiny halo, alkyl (včetně skupiny perhaloalkyl, např. perfluoralkyl), alkenyl, cykloalkyl, cykloalkenyl, alkoxy, amino, hydroxy, alkylhydroxy, alkylamin, karboxy, karboxamid, sulfonamid, Het, amidin, kyano, nitro a azido. Výhodné heteroarylové skupiny podle vynálezu zahrnují bez omezení substituovaný a nesubstituovaný pyridin, furan, thiofen, pyrrol, imidazol, oxadiazol, pyrazol, oxazol, thiazol a pyrimidin. Nejvýhodnější jsou pyridin, oxadiazol a thiazol.
Jak se zde používá, termín „popřípadě“ znamená, že dále popisovaný jev nebo dále popisované jevy mohou nebo nemusí nastat, a zahrnuje jak jev nebo jevy, které nastanou, tak i jevy, které nenastanou.
Sloučenina vzorce (la) podle vynálezu je podrobněji uváděna dále \__y je aryl nebo heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až čtyřmi skupinami přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo,
amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Cve alkoxy, kyano nebo alkylthio. Z těchto skupin jsou výhodné skupiny halo, C1-3 alkyl, a C1.3 alkoxy. Nejvýhodnější jsou fluor, chlor a methoxy. Ve výhodném provedení je uvedená skupina aryl substituovaná skupinou halo, q je
0, Q1 je atom uhlíku a R7 je atom vodíku nebo halo. Například skupina aryl je 4-chlorfenyl a R5 a R7 jsou každá atom vodíku.
Ve vzorci znamená čárkovaná čára případnou dvojnou vazbu a q, r, s a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1.
Ve vzorci (la) q je 0 nebo 1. Jestliže q je 1, čárkovaná čára mezi 10 skupinami Q2 a Q3 ve vzorci (la) znamená dvojnou vazbu. Jestliže q je 0, čárkovaná čára není přítomná, a vazba mezi skupinami Q2 a Q3 je jednoduchá vazba. Jestliže q je 0, potom Q2 je N, S nebo O. Jestliže q je 1, Q2 je C nebo N. Jestliže q je 1 a Q2 je N, potom s je 0 a není přítomen žádný substituent R8.
Q1 a Q3 jsou každá nezávisle atom uhlíku (C) nebo atom dusíku (N). V jednom provedení jsou skupiny Q1, Q2 a Q3 atom uhlíku a q, r, s a t jsou 1. V dalším provedení je skupina Q1 atom uhlíku, Q2 je atom síry, qas jsou 0, a r je 1.
Ve vzorci jsou r a t každá nezávisle 0 nebo 1. Jestliže r a t jsou každá nezávisle 0, potom není přítomen žádný substituent R7. Jestliže r a t jsou každá nezávisle 1, skupiny Q1 a Q3 jsou každá nezávisle navázány skupinou R7. Každá skupina R7 je stejná nebo různá a je nezávisle zvolena ze skupiny atom vodíku, Cve přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Cve alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamio, hydroxy, kyano, alkylthio a halo.
Ve vzorci (la) s je 0 nebo 1. Jestliže Q2 je S nebo O, potom s je 0 a není přítomna žádná skupina R8. Jestliže Q2 je C, potom s je 1 a R8 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-6 cykloalkyl, C1-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino,
hydroxy, kyano, alkylthio a halo. Jestliže Q2 je C, s výhodou R8 je atom vodíku nebo C-|_3 alkyl; nejvýhodněji R8 je atom vodíku nebo methyl.
Jestliže Q2 je N, a s je 1, R8 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Ci-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio a halo. Jestliže Q2 je N, s výhodou R8 je atom vodíku nebo Ci.3 alkyl; nejvýhodněji R8 je atom vodíku nebo methyl.
Jestliže kterákoli nebo obě skupiny Q1 a Q3 jsou C, potom skupina R7 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci.6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, C1-6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio a halo. S výhodou, jestliže kterákoli nebo obě skupiny Q1 a Q3 znamenají C, skupina R7 je atom vodíku nebo Ci_3 alkyl; nejvýhodněji R7 je atom vodíku nebo methyl.
Ve vzorci (la) R5 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl. S výhodou R5 je atom vodíku nebo Ci.3 alkyl; nejvýhodněji R5 je atom vodíku nebo methyl.
Ve vzorci (la) R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, Cve alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio a halo a n je
1 až 4. S výhodou R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv3 alkyl,
Cv3 alkoxy a halo, a n je 1 nebo 2. Nejvýhodněji R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku a methoxy, a n je 1.
Ve vzorci (la) M je zvoleno ze skupiny O, S, S(O)2, S(O)2NR, N-R, C(O), C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl. S výhodou M je zvoleno ze skupiny O, S, S(O)2NR, N-R, N-C(O)R a N-S(O)2R; nejvýhodněji je M zvoleno ze skupiny O, N-R a N-C(O)R. S výhodou R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3-6 cykloalkyl; nejvýhodněji R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.
• ·
- 11 L ve vzorci (la) je C2-3 alkyl, C2-3 alkenyl nebo C(O)(CH2)-. S výhodou L je C2-3 alkyl nebo C2.3 alkenyl; nejvýhodněji L je C2-3 alkyl. Skupina C(O)(CH2)- je přítomna pouze v případě, jestliže M je N.
Ve skupině (i) R1 a R2 ve vzorci (la) jsou každá nezávisle 5 zvolena ze skupiny atom vodíku, Ci_6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, fenyl a 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, oxo, alkoxy, nebo halo. S výhodou R1 a R2 jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a C3-6 cykloalkyl. Nejvýhodněji R1 a R2 jsou zvoleny ze skupiny atom vodíku, C1.3 alkyl, a C3-6 cykloalkyl.
Nebo ve skupině (ii) R1 a R2 mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6-členný heteroaryl obsahující 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou popřípadě substituované 1, 2 nebo 3 x substituentem zvoleným ze skupiny halo, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, C1-6 alkenyl, C3,6 cykloalkenyl, hydroxy, C1.6 alkoxy, oxo, amino, Ci.6 alkylamino, C1-6 dialkylamino, alkylthio, C1-6 alkylsulfinyl a fenyl.
S výhodou, jestliže buď R1 nebo R2 je aryl nebo heteroaryl, druhá zbývající skupina R1 nebo R2 je atom vodíku, C1-6 alkyl nebo C3.6 cykloalkyl.
Dále, ve skupině (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, mohou tvořit 4 až 8-členný heterocyklický kruh nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh. 4 až 8-členný heterocyklický kruh a/nebo 7 až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh může obsahovat 1, 2 nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S. Heterocyklický kruh nebo bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo, nebo halo. Zde není žádná ze skupin R1 nebo R2 navázána zpět na skupinu M nebo L.
• · · · ·· · · ······ ” IZ ’ ······ ·· · ··
S výhodou R1 a R2 společně tvoří 5- nebo 6-členný heterocyklický kruh nebo 8- až 11-členný bicyliklický heterocyklický kruh, obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený heterocyklický kruh a uvedený bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě substituované až dvakrát substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo.
Dále, ve skupině (iv) mohou být skupiny R1 a R2 nezávisle navázány buď na skupinu L nebo mohou být navázány na skupinu M, jestliže M je zvolena ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)2, N-C(O)R a io N-S(O)2R (kde R je Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl), za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny. 3 až 7-členná cyklická skupina může být popřípadě substituovaná skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo. S výhodou jedna nebo obě skupiny R1 a R2 jsou navázány na skupinu M, jestliže M je zvoleno ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R (kde R je Ci 6 přímý nebo rozvětvený alkyl), za vytvoření 4 až 7-členného kruhu. Nejvýhodněji se vytvoří 5 až 7-členný kruh. 5 až 7-členný kruh nebo cyklická skupina mohou být popřípadě substituované skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo.
Zde je každá ze skupin R1 nebo R2, nebo obě skupiny R1 a R2, navázány zpět na skupinu L. S výhodou je použe jedna ze skupin R1 a R2 navázána zpět na skupinu L.
V jednom provedení, jestliže L je C2-C3 alkyl nebo C2-C3 alkenyl, jsou ve skupině (i) skupiny R1 a R2 zvoleny ze skupiny atom vodíku,
C1-C3 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-C6 cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny halo, alkyl, hydroxy, oxo a alkoxy. Nebo v případě, kdy L je C2-C3 alkyl nebo C2-C3 alkenyl, ve skupině (iii) skupiny R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 6-členný heterocyklický kruh, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny jedna až čtyři skupiny C1-C3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo a halo.
···· ·· ·
V dalším provedení, jestliže L je C2O3 alkyl, ve skupině (i) jsou skupiny R1 a R2 každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku a C3C6 cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo. Nebo jestliže L je C2-C3 alkyl, ve skupině (iii) tvoří skupiny R1 a
R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, 5- nebo 6-členný heterocykl, který je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny jedné nebo dvou skupin oxo a halo. V dalším provedení L je CH2CH2 a ve skupině (iii) tvoří skupiny R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 3 atomem fluoru.
V ještě dalších provedení M je O, N-R nebo N-C(O)R, kde R je atom vodíku nebo C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C3 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, kyano a halo. S výhodou M je O nebo N-R, jestliže R je atom vodíku a R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C-|-C2 přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C2 alkoxy, nebo halo. Nejvýhodněji v tomto provedení skupina M je O a R6 je methoxy.
Nejvýhodnější sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou zvoleny ze skupiny 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin20 -1-yl)ethoxy]fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on a 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3/7)-on.
Některé sloučeniny vzorce (Ia) mohou existovat ve stereoisomerních formách (mohou například obsahovat jeden nebo více asymetrických atomů uhlíku nebo mohou vykazovat isomerii cistrans). V rámci předkládaného vynálezu jsou také zahrnuty jednotlivé stereoisomery (enantiomery a diastereomery) a směsi těchto látek. Předkládaný vynález také zahrnuje jednotlivé isomery sloučenin reprezentovaných vzorce (Ia) jako směsi se svými isomery, ve kterých • ·
- 14 * ·»·· ·· · • · ··
• · · ·· · je invertováno jedno nebo více center chirality. Některé sloučeniny vzorce (la) mohou být připraveny jako prostorové isomery. Předkládaný vynález zahrnuje jak směsi prostorových isomerů, tak i jednotlivé sloučeniny. Podobně je zřejmé, že sloučeniny (la) mohou existovat v tautomerních formách jiných než je ukázáno ve vzorci, přičemž tyto formy jsou také zahrnuty v rámci předkládaného vynálezu.
Je také zřejmé, že předkládaný vynález zahrnuje všechny kombinace a podmnožiny konkrétních skupin definovaných výše.
Konkrétní sloučeniny vzorce (la) zahrnují bez omezení sloučeniny uvedené v tabulce I dále, a/nebo. sloučeniny připravené v následujících příkladech.
Příklad No. | Struktura | Název |
H1 | 3-{3-methoxy-4-[2-( 1 -piperidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3H)- -chinazolinon | |
H2 | ^.jXrcv TJ | 3-{3-methoxy-4-[2-(4-fenyl-1 -piperidinyl)ethoxy]fenyl}-7-fenyl- ’4(3H)-chinazolinon |
H3 | 3-(3-methoxy-4-{2-[methyl- -(propyl)amino]ethoxy}fenyl)-7- -fenyl-4(3/-/)-chinazolinon |
- 15 ·· · ·♦ · • · · · · · • ··· · ·.·· ·· ······· · » · · • · · · · · ·· · ·· ·
H4 | 0 Me I II Ϋ OMe | 3-(4-{2-[ethyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-7-fenyl- -4(3/7)-chinazolinon |
H5 | o ιΡυ°^^ν^λ qAJV | 3-{4-[2-(1-azepanyl)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}-7-fenyl-4(3/7)- chinazolinon |
H6 | i ργ°~^ό | 3-(4-{2-[4-(4-chlorfenyl)-1 - -piperidinyl]ethoxy}-3- methoxy- fenyl)-7-fenyl-4(3H)-chinazolinon |
H7 | Λ Ρχ0^''θ | 3-(4-{2-[cyklohexyl(methyl)- -amino]ethoxy}-3-methoxyfenyl)- -7-fenyl-4(3H)-chinazolin |
H8 | 0 (Ργ°Χ/ΧΝ'^) 0ΑΑν^ | 3-{3-methoxy-4-[2-(4-morfolinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3/-/)- chinazolinon |
H9 | 0 (ί^νΟχχ^Ν^^^ Í^Y^N-^^OMe ώβ | 3-(3-methoxy-4-{2-[methyl(2- -fenylethyl)amino]ethoxy}fenyl)-7- -fenyl-4(3H)-chinazolinon |
- 16 ···· ·» · ·· · • · · · · · · • · · · · · · · ··· • · · ·*····· · · · · • · · · · · · ··« ·· · · · ·
H10 | ΛΑΛΑ». MB υ ΡΛ> | 3-{4-[2-[benzyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-7-(4- -fluorfenyl)-4(3H)-chinazolinon |
H11 | ° ίί^νΟχ^Ν'Μθ ρΆΑ | 3-{4-[2-(dimethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}-7-(4-fluorfenyl)-4- -(3H)-chinazolinon |
H12 | ϊ ΓΤ°^>ΎΊ Μθ \—/ | 3-(4-{2T[benzyl(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
H13 | 0 ίΓγ°^Ν'Μθ ^VyV^“ “ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2- -(dimethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyljthieno [3,2-d]- -pyrimidin-4(3/7)-on |
H14 | Ο Α5γ°'-χχΝ'^Μβ Μβ CI—/ V-4 jf V 0Μβ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[ethyl- -(methyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
H15 | 0 |ΡγΟ'-^Ν'^Μθ CI- ΑΛ ιΝΖ^~0Μ6 ^Μβ \==/ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2- -(diethylamino)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
- 17 9 ···· *· · ·· · · · · • ··· · · · · • · · · · ···· • · · · · ··· ··» ·· · • · * « to · • · · · • · ··· • » · ·· ·
H16 | \=/ | 3-[4-(2-aminoethoxy)-3-methoxy- fenyl]-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2- -d]-pyrimidin-4(3/7)-on, trifluoracetátová sůl |
H17 | \==/ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -isopropylbenzyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3t2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
H18 | N | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -isopropylbenzyl)(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
H19 | \—/ Χ-Ά^ | 3-(4-{2-[(4-chlorbenzyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
H20 | ϊ a-fy-ČTj^'0· “ \==/ | 3-(4-{2-[(4-chlorbenzyl)(methyl)- -amino]ethoxy}-3-methoxyfenyl)- -6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
H21 | i /Ύθ^Η'Ύ*) a— \=/ χ-Ά^ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -fluorbenzyl)amino]ethoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
H22 | 9 ΓΥ^ΎΤ ''Sr | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4- -fluorbenzyl)(methyl)amino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on |
H23 | \==z | 4-[({2-[4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-pyrimidin-3(4/-/)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -amino)methyl]benzonitril |
H24 | » 'Ά» '-'Sr | 4-{[{2-J4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3-(4H)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -(methyl)amino]methyl}benzonitril |
H25 | o (ί^νθ^Ν^Ο α-ΖΎ-^Ο'^0“’ ώβ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(methylanilino)ethoxy]fenyl}- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on |
H26 | f^jl S Λ XX^V “* α-θ-^χ^-^^οΜβ Μβ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(ethyl-3- -methylanilíno)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrímidin-4(3H)-on |
H27 | rr“ “-fyXjó^0”· \=/ 'Sr | 4-[{2-[4-(6-(4-chlorfenyl)-4- -oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)- -yl)-2-methoxyfenoxy]ethyl}- -(methyl)amino]benzonítril |
H28 | jfTa »-cxv | 3-(4-{2-[4-chlor(methyl)anilino]- -ethoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
H29 | Μθ , ? ίγ0^'’ \=/ | 3-(4-{[(2S)-2-aminopropyl]oxy}-3- -methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on |
H30 | ο c.-Hfy-YrS^0^ | 6-(4-c.hlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[(1 -methyl-4-piperidinyl)oxy]-fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin-4- -(3H)-on |
11 | /Ύ°^Ο | 3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1- -ylethoxy)fenyl]-6-fenylthieno[3,2- -cř]pyrimidin-4(3H)-on |
I2 | FŤ1/ S J ΓΎΟχΎ> | 6-(4-fluorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-py rrolid in-1 -ylethoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidinin(3/7)-on |
I3 | “XKqY XX^O N+ | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on |
14 ! | 6-(4-methoxyfenyl)-3-[3-methoxy- -4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on | |
15 | OMe JXPo ciU3%Aá | 2-(4-chlorfenyl)-6-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-[1,3]thiazolo[4,5-d]pyrimidin- -7(6H)-on |
16 | OMe . j? řj Οχ)ι'Λ c,-o<a^ | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylprop- oxy)fenyl]thieno{3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
17 | OMe í ίτ^Ί'ν NT | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3,3-difluorpyrrolidin-1 -yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3/7)-on |
18 | OMe i ly^ry °áXjv | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1 -yl)ethoxy]-3-methoxyfeny!)thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-on |
J1 | _ fYS-Cč0'^'^ OMe cf>\> | 3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-[4-(trifluor- methyl)fenyl]-4(3/-/)-chinazolinon |
J2 | OMe | 7-(4-fluor-3-methylfenyl)-3-{3- -methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-4(3/7)-chinazolinon |
J3 | pÁn--Q'0'^O ΟΜθ | 3-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-7-(4-methylfenyl)-4- -(3H)-chinazolinon |
J4 | ρΛΧ2Γ0χ^Ο .y OMe (i T n | 7-(4-methoxyfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4(3H)-chinazolinon |
J5 | X^sss-Ax^ík.y ΟΜθ Π ηΓ N cA^ | 7-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4- -(3H)-chinazolinon |
J6 | ρΛΐ'Ο'θ'^'Ο jPy-VS/ OMe Cl | 7-(3-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4- -(3H)-chinazolinon |
J7 | ρΛ,ΧΓ'^ο >< A ομθ | 7-(4-ethylfenyl)-3-{3-methoxy-4-(2-( 1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}- -4(3/-/)-chinazolinon |
• ·'
J8 | PrVO'0'·''^ °Me | 7-(4-fluorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}- -4(3H)-chinazolinon |
J9 | OMe Cl | 7-(3-chlor-4-fluorfenyl)-3-{3- -methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)- -ethoxy]fenyl}-4(3H)-chinazolinon |
J10 | jfY^N--C^0X^O ApV OMe F | 7-(3-fl.uorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(1 -pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}-4(3/-/)-chinazolinon |
J11 | jhAn-CV^o jp j N | 3-{3-chlor-4-[2-(1 -pyrrolidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-fenyl-4(3H)- -chinazolinon |
J12 | čyS'O'0'^'’C> jPpA? Cl F'J\s=^ | 3-{3-chlor-4-[2-(1 -pyrrolidinyl)-ethoxy]fenyl}-7-(4-fluorfe.nyl)- -4(3/-/)-chinazolinon |
J13 | h A-o ZV0H ΛΛ /V^nAX n-J C|—\_/ ^OMe H | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4- -hydroxypyrrolidinyl]methoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
J14 | 2 z=Vo /y0H aTy/AU S,,,V C \_Z OMe | | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hydroxy-1-methylpyrrolidinyl]-methoxy}-3-methoxyfenyl)thíeno-[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on |
J15 | 2 lslS\^·0 /T'F αΤΆ-<Τ| N-A S N-J C \_/ 0Me H | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4- -fluorpyrrolidinyl]methoxy}-3- -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
J16 | 2 Z^V-O ζ>·ρ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[(2S,4S)-4- -fluor-1 -methyl pyrrol id ínyl]- -methoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
J17 | _ -O0Áa N | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(1-methyi-3-pyrrolidinyl)oxy]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
J18 | Cl~~\__/ XX^ OMe | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- . -[(1 -methyl-3-piperidinyl)-methoxyjfenyl} thieno[3,2-h]-pyrimidin-4(3H)-on |
J19 | 2 ΠΓθ^^ΎΊ TI 3ίΛνΛΛο- · H M-M9 va «i | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-{[5-(4-methylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]amino}ethoxy)-fenyl]thieno[3,2-c/]pyrimidin- -4(3H)-on |
K1 | α'Ό^0^0Μ· Ν | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(3-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)fenyl]-thienoÍ3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
K2 | α_Ό-Ό0''θ'ΟΜ· Ν | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(3-piperidin-1-ylpropoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
K3 | VLsVXnAAoxh3 Α-<ν^ | 6-(4-ctilorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(3-morfolin-4-ylpropoxy)fenyl]- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on |
Κ4 | CI—\ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklo- propylamino)propoxy]-3-methoxy- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimÍdÍn- -4(3/7)-on |
Κ5 | 0Ι_£^η^][^^0Μθ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklo- butylamino)propoxy]-3-methoxy- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
Κ6 | Η α—θΜ^Χ^ί1^^0“8 | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cyklopentylamino) propoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
• · ·
K7 | 0 -CKV. | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(cykio- hexylamino)propoxy]-3-methoxy- fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
Κ8 | αΥΊ JL<X°^^ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{3-[(2S)-2- -(hydroxymethyl)pyrrolidin-l-yl]- -propoxy}-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
Κ9 | I eix^s. o |«#ίί\χοχχ\^Ν^ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(dimethyl- amino)propoxy]-3-methoxyfenyl}- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
Κ10 | ^CH, Cl\^ 0 (^γθ^^Ν^θΗ, UL^^nXX0'CH3 | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3-(diethylamino)propoxy]-3-methoxyfenyl}-thieno [3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
Κ11 | Ύι ?rr°—W W-ΛΜ^ | 3-(4-{3-[benzyl(methyl)amino]- -propoxy}-3-methoxyfenyl)-6-(4- -chlorfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
Κ12 | OHaiW ^\Αν^ - CH, | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{3-[(3R)-3- -hydroxypyrrolidin-1-yl]propoxy}- -3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
• ·
K13 | Civ | c | I s> V | 0 Τι N X^i N | nXo ΛΛοο CH3 | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl}-2-pyrrolidin-1 -ylacetamid |
K14 | 4V | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- | ||||
Ck | 0 | -methoxyfenyl)-4-methylbenzen- | ||||
l εν | 'Τι'Ν X N | o 3 | sulfonamid | |||
K15 | oXT | N-(3-b.rompropyl)-N-{4-[6-(4- -chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]- | ||||
Clx | 0 | (##sř'YNNX\^Br | -py.rimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxy- | |||
u | [ Ss V | Ó N | XJLO'CH3 | fenyl}-4-methy!benzensulfonamid | ||
K16 | Clx | o | st XJ | 0 | ίΓϊ0· O=sXX CHg <YNx^x^n'ch3 <X'CH3 | N-{4-[6’(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl}-N-[3-(dimethyl- amino)propyl]-4-methylbenzen- |
sulfonamid (14) | ||||||
K17 | 4-0^ | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- | ||||
Cis | ΤΊι | 0 ř | ^YN^XxN^CH, | -methoxyfenyl}-N-[3-(diethyl- | ||
S-s- X3 | 'tc | amino)propyl]-4-methylbenzen- sulfonamid | ||||
K18 | Cis | í^VCH3 oJaJ /X zyGUO | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- -methoxyfenyl}-4-methyl-N-(3- | |||
LO | s- V | | f | W*» | -piperidin-1 -ylpropyl)benzen- | ||
sulfonamid |
- 27 • ·
K19 | Ck | Ό | V- | ο/γ0· o-šAJ „ | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4F/)-yl]-2- -methoxyfenyl)-4-methyl-N-(3- -pyrrolidin-1-ylpropyl)benzen- sulfonamid | ||
f'N'' L N | c | k-CH> | |||||
K20 | Ck | Ό | s> | if^N L J N | c | cry | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)amino]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- |
X | -4(3H)-on | ||||||
K21 | F P | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- | |||||
°y | thieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- | ||||||
Ck | 0 | ___N. ζχ z\ XO-CH. y | -methoxyfenyl}-2,2,2-trifluor-N- | ||||
U | l s«. V- | y | Ά. | -(2-pyrrolidin-1-ylethyl)acetamid | |||
K22 | Ck | °γθ | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxo- thieno[312-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2- | ||||
o | s. | 6' | Y Ά- | X0-ch> | -methoxyfenyl}-N-(2-pyrrolidin-1- -ylethyl)-2-furamid | ||
K23 | Ck | o | \ s V- | ll N' N | (¢^ Ά- | OyCH, V'N^'n'> I0-CH, | N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyfenyl}-N-(2-pyrrolidin-1 - -ylethyl) acetamid |
K24 | 0 | 4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno- | |||||
Ck | Ό | s^. X- | ll N' N | Az | xNyy A0'CH3 | -[3,2-d]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2- -methoxyfenyl(2’pyrrolidin-1- -ylethyl)formamid |
• · ·
K25 | Cl | Ό | s· V | o ú N | Ό | ?H, L0'ch, | (4-chlorfenyl)-3-{3- methoxy-4-[methyl-(2-pyrrolidin-1 -ylethyl)-amino]fenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
K26 | Clx | 0 | rí!#Yr' | __ Cttol 1 | 6-(4-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]- -methoxy}fenyl)ťhieno[3,2-d]- | ||
Ss. | /V V | O.CH3 CH, | -pyrimidin-4(3H)-on | ||||
K27 | Cis | ?H, | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-( 1 -methylpyrrolidin-2-yl)- | ||||
O | Ss X. | O Ti“N' A J N | O | -ethoxy]fenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on | |||
K28 | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{2-[(3R)-3- | ||||||
cis | -hydroxypyrrolidin-1-yl]ethoxy}-3- | ||||||
Ol | Sss^ <Jf | JI JI J | -methoxyfenyl)thieno[3,2-d]- | ||||
‘hr | OH, | -pyrimidin-4(3H)-on | |||||
K29 | Cis | O | A | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4- -(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]-2- | |||
V | Ss | Ίί y' | 9 CH, | -methylthieno[3,2-d]pyrimidin- | |||
V | V | CH, | -4(3H)-on | ||||
K30 | JA | 3-(4-{[2-(diethylamino)ethyI]- -amino}-3-methoxyfenyl)-6-(4- | |||||
o | -fluorfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- | ||||||
F— | cy | S- V | Λ N | A> | SOMe | -4(3H)-on |
K31 | f^N' F-/~Yxx SV^NzJx^CMe | 6-(4-fluorfenyl)-3’[3-methoxy-4- -(4-methylpiperazin-1-yl)fenyl]- -thíeno[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-on |
K32 | 6-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propyl]- -amino}fenyl)thieno[3,2-c/]- -pyrimidin-4(3H)-on | |
K33 | F~O~\xS^'0Ma | 6-(4-fluorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[(2-piperidin-1-ylethyl)amino]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidín- -4(3H)-on |
K34 | 0 θ/^Αΐ^^ΟΜθ Μβ | 3-(3-methoxy-4-{[(2R)-1 -methyl- pyrrolidin-2-yl]methoxy}fenyl)-6- -fenylthieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
K35 | H ΓΛ ζ-λ 81ΧΎ « ci —Z\_z y M=/ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2/?)-pyrrolidin-2-ylmethyl]’ -amino}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
K36 | \=/ | 6-(4-chlorfeny)-3-(3-methoxy-4- -{[(2S)-pyrrolidin-2-ylmethyl]- -amino}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
K37 | 0 |Ργ°^.ζ) Ρ-0^γ\ΑΛ°Μβ «· | 6-(4-fluorfenyl)-3-(3-methoxy-4- -{[(2R)-1-methylpyrrolidin-2-yl]- -methoxy}fenyl)thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/7)-on |
L1 | 9 |ΓΥ“^Ί?-Μ° MjKrp “ | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{(2- -(dimethylamino)ethyl]amino}- -fenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
L2 | iyie p ^5ψΝχ/χΝ,Μβ Cl~\ KJ J HCI | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[[2- -(dimethylamino)ethyl](methyl)- -amino]fenyl}thieno[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)-on hydrochlorid |
L3 | .wX0 | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(1- -pyrrolidinyl)ethyl]amino}fenyl)- -thieno[3,2-d)pyrimidin-4(3H)-on |
L4 | 5 p/—O ~ ''Sr | 6’(4-chlorfenyl)-3-(4-{:[2-(4- -morfolinyl)ethyl]amino}fenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
L5 | ^Ν'Μβ \ | 6-(4-chlorfenyl)-3-[4-(4-methyl-1- -piperazinyl)fenyl]thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
M1 | i jO^C | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(diethyl- amino)ethyl]sulfanyl}fenyl)thieno- -[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-on |
M2 | o |^γ'δχχ^·Ν/ o ci-O-OunxM | 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-{[2-(4- -morfolinyl)ethyl]suifanyl)fenyl)- -thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-on |
N1 | i γϊ^Υλ™ ci—Y/”CjTj 0Mí | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3- -hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
N2 | 1 rX^O“0 ^=7 ''ί'γ | 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4- -[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy]- -fenyl}thieno[3,2-d]pyrimidin- -4(3H)-on |
01 | 6-(4-chlorfenyl)-3-[4-(2-pyrrolidin- -1 -ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3H)-on |
- 32 • ···· ·· · ·· · • · · · · · · · · ···· · · · · · · · · • · · · · ···· · · · ···
02 | ci—V—jfS \==/ Vyl | 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[3- -(dimethyiamino)-2,2-dimethyl- prppoxy]-3-methoxyfenyl)thieno- -[3,2-d]-pyrimidin-4(3H)~on |
03 | \=/ \ | 6-(4-fluorfenyl)-3-{4-[3-(dimethyl- amino)-2.2-dimethylpropoxy]-3- -methoxyfenyl}thieno[3,2-d]- -pyrimidin-4(3/-/)-on |
04 | 5-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno-[3,2’d]-pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolid in-1 -ylethoxy) benzonitril | |
05 | 5-[6-(4-fluorfenyl)-4-oxothieno-[3,2-d]-pyrimidin-3(4H)-yl]-2-(2-pyrrolidin- 1-ylethoxy)benzonitril | |
06 | 6-(4-chlorfenyl)-3-[3-fluor-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)fenyl]-thieno[3,2-d]-pyrimidÍn-4(3H)-on |
Odborníkům v oboru bude zřejmé, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také používat ve formě farmaceuticky přijatelné soli nebo solvátu, nebo fyziologicky funkčního derivátu (např. prekurzoru). Farmaceuticky přijatelné soli sloučeniny vzorce (la) zahrnují běžné soli vytvořené z farmaceuticky přijatelných anorganických nebo organických kyselin nebo bází stejně jako kvarterní amoniové soli. Konkrétnější příklady vhodných solí ···
·· · ·« · • » · · · · « * · · · 9 9 9 • t ·Β ·· · 9 · ·« · ' • · · 9 9 9
9 99 9 s kyselinami zahrnují soli s kyselinami jako je kyselina maleinová, chlorovodíková, bromovodíková, sírová, fosforečná, dusičná, chloristá, fumarová, octová, propionová, jantarová, glykolová, mravenčí, mléčná, aleová, vinná, citrónová, palmová, malonová, hydroxymaleinová, fenyloctová, glutamová, benzoová, salicylová, fumarová, toluensulfonová, methansulfonová (mesylát), naftalen-2-sulfonová, benzensulfonová, hydroxynaftoová, jodovodíková, jablečná, sterová, tannová apod.
Při přípravě solí použitelných jako meziprodukty při získávání io sloučenin podle vynálezu a jejich farmaceuticky přijatelných solí mohou být použity další kyseliny jako je kyselina šťavelová, které samy o sobě farmaceuticky přijatelné nejsou. Konkrétnější příklady vhodných solí s bázemi zahrnují soli lithné, sodné, draselné, hořečnaté, hlinité, vápenaté, zinečnaté, soli s Ν,Ν’-dibenzyl15 ethylendiaminem, chlorprokainem, cholinem, diethanolaminem, ethylendiaminem, N-methylglukaminem a prokainem.
Termín „solvát“, jak se zde používá, označuje komplex s různým stechiometrickým poměrem tvořený rozpuštěnou látkou (sloučenina vzorce (1a)) a rozpouštědlem. Rozpouštědla zahrnují např. vodu, methanol, ethanol a kyselinu octovou.
Termín „fyziologicky funkční derivát“, jak se zde používá, označuje farmaceuticky přijatelný derivát sloučeniny podle předkládaného vynálezu, například ester nebo amid sloučeniny vzorce (la), který je po podání živočichovi, zvláště savci jako je člověk, schopný poskytnout (přímo nebo nepřímo) sloučeninu podle předkládaného vynálezu nebo její aktivní metabolit, viz například Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vyd., díl 1: Principles and Practice.
Způsoby výroby farmaceutických solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučenin vzorce (la) jsou v oboru známé, viz např.
Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5. vydání, díl 1:
- 34 « ···· ·· · • ··· • · · • · ··· ··· ·· · • · · • · 9 · • · ·· « · • · · ·· · ·· · • · · • · · · • · · ··· • · a ** «
Principles and Practice.
Sloučeniny vzorce (la) níže se pohodlně připravují podle dále popisovaných reakčních schémat a/nebo způsobů.
Jak bude zřejmé odborníkům v oboru, při způsobech io popisovaných níže pro přípravu sloučenin vžorce (la) mohou být některé meziprodukty ve formě farmaceutických solí, solvátů nebo fyziologicky funkčních derivátů sloučeniny. Tyto termíny aplikované na kterýkoli použitý meziprodukt při způsobu výroby sloučenin vžorce (la) mají stejné významy jak bylo uvedeno výše pro sloučeniny vzorce (la).
Způsoby výroby farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů těchto meziproduktů jsou v oboru známé a jsou analogické způsobu výroby farmaceuticky přijatelných solí, solvátů a fyziologicky funkčních derivátů sloučenin vzorce (la). Pokud není uvedeno jinak, skupiny
, R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
Sloučeniny vzorce (la) mohou být tedy připraveny reakcí anilinu vzorce (II) níže se sloučeninou vzorce (III), kde skupiny
R8,R7, R6,R5, R2,R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
Sloučeniny vzorce (la), kde R5 je H, mohou být připraveny z formamidinového esteru (III) zahříváním s vhodným anilinem (II) v rozpouštědle jako je ethanol nebo dekalin, přičemž skupiny , R8,R7,R3 R5,R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
15
Sloučeniny vzorce (la) mohou také být připraveny amidovou vazbou odpovídající aminokyseliny (IV) a požadovaného anilinu (II) v rozpouštědle jako je methylenchlorid, s činidly umožňujícími vytvoření amidové vazby jako je EDO, a následnou cyklizací v karboxyiových kyselinách za varu pod zpětným chladičem, jako je kyselina mravenčí, a kde skupiny vU , rS- r6· r5· r2· r1> M’ L’ q1- q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
(R7)r (la)
Sloučeniny vzorce (la) sloučeniny vzorce (Va) mohou také být připraveny reakcí
se sloučeninou schopnou zavést skupinu <3 , a kde skupiny (^) , R8, R7, R6, R5, r2,r1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.
Sloučeniny vzorce (la) mohou být tedy připraveny ze sloučeniny vzorce (Va) s použitím kyseliny boronové a paladiového katalyzátoru s použitím Suzukiho vazebné reakce nebo s organostannanem a paladiovým katalyzátorem s použitím Stilleho vazebné reakce.
- 37 Sloučeniny vzorce (la), kde R5 je atom vodíku, mohou také být připraveny reakcí sloučeniny obsahující síru, jako je sloučenina VI, s redukčním činidlem jako je Raneyův nikl, v rozpouštědle jako je ethanol, a kde skupiny 5 (Z)· r8’ r7, r6, r5’ r2, r1, m’ l’ q1> q2, q3, q’r’s’a n js°u jakje definováno ve vzorci (la).
<R7)r (VI) (R7)r (ia)
Sloučeniny vzorce (II) mohou být připraveny redukcí odpovídající 15 nitroaromatické sloučeniny (VII) s použitím vodíku a katalyzátoru (např. 10% Pd na uhlí), chloridu cínatého nebo dithioničitanu sodného
kde R6, M, L, R1 a R2, a n mají významy definované ve vzorci (la) nebo může jít o skupiny na výše definované skupiny převoditelné. Sloučeniny vzorce VII, kde M je O a R6, L, R1, R2, a n mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny z haloaromatických sloučenin (VII), kde X je chlor nebo fluor a alkoholu vzorce (IX), v přítomnosti vhodné báze jako je uhličitan česný, uhličitan draselný
- 38 nebo hydríd sodný a polárního aprotického rozpouštědla jako je DMF nebo DMSO, a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R\ M definováno ve vzorci (la).
L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak
HOX^NR1R2 (IX) io Alternativně mohou být sloučeniny vzorce (VII), kde M je O a R ,
L, R1, R2, a n mají významy definované ve vzorci (la), připraveny z fenolů vzorce (X) a alkoholů vzorce (IX) Mitsunobuovou reakcí.
Alternativně mohou být sloučeniny vzorce VII, kde M je O nebo S a R6, L, R1, R2, a n mají významy definované ve vzorci (la), připraveny z fenolů vzorce (X) a thiofenolů vzorce (XI) alkylací sloučeninou vzorce (XII), kde T je odštěpitelná skupina jako je chlor, brom, tosylát nebo mesylát.
(XI) (XII)
- 39 Sloučeniny vzorce (VII), kde M je N a R6, L, R1, R2, a n mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny z haloaromatických sloučenin (Vlil), kde X je chlor nebo fluor, a aminu vzorce (XIII), v přítomnosti báze, jako je nadbytek aminu (XIII) nebo trialkylamin.
H2N^l/NR1R2 (Xlll)
Sloučeniny vzorce (VII), kde M je S(O)2NR a R6, L, R1, R2, a n 10 mají významy definované ve vzorci (la), mohou být připraveny reakcí aminu (XIII) s 4-nitrobenzensulfonylchloridem.
Sloučeniny vzorce (la), kde M je N-S(O)2R, mohou být připraveny reakcí sloučenin vzorce' (la), kde M je NH, se sulfonylchloridy v přítomnosti terciárního aminu jako je triethylamin.
Sloučeniny vzorce (la) mohou být připraveny alkylací aminu vzorce (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XIV), kde M je O, T je odštěpitelná skupina a R1 a R2 mají významy definované ve vzorci (la).
(XIV)
H-NFťR2 (XV)
Sloučeniny vzorce (la), kde M je N(CO)R, mohou být připraveny 25 acylací anilinu obecného vzorce (XVI) acylačním činidlem vzorce (XVII), a kde R9 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl,
Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.
Sloučeniny vzorce (la), kde M je N, mohou být připraveny redukční alkylací anilinu obecného vzorce (XIX) aldehydem vzorce (XVIII) v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo vodíku a katalyzátoru, kde skupina L vzorce (XVIII) je CH2 nebo CH2CH2 a kde skupiny A J , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
Sloučeniny vzorce (la), kde M je O, mohou být připraveny alkylací fenolu vzorce (XX) alkylačním činidlem vzorce (XXI), kde T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
(XX) (XXI)
Alternativně mohou být sloučeniny tohoto typu vyrobeny redukční aminací aldehydu vzorce (XXII) aminem vzorce (XV) v přítomnosti redukčního činidla jako je borohydrid nebo vodík a katalyzátoru, a kde L je CH2 nebo CH2CH2 a skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
(XXII)
Sloučeniny vzorce (XXII) mohou být připraveny působením kyseliny na acetal vzorce (XXIII), kde R10 je alkyl, a kde skupiny (J), R8, R7, R6, R5· R2. R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak definováno ve vzorci (la).
R (XXIII)
HO, ,10
O'
-R (XXIV)
Sloučeniny vzorce (XXIII) mohou být připraveny alkyiací alkoholu vzorce (XX) sloučeninou vzorce (XXIII) podle protokolu popsaného výše.
Sloučeniny vzorce (la), kde M je O a skupiny
-42 10 (\Aj , R8, R7, R6, R5, R1, M, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak je definováno ve vzorci (la), mohou být připraveny redukční alkylací aminů vzorce (XXV) aldehydem, a kde pro vzorec (XXV) skupina G je H a skupiny
Q , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t, a n jsou jak je definováno ve vzorci (ia). Aminy vzorce (XXV) mohou být připraveny působením kyseliny na N-t-butoxykarbonylovou skupinu chráněné deriváty vzorce (XXVI), které mohou být zase připraveny alkylací alkoholů vzorce (XXVII), kde G je t-butoxykarbonyl, sloučeninou vzorce (Vlil), použitím protokolu popsaného výše.
HO^NR1G (XXVII) (XXV) G = H (XXV|)G = BOC
Sloučeniny vzorce (la), kde L je -C(O)CH2-, mohou být připraveny 20 reakcí aminu vzorce (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XXVIII), kde T je odštěpitelná skupina, jako je chlor nebo brom, a kde skupiny r8> R7 r6 R 5, r2 R1 Mi l q\ q2 q3_ r> s> t> a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).
Předpokládá se, že sloučeniny vzorce (la) mají úlohu při léčení obezity a/nebo diabetů. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty MCHR1 a mohou být použity pro léčení onemocnění připisovatelného hormonu koncentrujícímu melanin. Sloučeniny podle vynálezu mohou snižovat pocit hladu, potlačovat chuť k jídlu, kontrolovat přijímání potravy a/nebo navodit pocit sytosti.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou používat pro léčení některých stavů nebo onemocnění jako je obesita, diabetes, deprese (např. těžké deprese a/nebo bipolární poruchy), a/nebo úzkosti. Takové léčení zahrnuje krok podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce (la), včetně soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Léčení může také zahrnovat krok podávání terapeuticky účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu vzorce (la), včetně soli, solvátu nebo fyziologicky funkčního derivátu. Jak se zde používá, termín „léčení“ označuje zmírnění specifikovaného stavu, odstranění nebo omezení příznaků stavu, zpomalení nebo odstranění postupu stavu a prevenci nebo zpoždění návratu stavu u dříve postiženého pacienta nebo subjektu.
2o Jak se zde používá, termín „terapeuticky účinné množství“ znamená množství sloučeniny vzorce (la), které je u pacienta, kterému se podává, dostatečné pro vyvolání biologické nebo léčebné reakce buněčné kultury, tkáně, systému, živočicha (včetně člověka), u kterých je reakce požadována, např. výzkumným pracovníkem nebo klinikem.
Přesné terapeuticky účinné množství sloučenin vzorce (la) bude záviset na řadě faktorů, včetně bez omezení věku a hmotnosti léčeného subjektu, přesné povaze poruchy vyžadující léčení a její vážnosti, povaze formulace a způsobu podávání, a konečné rozhodnutí bude na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři.
Typicky se bude sloučenina vzorce (la) podávat pro léčení v rozmezí dávek 0,1 až 200 mg/kg tělesné hmotnosti příjemce (živočicha) za den
a obvykleji v rozmezí dávek od 1 do 100 mg/kg tělesné hmotnosti na den. Přijatelné denní, dávky mohou být od přibližně 0,1 do přibližně 200 mg/den, a s výhodou od přibližně 0,1 do přibližně 100 mg/den.
Podávání sloučenin podle vynálezu živočichovi, zvláště savci jako je člověk, se může provádět orálním (včetně sublingválního), parenterálním, nazálním, rektálním nebo transdermálním podáváním. Výhodné je orální podávání.
I když je možné, aby se pro použití při léčení podávalo terapeuticky účinné množství sloučeniny vzorce (la) ve formě io samostatné chemické látky, typicky se sloučenina podává jako účinná složka farmaceutického prostředku nebo formulace. Vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek obsahující sloučeninu vzorce (la). Farmaceutický prostředek může dále obsahovat jeden nebo více farmaceuticky přijatelných nosičů, řediv a/nebo pomocných látek.
Nosiče, řediva a/nebo pomocné látky musí být přijatelné v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jednou nebo více složkami formulace a nejsou škodlivé pro příjemce.
Podle dalšího provedení vynálezu se také poskytuje způsob výroby farmaceutického prostředku, který zahrnuje míchání sloučeniny vzorce (la) s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředivy a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky mohou být předkládány ve formě jednotkové dávky obsahující předem určené množství účinné složky v jednotkové dávce. Taková jednotka může obsahovat terapeuticky účinnou dávku sloučeniny vzorce (la) nebo část terapeuticky účinné dávky tak, že v daném čase může být podán větší počet jednotkových dávkových forem pro dosažení požadované terapeuticky účinné dávky. Výhodné formulace jednotkových dávek jsou takové formulace, které obsahují denní dávku nebo subdávku účinné složky jak bylo uvedeno výše, nebo jejich příslušnou část. Tyto farmaceutické formulace mohou být dále připraveny kterýmkoli způsobem známým v oboru
-45 farmacie.
Farmaceutické formulace mohou být přizpůsobeny pro podávání jakýmkoli vhodným způsobem, například orálním (včetně bukálního nebo sublingválního), rektálním, nazálním, topickým (včetně bukálního, sublingválního nebo transdermálního), vaginálním nebo parenterálním (včetně subkutánního, intramuskulárního, intravenózního nebo intradermálního) podáváním. Tyto formulace mohou být připraveny jakýmkoli způsobem známým v oboru farmacie, např. přivedením do styku účinné složky s nosičem (nosiči), ředivem (ředivy) a/nebo pomocnou látkou (pomocnými látkami).
Farmaceutické formulace upravené pro orální podávání mohou být předkládány jako diskrétní jednotky jako jsou kapsle nebo tablety; prášky nebo granule; roztoky nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; jedlé pěny nebo našlehané přípravky; kapalné emulze olej ve i5 vodě nebo voda v oleji. Například pro orální podávání ve formě tablety nebo kapsle může být účinná složka léčiva kombinována s orálním, netoxickým farmaceuticky přijatelným inertním nosičem, jako je ethanol, glycerol, voda apod. Prášky se připravují rozdrcením sloučeniny na vhodnou velikost částic a mícháním s podobným způsobem rozdrceným farmaceutickým nosičem, jako je jedlý uhlohydrát, jako například škrob nebo mannitol. Mohou být také přítomny příchuti, ochranné látky, dispergační látky a barviva nebo barevné pigmenty.
Kapsle se vyrábějí tak, že se připraví prášková směs jako bylo popsáno výše, a touto směsí se naplní předem vytvořené želatinové obaly. Do práškové směsi se mohou před operací plnění přidávat kluzné látky a maziva, jako je koloidní oxid křemičitý, talek, stearan hořečnatý, stearan vápenatý nebo pevný polyethylenglykol. Pro zvýšení dostupnosti léčiva při polknutí kapsle se může také přidávat rozvolňovadlo nebo solubilizační prostředek, jako je agar-agar, uhličitan vápenatý nebo uhličitan sodný.
• 9 · ·
Kde je to žádoucí nebo nezbytné, mohou se navíc do směsi přidávat vhodná pojivá, maziva, rozvolňovadla a barviva. Mezi vhodná pojivá patří škrob, želatina, přírodní cukry jako je glukóza nebo betalaktóza, kukuřičná sladidla, přírodní a syntetické gumy jako je akácie, tragakant nebo alginát sodný, karboxymethylcelulóza, polyethylenglykol, vosky apod. Mezi maziva používaná v těchto dávkových formách patří oleát sodný, stearan sodný, stearan hořečnatý, benzoát sodný, octan sodný, chlorid sodný apod. Rozvolňovadla (desintegrační činidla) zahrnují bez omezení škrob, methylcelulózu, agar, bentonit, xanthanovou gumu apod. Tablety se formulují např. přípravou práškové směsi, granulací nebo vytvořením a rozdrcením předlisků (slugging), přidáním maziva a rozvolňovadla a lisováním do tablet. Prášková směs se připraví mícháním sloučeniny ve vhodně rozdrceném stavu s ředivem nebo základem, jak bylo popsáno výše, a popřípadě s pojivém jako je karboxymethylcelulóza, alginát, želatina nebo polyvinylpyrrolidon, látkou zpomalující rozpouštění jako je parafin, látkou urychlující resorpci jako je kvarterní z
sůl nebo absorpční látkou jako je bentonit, kaolin nebo fosforečnan vápenatý. Prášková směs se může granulovat navlhčením pojivém jako je sirup, škrobová pasta, akáciový sliz nebo roztoky celulózových nebo polymerních materiálů, a protlačováním sítem. Jako alternativa ke granulací může být prášková směs zpracována na tabletovacím stroji a získané nedokonalé předlisky se mohou rozbít na granule. Tyto granule mohou být lubrikovány pro zabránění nalepování na raznice vytvářející tablety přidáním kyseliny stearové, stearanové soli, talku nebo minerálního oleje. Lubrikovaná směs se potom lisuje na tablety. Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mohou být také kombinovány se sypkým inertním nosičem a lisovány do tablet přímo, bez použití kroků granulace nebo předlisování. Tablety mohou být také opatřeny čirým nebo zakaleným ochranným povlakem složeným z těsnicího povlaku šelaku, povlaku cukru nebo polymerního materiálu a leštícího povlaku vosku. Do těchto povlaků mohou být pro odlišení • ···· ·· · ·· « • « · » · · · * · • · · · · · · · '· · ·'· · · · · · · ···» » · · ····
- 47 - · ······· * ······ ·· · ·· · různých jednotkových dávek přidána barviva.
Orální kapaliny jako jsou roztoky, sirupy a elixíry, mohou být připraveny v jednotkových dávkových formách, přičemž dané množství obsahuje určené množství účinné složky. Sirupy se mohou připravovat rozpuštěním sloučeniny ve vhodně ochuceném vodném roztoku, zatímco elixíry se připravují použitím netoxického alkoholového vehikula. Suspenze se mohou formulovat dispergací sloučeniny v netoxickém vehikulu. Mohou se také přidávat solubilizátory a emulgátory, jako jsou ethoxylované isostearylalkoholy a polyoxyethylensorbitolové ethery, ochranné látky, příchuti jako je mátový olej nebo přírodní sladidla nebo sacharin, nebo jiná umělá sladidla apod.
Kde je to vhodné, mohou být jednotkové dávkové formulace pro orální podávání ve formě mikropouzder. Formulace může být také připravena pro prodloužení nebo zpoždění uvolňování, např. potahováním nebo zapouzdřováním materiálu ve formě částic do polymerů, vosku apod. Sloučenina vzorce (la) může být také přidávána do bonbonů, oplatek a/nebo proužku na jazyk pro podávání ve formě „rychle rozpustného“ léku.
Předkládaný vynález dále zahrnuje sloučeninu vzorce (la) v kombinaci s alespoň jednou další skupinou léčiv zvolených ze skupiny látky pro léčení diabetů, látky pro léčení hypertenze a látky pro léčení arteriosklerózy.
Následující příklady jsou zamýšleny pouze pro ilustrační účely a nemají jakýmkoli způsobem omezovat rozsah vynálezu, který je definován následujícími nároky.
Reakční činidla jsou komerčně dostupná nebo se připravují postupy popsanými v literatuře.
-48 Příklady provedení vynálezu
Příklad H1
3-{3-Methoxv-4-í2-(1-piperidinvl)ethoxv1fenvl)-7-fenyl-4(3/-/)chinazolinon
OEt
4-(2,2-Diethoxyethoxv)-3-methoxvanilin
K roztoku 2,2-diethoxyethanolu (50 mmol, 6,71 g) byl přidán
60% hydrid sodný (50 mmol, 2,0 g) a roztok byl míchán 10 min a v tomto okamžiku byl po kapkách přidán roztok 2-chlor-5-nitroanisolu (50 mmol, 9,38 g) v DMF. Reakční směs byla míchána 18 h. DMF byl odstraněn na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli. Organická fáze byla sušena nad Na2SO4 a zakoncentrována. Hlavní složka byla vyčištěna chromatografií na koloně silikagelu. Produkt byl zpracován redukcí po dobu 18 h s použitím 1 atm (0,1 MPa) vodíku a 10% Pd na uhlí. Po odebrání teoretického množství vodíku pro reakci byl katalyzátor odstraněn filtrací. Filtrát byl zakoncentrován za získání meziproduktu (5,21 g, 41 %). 1H NMR (DMSO-D6): δ 1,12 (6H, t), 3,62 - 3,81 (9H, m), 4,73 (3H, m), 6,05 (1H, d, J = 6,8 Hz), 6,25 (1H, d, J = 1,8 Hz), 6,63 (1H, m). LCMS m/z = 278 (m+Na+).
• 9 · ·
- 49 • · · · · ··· • ♦ · · ···· · · · ····
Cl
4-Chlor-/V-f4-(2,2-diethoxvethoxv)-3-methoxyfenvn-2-nitrobenzamid
K roztoku kyseliny 2-nitro-4-chlorbenzoové (5,09, 25,2 mmol) v DCM (100 mí) byl přidán oxalylchlorid (16,8 ml, 34 mmol, 2M v DCM) a DMF (5 kapek). Roztok byl míchán 1 h a potom zakoncentrován na rotační odparce. Získaný chlorid kyseliny byl rozpuštěn v DCM. ίο K roztoku 4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyanilinu (5,36 g, 21 mmol), triethylaminu (4,2 g) a DMAP (0,48 g) v DCM byl při 0 °C přidán roztok chloridu kyseliny ve 4 částech v průběhu 15 min. Reakční směs byla míchána 18 h a led byl ponechán roztát. Rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce a zbytek rozdělen mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za poskytnutí meziproduktu jako žluté pevné látky (7,91 g, 86 %).
1H NMR (DMSO-D6): δ 1,18 (6H, t, J = 6,9 Hz), 3,57 (2H, q, J =
12.1 Hz), 3,67 (2H, q, J = 12,2 Hz), 3,75 (s, 3H), 3,91 (2H, d, J =
5.1 Hz), 4,79 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,00 (1H, m), 7,18 (1H, d), 7,34 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,95 (1H, d), 8,26 (1H, s), 10,57 (1H, d). LCMS m/z = 461 (m+Na+).
Cl
OEt
OEt
7-Chlor-3-F4-(2,2-diethoxvethoxv)-3-methoxyfenvn-4(3H)-chinazolinon
Meziprodukt z příkladu výše (2,52 g, 5,74 mmol) byl rozpuštěn v dioxanu (40 ml), vodě (40 ml) a hydroxidu amonném (8 ml). K tomuto roztoku byl přidán dithioničitan sodný (Na2S2O4, 8 ekv., 8,0 g). Reakční směs byla míchána 20 min. Dioxan byl odstraněn na rotační odparce. Vodný roztok byl extrahován ethylacetátem. Organická vrstva byla promyta foztokem soli a zakoncentrována, za poskytnutí bílé pevné látky. Ta byla přidána k triethylorthoformátu (30 ml) a směs byla zahřívána při 100 °C 16 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a potom byla rozdělena mezi zředěný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva byla zakoncentrována na rotační odparce za získání zbytku, který byl smísen s petroletherem. Pevné podíly byly zfiltrovány za poskytnutí čistého produktu (1,90 g, 79%). 1H NMR (DMSO-D6): δ 1,15 (6H, t, J = 7,1 Hz), 3,60 (2H, q, J =
12,2 Hz), 3,69 (2H, q, J = 12,3 Hz), 3,79 (s, 3H), 4,00 (2H, d, J = 5,2
Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,2 Hz), 7,05 (1H, m), 7,15 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,20 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,64 (1H, dd), 7,82 (1H, d, J = 1,7 Hz), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,37 (1H, s). LCMS m/z= 419 (m+H+).
3-f4-(2,2-Diethoxvethoxv)-3-methoxvfenyl1-7-fenyl-4(3/-/)-chinazolinon
Arylchlorid z předchozího kroku (0,80 g, 1,92 mmol), kyselina fenylboronová (0,35 g, 1,5 ekv.), bis-t-butylbifenylfosfin (114 mg, 20 mol, %), octan paladnatý (46 mg, 10 mol. %) a fluorid draselný (0,334 g, 1 ekv.) byly přidány do suché kulové baňky. Ke směsi byl přidán odplyněný dioxan (20 ml) a diisopropylethylamin (0,32 ml). Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 3 h. Reakční směs byla
- 51 • ·»·« ·» · «·· ·· · · · · ·*· ···· · · · · « · · · • · · · · ·*·· · · · ···· • · · · * · · · ······ ·· · · · · zředěna etherem, promyta 1N NaOH a vodou. Vodné promývací roztoky byly zpětně extrahovány dvakrát etherem. Organická část byla sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání meziproduktu (0,36 g, 41 %). 1H NMR s (DMSO-D6): δ 1,20 (6H, t), 3,60 (2H, q, J = 12,2 Hz), 3,70 (2H, q, J =
12,3 Hz), 3,80 (s, 3H), 4,02 (2H, d, J = 5,1 Hz), 4,85 (1H, t, J = 5,0
Hz), 7,05 (1H, m), 7,04 - 7,22 (3H, m), 7,45 - 7,58 (3H, m), 7,83 - 7,94 (4H, m), 8,27 (d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 461 (m+H+).
3-(3-Methoxv-4-[2-(1-piperidinvl)ethoxv1fenvl)-7-fenyl-4(3H)15 -chinazolinon
K roztoku diethylacetalu z předchozího kroku (30 mg, 0,065 mmol) byly přidány DCM (5 ml) a TFA (1 ml). Roztok byl míchán 15 min a rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v THF (3 ml). K tomuto roztoku byl přidán piperidin (16 mg,
3 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (41 mg, 3 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h. Rozpouštědla byla odstraněna a zbytek byl rozdělen mezi ethylacetát a vodný roztok uhličitanu sodného. Organická vrstva byla sušena a zakoncentrována. Produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (30 mg, 76 %). 1H NMR (DMSO-D6): δ 1,20 (1H, m), 1,63 (1H, m), 1,85 (1H, m), 2,02 (4H, m), 3,20 (2H, m), 3,40 (2H, m), 3,79 (1H, m), 3,90 (3H, s), 4,64 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 7,2 Hz), 7,54 (3H, m), 7,73 - 7,78 (3H, m), 8,00 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,44 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 456 (m+H+).
- 52 ·· · • · · • · · · « · · · · · · • · · • A « » · · » · · · ft · ····
Příklady H2 - H15 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu H1.
Příklad H2 -
3~f3-Methoxv-4-í2-(4-fenvl-1-piperidinvl)ethoxvlfenyl)-7-fenyl-4(3/-/)-,
-chinazolinon 1H NMR (DMSO-De) δ 2,01 (3H, m), 2,60 (2H, m), 3,02 (2H, m), 3,58 (2H, m), 3,90 (5H, m), 4,72 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,02 (1H, m), 7,28 (5H, m),. 7,50 (3H, m), 7,74 (1H, d, J = 7,1 Hz), 7,79 (1H, d, J = 2,0 Hz), 7,85 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,07 (1H, s), 8,30 (1H, m), 8,45 (1H, d, J = 8,4 Hz). LCMS m/z = 532 (m+H+).
Příklad H3
OMe
N
Me ,Me
- 53 ··· • ·*» *9 · • · · • · · · • · ···» • · · ·« · «· 9 • · · • » · r • ·»«·» • · · ·· 9
3-(3-Methoxv-4-(2-fmethvl(propvl)aminolethoxv}fenvl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (DMSO-D6) δ 0,85 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,51 (2H, m), 2,38 (4H, m), 2,89 (3H, br s), 3,80 (3H, s), 4,17 (2H, br s), 7,15 (3H, s m), 7,56 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,36 (3H, m). LCMS m/z = 444 (m+H+).
Příklad H4
3-(4-{2-íEthvl(methvl)amino1ethoxvT-3-methoxvfenyl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (DMSO-D6) δ 1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,20 (3H, br s), 3,32 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,21 (2H, br s), 7,16 (3H, m), 7,51 (3H, m), 7,86 (3H, m), 8,01 (1H, s), 8,27 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 430 (m+H+).
Příklad H5
- 54 • ·<·· ·< · ·« · ·· · ··· β · · ··· · · · « · ··· * · · · ·····«· · · ·· · • · · · · ·«· ··· ··· ·« · ·· ·
3-{4-[2-( 1 -Azepanvl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)-7-fenvl-4(3/-/)-chinazolinon 1Η NMR (DMSO-De) δ 1,22 (4H, m), 1,60 (6H, m), 2,82 (4H, m), 3,09 (2H, m), 3,80 (3H, s), 4,14 (2H, br s), 7,14 (3H, m), 7,56 (3H, m), 5 7,92 (3H, m), 8,20 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,27 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H+).
Příklad H6
3-(4-{2-[4-(4-Chlorfenvl)-1-piperidinvnethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-fenyl15 -4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (CDCI3) δ 2,00 (2H, m), 2,32 (2H, m), 2,70 (1H, m), 2,88 (2H, m), 3,44 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,52 (2H, br s), 6,92 - 7,07 (4H, m), 7,29 (2H, m), 7,32 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,73 (2H, m), 8,00 (1H, s), 8,17 (1H, d, J = 11,6 Hz), 8,30 (1H, d, J = 8,5 Hz), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 566 (m+H+).
Příklad H7
OMe
- 55 3-(4-{2-fCvklohexvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-fenyl-4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (CDCL3) δ 1,15 - 2,35 (CeHu), 2,90 (3H, s), 3,55 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,61 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = s 8,2 Hz), 7,53 (3H, m), 7,73 - 7,83 (3H, m), 8,00 (1H, d, J = 1,3 Hz),
8,20 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,4 Hz). LCMS m/z.= 484 (m+H+).
Příklad H8
3-{3-Methoxv-4-í2-(4-morfolinvl)ethoxvlfenvl)-7-fenyl-4(3/-/)15 -chinazolinon 1H NMR (CDCIs) δ 3,21 (2H,m), 3,58 (2H, br s), 3,74 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,05 (2H, m), 4,32 (2H, t), 4,71 (2H, br s), 6,99 (2H, m), 7,10 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,44 - 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,81 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,5 Hz), 8,02 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,41 (1H, d, J =
8,5 Hz). LCMS m/z = 458 (m+H+).
Příklad H9
3-(3-Methoxv4-{2-[methvl(2-fenvlethvl)amino1ethoxv)fenyl)-7-fenvl-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (CDCI3) δ 2,99 (3H, s), 3,22 (2H, m), 3,38 (2H, m), 3,51 (2H, t, J = 4,7 Hz), 3,82 (3H, s), 4,54 (2H, t, J = 4,7 Hz), 6,99 (2H, m),
7,10 (1 H, d, J = 8,2 Hz), 7,26 - 7,36 (5H, m), 7,44 - 7,56 (3H, m), 7,75 (2H, m), 7,82 (1H, dd, J = 8,3 Hz, J’ = 1,6 Hz), 8,01 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H, s), 8,42 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 506 (m+H+).
Příklad H10
3-(4-{2-(Benzyl(methyl)amino|ethoxy)-3-methoxyfenyl)-7-(4-fluorfenyl)-4(3/-/)-chinazolinon
3-(4-(2,2-Diethoxvethoxy)-3-methoxyfenyl1-7-(4-fluorfenvl)-4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (DMSO-De) δ 1,08 (6H, t), 3,59 - 3,65 (4H, m), 3,80 (3H, s), 4,02 (2H, d), 4,85 (1H, t, J = 5,1 Hz), 7,03 - 7,16 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,92 (3H, m), 8,00 (1H, s), 8,26 (1H, d, J = 8,4 Hz), 8,36 (1H, s).
- 57 • · ·
LCMS m/z = 501 (m+Na+).
'5
3-(4-{2-fBenzvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenvl)-7-(4-fluorfenyl)-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (DMSO-Dg) δ 2,75 (3H, s), 3,37 (2H, s), 3,91 (3H, s), io 4,25 (2H, s), 4,55 (2H, s), 6,96 - 7,09 (3H, m), 7,20 - 7,28 (2H, m), 7,44 (3H, m), 7,63 - 7,77 (5H, m), 7,95 (1H, d, J = 1,5 Hz), 8,17 (1H,
s), 8,42 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 510 (m+H+).
Příklad H11
3-{4-[2-(Dimethylamino)ethoxv1-3-methoxyfenyl}-7-(4-fluorfenyl)-4(3/7)-chinazolirion 1H NMR (DMSO-De) δ 2,51 (6H, s), 3,44 (2H, s), 3,79 (3H, s), 4,35 (2H, br s), 7,04 - 7,20 (3H, m), 7,38 (2H, m), 7,91 - 8,01 (4H, m), 8,27 (1H, d, J = 8,2 Hz), 8,36 (1H, s). LCMS m/z = 434 (m+H+)·
- 58 • · · · · · · ··· · · · · · · · ·
Příklad H12
3-(4-{2-ÍBenzvl(methyl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenvl)-thieno[3,2-tflpyrimidin-4-(3/-/)-on
6-(4-Chlorfenvl)-3-r4-(2,2-diethoxyethoxv)-3-methoxvfenvnthienof3,215 rfl-pyrimidin-4(3/-/)-on
K roztoku methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (2,0 g, 7,47 mmol, Maybridge, lne.) v ethanolu (20 ml) byl přidán dimethylformamiddimethylacetal (2,5 ml, 2,5 ekv., Aldrich). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem v olejové lázni 90 °C 3 h, a potom byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Společné odpaření s toluenem odstranilo nadbytek dimethylformamiddimethylacetalu. K získanému zbytku byl přidán ethanol (20 ml) a 4-(2,2-diethoxyethoxy)-3-methoxyanilin (2,3 g, 1,2 ekv., příklad H1). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C 36 h. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a produkt byl čištěn chromatografii na koloně a potom rekrystalizován z horkého MeOH za získání meziproduktu (0,82 g, 22 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,22 (6H, t), 3,63 3,83 (4H, m), 3,90 (3H, s), 4,14 (2H, d, J = 5,3 Hz), 4,92 (1H, t, J = 5,2
- 59 Hz), 6,97 (2H), 7,06 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,24 (1H, br, s). LCMS m/z = 501 (m+H+).
°^N
Me
OMe
3-(4-{2-ÍBenzvfmethvl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenvl)io -thieno[3,2-rflpyrimidin-4(3H)-on
Redukční aminace produktu z předcházejícího kroku N-methyl-N-benzylaminem podle postupu popsaného v příkladu H1 poskytla v názvu uvedenou sloučeninu. 1H NMR (CDCI3) δ 2,89 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,43 (2H, m), 4,68 (2H, m), 7,02 (2H), 7,10 (1H, d, J = 8,5 Hz),
7,28 (2H, s), 7,48 (4H, m), 7,48 (1H, s), 7,67 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,73 (1H, m), 8,19 (s, 1H). LCMS m/z = 532 (m+H+).
Příklady H13 - H15 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu H12.
Příklad H13
- 60 6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[2-(dimethvlamino)ethoxv1-3-methoxvfenyl}thieno-F3,2-cf|pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (CDCI3) δ 3,03 (6H, s), 3,90 (3H, s), 3,78 (2H, m), 3,91 (3H, s), 4,63 (2H, m), 7,01 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,48 (2H, 5 d, J = 8,6 Hz), 7,61 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,26 (1H, s).
LCMS m/z = 456 (m+H+).
Příklad H14
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{2-íethvl(methvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenyl)15 -thienoí3,2-enpvrimidín-4(3/-/)-on 1H NMR (CDCI3) δ 1,54 (5H, m), 2,97 (3H, s), 3,51 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,66 (2H, m), 6,98 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,56 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,15 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H+).
Příklad H15
°'χχΧ^'Ν'^'Μβ OMe ^Me
- 61 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f2-(diethvlamino)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thieno-í3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on 1H NMR (CDCb) δ 1,54 (6H, m), 3,027 (4H, m), 3,61 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,55 (2H, m), 6,99 (2H, m), 7,11 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,47 5 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, s), 7,68 (2H, d, J, = 8,5 Hz), 8,21 (1H,
s). LCMS m/z = 484 (m+H+).
Příklad H16
3-[4-(2-Aminoethoxv)-3-methoxvfenvn-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-cn15 -pyrimidin-4-(3/-/)-on, trifluoracetátová sůl
OMe o2n
7erc-butvl-2-(2-methoxv-4-nitrofenoxv)ethylkarbamát
K roztoku 4-nitrogujakolu (5,0 g, 30 mmol), řerc-butyl-2-hydroxyethylkarbamátu (5,3 g, 33 mmol) a trifenylfosfinu (9,8 g, 37,5 mmol) v THF (50 mmol) byl po kapkách přidán diisopropylazodikarboxylát (7,4 ml, 37,5 mmol). Reakční směs byla míchána
1 den. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce a zbytek byl rozpuštěn v chlorformu a nanesen na kolonu silikagelu. Produkt byl eluován 50% ethylacetátem v petroletheru za získání produktu jako bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 3,63 (2H, dd, J = 5,4
Hz, J’ = 10,2 Hz), 3,96 (3H, s), 4,17 (2H, dd, J = 5,3 Hz, J’ = 10,4 Hz), 6,95 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,76 (1H, d, J = 2,6 Hz), 7,90 (1H, dd, J = 9,0 Hz, J’ = 2,6 Hz). LCMS m/z = 335 (m+Na+).
7~efc-butyl-2-(4-amino-2-methoxyfenoxv)ethvlkarbamát
Materiál z předcházajícího kroku byl rozpuštěn v ethanolu io a redukován s použitím tlaku 1 atm (0,1 MPa) vodíku a katalyzátoru 10% Pd na uhlíkovém prachu. Směs byla míchána přes noc. Katalyzátor byl odstraněn filtrací a filtrát byl zakoncentrován a produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání produktu (5,7 g, 68% výtěžek). 1H NMR (CDCI3) δ 1,46 (9H, s), 3,49 (2H, m),
3,83 (3H, s), 4,01 (2H, m), 5,30 (2H, br s), 6,60 (2H, m), 6,80 (1H, d, J = 8,4 Hz), LCMS m/z = 305 (m+Na+).
7'erc-butvl-2-í4-(6-(4-chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-cnpvrimidin-3(4H)-vl)-2-methoxyfenoxvlethylkarbamát 1H NMR (CDCI3) δ 1,48 (9H, s), 3,62 (2H, m), 3,92 (3H, s), 4,16 (2H, m), 5,15 (1H, br s), 6,93 - 7,08 (3H, m), 7,47 (1H, d, J = 8,4 Hz),
7,56 (1H, s), 7,68 (1H, d, J = 8,6 Hz), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 550 (m+Na+). Vypočteno: C, 59,14, H, 4,96, N, 7,96. Nalezeno: C, 58,85, H, 5,03, N, 7,85.
- 63 • · » · · ·· · • ··· • · * • · »·····
3-[4-(2-Aminoethoxv)-3-methoxvfenyl1-6-(4-chlorfenvl)thieno[3,2-cf|-pyrimidin-4(3/-/)-yl)-on, trifluoracetátová sůl
K materiálu z předcházejícího kroku (100 mg, 0,19 mmol) byly přidány DCM (1 ml) a kyselina trifluoroctová (1 ml). Reakční směs byla míchána 20 min a rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce a zbytek byl vyčerpán na vysoké vakuum. Byla získána v názvu uvedená sloučenina jako světlehnědá pevná látka (105 mg, 100% výtěžek). 1H NMR (CDCIs) 3,27 (2H, m), 3,82 (3H, s), 4,24 (2H, m), 7,09 - 7,29 (3H, m), 7,61 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 - 8,03 (3H, m), 8,41 (1H, s). LCMS m/z = 428 (m+H+).
Příklad H17
6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-f(4-isopropylbenzvl)amino1ethoxy)-3-methoxyfenvl)thienof3,2-c/lpvrimidin-4(3H)-on
V názvu uvedená sloučenina z příkladu H16 (30 mg,
0,055 mmol) byla rozpuštěna v DMF (1 ml). K tomuto roztoku byly přidány 4-isopropylbenzaldehyd (10 mg, 1,2 ekv.) a triacetoxyborohydrid sodný (23 mg, 2 ekv.). Reakční směs byla míchána 18 h a potom nanesena na kolonu silikagelu. Produkt byl eluován 20% ethanolem/DCM za získání sloučeniny uvedené v názvu (12 mg, 40 %). 1H NMR(CDCI3) δ 1,25 (6H, d), 2,90 (1H, m), 3,22 (2H, m), 3,85 ····
- 64 ·· · • · · · · · · ··· · ··· · ··· • · « · ···· · · · ···· • · · · · · · ··· ·· · ·· * (3H, s), 4,36 (2H, m), 6,91 - 7,09 (3H, m), 7,25 (3H, m), 7,46 (3H, m), 7,53 (1H, s), 7,67 (2H, m), 8,14 (ΪΗ, s). LCMS m/z = 560 (m+H+).
Příklad H18
OMe
. 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-(2-[(4-isopropylbenzvl)(methvl)amino1ethoxv)-3io -methoxvfenyl)thienoí3,2-ďlpyrimidin-4-(3fí)-on
Produkt z příkladu H17 (12 mg) byl rozpuštěn v 37% formaldehydu (1 ml) a 88% kyselině mravenčí (1 ml). Roztok byl vařen pod zpětným chladičem 2 h. Rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce a produkt byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu za získání v názvu uvedené sloučeniny (10 mg, 81 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,25 (6H, d), 2,40 (3H, s), 2,90 (2H, m), 3,65 (2H, m), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, m), 6,91 - 7,00 (3H, m), 7,19 - 7,34 (4H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,15 (1H, s). LCMS m/z = 574 (m+H+).
Příklady H19 - H24 byly připraveny podle postupů pro příklady H17 a H18.
Příklad H19
3-(4-{2-r(4-Chlorbenzvl)amino1ethoxv)-3-methoxvfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thienoí3,2-ď1pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (CDCI3) δ 3,85 (2H, m), 3,95 (3H, s), 4,36 (2H, m), 4,43 (2H, m), 6,91 - 7,17 (3H, m), 7,28 - 7,53 (5H, m), 7,57 - 7,84 (4H, m),
8,26 (1H, s). LCMS m/z = 552 (m+H+).
Příklad H20
3-(4-(2-í(4-chlorbenzvl)(methvOamino1ethoxy)-3-methoxyfenvl)-6-(4-chlorfenyl)thienoí3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on 1H NMR (CDCI3) δ 2,38 (3H, s), 2,92 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,64 15 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,21 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,96 (3H, m), 7,32 (4H,
m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz),
8,16 (1H, s). LCMS m/z = 566 (m+H+).
Příklad H21
6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-[(4-fluorbenzyl)amino1ethoxv)-3-methoxyfenyl)25 -thienof3,2-cnPvrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR(CDCI3) δ 2,10 (2H, s), 3,28 (2H, m), 3,83 (3H, s), 4,13 (2H, s), 4,30 (2H, m), 6,91 - 7,12 (5H, m), 7,44 - 7,53 (5H, m), 7,66 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 558 (m+Na+)·
- 66 Příklad H22
6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{2-f(4-fluorbenzvl)(methyl)aminolethoxy)-3-methoxvfenyl)thienoF3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (CDCI3) δ 2,39 (3H,s), 2,95 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,67 (2H, io s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,1 Hz), 6,91 - 7,06 (5H, m), 7,32 (2H, m), 7,46 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,55 (1H, s), 7,68 (2H, d, J = 8,6 Hz),
8,16 (1H, s). LCMS m/z = 550 (m+H+).
Příklad H23
4-r({2-[4-(6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-tflpyrimidin-3(4/-/)-vl)-220 -methoxvfenoxy1ethyl)amino)methyllbenzonitril 1H NMR (CDCb) δ 3,10 (2H, d, J = 5,1 Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (2H, s), 4,22 (2H, d, J = 5,1 Hz), 6,93 - 7,05 (3H, m), 7,46 - 7,56 (5H, m), 7,67 (3H, m), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 565 (m+Na+).
Příklad H24
4-([{2-[4-(6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ď1pyrimidin-3(4H)-yl)-25 -methoxvfenoxvíethyl)(methyl)amino]methvl)benzonitril 1H NMR (CDCI3) δ 2,38 (3H, s), 2,95 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,73 (2H, s), 3,90 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,93 - 7,01 (3H, m), 7,45 - 7,56 (5H, m), 7,62 - 7,71 (4H, m), 8,16 (1H, s). LCMS m/z = 579 (m+Na+).
10
Příklad H25
6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-í2-(methvlanilino)ethoxv1fenyl)thieno-[3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on
K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-onu (96 mg, 0,25 mmol, jehož příprava je v příkladu K1) v DMF byly přidány 2-(methylanilino)ethyltoluensulfonát (153 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (104 mg, 80 %). 1H NMR (DMSO-De) δ 3,01 (3H, s), 3,78 (5H, m), 4,18 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,63 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,78 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,02 - 7,20 (5H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). LCMS m/z = 518 (m+H+). Vypočteno pro C28H24CIN3O3S x 1H2O: C, 62,74, H, 4,89, N, 7,84. Nalezeno: C,
62,76, Η, 4,65, Ν, 7,82.
Příklad Η26
6-(4-Chlorfenvl)3-{4-r2-(ethvl-3-methylanilino)ethoxv1-3-methoxvfenvl)-thienof3,2-cflPvrimidin-4(3/7)-on ίο K roztoku 6-(4-cblorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3W)-onu (96 mg, 0,25 mmol, jehož příprava se popisuje v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány N-(2-chlorethyl)-N-ethyl-3-methylanilin (99 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání na 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (58 mg, 42 %). 1H NMR (DMSO-D6) δ 1,13 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,24 (3H, s), 3,45 (2H, q, J = 7,0 Hz), 3,70 (2H, d, J = 5,8 Hz),
3,79 (3H, s), 4,16 (2H, d, J = 5,8 Hz), 6,43 (1H, t, J = 7,3 Hz), 6,57 (2H, m), 7,02 - 7,20 (4H, m), 7,60 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,96 (3H, m), 8,39 (1H, s). LCMS m/z = 546 (m+H+).
Příklad H27
4-f{2-f4-(6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ď1pvrimidin-3(4/-7)-yl)-2-methoxvfenoxv1ethyl)(methvl)amino]benzonitril
K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3/-/)-onu (96 mg, 0,25 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidán 2-[4-kyano(methyl)anilino]ethyl-p-toluensulfonát (165 mg, 0,50 mmol) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání na 75 °C 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (133 mg, 98 %). 1H NMR (DMSO-Ds) δ 3,10 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,87 (2H, t, J = 3,7 Hz), 4,21 (2H, t, J = 3,7 Hz), 6,87 (1H, d, J = 7,3 Hz), 7,02 - 7,20 (3H, m), 7,58 (4H, m), 7,99 (3H, m), 8,38 (1H, s). LCMS m/z = 543 (m+H+). Vypočteno pro C29H23GIN4O3S x 1HCI: C, 60,11, H, 4,17, N, 9,67. Nalezeno: C,
Příklad H28
59,78, H, 4,18, N, 9,44.
Cl—γ \
3-(4-{2-[4-chlor(methy1)anilino1ethoxv}-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)thienof3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on
K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-onu (96 mg, 0,25 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány 2-[4-chlor(methyl)anilino]ethyl-p-toluensulfonát (170 mg, 0,50 mmoi) a uhličitan česný (0,24 g, 0,75 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C 12 h. Reakční _ 7η · ··· · · · · · · · ι \j - · ··· »······ · · · • ¢999 · · ······ ·· · · · směs byla ponechána ochladit a bylo přidáno 10 ml 20% roztoku voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiltrována a sušena ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (136 mg, 98 %). 1H NMR (DMSO-D6) δ 3,00 (3H, s), 3,77 (5H, m), 4,21 (2H, m), 6,81 (2H, d, J = 9,0 Hz), 7,02 - 7,20 (5H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,95 (3H, m), 8,39 (1H, s). Vypočteno pro C28H23CI2N3O3S x 3HCI: C, 50,81, H, 3,96, N, 6,35. Nalezeno: C, 50,91, H, 3,95, N, 6,23.
Příklad H29
Me
3-(4-{f(2S)-2-Aminopropvl1oxv)-3-methoxy.fenvl)-6-(4-chlorfenyl)thieno-f3,2-ďlpyrimidin-4(3B)-on
7érc-butyl-(1Š)-2-f4-(6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ďlpyrimidin-3(4/-/)-vl)-2-methoxvfenoxv1-1-methvlethylkarbamát
K roztoku 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-{3,2-ďJpyrimidin-4(3H)-onu (0,29 g, 0,75 mmol, příprava této látky může být nalezena v části podrobně popisující přípravu sloučeniny z příkladu K1) v DMF byly přidány (2S)-2-[(íerc-butoxykarbonyl)amino]propyltoluensulfonát (0,5 g, 1,50 mmol) a uhličitan česný (0,72 g, 2,25 mmol) a směs byla míchána za zahřívání při 75 °C
- 71 12 h. Reakční směs byla ponechána ochladit bylo přidáno 25 ml roztoku 20% voda/ethanol. Získaná sraženina byla zfiitrována a sušena ve vakuu za získání produktu (200 mg, 49 %). 1H NMR (DMSO-D6) δ 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz), 1,40 (9H, s), 3,79 (6H, m), 7,22 s - 7,20 (3H, m), 7,59 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,95 - 7,99 (3H, m), 8,40 (1H,
s). LCMS m/z = 542 (m+H+).
. 3-(4-{[(2S)-2-Aminopropvlloxv)-3-methoxvfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thieno-F3,2-ď|pyrimidin-4-(3H)-on
K materiálu z předcházejícího kroku (62 mg, 0,11 mmol) byly přidány DCM (4 ml) a kyselina trifluoroctová (4 ml) a směs byla míchána při laboratorní teplotě 20 min. Rozpouštědla byla odpařena na rotační odparce. K získané gumě byl přidán 1N NaOH a roztok byl 3 x extrahován etherem. Organické extrakty byly sušeny a zakoncentrovány za získání v názvu uvedené sloučeniny (44 mg, 87 %). 1H NMR (methanol-D4) δ 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 3,91 (3H, s),
4,05 (1H, m), 7,05 (1H, m), 7,15 (2H, m), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,73 (1H, s), 7,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,370 (1H, s). LCMS m/z = 442 (m+H+).
Příklad H30
OMe
N-Me
- 72 • « .
4' · • · • · «
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-f(1-methvl-4-piperidinyl)oxy1ferivl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
3-Methoxv-4-f(1-methyl-4-piperidinvl)oxv1anilin
K roztoku 4-[4-nitro-2-methoxyfenoxy]’1-methylpiperidinu (2,17 g, 8,15 mmol) v ethanolu (150 ml) bylo přidáno 10% paladium na uhlí (400 mg). Směs byla redukována při tlaku 1 atm (0,1 MPa) vodíku io za míchání přes noc. Odstranění katalyzátoru filtrací a odpaření rozpouštědla poskytlo produkt (1,75 g, 91 %). 1H NMR(CDCl3) δ 1,81 2,04 (4H, m), 2,34 (5H, m), 2,81 (2H, m), 3,56 (2H, br s), 3,80 (3H, s), 4,04 (1H, s), 6,20 (1H, dd, J = 2,7 Hz, J’ = 8,4 Hz), 6,29 (1H, d, J = 2,5
Hz), 6,77 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 237 (m+H+).
6-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxv-4-f(1-methyl-4-piperidinyl)oxy]fenyl)2o -thienof3,2-tflpyrimidin-4(3/-/)-on
K roztoku methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (0,27 g, 1,0 mmol, Maybridge, lne.) v ethanolu (5 ml) byl přidán dimethylformamiddimethylacetal (0,33 ml, 2,5 ekv., Aldrich). Reakční směs zahřívána pod zpětným chladičem v 90 °C olejové lázni 3 h, a potom byla rozpouštědla odstraněna na rotační odparce. Společné odpaření s toluenem odstranilo nadbytek dimethylformamiddimethylacetalu. K získanému zbytku byly přidány ethanol (5 ml) a produkt z předcházejícího kroku (3-methoxy-4-[(1-methyl-4piperidinyl)oxy]anilin, 0,28 g, 1,2 ekv.). Reakční směs byla zahřívána
při 100 °C 24 hod. Při ochlazení na laboratorní teplotu se utvořila sraženina, která byla zfiltrována a promyta ethanolem. Šedý prášek byl sušen ve vakuu za získání v názvu uvedené sloučeniny (0,10 g, 21 %). 1H NMR (CDCIs) δ 1,68 (2H, m), 1,93 (2H, m), 2,18, 5H, m), s 2,64 (2H, m), 3,78 (3H, s), 4,36 (1H, m), 7,04 (1H, dd, J = 8,4 Hz, J’ =
2,3 Hz), 7,20 (2H, m), 7,58 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,98 (3H, m), 8,41 (1H, s). LCMS m/z = 482 (m+H+). Vypočteno pro C25H24CI2N3O3SCI x 0,65 H2O: C, 60,82, H, 5,17, N, 8,51. Nalezeno: C, 60,82, H, 5,04, N, 8,41..
Příklad 11
3-r3-Methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenvU-6-fenvlthieno[3,2-tfl-pyrimidin-4(3/-/)-on .
no2
Kyselina 5-brom-3-nitrothiofen-2-karboxylová
5-Brom-3-nitrothiofen-2-karbaldehyd (0,5953 g, 2,5012 mmol, připravený podle Soně, C., Matsuki Y., Bull. Chem. Soc., Japonsko, 1963, 36(5), 618 - 20) byl rozpuštěn v acetonu (5 ml) a bylo přidáno
Jonesovo činidlo (1,5 ml). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 1 h. Reakční směs byla zředěna vodou (30 ml) a extrahována EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické podíly byly promyty vodou (4 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány
- 74 • · • · • ·« za získání 0,4993 g (1,9892 mmol, 80 %) produktu jako světležluté pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 7,58 (s, 1H). LRMS M-H 250.
5-Brom-N-[3-methoxv-4-(pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvn-3-nitrothiofenkarboxamid
Kyselina 5-brom-3-nitrothiofen-2-karboxylová (0,4993 g, 1,9892 mmol) a 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-eylethoxy)ani!in (0,4695 g, 1,9892 mmol) byly rozpuštěny v CH2CI2 (10 ml). Byly přidány HOBT (0,2960 g, 2,1881 mmol) a Hunigova báze (0,866 ml, 4,9730 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě 10 min a potom byl přidán EDC (0,4576 g, 2,3870 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 72 h. Reakční směs byla promyta vodou (2 x 30 ml), sušena nad MgSCL, zfiltrována a zakoncentrována. Surový materiál byl čištěn na chromatatronu (95 : 5 CH2CI2 : MeOH, s 0,1% NEt3) za získání 0,2926 g (0,6239 mmol, 31 %) produktu jako tmavé červené gumy. 1H NMR(CDCI3) δ 10,58 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,42 (s,1H), 7,06 (dd, 1H, J = 2,4 Hz, 8,6 Hz), 6,88 (d,1H, J = 8,6 Hz), 4,16 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,90 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 2,8 - 2,6 (bs, 4H), 1,9 1,7 (bs, 4H).
- 75 6-Brom-3-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvl1thieno[3l2-cn-pyrimidin-4(3/-/)-on
5-Brom-N-[3-methoxy-4-(pyrrolídin-1-ylethoxy)fenyl]-3-nitrothiofenkarboxamid (0,2926 g, 0,6239 mmol) byl rozpuštěn v ethanolu (10 ml). Byl přidán monohydrát chloridu cínu (0,7038 g, 3,1195 mmol) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Směs byla míchána 30 min, ochlazena na laboratorní teplotu a zakoncentrována. Byly přidány ethylacetát (20 ml) a nasycený roztok vínanu sodnodraselného (20 ml) a směs byla míchána 2 h. Organické podíly byly odstraněny a sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Směs byla převedena do kyseliny mravenčí (5 ml), míchána pod zpětným chladičem 1 h a potom zakoncentrována za získání 0,1182 g (0,2633 mmol, 42 %) produktu. 1H NMR (CDCb) δ 8,03 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,01 d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,92 - 6,88 (m, 2H), 4,41 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,85 (s, 3H), 3,44 (t, 2H, J = 5,0 Hz), 3,28 - 3,2 (bs, 4H), 2,01 -1,9 (bs, 4H).
o
3-[3-Methoxy-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenyl1-6-fenylthieno[3,2-d1-PVrimidin-4(3/7)-on
6-Brom-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-c/]pyrimidin-4(3/-/)-on (0,0386 g, 0,086 mmol) a kyselina fenylboronová (0,011 g, 0,091 mmol) byly rozpuštěny ve směsi THF (3 ml) a EtOH (1 ml). Reakční směs byla probublávána dusíkem 5 min. Byly přidány Pd(dppf)2CÍ2 a 1M Na2CCb (1 ml). Reakční směs byla zahřívána na 75 °C a míchána 30 min. Reakční směs byla rozdělena mezi vodu (20 ml) a EtOAc (20 ml). Organické podíly byly odstraněny, sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn na
- 76 chromatatronu (98 : 2 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,005 g (0,011 mmol, 13 %) produktu jako světlehnědé pevné látky. 1H NMR/CDCb) δ 8,13 (s, 1H), 7,73 (d, 2H, J = 7,1 Hz), 7,56 (s, 1H), 7,5 - 7,4 (m, 3H), 7,02 (d, 1H J = 8,2 Hz), 6,96 - 6,92 (m, 2H), 4,26 (t, 2H, J = 6,0 Hz),
3,88 (s, 3H), 3,06 (t, 2H, J = 6,1 Hz), 2,8 - 2,6 (bs, 4H), 1,9-1,7 (bs,
4H).
Příklady I2 - I4 byly připraveny podle postupů popsaných v příkladu 11.
Příklad I2
6-(4-Fluorfenvt)-3-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)fenvnthieno-f3,2-djpvrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (D6-DMSO) δ 8,37 (s, 1H), 7,93 (t, 2H, J = 4,5 Hz), 7,90 (s, 1H), 7,34 (t, 2H, J = 8,6 Hz), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J = 8,6 Hz),
7,03 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,26 (bs, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,06 (bs, 2H), 2,8
- 2,7 (bs, 4H), 1,9-1,7 (bs, 4H). LCMS Μ = H 467.
Příklad 13
6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvnthieno-[3,2-cGpyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (CDCI3) δ 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,01 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 6,94 - 6,90 (m, s 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,4 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,01 (t, 6,2 Hz), 2,8 - 2,7 (bs, 4H), 1,9 - 1,7 (bs, 4H). LCMS M+H 482.
V názvu uvedená sloučenina z příkladu I3 byla také připravena následujícím způsobem: Methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylát (12,06 g, 0,03735 mol, io jehož příprava se popisuje v příkladu J13) byl míchán v absolutním ethanolu (60 ml) a byl přidán 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)-anilin (8,82 g, 0,03735 mol). Směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 72 h a potom ochlazena na 4 °C a udržována při této teplotě 16 h. Získaná sraženina byla oddělena na nálevce se skleněnou fritou a sraženina byla potom sušena ve vakuové sušárně přes noc při 50 °C za poskytnutí 9,57 g šedé pevné látky. Tato látka byla rozpuštěna v dichlormethanu (80 ml) a k získané směsi byla přidána kyselina maleinová (2,88 g, 24,8 mmol) v methanolu (9 ml). Směs byla míchána 5 min při teplotě laboratoře a potom byl přidán diethylether (7 ml). Směs byla míchána 10 min při teplotě laboratoře. Získaná sraženina byla oddělena na skleněné fritě, promyta etherem a sušena při 50 °C přes noc ve vakuové sušárně za získání 8,18 g v názvu uvedené sloučeniny jako její maleátové soli, teplota tání 214 215 °C. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 8,14 (s, 1H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz,
2H), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,92 - 7,04 (m, 3H), 6,27 (s,
2H), 4,45 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,89 - 4,0 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,59 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,00 - 3,14 (m, 2H), 2,10 - 2,23 (m, 4H).
Příklad I4
φ' φ'φ'' · • « · · φ φ φ φ · * · · t »· · · * * · · φ φ
6-(4-Methoxyfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-ylethoxv)fenvn5 -thieno[3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on 1H NMR(CDCb) δ 8,11 (s, 1H), 7,66 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 7,44 (s, 1H), 7,01 - 6,90 (m, 5H), 4,21 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 2,98 (t, 6,2 Hz), 2,8 - 2,7 (bs, 4H), 1,9 - 1,7 (bs, 4H). LCMS M+H 478.
2-(4-Chlorfenyl)-6-f3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)fenyl1f1,31-thiazolí4,5-c/lpvrimidin-7(6H)-on
Cl
Methyl-4-amino-2-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazol-5-karboxylát
Methyl-4-chlorbenzenkarbodithioát (0,690, 3,4158 mmol) a kyanamid (0,1436 g, 3,1458 mmol) byly vloženy do suchého methanolu (10 ml). Byl přidán methoxid draselný (0,2396 g, 3,4158 mmol). Reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 3 h. Reakční směs byla zakoncentrována do sucha za získání červené pevné látky.
-79 Směs byla převedena do DMF (10 ml) a byl přidán methyljodid (0,727 g, 5,123 mmol). Reakční směs byla míchána 2 h, potom zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Směs byla převedena do suchého methanolu (10 ml) a byl přidán methylester thioglykolátu (0,739 g, 9,96 mmol), potom triethylamin (1,3 ml). Reakční směs byla míchána přes noc při laboratorní teplotě. Sraženina byla oddělena za získání 0,16 g (0,5970 mmol, 17 %) produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,85 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,40 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 5,89 (bs, 2H), 3,85 (s, 3H).
2-(4-Chlorfenvl)-6-í3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenyllí1,3]-thiazolí4,5-ďlpvrimidin-7(6H)-on
Methyl-4-amino-2-(4-chlorfenyl)-1,3-thiazoí-5-karboxylát (0,4589 g, 1,7123 mmol) byl rozpuštěn v dimethylformaiddimeťhylacetalu (5 ml) a zahříván na 100 °C. Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována do sucha. Ke zbytku byl přidán 3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)anilin (0,404 g, 1,7123 mmol) v bezvodém ethanolu (2 ml). Reakční směs byla zahřívána na 100 °C a míchána 18 h. Sraženina byla oddělena a čištěna na chromatatronu (3 : 1 hex : EtOAc až 9 : 1 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,0978 g (0,2029 mmol, 12 %) produktu jako krémově zbarvené pevné látky. V názvu uvedená sloučenina byla rozpuštěna v CH2CI2 (4 ml) a methanolu (0,5 ml). Byla přidána kyselina maleinová (0,025 g, 0,2130 mmol) a reakční směs byla míchána při teplotě laboratoře 4 h. Reakční směs byla zakoncentrována a byl přidán čerstvý CH2CI2 (3 ml). Pevné podíly byly potom odděleny za získání 0,066 g maleátové soli. 1H NMR (CDCL)
- 80 !·' · • · « (volná báze) δ 8,28 (s, 1H), 8,08 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,03, (d, 1H, J = 9,2 Hz), 6,93 (bs, 2H), 4,27 (bs, 2H), 3,88 (s,
3H), 3,05 (bs, 2H), 2,74 (bs, 4H), 1,86 (bs, 4H). 1H NMR (Ds-DMSO) (maleátová sůl) δ 9,67 (bs, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,28, (s, 1H), 7,20 (d, 1H, J = 8,6 Hz) 7,10 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 6,00 (s, 2H), 4,33 (bs, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,60 (bs, 2H), 3,20 (bs, 4H), 2,0 - 1,90 (bs, 4H). LRMS M+H 469.
Příklad I6
N
6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-vlpropoxy)-fenvnthieno[3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on
Ethvl-2-methyl-2-pvrrolidin-1-vlpropanoát
Ethyl-2-brom-2-methyipropanoát (0,6800 g, 3,4861 mmol) byl přidán k pyrrolidinu (4 ml) a směs byla zahřívána na 70 °C. Reakční směs byla míchána 18 h a potom zakoncentrována. Směs byla převedena do EtOAc (100 ml) a promyta vodou (1 x 100 ml), sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována za poskytnutí 0,4754 g (2,5697 mmol, 74 %) produktu. 1H NMR (CDCI3) 4,16 (q, 2H, J = 7,1
Hz), 2,76 (bs, 4H), 1,76 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H), 1,27 (t, 2H, J = 7,1 Hz).
* · * • · · i· » · ·♦· • · '·· · • ’· · · • · · .· • · ··· » · · ··
OH
2-Methyl-2-pvrrolidin-1-ylpropan-1-ol
Ethyl-2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropanoát (0,6162 g, 3,3308 5 mmol) byl vložen do suchého THF (5 ml). Po kapkách byl přidán 1M roztok LAH v THF (3,7 ml, 3,6639 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 50 °C a míchána 18 h. Směs byla ochlazena na 0 °C v ledové lázni a pomalu byl přidán methanol (5 ml). Reakční směs byla zředěna vodou (50 ml) a extrahována Et2O (2 x 50 ml). Organické podíly byly io zakoncentrovány probubláváním pomalého proudu N2 baňkou, za získání 0,3578 g (2,0682 mmol, 62 %) produktu jako světlehnědého oleje. 1H NMR (CDCI3) δ 3,22 (s, 2H), 2,61 (bs, 4H), 1,79 (bs, 4H),
1,01 (s,6H).
OMe
O2N
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)-1,1-dimethylethvljpyrrolidin
2-Methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropan-1-ol (0,3776 g, 2,0682 mmol) byl vložen do bezvodého DMF (5 ml). Byl přidán hydrid sodný (0,083 g 60% disperze, 2,0682 mmol). Reakční směs byla míchána při laboratorní teplotě, dokud nebyl ukončen vývoj plynu. Byl přidán 1-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,3578 g, 2,0682 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 72 h. Ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml) a promyta vodou (3 x 50 mi). Organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Surový produkt byl čištěn na chromatatronu (100% CH2CI2 až 95 : 5 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,075 g (0,2551 mmol, 12 %) produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 7,81 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,73 (s,
- 82 • φ'φ' φ ·♦’ · ·· · ’ · · · · }· · • ··· φ · · · φ · · φ v * · · · ···· « · -· ··· • φ Φ · !> φ . Φ · ·«· ··· Φ φ · Φ ·' Φ
Η), 7,15 (d, 1 Η, J = 8,8 Ηζ), 3,88 (s, 3Η), 2,76 (s, 2Η), 2,68 (bs, 4Η), 1,75 (bs, 4H), 1,38 (s, 6H).
3-Methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1-ylpropoxy)anilin
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)-1,1-dimethylethyl]pyrrolidin (0,075 g, 0,2551 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (10 ml). Bylo přidáno io 10% Pd/C (0,007 g) a reakce byla hydrogenována za tlaku 1 atm (0,1 MPa) H2. Reakční směs byla míchána 18 h, zfiltrována přes celit, promyta EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické podíly byly zakoncentrovány za poskytnutí 0,063 g (0,2386 mmol, 93 %) produktu. 1H NMR (CDCb) δ 6,80 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,22 (s, 1H), 6,18 (d, 1H, 1 = 8,3 Hz), 3,78 (s, 3H), 3,50 (bs, 2H), 2,68 (bs, 6H), 1,78 (bs, 4H),
1,22 (s,6H).
6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-í2-methvl-2-pvrrolidin-1-vlpropoxy)-fenyl1thienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,639 g, 0,2390 mmol) byl vložen do DMF-DMA (3 ml) a zahříván na 110 °C.
Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována. Ke zbytku byl přidán 3-methoxy-4-(2-methyl-2-pyrrolidin-1 -ylpropoxy)anilin (0,0631 g, 0,2390 mmol) v absolutním ethanolu (3 ml) a směs byla potom zakoncentrována. Byl přidán čerstvý absolutní ethanol (1 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs
- 83 byla míchána 18 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina byla oddělena za poskytnutí 0,010 g (0,020 mmol, 8 %) produktu jako bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 8,15 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,18 (d, 1H, J =
8,3 Hz), 6,96 (s, 1H), 6,88 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,83 (s, 3H, 2,77 (s,
2H), 2,72 (bs, 4H), 1,78 (bs, 4H), 1,36 (s, 6H). LRMS M+H 511.
Příklad I7
OMe
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f2-(3,,3-difluorpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thienoí3,2-cflpvrimidin-4(3B)-on
3-Fluorpyrrolidin a 3,3-difluorpyrrolidin
3-Fluorpyrrolidin a 3,3-difluorpyrrolidin byly připraveny 20 následujícími postupy popsanými v literatuře: Giardina, G., Dondio, G.,
Grugni, M., Synlett, 1995, (1), 55 - 57.
OMe
OZN • i * ·
- 84 ··· ·· « • · ''» · |· ·
9 9 · ·'·:'* · > ♦ · · 9 9 9 9 99 9 9 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9 9, «' 9 9 9
1-(2-Bromethoxv)-2-methoxy-4-nitrobenzen
4-Nitroguajakol (1,0171 g, 6,0134 mmol) byl rozpuštěn v bezvodém DMF (20 ml). Byly přidány uhličitan česný (3,9207 g, 12,0268 mmol) a 1,2-dibromethan (2,07 ml, 24,0534 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (100 ml), promyta vodou (3 x 100 ml) a organické podíly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl zfiltrován přes 75 mm lože bazické aluminy (100% CH2CI2) za získání 0,7075 g (2,5634 mmol, 42 %) io produktu jako bílé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 7,90 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 7,78 (s, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 8,8 Hz), 4,42 (t, 2H, J = 6,4 Hz),
3,96 (s, 3H), 3,70 (t, 2H, J = 6,5 Hz).
OMe
3,3-Difluor-1-í2-(2-methoxv-4-nitrofenoxv)ethvnpyrrolidin
3,3-Difluorpyrrolidin (0,4589 g, 2,0859 mmol) a 1-(2-bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,5757 g, 2,0859 mmol) byly spojeny v DMF (5 ml). Byl přidán triethylamin (0,6332 g, 6,2577 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Reakční směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (1 :
1 hex : EtOAc) za získání 0,173 g (0,5728 mmol, 27 %) produktu jako světležlutého oleje. 1H NMR(CDCI3) δ 7,90 (d, 1H, 9 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,89 (d, 1H, J = 9 Hz), 4,21 (t, 2H, J = 5,6 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,07 (t, 2H, J = 13,3 Hz), 2,99 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 2,89 (t, 2H, J = 7,1 Hz), 2,28 (m, 2H).
4-f2-(3,3-Difluorpvrrolidin-1-vl)ethoxyj-3-methoxvanilin
3,3-Difluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,173 g, 0,5728 mmol) byl rozpuštěn v EtOAc (5 ml). Bylo přidáno 10% Pd/C (0,017 g). Reakční směs byla míchána při tlaku 1 atm (0,1 MPa) H2 18 h. Směs byla potom zfiltrována přes celit a celit byl promyt EtOAc (3 x 10 ml). Organické podíly byly zakoncentrovány za získání
0,1389 g (0,5107 mmol, 89 %) produktu jako červeného oleje. 1H NMR (CDCb) δ 6,73 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,29 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 4,02 (t, 2H, J = 5,8 Hz), 3,80 (s, 3H0, 3,04 (t, 2H, J = 13,4 Hz), 2,87 (m, 4H), 2,27 (m, 2H).
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-í2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenvl)thienof3,2-tflpyrimidin-4(3/-/)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,1367 g,
0,5107 mmol) byl vložen do dimethylformamdiddimethylacetalu (3 ml) a zahříván na 110 °C. Reakční směs byla míchána 3 h a potom zakoncentrována. Ke zbytku byl přidán 4-[2-(3,3-difluorpyrrolidin-1-yl)-ethoxy]-3-methoxyanilin (0,1389 g, 0,5107 mmol) v absolutním ethanoíu (3 ml) a směs byla zakoncentrována. Byl přidán čerstvý absolutní ethanol (1 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem. Reakční směs byla míchána 18 h a potom ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina byla oddělena za získání 0,058 g (0,1120 mmol, 22 %) produktu jako bílé pevné látky. 1H NMR (D6- 86 ·«· · » · • · · • ····
DMSO) δ 8,38 (s, 1H), 7,96 (s, 1H, 7,91 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,56 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,18 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,04 (d, 1H, J =
8,6 Hz), 4,12 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 3,77 (s, 3H), 3,00 (t, 2H, J = 13,6 Hz), 2,85 (t, 2H, J = 5,5 Hz), 2,81 (t, 2H, J = 7,0 Hz), 2,22 (m, 2H). LRMS M+H.
Příklad I8
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-í2-(3-fluorpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxvfenvl)-thienoí3,2-dlpyrimidin-4(3H)-on .
3-Fluor-1-[2-(2-methoxv-4-nitrofenoxy)ethvl1pyrrolidin
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,2346 g, 0,8499 mmol) a 3-fluorpyrrolidin (0,3187 g, 2,5496 mmol) byly spojeny v DMF (5 ml). Byl přidán triethylamin (0,43 g, 4,2495 mmol). Reakční směs byla zahřívána na 80 °C a míchána 18 h. Byla ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (50 ml). Organické podíly byly promyty vodou (3 x 100 ml), sušeny nad MgSO4, zfiitrovány a zakoncentrovány. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (98 : 2 CH2CI2 : MeOH). Produkt byl hydrogenován s použitím 10% Pd/C v atmosféře 1 atm (0,1 MPa) H2. Reakční směs byla míchána 18 h a potom byla zfiitrována přes celit a celit byl promyt EtOAc (2x10 ml). Organické
- 87 φφφφ ·«' φ ··' ·' • '· · · »· · φ · · · · φ φ ,,φ · · · φ • »·· · ··♦· · · · ·*· • ···'» · · · '··· ··· ·· φ φφ ·.' podíly byly zakoncentrovány za získání 0,0442 g (0,1740 mmol, 20 %) produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 6,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,10 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,10 - 2,78 (m, 6H), 2,27 - 2,05 (m, 2H).
OMe
Cl
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[2-(3-fluorpvrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)io -thienoí3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on
3-Fluor-1-[2-(2-methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin (0,0442 g, 0,1740 mmol) a methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(1H)-(dimethylamino)-methyliden]amino}thiofen-2-karboxylát (0,056 g, 0,1740 mmol)- byly ' vloženy do baňky. Byl přidán fenol (1 g) a reakční směs byla zahřívána 15 na 200 °C. Reakční směs byla míchána 45 min, dokud výchozí materiál nebyl spotřebován. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna CH2CI2 (30 ml) a promyta 1N NaOH (2 x 30 ml), vodou (1 x 30 ml), roztokem soli (1 x 30 ml), sušena nad MgSO4, zfiltrována a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn na chromatatronu (98 : 2 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,010 g (0,020 mmol, 11 %) produktu jako světlehnědé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 8,13 (s, 1H), 7,65 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,52 (s, 1H), 7,43 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,00 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 5,29 - 5,13 (m, 1H), 4,23 (t, 2H, J = 5,7 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,12 - 2,93 (m, 5H), 2,68 (bs,
1H), 2,25 - 2,06 (m, 2H). LRMS M+H 500.
Příklad J1
OMe
- 88 ** · »· · • · · · · · • · · · . · « · · • » ·· V « · « · · · · • » · · · * ·· * ·· ·
3-{3-Methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenyl)-7-f4-(trifluormethvl)-fenyl1-4(3/-/)-chinazolinon
4-Chlor-A/-f3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-2-nitrobenzamid
K roztoku 3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]anilin (43 mmol,
10,0 g) v DCM byl přidán triethylamin (52 mmol, 5,2 g) a 4-chlor-2-nitrobenzoylchlorid (9,5 g, 43 mmol). Roztok byl míchán přes noc. Reakční směs byla extrahována 2N HCI. Získaný kyselý vodný roztok byl zalkalizován přidáním 2N NaOH. Spojené bazické vodné roztoky byly extrahovány DCM. Organická fáze byla promyta roztokem soli, sušena a zakoncentrována za získání v názvu uvedené sloučeniny (11,5 g, 69 %). 1H ŇMR (DMSO-D6) δ 1,66 (4H, m), 2,49 (4H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,0 Hz), 3,72 (3H, s), 4,00 (2H, t, J = 6,0 Hz), 6,94 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,14 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,79 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,94 (1H, d, J = 8,1 Hz), 8,23 (1H, s), 10,55 (1H, s). LCMS m/z = 420 (m+H+).
2-Amino-4-chlor-/\/~f3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvlfenvl)-benzamid
K roztoku 4-chlor-A/-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]-fenyl}-2-nítrobenzamidu (11,9 mmol, 5,0 g) v ethanolu byl přidán
- 89 • ···· • · • ··· ·· · ·· « « · * · · · • · · · · · · · • · ♦ ·»· · · · ··* • · · · * · ·· « ·· · dihydrát chloridu cínatého (35,8 mmol, 8,1 g). Získaná směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 4 h a potom zakoncentrována na rotační odparce. Zbytek byl rozpuštěn v ethylacetátu a byl opakovaně promyt tetrahydrátem vínanu sodnodraselného. Surový produkt byl nejprve extrahován 2N HCI, potom zalkalizován přidáním NaOH za chlazení ledem. Spojené bazické vodné roztoky byly extrahovány DCM. Organický extrakt byl promyt roztokem soli, sušen a zakoncentrován za získání produktu (4,5 g, 97 %). 1H NMR (DMSO-D6) δ 1,67 (4H, m), 2,48 (4H, m), 2,81 (2H, t, J = 5,8 Hz), 3,75 (3H, s), io 4,10 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 6,2 Hz), 7,10 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,16 (1H, s), 7,62 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,80 (1H, s), 8,17 (1H, d,
8,6 Hz), 8,35 (1H, s). LCMS m/z = 390 (m+H+).
OMe
7-Chlor-3-{3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon
2-Amino-4-chlor-A/-{3-methoxy-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy]fenyl}20 -benzamid (11,6 mmol, 4,5 g) byl rozpuštěn v 90 ml 88% kyseliny mravenčí a směs byla zahřívána 3 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědla byla odstraněna na rotační odparce a zbytek byl čištěn chromatografií na koloně silikagelu za poskytnutí produktu (4,2 g, 91 %). 1H NMR (DMSO-De) δ 1,82 (4H, m), 2,65 (4H, m), 2,88 (2H, t, J = 6,2 Hz), 3,88 (3H, s), 4,20 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,89 - 6,91 (2H, překrývající se), 7,01 (1H, d, J = 10,1 Hz), 7,49 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,76 (1H, s), 8,12 (1H, s), 8,29 (1H, d, 8,7 Hz). LCMS m/z = 400 (m+H+).
3-{3-Methoxv-4-[2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenvl)-7-f4-ftrifluormethvl)-fenyl1-4(3H)-chinazolinon
Arylchlorid z předcházejícího kroku (150 mg, 0,38 mmol), kyselina trifluormethylfenylboronová (130 mg, 1,5 ekv.), bis-t-butylbifenylfosfin (24 mg, 20 mol. %), octan paladnatý (9 mg, 10 io mol. %) a fluorid draselný (65 mg, 3 ekv.) byly přidány do suché kulové baňky. Ke směsi byl přidán bezvodý THF (2,0 ml). Reakční směs byla zahřívána na 70 °C 3 h. Reakční směs byla zfiltrována. Filtrát byl zředěn ethylacetátem a byl promyt 1N NaOH a vodou. Vodné promývací roztoky byly dvakrát zpětně extrahovány ethylacetátem:
Organická část byla sušena a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn chromatografii na koloně silikagelu s elucí 10% acetonem v DCM s 1% triethylaminem, za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (0,36 g, 61 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,98 (4H, m), 3,02 (4H, m), 3,24 (2H, m), 3,89 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se),
7,05 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,76 - 7,83 (5H, překrývající se), 7,99 (1H, s),
8,16 (1H, s), 8,44 (1H, d, 8,3 Hz). LCMS m/z = 510 (m+H+).
Příklady J2-J12 byly připraveny postupy popsanými v příkladu J1.
- 91 ··· ··· ··· ···· · · · · · · · · fr · · · · ···· · · · ··· • ·· ·· ··· ··· ··· ·· · ·· ·
7-(4-Fluor-3-methvlfenvl)-3-{3-methoxv-4-[2-(1-pyrrolidinyl)ethoxvh
-fenyl)-4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (CDCIs) δ 2,05 (4H, m), 2,37 (3H, s), 3,30 (4H, m), 3,46 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,42 (2H, m), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,13 (1H, d, J = 8,9 Hz), 7,48 - 7,54 (2H, překrývající se), 7,73 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,91 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,38 (1H, d, 8,5), 8,45 (1H, bs). LCMS m/z = 474 (m+H+).
Příklad J3
3-{3-Methoxv-4-f2-(1-pyrrolidinvl)ethoxvlfenyl}-7-(4-methylfenyl)-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (CDCI3) δ 1,99 (4H, m), 2,17 (3H, s), 3,14 (4H, m), 3,34 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,88 (3H, s), 4,38 (2H, t, J = 5,3 Hz), 6,93 - 6,97 (2H, překrývající se), 7,03 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,32 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,63 (1H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,96 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,39 (1H, d, 8,3 Hz), 8,48 (1H, s). LCMS m/z = 455 (m+H+).
Příklad J4
MeO
-92 7-(4-Methoxvfenvl)-3-{3-methoxv-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxv1fenvl)-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (CDCb) δ 1,85 (4H, m), 2,72 (4H, m), 3,04 (2H, t, J =
6,1 Hz), 3,88 (3H, s), 3,89 (3H, s), 4,25 (2H, t, J = 6,2 Hz), 6,94 - 7,05 (5H, překrývající se), 7,67 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 8,3 Hz),
7,93 (1H, s), 8,13 (1H, s), 8,37 (1H, d, 8,2 Hz). LCMS-m/z = 472 (m+H+).
Příklad J5 .
7-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-f2-(1-pyrrolidinyl)ethoxy1fenyl)-4(3H)15 -chinazolinon 1H NMR (CDCb) δ 1,97 (4H, m), 3,03 (4H, m), 3,27 (2H, t, J =
5,6 Hz), 3,88 (3H, s), 4,34 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,95 - 6,96 (2H, m, překrývající se), 7,04 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,2 Hz), 7,74 (1H, d, J = 8,2 Hz), 7,94 (1H, s), 8,14 (1H, s),
8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,50 (1H, s). LCMS m/z = 476 (m+H+).
Příklad J6
Cl
- 93 7-(3-Chlorfenvl)-3-(3-methoxy-4-f2-(1-pvrrolidinyl)ethoxy1fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (CD3OD) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,14 (4H, bs), 3,47 - 3,54 (4H, bs), 3,70 (2H, t, J = 5,3 Hz), 3,92 (3H, s), 4,40 (2H, t,
J = 4,8 Hz), 6,24 (2H, s, kyselina maleinová), 7,08 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,22 - 7,25 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,45 - 7,54 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,71 (1H, d, J = 7,6 Hz), 7,78 (1H, s), 7,88 (1H, d, J = 8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 8,33 - 8,37 (2H, m, překrývající se vrcholy). LCMS m/z = 476 (m+H+).
Příklad J7
7-(4-Ethvlfenvl)-3-(3-methoxv-4-[2-(1-pyrrolidinvl)ethoxv|fenvl)-4(3/-/)-chinazolinon 1H NMR (CDCI3) δ 1,29 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,82 (4H, m), 2,62 (4H, m), 2,73 (2H, q, J = 7,6 Hz), 2,99 (2H, t, J = 3,6 Hz), 3,87 (3H, s),
4,22 (2H, t, J = 3,6 Hz), 6,91 - 7,02 (3H, m, překrývající se vrcholy),
7,34 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,65 (2H, d, J = 8,1 Hz), 7,78 (1H, d, J = 8,3), 7,96 (1H, s), 8,12 (1H, d, J = 8,8 Hz), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 470 (m+H+).
Příklad J8
OMe
F ···· ·· · ·· · · · · · · ·
QA · ··· · ··· · · · *
W*T · · · · · ···· · · · ···
7-(4-Fluorfenvl)-3-í3-methoxv~4-í2-(1-pvrrolidinyl)ethoxvífenvl)-4(3H)-chinazolinon 1H NMR(CDCI3) δ 1,83 (4H, bs), 2,66 (4H, bs), 2,99 (2H, d, J =
6,4 Hz), 3,89 (3H, s), 4,22 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,92 - 6,95 (2H, m, 5 překrývající se vrcholy), 7,20 (1H, t, J = 8,1 Hz), 7,67 - 7,71 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,92 (1H, s), 8,15 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,3
Hz). LCMS m/z = 460 (m+H+)·
Příklad J9
7-(3-Chlor-4-fluorfenvl)-3~f3-methoxv-4-[2-(1-pvrrolidinvl)ethoxv1fenyl}15 -4(3H)-chinazolinon . , 1H NMR (CDCI3) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,05 (4H, bs), 3,18 (4H, bs), 3,34 (2H, bs), 3,89 (3H, s), 4,46 (2H, bs), 5,58 (2H, s, kyselina maleinová), 6,93 - 6,97 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,07 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,28 (1H, překrývající se vrcholy CDCI3), 7,58 (1H,
m), 7,69 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,75 (1H, d, J = 6,8 Hz), 7,9 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 494 (m+H+).
Příklad J10
F
7-(3-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-í2-f1-pyrrolidinvl)ethoxv1fenvl)-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (CDCL) δ 1,94 (4H, bs), 2,94 (4H, bs), 3,19 (2H, bs), 3,88 (3H, s), 4,35 (2H, t, J = 5,7 Hz), 6,92 - 7,05(2H, m, překrývající se 5 vrcholy), 7,11 (1H, m), 7,39 - 7,50 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,74, (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,95 (1H, s), 8,14 (1H, s), 8,41 (1H, d, J =
8,5 Hz). LCMS m/z = 460 (m+H+).
Příklad J11
3~í3-Chlor-4-í2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvífenvl)-7-fenyl-4(3H)-chinazolinon 1H NMR (CDCL) δ 1,84 (4H, bs), 2,73 (4H, bs), 3,04 (2H, t, J = 5,8 Hz), 4,27 (2H, t, J = 5,8 Hz), 7,08 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,29 (1H, d, J = 8,6), 7,44 - 7,53 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,72 (2H, d, J =
7,2 Hz), 7,80 (1H, d, J = 8,3 Hz), 7,98 (1H, s), 8,10 (1H, s), 8,40 (1H, d, J = 8,2 Hz). LCMS m/z = 446 (m+H+).
Příklad J12
- 96 3-{3-Chlor-4-r2-(1-pvrrolidinvl)ethoxvlfenyl)-7-(4-fluorfenvl)-4(3/-/-chinazolinon 1H NMR (CDCI3) δ 1,84 (4H, bs), 2,75 (4H, bs), 3,05 (3H, t, J =
5,5 Hz), 4,28 (3H, t, J = 5,5 Hz), 7,07 (1H, d, J = 8,8 Hz), 7,17 - 7,29 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,47 (1H, s), 7,66 - 7,73 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,91 (1H, s), 8,09 (1H, s), 8,38 (1H, d, J = 8,3 Hz). LCMS m/z = 464 (m+H+).
Příklad J13
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4/?)-4-hvdroxvpyrrolidinvHmethoxv)-315 -methoxvfenyl)thieno[3,2-cflpvrimidin-4(3/-/)-on
Methvl-5-(4-chlorfenvl)-3{f(£)-(dimethvlamino)methyliden1amino)-2-thiofenkarboxylát
Směs 3-amino-5-(4-chlorfenyl)-2-thiofenkarboxylátu (37,3 mmol, 10,0 g) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (74,7 mmol, 8,9 g) v ethanolu (350 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 3 h.
Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Ke zbytku bylo přidáno 15 ml toluen a rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. To bylo opakováno třikrát. K získanému lepkavému zbytku bylo přidáno 20 ml hexanů, a potom následovalo postupné přidávání
ethylacetátu při O °C až do ztuhnutí. Získaná pevná látka byla oddělena filtrací za získání produktu <11,9 g, 98,9 %). 1H NMR (CDCI3) δ 3,08 (6H, d, J = 6,5 Hz), 3,81 (3H, s), 6,98 (1H, s), 7,35 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,69 (1H, s). LCMS m/z = 323 (m+H+).
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f(2S,4R)-4-hvdroxvpyrrolidinvnmethoxv)-3-methoxvfenvl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on
Methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)methyliden]-amino}-2-thiofenkarboxylát (857 mg, 2,66 mmol) byl míchán s terc-butyl(2S,4/:?)-2-[(4-amino-2-methoxyfenoxy)methyl]-4-hydroxy15 pyrrolidin-1-karboxylátem (900 mg) ve fenolu (1,0 g) při 120 °C 15 min. Zpracování a čištění reakční směsi poskytlo 650 mg řerc-butyl(2S,4/:?)-2-({4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-c/]pyrimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxyfenoxy}methyl)-4-hydroxypyrrolidin-1 -karboxyíátu. Část tohoto materiálu (105 mg, 0,179 mmol) byla rozpuštěna ve směsi 1 : 1 dichlormethanu a kyselina trifluoroctová. Směs byla míchána při teplotě laboratoře 10 min a potom byla zakoncentrována za sníženého tlaku. Zbytek byl rozpuštěn v dichlormethanu a promyt nasyceným roztokem NaHCO3, roztokem soli, sušen (Na2SO4) a zakoncentrován za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. 1H NMR (CDCI3) δ 1,80 (1H, m), 2,01 (1H, m), 2,98 (1H, d, J = 11,9 Hz), 3,15 (1H, dd, J = 11,9,
4.3 Hz), 3,87 (3H, s), 3,88 - 4,00 (3H, m, překrývající se vrcholy), 4,50 (1H, m), 6,89 - 6,94 (2H, m, překrývající se vrcholy), 6,99 (1H, d, J =
8.4 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,51 (1H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 484 (m+H+).
- 98 Příklad J14
Cl
N
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4R)-4-hvdroxv-1-methylpyrrolidinvH-methoxv)-3-methoxyfenvl)thieno[3, 2-ďlpyrimidin-4(/-/)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla získána zpracováním sloučeniny uvedené v názvu příkladu J13 postupem popsaným v příkladu H18. 1H NMR (CDCI3) 5 2,03 - 2,10 (1H, m), 2,40 - 2,43 (1H, m), 2,53 (3H, s), 3,02 - 3,18 (2H, m), 3,41 - 3,48 (1H, m), 3,98 - 4,05 (2H, m, překrývající se vrcholy), 4,49 (1H, m), 6,90 - 6,98 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 9,73 (1H, s). LCMS m/z = 498 (m+H+).
Příklad J15
Cl
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f[(2S,4S)-4-fiuorpvrrolidinvljmethoxv}-3-methoxvfenyl) thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on
N
- 99 7~erc-butvl-(2S,4S)-4-fluor-2-(hvdroxvmethvl)-1-pyrrolidinkarboxylát
K THF roztoku (20 ml) 1-terc-butyl-2-methyl (2S,4S)-4-fluor-1,2-pyrrolidindikarboxylátu (950 mg, 3,9 mmol) při 0 °C bylo pomalu přidáno 5,8 ml 2M LiBH4 (11,6 mmol, 3 ekv.). Získaná směs byla ponechána míchat přes noc, zatímco teplota byla ponechána vyrovnat na teplotu laboratoře. Reakce byla ukončena 50% kyselinou octovou s ledovou lázní. Směs byla zředěna ethylacetátem. Do směsi bylo přidáno 50 ml silikagelu a byla míchána 10 min. Směs byla zfiltrována a filtrát byl zakoncentrován za získání meziproduktu (780 mg, 93 %). io 1H NMR (CDCb) δ 1,48 (9H, s), 1,98 - 2,29 (2H, m, překrývající se vrcholy), 4,48 - 8,17 (5H, m, překrývající se vrcholy), 5,15 (1H, d, J =
Hz).
o
-s-o
II O
.....O
7'erc-butvl(2S,4S)-4-fluor-2-({í(4-methylfenvl)sulfonynoxv)methyl)-1-pyrrolidinkarboxylát
Reakce produktu z předcházejícího kroku s p-toluensulfonyl20 chloridem za standardních podmínek poskytla produkt. 1H NMR (CDCI3) δ 1,42 (9H, s), 2,04 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,45 (3H, s), 3,58 (2H, m, překrývající se vrcholy), 3,85 (1H, m), 4,11 - 4,31 (2H, m, překrývající se vrcholy), 5,19 (1H, d, J = 52,8 Hz), 7,35 (2H, m), 7,79 (2H, d, J = 8,4 Hz).
H
- 100 ···
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-f[(2S,4S)-4-fluorpvrrolidinvl1methoxv)-3-methoxyfenyl)thieno|3,2-cflpyrimidin-4(3B)-on
Alkylace 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno-[3,2-d]pyrimidin-4(3B)-onu (jehož příprava se popisuje v příkladu K1) s produktem z předcházejícího kroku, následovaná odstraněním skupiny BOC směsí 1 :, 1 dichlormethanu a kyseliny trifluoroctové poskytla v názvu uvedenou sloučeninu. 1H NMR (CDCI3) δ 1,98 (1H, m), 2,25 (1H, m), 3,00 - 3,12 (1H, ddd, J = 34,9, 13,0, 4,0), 3,34 - 3,43 (1H, m), 3,87 (3H, s), 4,09 (2H, m), 5,18 - 5,34 (1H, d, J = 54,4 Hz), io 6,88 - 6,95 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,03 (1H, d, J = 8,5 Hz), 7,44 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,13 (1H, s). LCMS m/z = 486 (m+H+).
Příklad J16
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[(2S,4S)-4-fluor-1-methylpyrrolidinyl1methoxv)20 -3-methoxvfenvl)thieno[3.2-cflpyrimidin-4(3/-/)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním sloučeniny uvedené v názvu příkladu J15 postupy popsanými v příkladu H18. 1H NMR (CD3OD) (sůl s kyselinou maleinovou) δ 2,26 (1H, m), 2,88 (1H, m), 3,25 (3H, s), 3,40 - 3,52 (1H, dd, J = 39,6, 13,0
Hz), 3,90 (3H, s), 3,98 (1H, m), 4,08 (1H, m), 4,27 (1H, t, J = 9,9 Hz), 4,54 (1H, dd, J = 11,0, 3,5 Hz), 5,45 (1H, d, J = 14,7 Hz), 6,24 (2H, s, kyselina maleinová), 7,07 (1H, d, J = 8,6 Hz), 7,18 - 7,22 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,51 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,72 (1H, s), 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,34 (1H, s). LCMS m/z = 500 (m+H+).
- 101 • ···· ·· · ··· ·· · · · · · « '· • ··· · ··· · ··· • · « · · ···· · · · ··· ····♦· ·· · · · ·
Příklad J17
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-[(1-methvl-3-pyrrolidinvl)oxvlfenvl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla získána postupy analogickými k příkladu H30. 1H NMR (CDCI3) δ 2,06 (1H, m), 2,34 (1H, m), 2,40 (3H, s), 2,53 (1H, m), 2,78 (2H, m) 2,93 (1H, m), 3,86 (3H, s), 4,88 (1H, m), 6,89 - 6,93 (2H, m, překrývající se vrcholy), 7,43 (2H, d, J =
8,6 Hz), 7,51 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,13 (1H, s). LCMS m/z = 468 (m+H+).
Příklad J18
6-(4-Chlorfenyl)-3-f3-methoxy-4-f (1 -methyl-3-piperidinyl)methoxv1-fenyl)thieno[3,2-.cnpvrimidin-4(3H)-on
Roztok obsahující 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3W)-on (77 mg, 0,20 mmol, přípravu je možno nalézt v příkladu K1) a 3-(chlormethyi)-1-methylpiperidin (74 mg) byly míchány s Cs2CO3 (261 mg, 0,80 mmol) a získaná směs byla zahřívána na 85 °C 3 h. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu, zředěna dichlormethanem, promyta nasyceným roztokem NaHCO3 a roztokem soli, sušena (MgSO4) a zakoncentrována za
- 102 • · • · 4 • ··<
• · sníženého tlaku. Získaný zbytek byl čištěn chromatografii na koloně za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny. 1H NMR (CDCb) δ 1,15 (1H, m), 1,69 - 2,03 (5H, m), 2,23 - 2,27 (1H, m), 2,31 (3H, s), 2,78 (1H, m), 2,99 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,94 (2H, m), 6,86 - 6,98 (3H, m, překrývající se vrcholy), 7,43 (2H, d, J = 8,3 Hz), 7,52 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,6 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 496 (m+H+).
Příklad J19
6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-{í5-(4-methylfenyl)-1,3,4-oxadiazol-2-y11amino}ethoxv)fenvl1thienoí3,2-Jjpyrimidin-4(3H)-on
6-(4-Chlorfenyl)-3-f4-(2-isothiokyanatoethoxy)-3-methoxyfenynthieno20 -f3,2-dlpvrimidin-4(3H)-on
Primární amin z příkladu H16 (0,82 mmol, 350 mg) byl ponechán reagovat s dipyridylthionokarbonátem (0,82 mmol, 190 mg) v DCM (10 ml) přes noc. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografii s od samotného DCM do
10% acetonu v DCM za získání sloučeniny uvedené v názvu (385 mg,
100 %). 1H NMR (CDCI3) δ 3,91 (3H, s), 3,95 (2H, t, J = 5,5 Hz), 4,28 (2H, t, J = 5,5 Hz), 6,95 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 7,00 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,06 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,45 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,9 Hz),
- 103 • · · · ··· · ··· • · · · ···· · · · ···· • · · · · · · • ft · ·· · ·· ·
7,54 (1H, s), 7,66 (2H, dd, J = 6,6 Hz, 1,8 Hz), 8,14 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H+).
6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(2-{í5-(4-methvlfenvl)-1,3,4-oxadiazol-2-vnamino)ethoxv)fenvllthienoí3,2-cnpvrimidin-4(3/-/)-on
Produkt z předcházejícího kroku (0,18 mmol, 85 mg) byl io ponechán reagovat s 4-methylbenzohydrazidem (0,20 mmol, 30 mg) ve 2 ml DMSO s 4 ekv. EDC přes noc. Reakční směs byla zředěna DCM a promyta vodou a nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po usušení nad síranem sodným bylo rozpouštědlo odstraněno na rotační odparce. Konečný produkt byl čištěn rekrystalizaeí za získání v názvu uvedené sloučeniny (86 mg, 82 %). 1H NMR(CDCI3) δ 2,39 (3H, s), 3,88 (5H, m, překrývající se vrcholy), 4,31 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,93 (1H, dd, J = 8,4 Hz, 2,4 Hz), 6,98 (1H, d, J = 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J = 8,4 Hz), 7,25 (2H, m, překrývající se vrcholy with CDCI3), 7,44 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d,
J = 8,7 Hz), 7,79 (2H, d, J = 8,3 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 586 (m+H+).
Příklad K1
····
- 104 • · · · ♦ · ··» » · · · · * · » · · · · · · · · · · • · · · · ···· · · · ♦··· • ···· · · · ··· ··· ·· * ·· ·
6-(4-Chlorfenvl)-3-í3-methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-vlpropoxv)fenyllthieno-í3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
OH
OMe
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-hvdroxv-3-methoxyfenvl)thieno[3,2-cnpvrimidin-4(3H)-on
Dioxanový roztok (20 mi) 2-methoxy-4-nitrofenolu (6,76 g, io 0,04 mol) s Pd(OH)2/C (0,1 g) byi míchán na Parrově přístroji při tlaku 45 psi (310 kPa) vodíku 2 hod. Reakční směs byla odstraněna z atmosféry dusíku, zfiltrována přes celit a přidána jako dioxanový roztok (30 ml) k methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(1Z)-(dimethylamino)-methyliden]amino}thiofen-2-karboxylátu (5,4 g, 0,02 mol, jehož příprava je uvedena v příkladu J13). Tento roztok byl zakoncentrován a vařen pod zpětným chladičem přes noc jako 40 ml roztoku absolutního ethanolu. Když byla reakční směs na teplotě laboratoře, vysrážená pevná látka byla zfiltrována a smíšena s ethanolem a potom diethyletherem za získání bílé pevné látky (2,7 g, 0,007 mol, 35 %).
LCMS m/z 385 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,90 (m, 2H), 3,80 (s, 3H) ppm.
- 105 w ···· ·· · • ··· • · • · ··· ··· ·« · • · • · · • ···· • · · ·· * «» · • · 9 · · · • · ···· • · · ·· ·
3-[4-(3-Brompropoxv)-3-methoxvfenvn-6-(4-chlorfenyl)thiení3,2-cn-pyrimidin-4(3/-/)-on
Směs uhličitanu česného (1,7 g, 0,0052 mol), 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3/7)-onu (0,5 g,
0,0013 mol), 1,3-dibrompropanu (2,01 g, 0,010 mol) a DMF (30 ml) byla zahřívána za přerušovaného míchání na 75 °C přes noc. Směs byla potom ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna směsí etheru a vody. Vysrážená pevná látka byla zfiltrována a potom smísena s etherem za získání bílého prášku (0,60 g, 92 %). LCMS m/z 506 , ίο (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,70 (t, 2H), 2,30 (m, 2H) ppm.
6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(3-pvrrolidin-1-vlpropoxy)fenvnthieno-[3,2-cf|pvrimidin-4(3/-/)-on
2o Roztok DMF (0,25 ml) meziproduktu z předcházejícího kroku (0,050g, 0,0001 mol) a pyrrolidinu byl míchán při teplotě laboratoře přes noc, zředěn etherem/vodou, zfiltrován za získání žluté pevné látky (0,026 g, 53 %). LCMS m/z 496 (MH+).
Příklady K2 - K12 byly připraveny podle postupů uvedených v příkladu K1.
- 106 -
Příklad K2
6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(3-piperidin-1-ylpropoxv)fenvl1thieno-f3,2-ď1pyrimidin-4(3/-/)-on
LCMS m/z 510 (MH+).
Příklad K3
6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(3-morfolin-4-vlpropoxy)fenynthieno-[3,2-cflpyrimidin-4(3/-/)-on
LCMS m/z 512 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,02 (d, 1H), 4,05 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 2,45 (t, 2H), 2,40 (m, 4H), 1,90 (m, 2H) ppm.
Příklad K4
O
- 107 ···· ·· · ·· · • · · · · · · ··· · ··· · · · ·
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f3-(cvklopropvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-.
-thieno[3,2-ďlpvrimidin-4(3/-/)-on
LCMS m/z 482 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), s 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,78 (t, 2H), 2,25 (br, 1H), 2,09 (t, 1H), 1,90 (m, 2H), 0,40 (m, 2H), 0,20 (m, 2H) ppm.
Příklad K5
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(cvklobutvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-cf|pyrimidin-4(3H)-on
LCMS m/z 496 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s,
1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,20 (t, 1H), 2,60 (t, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,83 (m, 2H), 1,61 (m, 4H) ppm.
Příklad K6
- 108 ··· · · · · « ··· • · · · ··<· « β · ··· • · · · · · · ··· ·· · ·· · g-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f3-(cvklopentvlamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-ďlPVrimidin-4(H)-on
LCMS m/z 510 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m, 2H)ppm.
Příklad K7
6-(4-Chlorfenyl)-3-{4-f3-(cvklohexvlamino)propoxv1-3-methoxyfenvl)15 -thienof3,2-cnpvrimidin-4(3/-/)-on
LCMS m/z 524 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,30 (m, 1H), 3,00 (t, 1H), 2,61 (t, 2H), 1,90 (t, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,61 (m, 2H), 1,45 (m, 2H), 1,30 (m,
2H) ppm.
Přiklad K8
O
- 109 • · · · · · · · · · · φ · · φ · · · · · ···· · ··· · ··· • · · · ······· β ee β ς
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{3-[(2S)-2-(hvdroxymethvl)pvrrolidin-1-yn-propoxy)-3-methoxvfenyl)thienof3,2-d1-pvrimidin-4(3/7)-on
LCMS m/z 526 (MH+).
Příklad K9
6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-f3-(dimethylamino)propoxv1-3-methoxvfenyl)-thienof3,2-tflpyrimidin-4(3-/7)-on
LCMS m/z 470 (MH+).
Příklad K10
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(diethvlamino)propoxy1-3-methoxyfenyl)thieno-f3,2-ďlpvrimidin-4(3H)-on
LCMS m/z 498 (MH+).
Příklad K11
- 110 -
3-(4-{3-fBenzvl(methvl)amino1propoxv)-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenvl)thieno[3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on
LCMS m/z 546 (MH+).
Příklad K12 0H chirální
io 6-(4-Chlorfenyl)-3-(4-{3-í(3/:?)-3-hvdroxvpvrrolidin-1-vl1propoxv,)-3-methoxyfenvl)thienoí3,2-rf|pyrimidin-4(3H)-on
LCMS m/z 512 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,09 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 2H), 2,78 (t, 2H), 2,22 - 2,70 (m, 2H), 1,90 (m,
2H) ppm.
Příklad K13
N-(4-r6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-rf|pyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxv25 fenyl}-2-pvrrolidin-1-ylacetamid
- 111 -
NHj ,CH,
3-(4-Amino-3-methoxvfenvl)-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-ď|pvrimidin-4(3H)-on
Produkt byl připraven podobným způsobem jako 6-(4-chlorfenyl)-3-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on (příprava je uvedena v příkladu K1), s použitím 2-methoxybenzen-1,4io -diaminu, za získání produktu jako žlutého prášku (0,19 g, 50 %). LCMS m/z 384 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), ppm.
N-{4-í6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-ď|pvrimidin-3(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl)-2-pyrrolidin-1-ylacetamid
Materiál z předcházejícího kroku byl ponechán reagovat s chloracetylchloridem, potom s pyrrolidinem za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako zlatavého prášku (0,028 g, 44 %). LCMS m/z 495 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,65 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,42 (m, 2H), 2,60 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.
Příklad K14
N-{4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothieno[3,2-ď|pvrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxvfenyl)-4-methylbenzensulfonamid
Pyridinový roztok (1 ml) 3-(4-amino-3-methoxyfenyl)-6-(4-chlorfenyl)thieno[3,2-ďjpyrimidin-4(3/-/)-onu (0,050 g, 0013 mol, příprava je uvedena v příkladu K13) a p-toluensulfonylchlorid byly míchány přes io noc při teplotě laboratoře, potom zředěny vodou a zfiltrovány za získání bílého prášku (0,056 g, 81 %). LCMS m/z 538 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,72 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,38 (d, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,20 (s, 1H),
7,05 (d, 1H), 3,62 (s, 3H), 2,41 (s, 3H)ppm.
15
Příklad K15
N-(3-Brompropvl)-N-{4-í6-(4-chlorfenyl)-4-oxothienof3,2-ďlpvrimidin-3(4/-/)-yl1-2-methoxvfenyl}-4-methylbenzensulfonamid
Směs uhličitanu česného (2,9 g, 0,0088 mol), N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-tfjpyrimidin-3(4/-/)-yl]-2-methoxyfenyl}-4-methyl25 benzensulfonamidu (1,2 g, 0,0022 mol, v názvu uvedená sloučenina z příkladu K14), 1,3-dibrompropanu (3,6 g, 0,018mol) a DMF (30 ml) byla zahřívána za přerušovaného míchání na 75 °C přes noc a potom při teplotě laboratoře zředěna směsí etheru a vody. Vysrážená pevná
- 113 • · · · tea látka byla zfiltrována a potom smísena s etherem za získání bílého prášku (1,2 g, 83 %).. LCMS m/z 659 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 8,50 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 4H), 7,40 (d, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,58 (t,
2H), 3,50 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,95 (t, 2H) ppm.
- N-(4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-ď|pyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxyfenyl)-N-r3-(dimethvlamino)propvn-4-methylbenzensulfonamid
V názvu uvedená sloučenina byla připravena reakcí N-(3-brom15 propyl)-N-{4-[6-(4-chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-d]pyrimidin-3(4H)-yl]-2-methoxyfenyl}-4-methylbenzensulfonamid (titulní sloučenina z příkladu K15) a dimethylaminu. LCMS m/z 623 (MH+).
Příklady K17 - K19 byly připraveny postupy analogickými 20 příkladu K16.
Příklad K17
Ν' ♦ · · ·
- 114 N-(4-f6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3,2-ďjpyrimidin-3(4/7)-yn-2-methoxyfenvl)-N-[3-(diethylamino)propvn-4-methvlbenzensulfonamid
LCMS m/z 651 (MH+).
Příklad K18
w N-{4-[6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienof3.2-cnPVrimidin-3(4/7)-yn-2-methoxyfenyl)-4-methyl-N-(3-piperidin-1-ylpropyl)benzensulfonamid
LCMS m/z 663 (MH+).
Příklad K19
N-{4-f6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothienoí3.2-ďlpyrimidin-3(4/-/)-vl1-2-methoxy20 fenyl)-4-methvl-N-(3-pvrrolidin-1-vlpropyl)benzensulfonamid
LCMS m/z 649 (MH+).
Příklad K20
Cl
- 115 6-(4-Chlorfenyl)-3-(3-methoxv-4-f(2-pvrrolidin-1-vlethvl)amino1fenyl)-thieno[3,2-ď|pyrimidin-4-(3B)-on
• · a a a | • a | • | a a | • | |
• · | • | • | • | • | • a |
• · · a | • | • · | '· | • · a | |
* a | • · | a | a a a a | • a | a a · a |
• · a a a | • · | • | • · | • |
2-Methoxy-4-nitro-A/-(2-pvrrolidin-1-vlmethvl)anilin
Směs samotných 1-chlor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (2,0 g, 10,7 mmol) a 2-pyrrolidin-1-ylethanaminu (2,5 g, 22 mmol) byla zahřívána na 75 °C přes noc, potom čištěna chromatograficky na silikagelu s io ethanolem (100 %) za získání žluté pevné látky (0,67 g, 24 %). LCMS m/z 266 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 6,45 (br, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,38 (m, 2H), 2,77 (m,
2H), 2,63 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,73 (m, 4H) ppm.
6-(4-Chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-f(2-pyrrolidin-1-ylethvl)aminojfenyl}20 Hhienof3,2-cf|pvrimidin-4(3B)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu z předcházejícího kroku postupem analogickým jako v příkladu H30. LCMS m/z 481 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H), 2,50 (m,
4H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Příklady K21-K23 byly připraveny reakcí titulní sloučeniny z příkladu K20 s příslušným acylačním činidlem.
N-{4-f6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí312-cf|pvrimidin-3(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl)-2,2,2-trifluor-N-(2-pvrrolidin-1-vlethyl)acetamid
LCMS m/z 577 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), io 6,60 (d, 1H), 5,10 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 2,69 (m, 2H),
2,50 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Příklad K22
N-{4-[6-(4-Chlorfenyl)-4-oxothieno[3,2-ď|pyrimidin-3(4H)-vl1-2-methoxvfenvl)-N-(2-pyrrolidin-1-vlethvl)-2-furamid
LCMS m/z 575 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,60 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,80 (m, 4H), 1,80 (m, 4H) ppm.
Příklad K23
N-{4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ď|pvrimidin-3(4H)-vH-2-methoxyfenyl)-N-(2-pvrrolidin-1-vlethyl)acetamid
LCMS m/z 523 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), io 7,22 (d, 1H), 3,90 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,38 - 3,50 (m, 2H), 2,40 (m,
4H), 1,75 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.
Příklad K24 o
r
4-í6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothienoí3,2-ďlpyrimidin-3-(4/-/)-vn-2-methoxvfenyl(2-pvrrolidin-1-vlethyl)formamid
2o Roztok 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-amino]fenyl}thieno[3,2-ď]pyrimidin-4(3/7)-onu (0,050g, 0,1 mmol) v kyselině mravenčí (88 %, 2 ml) byl vařen pod zpětným chladičem, zakoncentrován a potom zředěn vodným hydroxidem sodným (0,1 N, 2 ml) za vysrážení produktu jako bílé pevné látky (0,051 g, 100%).
LCMS m/z 509 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 8,50 (s, 1H),
8,10 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,43 (d, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (t, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 2H),
2,40 (m, 4H), 1,70 (m, 4H) ppm.
- 118 -
Příklad K25
Cl
N
6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-fmethvl(2-pyrrolidin-1-vlethvl)aminol-fenyl)thienoí3,2-cflpvrimidin-4(3/-/)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena zpracováním 10 sloučeniny z příkladu K20 postupy popsanými v příkladu H18. LCMS m/z 495 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,40 - 3,50 (m, 4H), 3,30 (m, 4H), 2,80 (s, 3H), 1,70 (m, 4H) ppm.
PříkladK26
chirální
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{í(2S)-1-methvlpvrrolidin-2-vl1-methoxv)fenvl)thienof3,2-ď1pyrimidin-4(3H)-on
chirální • 9 ··»·
-119 - : ···..: :
• · · · ······ ·· (2S)-2-f(2-Methoxv-4-nitrofenoxv)methvll-1-methvlpyrrolidin
Směs [(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methanolu (11,5 g, 0,10 mol), DMF (150 ml) a NaH (4,0 g, 60% v minerálním oleji, 0,1 mol) byla míchána 30 min v atmosféře dusíku. Byl přidán DMF (100 ml) roztok 15 chlor-2-methoxy-4-nitrobenzenu (18,7g, 0,10mol) a směs byla míchána přes noc při teplotě laboratoře. Směs byla zakoncentrována, zředěna ethylacetátem, extrahována třikrát vodou, sušena, zfiltrována, potom zakoncentrována za získání produktu jako světlehnědého oleje (16,78 g, 63 %). LCMS m/z 267 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 ίο (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,06 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m,
3H)ppm.
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{f(2S)-1-methvlpvrrolidin-2-vU-methoxv)fenyl)thienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu 20 z předcházejícího kroku analogickým způsobem jako v příkladu H30. LCMS m/z 482 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 - 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (t, 1H), 2,60 (m, 1H),
2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H) ppm.
Příklad K27
- 120 ···· ’· ·
CH, i 3
VCH3
6-(4-Chlorfenvl)-3-{3-methoxv-4-[2-(1-methylpvrrolidin-2-vl)ethoxy1-fenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on
CH, 1 3
2-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl1-1-methylpyrrolidin
Tento meziprodukt byl připraven za použití analogického postupu jako v příkladu K26. LCMS m/z 281 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ 7,88 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,19 (d, 1H), 4,18 (t, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,90 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,90 (m, 1H), 1,67 (m, 3H) ppm.
6-(4-Chlorfenvl)-3~f3-methoxv-4-[2-(t-methvlpvrrolidin-2-vl)ethoxyj-fenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogického postupu jako bylo popsáno v příkladu K26. LCMS m/z
496 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H),
7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 2H), 4,10 d (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,10 (m, 1H), 1,97 (m,
- 121 * · · · · · · • · · · · · · '4 « -· · • · · « ···· · · · ··· • · · · · · · ··· ·· · ·· ·
1H), 1,70 (m, 4H) ppm.
Příklad K28
chirální .OH
6-(4-ΟήΙοΓΪ6ηνΙ)-3-(4-{2-[(37?)-3-ίΊνάΓθχνρνΓΓθ^ίη-1-νΗθ11~ιοχν)-3-methoxyfenyl)thienoí3,2-tf|pyrimidin-4(3H)-on
1-(2-Bromethoxv)-2-methoxy-4-nitrobenzen
Směs uhličitanu draselného (27,6 g, 0,2 mol), 2-methoxy-4-nitrofenolu (16,9 g, 0,1 mol), 1,2-dibromethanu (94 g, 0,50 mol) a acetonitrilu byla zahřívána pod zpětným chladičem 2 dny, zakoncentrována, extrahována v ethylacetátu vodou třikrát, sušena, zfiitrována, zakoncentrována na bílý prášek, smísena s etherem, zfiitrována, potom zakoncentrována za získání bleděžlutého prášku (15,8 g, 58 %). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,55 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (t, 2H) ppm.
chirální
- 122 ·*·· • · · · · · * e «<· · · · β · e · 9 ·· · · ···· · · · ···· · · · · « · 9 (3R)-1-f2-(2-Methoxv-4-nitrofenoxv)ethylpvrrolidin-3-ol
Směs produktu z předcházejícího kroku (5,52 g, 0,02 mol), (3R)-pyrrolidin-3-olu (3,48 g, 0,04 mol) a dioxanu byla míchána při laboratorní teplotě přes noc, zředěna vodným NaOH (20 ml, 1N), extrahována v ethylacetátu třikrát vodou, sušena, zfíltrována a zakoncentrována na zlatý viskózní olej (3,08 g, 0,011 mol). LCMS m/z 283 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,50 (t, 1H), 4,20 (t, 2H), 3,89 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,80 (m, 2H), 2,6 (q, 1H), 2,40 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,50 (m, ίο 1H) ppm.
chiráln í
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{2-í(3R)-3-hvdroxvpyrrolidin-1-vllethoxv)-3-methoxvfenvl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena z produktu z předcházejícího kroku s použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu H30. LCMS m/z 498 (MH+). 1H NMR (300 MHz,
DMSO-de) δ 8,40 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,20 (br, 1H), 4,10 (t, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,58 (m, 3H) ppm.
Příklad K29
Cl
o ch3
N'V
6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pyrrolidin-1-vlethoxv)fenvn-2-methvlthienoí3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
3-Amino-5-(4-chlorfenyl)-/V-[3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)-fenyljthiofen-2-karboxamid
Vodný NaOH (4 ml, 1N) byl přidán k DMSO roztoku 6-(410 -chlorfenyl)-3-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thieno[3,2-ď]-pyrimidin-4(3H)-onu (0,50 g, 0,001 mol) při 170 °C. Po 5 min byla rumovitá sraženina smísena s vodou a ztuhla na světlehnědou pevnou látku (0,30 g, 60 %). LCMS m/z 472 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSOd6) δ 9,20 (s, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,55 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (d, 1H),
7,04 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,63 (br s, 2H), 4,00 (t, 2H), 3,75 (s, 3H),
2,75 (t, 2H), 2,55 (m, 4H), 1,65 (m, 4H)ppm.
6-(4-Chlorfenvl)-3-f3-methoxv-4-(2-pvrrolidin-1-ylethoxv)fenyn-2-methylthienof3,2-cnpyrimidin-4(3H)-on
Směs 3-amino-5-(4-chlorfenyl)-A/-[3-methoxy-4-(2-pyrrolidin-1-ylethoxy)fenyl]thiofen-2-karboxamidu a ledové kyseliny octové byla zahřívána pod zpětným chladičem přes noc, zakoncentrována za jantarový viskózní olej, smísena s vodou a potom zfiltrována za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny soli a kyselinou octovou jako světlehnědé pevné látky (0,032 g, 64 %). LCMS m/z 496 (MH+). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (br, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,95 (d,
- 124 ·· ··· ·««· eee ··· e · o © • · ··«· c · · ·· * ♦ · · • « e e • · ··· • · · ·· ·
2H), 7,55 (d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,75 (m, 2H), 2,55 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,65 (m, 4H) ppm.
Příklad K30
3-(4-{[2-(Diethvlamino)ethvl1amino)-3-methoxvfenvl)-6-(4-fluorfenvl)-thieno|3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on
V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.
LCMS m/z = 467 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,38 (s, 1H),
7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,28 (m, 2H), 3,62 (t, 2H), 1,00 (t, 6H).
Přiklad K31
6-(4-Fluorfenvl)-3-[3-methoxv-4-(4-methvlpiperazin-1-vl)fenvnthieno-|3,2-ď|pyrimidin-4(3B)-on
V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických
- 125 • ···· *· · • ece • · • · ··· ··· ·· · • · • · e « • · ···· • · · ·· · ·· * • · • · « • ···< • · · ·· · postupů jako bylo popsáno v příkladu K20. LCMS m/z = 451 (m+H+). 1H NMR (DMSO-Dg) δ 8,40 (s, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,05 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 2,20 (s, 3H).
6-(4-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{í3-(2-oxopvrrolidin-1-yl)propynamino)-fenyl)thienoF3.2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on
V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických 15 postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.
LCMS m/z = 493 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H),
7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,60 (d, 1H), 5,28 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,55 (m, 4H), 3,12 (q, 2H), 2,20 (t, 2H), 1,95 (qnt, 2H), 1,77 (m, 2H).
Příklad K33
- 126 6-(4-Fluorfenvl)-3-{3-methoxv-4-í(2-piperidin-1-vlethvl)amino1fenyl)-thienoí312-rf|pyrimidin-4(3H)-on
V názvu uvedená sloučenina byla získána použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.
LCMS m/z = 479 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H),
7,98 (d, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 5,20 (t, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,25 - 3,50 (m, 2H), 3,20 (m, 2H), 2,40 (t, 4H), 1,37 - 1,60 (m, 6H).
ίο Příklad K34
3-(3-Methoxy-4-(í(2/:?)-1-methvlpvrrolidin-2-vnmethoxv)fenvl)-6-fenylthienoí3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K26.
LCMS m/z = 448 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H), 20 7,98 (s, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,40 - 7,60 (m, 3H), 7,20 (s,
1H), 7,10 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 4,02 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,00 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 2,00 (m,
1H), 1,65 (m, 2H), 1,60 (m, 1H).
- 127 -
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{f(2R)-pvrrolidin-2-vlmethyl1amino)-fenyl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3H)-on
LCMS m/z = 467 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H),
7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 1,98 (m, 4H).
Příklad K36
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxy-4-{[(2S)-pvrrolidin-2-v1methvnamino)-fenyl)thieno[3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on
LCMS m/z = 467 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H), 15 7,98 (s, 1H), 7,95 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,08 (s, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,60 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,10 - 3,50 (m, 6H), 1,98 (m, 4H).
Příklad K37
6-(4-Fluorfenvl)-3-(3-methoxv-4-{[(2R)-1-methvlpvrrolidin-2-vH-methoxv}fenyl)thienof3,2-rf|pyrimidin-4(3/-/)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K26.
LCMS m/z = 466 (m+H+). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,40 (s, 1H),
- 128 • · • · · · ·
8,00 (d z d, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,40 (d z d, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 3,8 - 4,10 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,98 (t, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,20 (q, 1H), 2,00 (m, 1H), 1,50 - 1,80 (m, 3H) ppm.
Příklad L1
Ν'Μθ
Me
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f2-(dimethvlamino)ethyl1amino)fenvl)thienor3,2-rf|pyrimidin-4(3H)-on
Sloučenina uvedená v názvu byla připravena použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkjadu K20.
1H NMR (DMSO-D6) δ 8,35 (s, 1H), 7,93 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,70 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 5,81 (t, 1H, J = 5,4 Hz), 3,16 (q, 2H), 2,46 (q, 2H), 2,20 (s, 6H). LCMS m/z = 425 (m+H+). Vypočteno: C, 62,18; H, 4,98; N, 13,18. Nalezeno C, 62,02; H, 4,97; N, 13,06.
Příklad L2
6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-H2-(dimethvlamino)ethvlKmethyl)amino1fenvl)-thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3H)-on hydrochlorid
V názvu uvedená sloučenina z příkladu L1 (0,12 g) byla rozpuštěna v 88% kyselině mravenčí (1 ml) a 37% formaldehydu (2 ml). Reakční směs byla vařena pod zpětným chladičem 2 h. Směs byla zakoncentrována na rotační odparce za získání bílé pasty. Pasta byla rozpuštěna v methanolu a byl přidán 1 ekv. HCI v dioxanu. Hydrochloridová sůl byla smísena s etherem a zfiltrována za získání produktu jako pevné látky (0,11 g). 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,37 (s, 1H), io 7,99 (m, 3H), 7,58 (d, 2H, J = 8,6 Hz), 7,45 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 6,80 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 4,93 (s, 2H), 3,98 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 3,28 (s,
6H). LCMS m/z = 437 (m+H+). ~
Příklady L3 - L5 byly připraveny použitím analogických postupů jako bylo popsáno v příkladu K20.
Příklad L3
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{[2-(1-pvrrolidinvl)ethvnamino)fenvl)thienof3,2-ď|-pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (DMSO-D6) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J 25 = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,90 (t,
1H, J = 5,4 Hz), 3,19 (q, 2H), 2,63 (q, 2H), 2,51 (s, 4H), 1,71 (s, 4H). LCMS m/z = 451 (m+H+). Vypočteno: C, 63,98; H, 5,14; N, 12,42.
Nalezeno C, 63,87; H, 5,18; N, 12,37.
-130 Příklad L4
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-fí2-(4-morfolinyl)ethyl]amino)fenvl)thienoí3,2-ďl-pyrimidin-4(3H)-on 1H NMR (DMSO-De) δ 8,34 (s, 1H), 7,95 (m, 3H), 7,59 (d, 2H, J io = 8,6 Hz), 7,20 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 6,68 (d, 2H, J = 8,8 Hz), 5,87 (t, 1H, J -= 5,4 Hz), 3,60 (m, 4H), 3,19 (q, 2H), 2,52 (m, 2H), 2,50 (m, 4H). LCMS m/z = 467 (m+H+). Vypočteno: C, 61,73; H, 4,96; N, 12,00.
Nalezeno C, 61,80; H, 4,96; N, 11,93.
Příklad L5
2o 6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-(4-methvl-1-piperazinyl)fenvl1thienof3,2-rf|-pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (DMSO-De) δ 8,38 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,60 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,35 (d, 2H, J = 8,7 Hz), 7,09 (d, 2H, J = 9,0 Hz), 3,22 (m, 4H), 2,50 (m, 4H, 2,24 (s, 3H). LCMS m/z = 437 (m+H+). Vypočteno:
(0,1 H2O) C, 62,96; H, 4,87; N, 12,77. Nalezeno C, 62,75; H, 4,82; N,
12,55.
- 131 -
Příklad M1
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{í2-(diethvlamino)ethvl1sulfanvl)fenvl)thienof3,2-ďlpyrimidin-4(3/-/)-on h2n
4-{í2-(Diethvlamino)ethvl1sulfanyl)anilin
K roztoku 4-aminothiofenolu (23,0 mmol, 2,88 g) v DMF (23 ml) byl přidán 2-(diethylamino)ethylchlorid hydrochlorid <11,5 mmol,
1,98 g) a uhličitan česný (34,5 mmol, 11,2 g). Získaná směs byla zahřívána na 60 °C 3 hod. Rozpouštědlo bylo odstraněno na rotační odparce. Zbytek byl rozdělen mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva byla promyta roztokem soli, sušena nad síranem sodným a zakoncentrována. Zbytek byl čištěn bleskovou chromatografíi s elucí 5% methanolem v dichlormethanu s 1% triethylaminem, za získání v názvu uvedené sloučeniny (1,26 g, 49 %). 1H NMR(CDCI3) δ 0,98 (6H, t, J = 7,0 Hz), 2,51 (4H, q, J = 7,1 Hz), 2,65 (2H, t, J = 8,1 Hz), 2,85 (2H, t, J = 8,3 Hz), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,25 (2H, d, J = 8,6 Hz). LCMS m/z = 225 (m+H+).
- 132 6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-{f2-(diethvlamino)ethvHsulfanyl)fenvl)thienof3,2-cnpyrimidin-4(3H)-on
Směs 4-{[2-(diethylamino)ethyl]sulfnyl}anilinu (1,0 mmol, 271 mg), amidinu (methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(dimethylamino)5 -methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylátu, 1,0 mmol, 322 mg, jehož příprava je v příkladu J13) a fenolu (350 mg) byla zahřívána na 190 °C 20 min. Směs byla ochlazena na laboratorní teplotu a potom promyta methanolem. Surový pevný produkt byl oddělen filtrací a potom rozpuštěn v minimálním množství dichlotmethanu. Po pomalém přidání io methanolu a stání přes noc se vysrážela v názvu uvedená sloučenina jako bílá pevná látka (180 mg, 39 %). 1H NMR (CDCI3) δ 1,05 (6H, t, J = 7,2 Hz), 2,61 (4H, q, J = 7,1 Hz), 2,78 (2H, t, J = 7,6 Hz), 3,10 (2H, t, J = 7,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), 7,45 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,53 (1H, s), 7,65 (2H, d, J = 8,5 Hz), 8,12 (1H, s). LCMS m/z = 470 (m+H+).
Příklad M2
6-(4-Chlorfenvl)-3-(4-(í2-(4-morfolinyl)ethvl1sulfanvl)fenvl)thienoí3,2-ďl-pyrimidin-4(3/-/)-on
Příklad M2 byl připraven použitím postupů popsaných v příkladu
M1.
1H NMR (CDCI3) δ 2,50 (4H, t, J = 4,5 Hz), 2,68 (2H, m), 3,12 (2H, m), 3,72 (2H, t, J = 4,6 Hz), 7,34 (2H, d, J = 8,7 Hz), 7,44 (4H, m, překrývající se vrcholy), 7,52 (1H, s), 7,64 (2H, d, J = 8,56 Hz), 8,10 (1H, s). LCMS m/z = 484 (m+H+).
- 133 Příklad N1
6-(4-Chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-hvdroxvpvrrolidin-1-yl)ethoxv1-3-methoxyfenyl)thieno[3,2-d1pyrimidin-4(3/-/)-on
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxv)ethvPpyrrolidin-3-ol
1-(2-Bromethoxy)-2-methoxy-4-nitrobenzen (0,756 g, 2,7395 mmol), 3-pyrrolidinol (0,477 g, 5,479 mmol) a triethylamin (0,554 g, 5,479 mmol) byly spojeny v DMF (10 ml) a zahřívány na 80 °C. Reakční směs byla míchána 2 h, ochlazena na laboratorní teplotu a zředěna EtOAc (100 ml) a promyta vodou (2 x 100 ml). Organické podíly byly sušeny nad MgSO4, zfiltrovány a zakoncentrovány za poskytnutí 0,3967 g (1,407 mmol, 51 %) požadovaného produktu jako tmavého hnědého oleje. 1H NMR (CDCb) δ 7,90 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,75 (s, 1H), 6,93 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 4,38 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 - 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H).
OH
- 134 • · · ·
1-f2-(4-Amino-2-methoxvfenoxy)ethvl1pyrrolidin-3-ol
1-[2-(2-Methoxy-4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,169 g, 0,583 mmol) byl vložen do EtOAc (5 ml) a bylo přidáno 10% Pd/C (0,016 g). Reakční směsí byl probubláván vodík a potom byla umístěna v atmosféře vodíku. Byla míchána přes noc, zfiltrována přes celit a zakoncentrována za získání 0,118 g (0,470 mmol, 81 %) požadovaného produktu. 1H NMR (CDCI3) δ 6,74 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 6,28 (s, 1H), 6,19 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 4,34 (m, 1H), 4,05 (t, 2H, J = 6,2 Hz), 3,79 (s, 3H), 3,03 - 2,83 (m, 5H), 2,63 - 2,59 (m, 1 H), 2,42 - 2,38 (m, 1H), 2,23 - 2,14 (m, 1H), 1,75 (m, 1H).
OMe
OH
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-f2-(3-hydroxvpyrrolidin-1-vl)ethoxv1-3-methoxvfenyl)thienof3,2-ď|pyrimidin-4(3/-/)-on
Methyl-3-amino-5-(4-chlorfenyl)thiofen-2-karboxylát (0,126 g, 0,470 mmol) byl rozpuštěn ve směsi DMF (1 ml) a N,N-dimethylformamiddimethylacetalu (1 ml) a míchán při 110 °C 2 h. Směs byla potom zakoncentrována do sucha. Byl přidán 1-[2-(4-amino-2-methoxyfenoxy)ethyl]pyrrolidin-3-ol (0,118 g, 0,470 mmol, popsaný v předcházejícím kroku) v bezvodém ethanolu (2 ml) a reakční směs byla zahřívána pod zpětným chladičem v olejové lázni. Směs byla míchána 18 h a potom byla ochlazena na laboratorní teplotu a sraženina oddělena a promyta chladným ethanolem (2x5 ml) za získání 0,039 g (0,078 mmol, 17 %) v názvu uvedené sloučeniny jako bělavé pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 8,14 (s, 2H), 7,66 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,45 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,3 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,39 (m, 1H), 4,24 (t, 2H, J = 6,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,2 3,0 (m, 4H), 3,0 - 2,90 (m, 1H), 2,8 - 2,70 (m, 1H), 2,60 - 2,50 (m, 1H),
- 135 -
2,30 - 2,20 (m, 1H), 1,85 - 1,75 (m, 1H). LCMS M+H 498.
Příklad N2
6-(4-Chlorfenvl)-3-(3-methoxv-4-í2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy1fenyl)-thienoí3,2-ďlpvrimidin-4(3H)-on io Oxalylchlorid (0,042 g, 0,33 mmol) byl vložen do baňky s methylenchloridem (2 ml). Reakční směs byla ochlazena na -78 °C. Byl přidán DMSO (0,052 g, 0,67 mmol) a reakční směs byla míchána 10 min. K reakční směsi byl přidán 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-ď]pyrimidin-4(3/-/)-on (0,064 g, 0,13 mmol) v methylenchloridu (2 ml) a směs byla míchána h při -78 °C. Byl přidán triethylamin (0,13 g, 1,29 mmol) a reakční směs byla ohřátá na laboratorní teplotu. Směs byla zředěna methylenchloridem (10 ml) a promyta vodou (2 x 50 ml). Organické podíly byly sušeny nad MgSO4) zfiltrovány a zakoncentrovány. Získaný zbytek byl čištěn na chromatatronu (90 : 10 CH2CI2 : MeOH) za získání 0,019 g (0,038 mmol, 30 %) požadovaného produktu jako světležluté pevné látky. 1H NMR (CDCI3) δ 8,14 (s, 2H), 7,65 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,53 (s, 1H), 7,44 (d, 2H, J = 8,4 Hz), 7,02 (d, 1H, 8,4 Hz), 6,93 (m, 2H), 4,22 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,88 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3,09 - 3,05 (m,
4H), 2,43 (t, 2H, J = 7,0 Hz). LCMS M+H 497.
Příklad 01
- 136 ♦ *
6-(4-Chlorfenvl)-3-f4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxv)fenvHthienof3,2-ďi|-pyrimidin-4(3H)-on
Roztok 1-(2-hydroxyethyl)pyrrolidinu v THF byl po kapkách přidáván ke kaši NaH v THF v atmosféře N2 při 25 °C v průběhu 5 min. Směs byla míchána při 25 °C 30 min, přičemž barva roztoku se změnila na tmavěhnědou. Po kapkách byl přidán roztok 4nitrofluorbenzenu v THF a získaná směs byla míchána 25 °C 48 h. Reakce v tmavohnědém roztoku byla opatrně zastavena přidáním nasyceného vodného NaHCO3 a byl zředěn EtOAc. Vodná vrstva byla extrahována EtOAc (3 x) a spojené organické extrakty byly promyty nasyceným vodným NaHCO3, roztokem soli (2 x), sušeny nad MgSO4 a zakoncentrovány ve vakuu za poskytnutí bledějantarového oleje, který byl použit bez čištění. Roztok 1-[2-(4-nitrofenoxy)ethyl]pyrrolidinu v EtOH byl pod N2 smísen s 10% Pd/C a umístěn v atmosféře H2 v Parrově přístroji. Směs byla míchána 3 h při tlaku vodíku ~45 psi (310 kPa) a potom byla probublána N2, zfíltrována přes lože celitu (promytí EtOAc/EtOH) v N2 za získání tmavého hnědého oleje. Čištění oleje bleskovou chromatografií (12 g hotová kolona silica gel ISCO column, 0 - 15% CH3OH/CH2CI2) poskytlo 4-(2-pyrrolidin-1 -ylethoxy)anilin jako hnědý olej. Roztok methyl-5-(4-chlorfenyl)-3-{[(E)-(dimethylamino)-methyliden]amino}-2-thiofenkarboxylátu (příklad J13) a anilinu v EtOH pod N2 byl míchán a zahříván pod zpětným chladičem 48 h. Směs byla zfíltrována a bílá pevná látka byla promyta EtOH a sušena ve vakuu. Čištění chromatografií s reverzními fázemi (Gilson, 10 - 95% acetonitril/voda) a zakoncentrování lyofiiizatcí poskytlo požadovaný produkt jako TFA sůl. 1H NMR (DMSO-d6) δ 9,80 (br s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,56 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
- 137 -
7,50 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 9 Hz, 2H), 4,36 (m, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,14 (m, 2H), 2,03 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). LCMS m/z = 452(M++H).
Příklady 02-06 byly připraveny analogickými postupy jako bylo popsáno v příkladu 01.
Příklad 02
6-(4-Chlorfenvl)-3-{4-[3-(dimethyiamino)-2,2-dimethvlpropoxv1-3-methoxvfenvl)thieno[3,2-tf|pvrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 2,25 (m, 2H), 2,20 (m, 4H), 0,95 (s, 6H). LCMS m/z 499 (M+H+).
Příklad 03
OMe • ·
- 138 999 · · · · « 9 9 9
9 9 9999 9 · « 9 9 9 9 99 9 9 9 9 9 9
999 999 99 9 99 9
6-(4-Fluorfenvl)-3-{4-r3-(dimethvlamino)-2,2-dimethylpropoxy1-3-methoxvfenvl}thienof3,2-cf|pyrimidin-4(3/-/)-on
Charakterizován jako HCI sůl. 1H NMR (300 MHz, DMSO-de) δ 9,23 (br s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 2H), 7,92 (s,
1H), 7,36 (zdánlivý t, J = 8,8 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (br s, 1H), 3,22 (s, 2H), 2,87 (s, 2H), 1,15 (s, 6H). LCMS m/z 482 (M+H+).
Příklad 04 . .
5-r6-(4-Chlorfenvl)-4-oxothieno[3.2-ď]pvrimidin-3(4/-/)-yl1-2-(215 -pvrrolidin-1-ylethoxy)benzonitril
Charakterizován jako HCI sůl. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,65 (br s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,09 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,93 (nezřetelný d, J = 9,2, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,50 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,60 (t, J = 4,6 Hz, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 4H), 3,17 (m, 2H),
2,04 (m, 2H), 1,89 (m, 2H). LCMS m/z 477 (M+H+).
Příklad Q5
• · · ·
- 139 • · · · ···· · · · ···« • · · · · · · • · · · · ·
5-r6-(4-Fluorfenvl)-4-oxothieno[3,2-ďlpyrimidin-3(4B)-vH-2-(2-pyrrolidin-1-vlethoxy)benzonitril
Charakterizován jako HCI sůl. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 10,59 (br s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,10 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m,
4H), 7,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,36 (zdánlivý t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,60 (t,
J = 4,6 Hz, 2H), 3,73 - 3,60 (m, 4H), 3,17 (m, 2H), 2,04 (m, 2H), 1,88 (m, 2H). LCMS m/z 461 (M+H+).
Příklad 06
6-(4-Chlorfenvl)-3-[3-fluor-4-(2-pvrrolidin-1-vlethoxy)fenvnthieno[3,215 -tf|pyrimidin-4(3/-/)-on 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 4,22 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,84 (m, 2H), 2,51 (brs, 4H), 1,86 (m, 4H). LCMS m/z 471 (M+H+).
Aktivita sloučenin používaných v předkládaném vynálezu se může testovat funkčním testem MCHR1 následujícím způsobem:
Materiály
Černé, 96-jamkové destičky upravené pro tkáňovou kultivaci 25 (#3904) byly získány od firmy Corning Costar (Cambridge, MA), testovací kit LucPIus™ Luciferase Reportér Gene Assay Kit (#6016969) od firmy Packard (Meriden, CT), víčka na destičky (#09705-00006) od firmy Beckman/Sagian (Fullerton, CA). Médium
- 140 • · • ···· ·· · « • ··· · • · · • ··· «
DMEM/F12 (#11039-021), fetální bovinní sérum (#16140-071), Lglutamin (#25030-081), 0,05% trypsin (#25300-054), G418 (#10131035) a dPBS (#4190-144) byly získány od firmy Gibco BRL (Gaithersburg, MD). Thrombin (T7009) byl získán od firmy Sigma
Chemical Co (St. Louis, MO), peptid MCH (H-1482) byl od firmy BaChem California (Torrance, CA). Buňky vaječníků čínského křečka (CHO-K1) byly získány ze sbírky American Type Culture Collection (Rockville, MD).
io Metody
Buňky CHO, stabilně exprimující reporterový gen elkgal4-luc+ (hostitel) byly transfekovány elektroporací lidským receptorem 1 hormonu koncentrujícího melanin. Pro testy funkčního antagonismu byl vybrán stabilní klon použitím G418. Buňky MCH1R-elkgal4-luct
CHO byly pomnoženy v kompletním médiu (DMEM/F12, 5% FBS', 2 mM L-glutamin) v baňkách T225. Čtyřicet osm hodin před testem byly buňky sklizeny s použitím 2 ml 0,05% trypsinu, promyty kompletním médiem a vysety na koncentraci 10 000 buněk/jamku v kompletním médiu do černých 96-jamkových destiček. Osmnáct hodin před testem bylo médium z buněk odstraněno odsátím a nahrazeno 90 μΙ/jamku bezsérového média DMEM/F12. Na konci testu byly do média pipetovány antagonistické sloučeniny (1 μΙ, 100% DMSO) ve formátu desetibodových koncentračních křivek a destičky byly inkubovány 45 min při 37 °C v inkubátoru pro buněčné kultury. Po této inkubaci bylo k médiu přidáno 10 μΙ MCH v koncentraci EC8o a destičky byly inkubovány 5 h při 37 °C v inkubátoru pro buněčné kultury. Médium bylo vakuově odsáto a potom bylo přidáno 50 μΙ směsi 1 : 1 LucPIus™ a dPBS/1 mM CaCb/1 mM MgCb. Byl proveden krok odsátí pro zabránění potenciální interference při testu působením
3o sloučenin, které by mohly inhibovat nebo stimulovat luciferázovou aktivitu nebo by mohly inhibovat světelný signál. Destičky byly • «toto
141 ·« · ·to · • · · · · » • «to· · ·· · • ····>·· · ··· · • · · · · · •· · ·· * uzavřeny a byla provedena adaptace na tmu při teplotě laboratoře 10 min před měřením aktivity luciferázy na scintilačním čítači pro mikrotitrační destičky TopCount™ (Packard) s použitím doby čítání 3 s/jamku. Schopnost antagonistů inhibovat EC8o odpověď MCH byla kvantifikována analýzou nelineární regresí použitím programu pro prokládání křivek založeném na programu Microsoft ExCel. Specificita odpovědi MCHR1 byla zjišťována použitím stejného protokolu měřením schopnosti uvedených antagonistů inhibovat odpověď EC8o thrombinu (endogenní) v hostitelských buňkách.
io Sloučeniny popsané v příkladech mají hodnotu PIC50 vyšší než
7. Např. pro sloučeniny z příkladů H1, J1 a I3 jsou příslušné hodnoty plC50 MCHR1 ukázány v tabulce níže.
Příklad | plC50 MCHR1 |
H1 | 7,1 |
J1 | 7,2 |
I3 | 9,1 |
Zastupuje:
- 142 10 ····
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKYSloučenina vzorce (la):NR1R2 (R7), (la) ·« · • · · · • · · · · • · ···· · · • · • · · • ♦·« · • · ·· '· její farmaceuticky přijatelná sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát, kde:íe ary' neb° heteroaryl, popřípadě substituovaný jednou až 15 čtyřmi skupinami C-i-β přímý nebo rozvětvený alkyl, alkenyl, halo, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, Ci_6 alkoxy, kyano, nebo alkylthio;čárkovaná čára znamená případnou dvojnou vazbu; q, r, s, a t jsou každá nezávisle 0 nebo 1;jestliže q je 1, čárkovaná čára je dvojná vazba;Q1 a Q3 jsou každá nezávisle C nebo N; jestliže q je 0, potom Q2 je N, S, nebo O; jestliže q je 1, potom Q2 je C nebo N; jestliže q je 1 a Q2 je N, potom s je 0; jestliže Q2 je S nebo O, s je 0;- 143 - jestliže q je 1 a Q2 je C, nebo jestliže q je O a Q2 je N, potom R8 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci„6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Cv6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo;5 jestliže Q1 nebo Q3 je C, potom každá odpovídající skupina R7 je nezávisle zvolena ze skupiny zahrnující atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, Cv6 alkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, alkylthio, a halo; jestliže Q1 je N, r je 0; jestliže Q3 je N, t je 0;io R5 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, a C1.3 alkylthio;každá skupina R6 je zvolena ze skupiny atom vodíku, Cv6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C-|.6 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, amino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy, kyano, acetyl, alkylthio,15 a halo; a n je 1 až 4;M je zvoleno ze skupiny zahrnující O, S, S(O)2, S(O)2NR, N-R, C(O), C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, C-i-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, a C3.6 cykloalkyl;20 L je C2.3 alkyl, C2.3 alkenyl, nebo -C(O)(CH2)-;.(i) R1 a R2 jsou každá nezávisle zvoleny ze skupiny atom vodíku, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, a 5- nebo 6členný heterocykl, kde uvedený alkyl, uvedený cykloalkyl a uvedený heterocykl jsou popřípadě substituované skupinou fenyl,25 jednou až čtyřmi skupinami Ci.3 alkyl, hydroxy, oxo, alkoxy nebo halo;nebo (ii) R1 a R2 mohou být zvoleny ze skupiny aryl a 5- nebo 6členný heteroaryl obsahující 1, 2, nebo 3 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený aryl a uvedený heteroaryl jsou30 popřípadě 1, 2 nebo 3 krát substituovány substituentem zvoleným- 144 ze skupiny halo, Ci_6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3.6 cykloalkyl, C1-6 alkenyl, C3.6 cykloalkenyl, hydroxy, Ci_6 alkoxy, oxo, amino, Ci-6 alkylamino, dialkylamino, CL.6 alkylthio, Ci-6 alkylsulfinyl, a fenyl;5 nebo (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4 až 8-členný heterocyklický kruh, nebo 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh, kde každá z uvedených skupin 4 až 8-členný heterocyklický kruh a uvedený 7- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahuje 1, 2 nebo 3 heteroatomy10 zvolené ze skupiny N, O a S, a kde buď uvédený heterocyklický kruh nebo uvedený bicyklický heterocyklický kruh může být popřípadě substituovaný skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami CV3 alkyl, hydroxy, C1.3 alkoxy, oxo, nebo halo;nebo (iv) R1 a R2 mohou být nezávisle navázány buď na skupinu15 L nebo mohou být navázány na skupinu M, kde M je zvoleno ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R, a kde R je C-i-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, za vytvoření 3 až 7-členné cyklické skupiny, který může být popřípadě substituována skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C1.3 alkyl, hydroxy,20 alkoxy, oxo, nebo halo.
- 2. Sloučenina podle nároku 1, kde skupina je aryl substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny halo, Ci_325 alkyl a C1.3 alkoxy.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kde uvedený aryl je substituovaný skupinou zvolenou ze skupiny fluor, chlor a mqthoxy.- 145 -
- 4. Sloučenina podle nároku 3, kde uvedený aryl je substituovaný skupinou halo; q je 0; Q1 je C; a R7 je atom vodíku nebo halo.5. Sloučenina podle nároku 4, kde uvedený aryl je 4-chlorfenyl;5 skupiny R5 a R7 jsou každá atom vodíku.6. Sloučenina podle nároku 1, kde Q1, Q2 a Q3 jsou C; a q, r, s a t jsou 1.io7. Sloučenina podle nároku 1, kde Q1 je N; Q2 je S a q, r a s jsou 0.8. Sloučenina podle nároku 1, kde Q1 je C; Q2 je S; q a s jsou 0; a r je 19. Sloučenina podle nároku 1, kde L je C2-3 alkyl nebo C2-3 alkenyl.10. Sloučenina podle nároku 9, kde L je C2.3 alkyl.2o11. Sloučenina podle nároku 1, kde M je zvoleno ze skupiny O, S,S(O)2NR, N-R, N-C(O)R a N-S(O)2R.12. Sloučenina podle nároku 11, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3-5 cykloalkyl.13. Sloučenina podle nároku 12, kde R je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.- 14614. Sloučenina podle nároku 1, kde R5 je atom vodíku nebo C1.3 alkyl.15. Sloučenina podle nároku 14, kde R5 je atom vodíku nebo methyl.5 .16. Sloučenina podle nároku 1, kde R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, C1.3 alkyl, C1-3 akoxy a halo; a n je 1 nebo 2.17. Sloučenina podle nároku 16, kde R6 je zvoleno ze skupiny atom10 vodíku a methoxy; a n je 1.18. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (i) výše jsou skupiny R1 a R2 zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, C1-6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.19. Sloučenina podle nároku 18, kde v bodu (i) výše jsou skupiny R1 a R2 zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku, C1-3 alkyl a C3-6 cykloalkyl.20 20. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (iii) výše skupiny R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6členný heterocyklický kruh nebo 8- až 11-členný bicyklický heterocyklický kruh obsahující 1 nebo 2 heteroatomy zvolené ze skupiny N, O a S, kde uvedený heterocyklický kruh a uvedený25 bicyklický heterocyklický kruh mohou být popřípadě až dvakrát substituovány substituentem zvoleným ze skupiny oxo a halo.• · ·- 147 '· ·21. Sloučenina podle nároku 1, kde v bodu (iv) mohou být skupiny R1 a R2 nezávisle navázány na skupinu M, kde M je zvolena ze skupiny S(O)2NR, N-R, C(R)2, N-C(O)R a N-S(O)2R, a kde R je Ci-6 přímý nebo rozvětvený alkyl, za vytvoření 5- nebo 7-členné5 cyklické skupiny, která může být popřípadě substituovaná skupinou fenyl, jednou až čtyřmi skupinami C-|.3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo nebo halo.22. Sloučenina podle nároku 1, kde L je C2-C3 alkyl nebo C2-C3 io alkenyl;v bodu (i) jsou R1 a R2 zvoleny ze skupiny zahrnující atom vodíku, C1-C3 přímý nebo rozvětvený alkyl, C3-C6 cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny zahrnující halo, alkyl, hydroxy, oxo a alkoxy; nebo15 v bodu (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 4- až 6-členný heterocyklický kruh, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující jednu až čtyři skupiny Ci-C3 alkyl, hydroxy, alkoxy, oxo a halo.23. Sloučenina podle nároku 22, kde L je C2-C3 alkyl;v bodu (i) R1 a R2 jsou nezávisle zvoleny ze skupiny obsahující atom vodíku a C3-C6 cykloalkyl substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující oxo a halo; nebo25 v bodu (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří 5- nebo 6-členný heterocykl, kde uvedený heterocyklický kruh je popřípadě substituovaný substituentem zvoleným ze skupiny obsahující jednu až dvě skupiny oxo a halo.- 148 -24. Sloučenina podle nároku 23, kde L je CH2CH2 a v bodu (iii) R1 a R2 spolu s atomem dusíku, na který jsou navázány, tvoří pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 3 atomem fluoru.25. Sloučenina podle nároku 1, kde M je O, N-R nebo N-C(O)R, kde skupina R je atom vodíku nebo C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl a skupina R6 je zvolena ze skupiny atom vodíku, C1-C6 přímý nebo rozvětvený alkyl, C1-C3 alkoxy, trihaloalkyl, trihaloalkoxy, io kyano a halo.26. Sloučenina podle nároku 25, kde M je O nebo N-R, kde R je atom vodíku a R6 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, Ci-C2 přímý nebo rozvětvený alkyl, Ci-C2 alkoxy nebo halo.27. Sloučenina podle nároku 26, kde M je O a R6 je methoxy.28. Sloučenina podle nároku 1, kde sloučenina je zvolena ze skupiny 6-(4-chlorfenyl)-3-{3-methoxy-4-[2-(3-oxopyrrolidin-1-yl)ethoxy20 -fenyl}thieno[3,2-ďjpyrimidin-4(3/-/)-on a 6-(4-chlorfenyl)-3-{4-[2-(3-fluorpyrrolidin-1-yl)ethoxy]-3-methoxyfenyl}thieno[3,2-ď|-pyrimidin-4(3/-/)-on.29. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, 25 vyznačující se tím, že provede reakce anilinu vzorce (II)H2N' .M^NFČR2.(H)- 149 • · · se sloučeninou vzorce (III) (lil) za zahřívání v rorpouštědle; kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, ta n jsou jak je definováno ve vzorci (la); a Me je methyl.30. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (IV) s anilinem vzorce (II) v rozpouštědle v přítomnosti alespoň jednoho reakčního činidla pro vytvoření sloučeniny vzorce (V) • ·- 150 • · · a provede se cyklizace sloučeniny vzorce (V) za vytvoření' sloučeniny vzorce (la), a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).31. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Va)15 se sloučeninou schopnou zavést skupinu (A ), a kde skupiny A J R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.2032. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede reakce sloučeniny vzorce (Va) (R7)r (Va)- 151 s boronovou kyselinou a paladiovým katalyzátorem s použitím Suzukiho vazebné reakce nebo s organostannanem a paladiovým katalyzátorem s použitím Stilleho reakce, a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a T je odštěpitelná skupina.33. Způsob výroby sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde R5 je atom vodíku, vyznačující se tím, že se provede io reakce sloučeniny s obsahem síry vzorce (VI)15 s Raneyovým niklem jako redukčním činidlem v přítomnosti rozpouštědla, a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).34. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, vyznačující se tím, že se provede alkylace aminu vzorce (XV)H—NR1R2 (XIV) alkylačním činidlem vzorce (XIV)- 152 -5 kde M je O, T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).10 35. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M jeN(CO)R, vyznačující se tím, že se provede acylace anilinu vzorce (XVI) acylačním činidlem vzorce (XVII)I (XVII) a kde , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la) a R9 je zvoleno ze skupiny atom vodíku, fenyl, heteroaryl, Ci.6 přímý nebo rozvětvený alkyl a C3.6 cykloalkyl.- 153 Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je N, vyznačující se tím, že se provede redukční alkylace anilinu vzorce (XIX) (XIX) aldehydem vzorce (XVIII) hJLlAR1R2 (XVIII) v přítomnosti borohydridového redukčního činidla nebo vodíku a katalyzátoru, a kde skupina L ve vzorci (XVIII) je CH2 nebo CH2CH2, a kde skupina jak je definováno ve vzorci (la).Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M je O, vyznačující se tím, že se provede alkylace fenolu vzorce (XX) (R7)r alkylačním činidlem vzorce (XXI) t_lX.nr’r2 (xxi)- 154 • ·«· · ·· · ··· • · · · · · · « · ···· » · · · · · · · • · · · ······· ····· kde Τ je odštěpitelná skupina, a kde skupiny (J) , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je • definováno ve vzorci (la).5 38. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, kde M jeO, vyznačující se tím, že se provede redukční aminace aldehydu vzorce (XXII) nebo CH2CH2 a skupiny aminem vzorce (XV)H—NR1R2 - (XV) v přítomnosti redukčního činidla a katalyzátoru, a kde L je CH2 , R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1,Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).39. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (ía) podle nároku 1, kde M je O, vyznačující se tím, že se provede redukční20 alkylace aminu vzorce (XXV) aldehydem, a kde pro vzorec (XXV) G je H, a skupiny- 155 ······ · · ··· • · · · « (aJ, R8, R7, R6, R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).40. Způsob přípravy sloučeniny vzorce (la) podle nároku 1, ve kterém 5 L je -C(O)CH2-, vyznačující se tím, že se provede reakce aminu vzorce (XV)H—NR1R2 (XV) s alkylačním činidlem vzorce (XXVIII) kde T je odštěpitelná skupina, a kde skupiny R8· R7. R6R5, R2, R1, M, L, Q1, Q2, Q3, q, r, s, t a n jsou jak je definováno ve vzorci (la).41. Způsob léčení obezity, diabetů, deprese nebo úzkosti u savce, který zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné soli, solvátu nebo20 fyziologicky funkčního derivátu uvedenému savci.42. Způsob podle nároku 41, kde uvedeným savcem je člověk.43. Způsob léčení obezity, diabetů, deprese nebo úzkosti u savce,25 který zahrnuje podávání účinného množství farmaceutického prostředku obsahujícího sloučeninu podle nároku 1, její farmaceuticky přijatelnou sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát uvedenému savci.···· • · • · • ·- 15644. Způsob podle nároku 43, kde uvedeným savcem je člověk.45. Sloučenina vzorce (la), její sůl, solvát nebo fyziologicky funkční derivát v kombinaci s alespoň jednou látkou zvolenou ze skupiny
- 5 zahrnující prostředek pro léčení diabetů, prostředek pro léčení hypertenze a prostředek pro léčení arteriosklerózy.Zastupuje:
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB0124627.1A GB0124627D0 (en) | 2001-10-15 | 2001-10-15 | Novel compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2004498A3 true CZ2004498A3 (cs) | 2004-07-14 |
Family
ID=9923785
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004499A CZ2004499A3 (cs) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | Laktamový derivátŹ způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek |
CZ2004498A CZ2004498A3 (cs) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | Pyrimidinonové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2004499A CZ2004499A3 (cs) | 2001-10-15 | 2002-10-15 | Laktamový derivátŹ způsob jeho výroby a farmaceutický prostředek |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP1442025B1 (cs) |
JP (2) | JP2005508966A (cs) |
KR (2) | KR20040045833A (cs) |
CN (2) | CN1596247A (cs) |
AT (2) | ATE356119T1 (cs) |
BR (2) | BR0213040A (cs) |
CA (2) | CA2463509A1 (cs) |
CO (2) | CO5580778A2 (cs) |
CZ (2) | CZ2004499A3 (cs) |
DE (2) | DE60217147T2 (cs) |
ES (2) | ES2279009T3 (cs) |
GB (1) | GB0124627D0 (cs) |
HU (2) | HUP0402335A3 (cs) |
IL (2) | IL160872A0 (cs) |
MX (2) | MXPA04003534A (cs) |
NO (2) | NO20041503L (cs) |
NZ (1) | NZ531911A (cs) |
PL (2) | PL370587A1 (cs) |
RU (1) | RU2004110053A (cs) |
WO (2) | WO2003033480A1 (cs) |
ZA (2) | ZA200402672B (cs) |
Families Citing this family (90)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003045918A1 (en) | 2001-11-26 | 2003-06-05 | Schering Corporation | Piperidine-based mch antagonists for treatment of obesity and cns disorders |
CA2468015A1 (en) | 2001-11-27 | 2003-06-05 | Merck & Co., Inc. | 2-aminoquinoline compounds |
DE10238865A1 (de) * | 2002-08-24 | 2004-03-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Neue Carbonsäureamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7351719B2 (en) | 2002-10-31 | 2008-04-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Amide compounds having MCH-antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
EP1618112A1 (en) * | 2003-04-11 | 2006-01-25 | SmithKline Beecham Corporation | Heterocyclic mchr1 antagonists |
US7504412B2 (en) * | 2003-08-15 | 2009-03-17 | Banyu Pharmaceuticals, Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
KR100747042B1 (ko) * | 2003-08-19 | 2007-08-07 | 솔젠트 (주) | 신물질6-메틸-3-펜에틸-3,4-디히드로-1h-큐나졸린-2-티온,이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 미백 효능조성물 |
JP2007509158A (ja) * | 2003-10-23 | 2007-04-12 | グラクソ グループ リミテッド | 肥満、糖尿病、うつ病及び不安を治療するためのmchr1アンタゴニストとしての3−(4−アミノフェニル)チエノピリミド−4−オン誘導体 |
US7592373B2 (en) | 2003-12-23 | 2009-09-22 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Amide compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
CA2555824C (en) * | 2004-02-13 | 2011-06-07 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative |
DE102004010893A1 (de) * | 2004-03-06 | 2005-09-22 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue ß-Ketoamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
US7605176B2 (en) | 2004-03-06 | 2009-10-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | β-ketoamide compounds with MCH antagonistic activity |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
US7524862B2 (en) | 2004-04-14 | 2009-04-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds |
DE102004017934A1 (de) | 2004-04-14 | 2005-11-03 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
WO2006066174A1 (en) | 2004-12-17 | 2006-06-22 | Eli Lilly And Company | Thiazolopyridinone derivates as mch receptor antagonists |
EP1852423A4 (en) * | 2005-02-14 | 2010-10-06 | Banyu Pharma Co Ltd | CRYSTAL OF A 4 (3H) -CHINAZOLINONE DERIVATIVE |
JP5000490B2 (ja) * | 2005-04-28 | 2012-08-15 | 武田薬品工業株式会社 | チエノピリミドン化合物 |
WO2007011286A1 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
KR20080042158A (ko) * | 2005-08-31 | 2008-05-14 | 셀진 코포레이션 | 이소인돌-이미드 화합물과 이를 포함하는 조성물 및 이를이용한 방법 |
AU2006305271B2 (en) * | 2005-10-19 | 2011-11-17 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused heterocyclic derivative, medicinal composition containing the same, and medicinal use thereof |
AR056155A1 (es) | 2005-10-26 | 2007-09-19 | Bristol Myers Squibb Co | Antagonistas del receptor 1 de la hormona de concentracion de melanina no basica |
US7745447B2 (en) | 2005-10-26 | 2010-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted thieno[3,2-D]pyrimidines as non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
JP5193878B2 (ja) | 2005-12-21 | 2013-05-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | Mch−1が媒介する疾患における使用のための新規な置換ピラジノン誘導体 |
US7553836B2 (en) * | 2006-02-06 | 2009-06-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists |
KR20080095877A (ko) | 2006-02-15 | 2008-10-29 | 사노피-아벤티스 | 아자사이클릴-치환된 아릴디하이드로이소퀴놀리논, 이의 제조 방법 및 약제로서 이의 용도 |
EP1987042B1 (en) | 2006-02-15 | 2015-01-21 | Sanofi | Novel amino alcohol-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments |
AU2007214708A1 (en) * | 2006-02-15 | 2007-08-23 | Sanofi-Aventis | Novel azacycly-substituted arylthienopyrimidinones, process for their preparation and their use as medicaments |
BRPI0707836A2 (pt) | 2006-02-15 | 2011-05-10 | Sanofi Aventis | arildiidroisoquinolininas aminoÁlcool substituÍdas, processo para sua preparaÇço e seu uso como medicamento, medicamento e processo para sua produÇço |
WO2007142217A1 (ja) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | 1-フェニルピリドン誘導体 |
JP5225269B2 (ja) * | 2006-06-08 | 2013-07-03 | イーライ リリー アンド カンパニー | 新規なmch受容体アンタゴニスト |
EA015127B1 (ru) * | 2006-06-08 | 2011-06-30 | Эли Лилли Энд Компани | Антагонисты мсн-рецепторов |
BRPI0715160A2 (pt) | 2006-08-08 | 2013-06-11 | Sanofi Aventis | imidazolidina-2,4-dionas substituÍdas por arilamimoaril-alquil-, processo para preparÁ-las, medicamentos compeendendo estes compostos, e seu uso |
EP2121703A4 (en) * | 2006-08-18 | 2011-12-28 | Astrazeneca Ab | THIENOPYRIMIDIN-4-ON- AND THIENOPYRIDAZIN-7-ONDERIVATES AS MCH-RL ANTAGONISTS |
ES2483866T3 (es) | 2006-12-05 | 2014-08-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de diaza-espiro-piridinona sustituidos novedosos para uso en enfermedades mediadas por MCH-1 |
KR20090082484A (ko) | 2006-12-14 | 2009-07-30 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 5-[4-(아제티딘-3-일옥시)-페닐]-2-페닐-5h-티아졸로[5,4-c]피리딘-4-온 유도체 및 mch 수용체 길항제로서의 이들의 용도 |
JP2010515744A (ja) | 2007-01-10 | 2010-05-13 | アルバニー モレキュラー リサーチ, インコーポレイテッド | 5−ピリジノン置換インダゾール |
JP2010525077A (ja) * | 2007-04-25 | 2010-07-22 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | 非塩基性メラニン凝集ホルモン受容体−1アンタゴニスト |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
DK2170930T3 (da) | 2007-06-04 | 2012-11-05 | Synergy Pharmaceuticals Inc | Agonister af guanylatcyclase, anvendelige til behandlingen af gastrointestinale sygdomme, inflammation, cancer og andre sygdomme |
DE102007028925A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenoxyacetalen und den daraus korrespondierenden 2-Phenoxycarbaldehyden |
KR20100044225A (ko) | 2007-07-21 | 2010-04-29 | 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. | 5-피리디논 치환된 인다졸 |
JP5632612B2 (ja) * | 2007-12-05 | 2014-11-26 | あすか製薬株式会社 | ラクタム化合物又はその塩及びppar活性化剤 |
PE20091928A1 (es) * | 2008-05-29 | 2009-12-31 | Bristol Myers Squibb Co | Tienopirimidinas hidroxisustituidas como antagonistas de receptor-1 de hormona concentradora de melanina no basicos |
JP2011522828A (ja) | 2008-06-04 | 2011-08-04 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸障害、炎症、癌、およびその他の障害の治療のために有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
TW201014822A (en) | 2008-07-09 | 2010-04-16 | Sanofi Aventis | Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof |
ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
AU2009307884B2 (en) | 2008-10-22 | 2014-07-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US8329914B2 (en) | 2008-10-31 | 2012-12-11 | Merck Sharp & Dohme Corp | Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
WO2010068601A1 (en) | 2008-12-08 | 2010-06-17 | Sanofi-Aventis | A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof |
CA2689707A1 (en) | 2009-11-16 | 2011-05-16 | Jean-Simon Diallo | Identification of the novel small molecule viral sensitizer vse1 using high-throughput screening |
CN102482312A (zh) | 2009-08-26 | 2012-05-30 | 赛诺菲 | 新颖的杂芳族氟代糖苷结晶水合物、含有这些化合物的药物和它们的用途 |
WO2011106273A1 (en) | 2010-02-25 | 2011-09-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
WO2012036233A1 (ja) * | 2010-09-17 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | メラニン凝集ホルモン受容体アンタゴニスト活性を有する縮合へテロ環誘導体 |
US8796258B2 (en) | 2011-02-25 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents |
EP2683703B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-05-27 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120058A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
EP2683699B1 (de) | 2011-03-08 | 2015-06-24 | Sanofi | Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120050A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8828994B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-09-09 | Sanofi | Di- and tri-substituted oxathiazine derivatives, method for the production thereof, use thereof as medicine and drug containing said derivatives and use thereof |
EP2683704B1 (de) | 2011-03-08 | 2014-12-17 | Sanofi | Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120051A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
WO2012120052A1 (de) | 2011-03-08 | 2012-09-13 | Sanofi | Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
US8871758B2 (en) | 2011-03-08 | 2014-10-28 | Sanofi | Tetrasubstituted oxathiazine derivatives, method for producing them, their use as medicine and drug containing said derivatives and the use thereof |
KR101236188B1 (ko) * | 2011-03-10 | 2013-02-22 | 한국화학연구원 | 신규한 피롤로피리디논 유도체 및 그의 mch 수용체-1 관련 질환에 대한 치료학적 용도 |
HUP1100241A3 (en) | 2011-05-06 | 2013-12-30 | Richter Gedeon Nyrt | Oxetane substituted pyrimidones |
TW201837023A (zh) | 2011-07-01 | 2018-10-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 作為離子通道調節劑之稠合雜環化合物 |
NO3175985T3 (cs) | 2011-07-01 | 2018-04-28 | ||
US20140045746A1 (en) | 2012-08-02 | 2014-02-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
JP2016516004A (ja) | 2013-02-22 | 2016-06-02 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションMerck Sharp & Dohme Corp. | 抗糖尿病二環式化合物 |
EP2970119B1 (en) | 2013-03-14 | 2021-11-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents |
AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
KR102272746B1 (ko) | 2013-06-05 | 2021-07-08 | 보슈 헬스 아일랜드 리미티드 | 구아닐레이트 사이클라제 c의 초순수 작용제, 및 이의 제조 및 사용 방법 |
WO2015051496A1 (en) | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Antidiabetic tricyclic compounds |
EP3152216B1 (de) | 2014-06-05 | 2019-07-24 | Bayer CropScience Aktiengesellschaft | Bicyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel |
WO2017112777A1 (en) | 2015-12-22 | 2017-06-29 | SHY Therapeutics LLC | Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease |
ES2812817T3 (es) * | 2016-08-12 | 2021-03-18 | Bayer Cropscience Ag | Método para la preparación de derivados de 4-sustituido-2,3-dihidro-1-benzofurano mediante la ciclación de sales de 2-(2-diazonio-6-sustituido fenil)-etanol |
US10800773B2 (en) | 2016-09-12 | 2020-10-13 | Integral Health, Inc. | Monocyclic compounds useful as GPR120 modulators |
CA3041038A1 (en) | 2016-09-12 | 2018-03-15 | Numerate, Inc. | Bicyclic compounds useful as gpr120 modulators |
EP3551176A4 (en) | 2016-12-06 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS |
EP3558298A4 (en) | 2016-12-20 | 2020-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ANTIDIABETIC SPIROCHROMAN COMPOUNDS |
KR20200041294A (ko) | 2017-06-21 | 2020-04-21 | 샤이 테라퓨틱스 엘엘씨 | 암, 염증성 질환, 신경발달질환 및 섬유증 질환의 치료를 위하여 Ras 수퍼패밀리와 상호작용하는 화합물 |
UY37907A (es) | 2017-09-29 | 2019-04-30 | Bayer Ag | 3-fenilquinazolin-4 (3h)-onas sustituidas y sus usos |
WO2019063708A1 (en) | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Bayer Aktiengesellschaft | SUBSTITUTED 3-PHENYLQUINAZOLIN-4 (3H) -ONES AND USES THEREOF |
CN110563730B (zh) * | 2019-07-29 | 2022-03-25 | 江苏理工学院 | 高纯度n10-三氟乙酰蝶酸的制备方法 |
CN113651800B (zh) * | 2021-09-07 | 2022-08-19 | 山东铂源药业股份有限公司 | 一种甲磺酸奥希替尼的制备方法 |
US11957759B1 (en) | 2022-09-07 | 2024-04-16 | Arvinas Operations, Inc. | Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL137227B2 (en) * | 1984-03-28 | 1986-05-31 | Univ Lodzki | Process for preparing novel n-/dialkylaminoalkoxyphenyl/-imides of tetrahydrophtalic acids |
IL142649A (en) * | 1996-12-31 | 2004-12-15 | Reddy Research Foundation | Azole derivatives |
WO2001021577A2 (en) * | 1999-09-20 | 2001-03-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Melanin concentrating hormone antagonist |
-
2001
- 2001-10-15 GB GBGB0124627.1A patent/GB0124627D0/en not_active Ceased
-
2002
- 2002-10-15 CA CA002463509A patent/CA2463509A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 ES ES02801693T patent/ES2279009T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 PL PL02370587A patent/PL370587A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 BR BR0213040-8A patent/BR0213040A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 HU HU0402335A patent/HUP0402335A3/hu unknown
- 2002-10-15 RU RU2004110053/04A patent/RU2004110053A/ru not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 IL IL16087202A patent/IL160872A0/xx unknown
- 2002-10-15 MX MXPA04003534A patent/MXPA04003534A/es unknown
- 2002-10-15 AT AT02801692T patent/ATE356119T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 CN CNA028235932A patent/CN1596247A/zh active Pending
- 2002-10-15 MX MXPA04003532A patent/MXPA04003532A/es unknown
- 2002-10-15 DE DE60217147T patent/DE60217147T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 IL IL16107402A patent/IL161074A0/xx unknown
- 2002-10-15 BR BR0213242-7A patent/BR0213242A/pt not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 JP JP2003536220A patent/JP2005508966A/ja active Pending
- 2002-10-15 CA CA002463508A patent/CA2463508A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-15 NZ NZ531911A patent/NZ531911A/en unknown
- 2002-10-15 EP EP02801692A patent/EP1442025B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 EP EP02801693A patent/EP1436267B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 KR KR10-2004-7005546A patent/KR20040045833A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 ES ES02801692T patent/ES2283647T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032740 patent/WO2003033480A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 CN CNA028204522A patent/CN1571774A/zh active Pending
- 2002-10-15 WO PCT/US2002/032739 patent/WO2003033476A1/en active IP Right Grant
- 2002-10-15 CZ CZ2004499A patent/CZ2004499A3/cs unknown
- 2002-10-15 DE DE60218721T patent/DE60218721T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-10-15 HU HU0402346A patent/HUP0402346A2/hu unknown
- 2002-10-15 PL PL02370138A patent/PL370138A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 KR KR1020047005548A patent/KR20050043724A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-10-15 JP JP2003536216A patent/JP2005510487A/ja active Pending
- 2002-10-15 AT AT02801693T patent/ATE349434T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-10-15 CZ CZ2004498A patent/CZ2004498A3/cs unknown
-
2004
- 2004-04-05 ZA ZA200402672A patent/ZA200402672B/en unknown
- 2004-04-13 NO NO20041503A patent/NO20041503L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-13 NO NO20041504A patent/NO20041504L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-04-13 ZA ZA200402814A patent/ZA200402814B/en unknown
- 2004-04-14 CO CO04034243A patent/CO5580778A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-04-14 CO CO04034241A patent/CO5580779A2/es not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2004498A3 (cs) | Pyrimidinonové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
ES2389907T3 (es) | Compuesto de amida heterocíclica y uso del mismo como un inhibidor de MMP-13 | |
US8263772B2 (en) | MCH receptor antagonists | |
JP2006522812A (ja) | 複素環mchr1アンタゴニスト | |
RU2633694C2 (ru) | Дейтерированный фениламинопиримидин и фармацевтическая композиция, содержащая такое соединение | |
CA2633760A1 (en) | Anti-viral compounds | |
AU2009335016A1 (en) | Substituted pyrazolo [3, 4-b] pyridine compounds | |
KR20100049698A (ko) | 바이사이클 피리미디논 및 그 용도 | |
US7034151B2 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
AU2013253541A1 (en) | Quinazolinedione derivative | |
WO2011056739A1 (en) | Compounds and methods | |
JP2013509412A (ja) | 多標的キナーゼ阻害における新規な足場としてのイミダゾピリジン類 | |
FI83871C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom psykofarmaceutiska medel anvaendbara 4,5-dihydro-5-oxo-imidazo (1,5-a)kinazolinderivat. | |
AU2019230859B2 (en) | Oxazino-quinazoline and oxazino-quinazoline type compound, preparation method therefor, and uses thereof | |
US7285557B2 (en) | Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1 | |
KR101941794B1 (ko) | 아미노설포닐계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 | |
CA1318669C (en) | Benzodiazepine compounds and their use as pharmaceuticals | |
AU2002335004A1 (en) | Pyrimidinones as melanin concentrating hormone receptor 1 | |
Anwar et al. | The behaviour of 4-alkoxy methylene-2-phenyl-4H-oxazol-5-one and 4-dimethyl amino methylene-2-phenyl-4H-oxazol-5-one toward nitrogen nucleophiles under microwave heating | |
ES2831853T3 (es) | Compuestos para tratar los trastornos sensibles a la regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT1A | |
JPS59141580A (ja) | インド−ル誘導体 | |
WO1994003439A1 (en) | Antiproliferative tricyclic compounds | |
Hassan et al. | New routes to pyrano [2, 3-d] pyrimidine derivatives from β-enamino nitrile and phosgene iminium chloride | |
MX2008008161A (en) | Anti-viral compounds |