ES2831853T3 - Compuestos para tratar los trastornos sensibles a la regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT1A - Google Patents

Compuestos para tratar los trastornos sensibles a la regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT1A Download PDF

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Abstract

Compuesto según la fórmula (I): **(Ver fórmula)** o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que: - X representa Cl o F; - Y representa O, S o NH, en particular O o S; y - Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, arilo o heteroarilo fusionado con heterocicloalquilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o varios, preferentemente uno o dos, grupos seleccionados de entre: halo, -OR1, -NR2R3, -NR4COR5, -NR6C(O)OR7,-SR8,-S(O)R9, -SO2R10, -SO2NR11R12, -OCOR13, , -CO2R14, -CONR15R16, -OCO2R17,-OCONR18R19, -COR20, -CF3, nitro (-NO2), ciano (-CN), un grupo que consiste en grupo alquilo -(C1-C5), preferentemente metilo, pirazol y pirrolidina; con R1 a R20 que son, independientemente unos de otros, H, metilo o etilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Compuestos para tratar los trastornos sensibles a la regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT1A
Los receptores de serotonina 5-HTia se expresan ampliamente en el sistema nervioso central y constituyen dianas atractivas para trastornos que implican la función serotoninérgica. En efecto, los agonistas de 5-hT iA pueden resultar útiles para el tratamiento de varios trastornos del sistema nervioso central (Albert et al., 2014; Celada et al., 2013; McCreary y Newman-Tancredi, 2015; Ohno et al., 2015). Aunque se han reivindicado un número muy elevado de compuestos como presentando propiedades agonistas de los receptores del subtipo 5-HT1A, sólo dos se encuentran disponibles clínicamente (es decir, buspirona: en Europa y Estados Unidos, y tandospirona: en Japón). Sin embargo, estos dos compuestos pertenecen a la misma familia química (es decir, arilpiperazina) y presentan perfiles farmacológicos relativamente similares.
En efecto, se comportan como agonistas parciales en receptores 5-HTiA y no activan totalmente los receptores, incluso al administrarlos a dosis elevadas (Hamik et al., 1990; Pauwels et al., 1993; Prinssen et al., 2002). La propiedad de agonista parcial de dichos compuestos es probablemente un factor limitante a nivel terapéutico. En efecto, una eficacia agonista elevada no resulta necesaria para la actividad en diversos modelos de actividad terapéutica, incluyendo propiedades de tipo antidepresivo (Forced Swim Test) (Koek et al., 2001), reversión de la catalepsia inducida por neurolépticos (Prinssen et al., 2002) e inhibición de las discinesias inducidas por L-DOPA (Iderberg et al., 2015).
Dado el gran potencial terapéutico de los compuestos con actividad agonista de los receptores 5-HTiAy la ausencia de fármacos cuya eficacia se aproxime a la de la serotonina, resulta altamente deseable la identificación de nuevas estructuras con propiedades agonistas de 5-HT1A superiores a la de los ligandos conocidos.
El solicitante ha descubierto que varios compuestos de fórmula (I) interactúan con alta afinidad en los receptores serotoninérgicos del subtipo 5-HT1A, en los que se comportan como agonistas selectivos de eficacia elevada. De esta manera, los compuestos de la invención resultan potencialmente útiles para tratar trastornos sensibles a la regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT1A. El campo de aplicación de la presente invención se refiere al tratamiento y/o a la prevención de la depresión; al tratamiento y/o a la prevención de trastornos depresivos mayores; al tratamiento y/o a la prevención de ansiedad; el tratamiento y/o a la prevención de la depresión bipolar.
Además, se han mostrado que agonistas del receptor 5-hidroxitriptamina 5-HT1A de la serotonina mejoran y/o bloquean algunos aspectos de los trastornos del movimiento, tales como los efectos secundarios extrapiramidales asociados al tratamiento con neurolépticos y la discinesia que aparece en la terapia a largo plazo con levodopa en la enfermedad de Parkinson.
La técnica anterior más próxima está representada por compuestos del tipo piridín-2-ilmetilamina (documento n° WO 98/22459) correspondientes a la fórmula general siguiente:
Figure imgf000002_0001
En la que X representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) o un átomo de nitrógeno; Y representa un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno (CH) o un átomo de nitrógeno; A representa un radical metilo, fluorometilo, ciano, hidroxilo o metoxi o un átomo de cloro o flúor, con la condición de que, en el caso de que A sea un radical metilo (CH3 y X e Y representan simultáneamente un átomo de carbono unido a un átomo de hidrógeno; B representa necesariamente un átomo de cloro; B representa un átomo de cloro o un átomo de flúor; D representa un átomo de hidrógeno, un átomo de cloro, un átomo de flúor, un grupo ciano o un grupo trifluorometilo; E representa un átomo de hidrógeno, flúor o cloro. Vacher B et al. describen una serie de derivados 2-piridinilmetilamina sustituidos en posición 6 como nuevos agonistas selectivos de alta afinidad en los receptores 5-HT1A (Journal of Medicinal Chemistry, American Chemical Society, US, vol. 41, n° 25, 1998, páginas 5070-83).
Los compuestos de la invención, tales como los reivindicados en el documento n° WO 98/22459, presentan afinidad para receptores 5-HT1A, según miden los valores de Ki derivados de experimentos de unión de ligandos radioactivos. Sin embargo, algunos de los compuestos de la invención poseen una afinidad en los receptores 5-HT1A que es un orden de magnitud superior a F13640 (befiradol). Además, de forma totalmente inesperada, las modificaciones estructurales introducidas en los compuestos de la invención les proporcionan una eficacia agonista, según se mide en los valores de Emax de un ensayo de activación celular, que es superior a la de los compuestos indicados en el documento n° WO 98/22459. De esta manera, se muestra, in vitro, que la capacidad de varios compuestos de la invención de activar un complejo proteico efector es superior a la del agonista más eficaz indicado en el documento de patente n° WO 98/22459 (befiradol), ver la tabla 1. Los compuestos (I) muestran además una selectividad excepcionalmente elevada (proporción Ki superior a 1000 veces) con respecto, en particular, a los receptores de dopamina D2 y los receptores adrenérgicos del subtipo alfal. Dicha selectividad constituye una gran ventaja, ya que significa que los compuestos evitarán inducir efectos (centrales y periféricos) asociados a la activación o inhibición de dichos receptores.
De esta manera, el interés principal de los compuestos de la invención radican en su capacidad particular de activar de manera muy eficaz y/o altamente selectiva los receptores del subtipo 5-HTia; esta propiedad resulta ventajosa, ya que abre nuevas perspectivas terapéuticas en la medicina clínica humana en campos en los que existe una gran necesidad terapéutica y para los que los agonistas de 5-HTia clínicamente disponibles no resultan eficaces, por ejemplo el tratamiento de trastornos depresivos y trastornos del movimiento. Tal como se utiliza en la presente memoria, la expresión “trastorno del movimiento” se refiere a una afección del sistema nervioso que afecta a la capacidad voluntaria de producir y/o controlar los movimientos o posturas del cuerpo. A título de ejemplos, se mencionan la discinesia, la acinesia, la bradicinesia, la discinesia tardía, la discinesia inducida por terapia de sustitución de la dopamina, la discinesia inducida por levodopa, la ataxia, la acatisia, la distonía, el temblor esencial, la mioclonía, la corea, el balismo, la atetosis y los tics. Los trastornos del movimiento asimismo pueden referirse a la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington, el síndrome de Tourette, el síndrome de Rett, la enfermedad de Wilson, la enfermedad de Machado-Joseph y el síndrome de piernas inquietas.
De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un nuevo compuesto representado mediante la fórmula general (I):
Figure imgf000003_0001
o una sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en la que:
• X representa Cl o F,
• Y representa O, S, o NH, en particular O o S, más particularmente O y
• Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, arilo o heteroarilo fusionado con heterocicloalquilo, sustituyendo opcionalmente dicho grupo con uno o varios, preferentemente uno o dos, grupos seleccionados de entre:
halo, preferentemente F o Cl, -ORi, -NR2R3, -NR4COR5, -NR6C(O)OR7, -SR8, -S(O)R9, -SO2Ri 0, -SO2NRh R12, -OCOR13, , -CO2R14, -CONR15R16, -OCO2R17, -OCONR18R19, -COR20, -CF3, nitro (-NO2), ciano (-CN) o un grupo que consiste en grupo -(C1C6), preferentemente metilo, pirazol y pirrolidina, en el que R1 a R20 son, independientemente unos de otros, H, metilo o etilo.
El término “arilo”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo hidrocarburo aromático que comprende preferentemente 6 a 10 átomos de carbono y que comprende uno o más anillos fusionados, tales como, por ejemplo, un grupo fenilo o naftilo. Un arilo es un grupo o sustituyente funcional derivado de un anillo aromático, habitualmente un hidrocarburo aromático, siendo fenilo, naftilo, tienilo o indolilo, por ejemplo. Un grupo arilo simple es fenilo, C6H5; deriva de benceno. El grupo tolilo, CH3C6H4, deriva de tolueno (metilbenceno). El grupo xililo, (CH3)2C6H3, deriva de xileno (dimetilbenceno), mientras que el grupo naftilo, C10H7, deriva de naftaleno.
El término “heteroarilo” tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un hidrocarburo monociclo o biciclo (es decir, que comprende dos anillos fusionados) aromático, presentando cada ciclo 5 o 6 elementos, especialmente 6 elementos, y 1 a 4, especialmente 1 o 2 átomos de carbono, habiendo sido sustituidos cada uno por un átomo de nitrógeno u oxígeno, especialmente un átomo de nitrógeno. Un heteroarilo puede ser, destacablemente, tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, oxindol, isoxazol, tiazol, isotiazol, triazoles (1,2,3-triazol y 1,2,4-triazol), benzofurano, indol, benzotiofeno, bencimidazol, indazol, benzoxazol, bencisoxazol, benzotiazol, bencisotiazol, 2-hidroxibencimidazol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, quinazolina, etc. En particular, el heteroarilo es indol, piridina, pirimidina, piridazina y pirazina.
El término “heterocidoalquilo” tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un anillo hidrocarburo saturado con 5 a 7 elementos, en el que uno o más, ventajosamente uno o dos, átomos de carbono han sido sustituidos, cada uno, por un heteroátomo, tal como átomos de azufre, nitrógeno u oxígeno. Puede ser, en particular, un grupo 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranilo, piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo, preferentemente un grupo 1,4-dioxanilo o pirrolidinilo.
La expresión “arilo fusionado con heterocicloalquilo”, tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un grupo arilo fusionado con un grupo heterocicloalquilo. Por ejemplo, el arilo fusionado con heterocicloalquilo puede ser 1,4-benzodioxanilo.
En una forma de realización preferida, Ar comprende 6 átomos de carbono y es un fenilo, un fenilo sustituido e Y es O.
En una forma de realización preferida, Ar es un fenilo sustituido con -NR4COR5, en el que R4 y R5 son H o alquilo C1-C6, particularmente metilo.
En una forma de realización preferida, Ar es un fenilo sustituido con un halógeno, particularmente un F o un Cl, particularmente un F.
En una forma de realización preferida, Ar es un fenilo sustituido con O-Me.
En otra forma de realización preferida, Ar es un heteroarilo y es una piridina, particularmente una piridina sustituida, o una pirazina.
En el caso de que Ar sea una piridina, en una forma de realización preferida la piridina está sustituida con una pirrolidina. En una forma de realización preferida, Ar está sustituido con uno o más, preferentemente uno o dos grupos seleccionados de entre el grupo que consiste en halógeno, -OR1, -NR2R3, -NR4COR5,-SR8, en los que R1, R2, R3, R4, R5 y R8 son H, metilo o etilo.
En una forma de realización preferida, Ar es un grupo fenilo o naftilo.
En una forma de realización, Ar es un grupo heteroarilo seleccionado de entre el grupo que consiste en pirazol, indol, piridina, pirimidina, piridazina y pirazina. En particular, Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en piridina, pirimidina, piridazina y pirazina.
En una forma de realización, Ar es un heterocicloalquilo seleccionado de entre el grupo que consiste en 1,4-dioxanilo y pirrolidinilo.
En una forma de realización, Ar es un arilo fusionado con heterocicloalquilo y es 1,4-benzodioxanilo.
El propósito del segundo aspecto de la invención es un compuesto de fórmula (I) según la invención para la utilización como fármaco, y una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) según la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención se refiere además a sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables de compuesto de fórmula (I), así como composiciones farmacéuticas que las contienen, y a la utilización de las mismas como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del sistema nervioso central.
Entre los ejemplos de afecciones, enfermedades o trastornos neurológicos o psiquiátricos según la invención se incluyen depresión mayor, trastornos depresivos, ansiedad y depresión bipolar.
La invención se refiere además a sales solubles en agua farmacéuticamente aceptables de compuesto de fórmula (I), así como composiciones farmacéuticas que las contienen, y a la utilización de las mismas como medicamento para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del movimiento.
En una forma de realización, entre los trastornos del movimiento pueden tratarse y/o prevenirse según la invención se incluyen trastornos del movimiento, tales como discinesia, acinesia, bradicinesia, discinesia tardía, discinesia inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia inducida por levodopa, ataxia, acatisia, distonía, temblor esencial, mioclonía, corea, balismo, atetosis y tics.
En particular, el objetivo de la presente invención es utilizar un compuesto de fórmula (I) según la invención o una composición según la invención, para la preparación de una composición farmacéutica destinada al tratamiento y/o a la prevención de trastornos neuropsiquiátricos, tales como depresión, depresión mayor, trastornos depresivos, ansiedad y depresión bipolar.
En una forma de realización preferida, el trastorno neurológico y neuropsiquiátrico es la depresión mayor.
En una forma de realización preferida, el trastorno neurológico y neuropsiquiátrico es un trastorno del movimiento seleccionado de entre el grupo que consiste en discinesia, particularmente discinesia inducida por L-DOPA, acinesia, bradicinesia, discinesia tardía, discinesia inducida por terapia de reemplazo de dopamina, discinesia inducida por levodopa, ataxia, acatisia, distonía, temblor esencial, mioclonía, corea, balismo, atetosis y tics, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, síndrome de Tourette, síndrome de Rett, enfermedad de Wilson, enfermedad de Machado-Joseph y síndrome de piernas inquietas.
En una forma de realización preferida, el trastorno neurológico y neuropsiquiátrico es la ansiedad.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de la depresión, particularmente la depresión mayor.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de trastornos depresivos.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de trastornos del movimiento.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de la depresión mayor de tipo bipolar según DSM IV, particularmente un trastorno de depresión mayor recurrente.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de depresión mayor con gravedad evaluada con una puntuación superior a 26 en la escala HAMD (escala de depresión de Hamilton) o con una puntuación superior a 35 en la escala MADRS (escala de evaluación de la depresión de Montgomery y Asberg).
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de discinesia inducida por L-DOPA.
En otra forma de realización, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I) para su utilización como fármaco destinado al tratamiento y/o a la prevención de la ansiedad.
La invención se refiere además a un método para el tratamiento de afecciones, enfermedades o trastornos neurológicos o psiquiátricos, que consiste en la administración en un paciente que requiere el tratamiento con un compuesto de fórmula (I) en una cantidad terapéuticamente eficaz.
Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse mediante la reacción de una cianohidrina (II) con una amina apropiada (IIb), o sus sales, en presencia de cianoborohidruro sódico como agente reductor y opcionalmente una base según la vía de síntesis general (figura 2A, esquema 1).
En la primera etapa, la 4-piperidona disponible comercialmente se acila mediante el derivado apropiado (Va) en presencia de trietilamina. A continuación, una reacción de Darzens entre los derivados benzoilpiperidín-4-ona (Iva) obtenidos y un haluro de acetonitrilo (A. Jonczyk, Tetrahedron Lett. 23, 2395-96, 1972) proporciona los cianoepóxidos (IIIa) correspondientes. El epóxido (IIIa) se somete a una reacción de apertura de anillos regioselectiva con complejo de fluoruro de hidrógeno-piridina (Vacher B. J. Med. Chem. 42, 1648- 1660, 1999; Suga H. Tetrahedron 46 (12) 4247-4254, 1990), proporcionando las cianohidrinas de fórmula IIa.
Los compuestos de fórmula (I) pueden purificarse según uno o más métodos seleccionados de técnicas cromatográficas de cristalización y/o fase líquida. A continuación, pueden, en caso de que se desee, salificarse utilizando un ácido mineral u orgánico farmacéuticamente aceptable.
La vía de síntesis general para la preparación de compuesto cianohidrina se ilustra en la figura 2B, esquema 2 (preparación de cianohidrina IIa) y se detalla en la parte de ejemplos de la presente invención.
El compuesto amina (IIb) puede sintetizarse, mientras que algunos se encuentran disponibles comercialmente.
Los compuestos amina (Iib) siguientes se encuentran disponibles comercialmente.
2-fenoxietanamina (IIb-1)
N-[3-(2-aminoetoxi)fenil]acetamida (IIb-2)
2-(3-clorofenoxi)etanamina (IIb-3)
2-(3-fluorofenoxi)etanamina (IIb-4)
2-(2-metoxifenoxi)etanamina (IIb-5)
2-(3-metoxifenoxi)etanamina (IIb-6)
2-(4-metoxifenoxi)etanamina (IIb-7)
2-[2-(metilsulfanil)fenoxi]etanamina (IIb-8)
2-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-6-iloxi)etanamina (IIb-9)
2-(quinolin-8-iloxi)etanamina (IIb-10)
2-(piridín-2-iloxi)etanamina (IIb-11)
2-(piridín-3-iloxi)etanamina (IIb-12)
2-(piridín-4-iloxi)etanamina (IIb-13)
2-[(5-metilpiridín-2-il)oxi]etanamina (IIb-14)
2-[(5-doropiridín-2-il)oxi]etanamina (lIb-15)
2-[(3-metoxipiridín-2-il)oxi]etanamina (IIb-16)
2-{[4-(trifluorometil)piridín-2-il]oxi}etanamina (IIb-17)
2-(pirimidín-2-iloxi)etanamina (IIb-18)
2-(pirimidín-4-iloxi)etanamina (IIb-19)
2-[(5-metilpirimidín-2-il)oxi]etanamina (IIb-20)
2-(piridazín-3-iloxi)etanamina (IIb-21)
2-(piridín-2-ilsulfanil)etanamina (IIb-22)
2-[(3-metoxifenil)sulfanil]etanamina (IIb-23)
2- ((1H-indol-4-il)oxi)etanamina (IIb-24)
3- (2-aminoetoxi)-N,N-dimetilanilina (Ilb-25)
2- (3-(trifluorometil)fenoxi)etanamina (IIb-26)
3- (2-aminoetoxi)benzamida (IIb-27)
2- (2-aminoetoxi)benzamida (IIb-28)
N1-feniletano-1,2-diamina (IIb-29)
N1-(piridín-2-il)etano-1,2-diamina (IIb-30)
3- (piridín-2-il)propán-1-amina (IIb-31)
4- (2-aminoetoxi)indolín-2-ona (IIb-32)
2- (indolín-4-iloxi)etanamina (IIb-33)
3- fenilpropán-1-amina (IIb-34)
2-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)oxi)etanamina (IIb-35)
2-(2-fluorofenoxi)etanamina (IIb-36)
2-(2-dorofenoxi)etanamina(Nb-37)
2-(m-toliloxi)etanamina (IIb-38)
2-(4-fluorofenoxi)etanamina (IIb-39)
2-(4-dorofenoxi)etanamina(Nb-40)
2-((6-metoxipiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-41)
2-((5-metoxipiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-42)
2-((5-fluoropiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-43)
2-((4-fluoropiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-44)
2-((6-(trifluorometil)piridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-45)
2-((6-doropiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-46)
2-((6-metilpiridín-2-il)oxi)etanamina (IIb-47)
La preparación de compuestos amina (lib) puede llevarse a cabo según diferentes vías, conduciendo a tres tipos de compuestos amina: IIb, IIb-A, IIb-B, IIb-C, IIb-D, IIb-E y IIb-F.
La preparación de compuestos amina IIb-A puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2C, esquema 3.
Se disolvió el fenol apropiado (1.0 eq., 3.125 mmoles) en N,N-dimetilformamida (8.5 ml) a temperatura ambiente, se añadió hidruro sódico de una vez (1.1 eq., 3.44 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió gota a gota bromuro de 2-Boc-aminoetilo (1.1 eq., 3.44 mmoles) en N,N-dimetilformamida (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 48 h. Tras agitar, la mezcla se desactivó con solución hipersalina, se diluyó con sal de Rochelle, la solución acuosa se extrajo con acetato de etilo, las capas orgánicas se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (éter dietílico/diclorometano/metanol, 2:7:1), proporcionando un producto puro en forma de un aceite amarillo (rendimiento: 27-31%). El producto apropiado de fórmula Boc-IIb-A (0.83 mmoles) se vertió en ácido clorhídrico 0.1 M en acetato de etilo (15 ml) y se agitó durante 24 h. A continuación, la mezcla se filtró, proporcionando hidrocloruro puro en forma de un sólido blanco (rendimiento=78-95%).
La preparación de compuestos amina IIb-B puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2D, esquema 4.
Se disolvió carbamato de terc-butil-2-hidroxietilo (0.95 eq., 8.33 mmoles) en THF (20 ml), enfriado a 0°C, y después se añadió de una vez hidruro sódico (0.95 eq., 8.33 mimóles, dispersión al 60%). La mezcla se sacó del baño de hielo y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la mezcla se enfrió nuevamente en un baño de hielo, se añadió en partes el derivado halógeno apropiado (1.0 eq., 8.77 mmoles) durante 5 minutos y la mezcla se dejó que se calentase hasta la TA bajo agitación durante 20 horas. A continuación, la mezcla se enfrió a 0°C, se desactivó con cloruro amónico (solución aq., saturada); la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando producto en bruto (fórmula Boc-IIb-B) y después se utilizaron en la reacción siguiente sin purificación adicional. El producto apropiado de fórmula Boc-IIb-B (0.83 mmoles) se vertió en ácido clorhídrico 0.1 M en acetato de etilo (15 ml) y se agitó durante 24 horas. A continuación, la mezcla se filtró, proporcionando hidrocloruro puro en forma de un sólido blanco (rendimiento total: 31-69%).
La preparación de compuestos amina IIb-C puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2E, esquema 5.
Se disolvió carbamato de terc-butil-2-hidroxietilo (0.9 eq., 26.09 mmoles) en THF (40 ml), enfriado a 0°C, y después se añadió de una vez hidruro sódico (0.9 eq., 26.09 mmoles, dispersión al 60%). La mezcla se sacó del baño de hielo y se dejó bajo agitación a temperatura ambiente durante 15 minutos. A continuación, la mezcla se añadió en partes a solución fría de derivado de halógeno apropiado en THF (10 ml) y se dejó que se calentase hasta la TA bajo agitación durante 20 horas. La mezcla resultante se enfrió a 0°C, se desactivó con cloruro amónico (solución aq., saturada); la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío, proporcionando producto en bruto (fórmula 1-Boc-IIb-C) y después se utilizaron en la reacción siguiente sin purificación adicional. El producto apropiado de fórmula Boc-IIb-C (0.83 mmoles) se vertió en ácido clorhídrico 0.1 M en acetato de etilo (15 ml) y se sometió a agitación durante 24-48 horas. A continuación, la mezcla se filtró, proporcionando hidrocloruro puro en forma de un sólido blanco (rendimiento total: 31-69%).
La preparación de compuestos amina IIb-D puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2H, esquema 8.
Se disolvió carbamato de terc-butil-2-hidroxietilo (1.0 eq., 16.26 mmoles) en THF (60 ml) a temperatura ambiente; se añadió fenol apropiado (1 eq., 16.26 mmoles), seguido de trifenilfosfina (1 eq., 16.26 mmoles). La mezcla se enfrió a 0°C, seguido de la adición gota a gota de DIAD (1 eq., 16.26 mmoles) durante 10 minutos. A continuación, se dejó que la mezcla se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas. Después de dicho tiempo, la mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 24 horas adicionales. La mezcla resultante se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó mediante cromatografía flash (diclorometano/metanol 98:2 y después hexano/éter dietílico/acetato de etilo, 5:2:3), proporcionando producto puro en forma de un aceite amarillo pálido (rendimiento: 25%). El producto apropiado de fórmula Boc-IIb-D (1.45 mmoles) se vertió en ácido clorhídrico 1 M en acetato de etilo (25 ml) y se sometió a agitación durante 16 h. A continuación, la mezcla se filtró, proporcionando hidrocloruro puro en forma de un sólido blanco-rosa (rendimiento: 65%).
La preparación de compuesto amina IIb-E puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2I, esquema 9.
A una solución de 1,2-dibromoetano (5.0 eq., 23.93 mmoles) y carbonato potásico (5.0 eq., 23.93 mmoles) en acetona, se le añadió gota a gota (3-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo. La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 48 h. Después de este tiempo, la mezcla resultante se concentró al vacío y seguidamente se desactivó con solución hipersalina. La capa acuosa se extrajo con diclorometano; se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en producto en bruto. La purificación mediante cromatografía flash (hexano/acetato de etilo, 9:1) proporcionó producto puro en forma de un sólido beis (53%). A continuación, el (3-(2-bromoetoxi)fenil)carbamato de terc-butilo obtenido (1 eq., 2.03 mmoles) se añadió a una solución de hidruro sódico (1.2 eq., 2.44 mmoles) en THF (13 ml) y se agitó a 0°C durante 30 minutos. A continuación, se añadió gota a gota yoduro de metilo (1.2 eq., 2.44 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó hasta la temperatura ambiente y se agitó adicionalmente durante 1 h. Después de este tiempo, la mezcla resultante se concentró al vacío y seguidamente se desactivó con agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron, proporcionando producto en bruto (Br-IIb-E) y después se utilizaron en la reacción siguiente sin purificación adicional (rendimiento: 94%). El (3-(2-bromoetoxi)fenil)(metil)carbamato de terc-butilo (1 eq., 2.02 mmoles) (Br-IIb-E) se disolvió en DMF seco y se añadió gota a gota a una solución de ftalimida potásica (1.1 eq., 2.23 mmoles) y éter 18-corona-6 (0.03 eq., 0.061 mmoles) en DMF seco. La mezcla se sometió a agitación durante 3 h a 50°C. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se vertió en agua (16 ml), se sometió a agitación durante 1 h; se separó el precipitado mediante filtración, se lavó con agua y se secó al aire, proporcionando derivado de ftalimida (rendimiento: 82%). La mezcla de derivado de ftalimida (1 eq., 1.634 mmoles); se añadió MeNH2 al 40% (16 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó a 50°C durante 2 h. A continuación, la mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se añadió una solución de KOH al 10% (16 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 1 h adicional. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se refrigeró durante la noche; se enjuagó el aceite obtenido con agua y se secó al vacío, obteniendo el producto en bruto. La purificación mediante cromatografía flash (diclorometano/metanol/amonio, 9:1:01) proporcionó producto puro en forma de un sólido incoloro (IIb-E) (88%).
La preparación de compuestos amina IIb-F puede llevarse a cabo según la vía de síntesis general ilustrada en la figura 2j , esquema 10.
En un tubo de microondas, se introdujo 2,6-difluoropiridina (1 eq., 5.47 mmoles) y se enfrió a 0°C y después se añadió gota a gota una solución 2 M de amina (o amida) apropiada en THF (1.5 eq., 8.21 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 150°C durante 20 min en el reactor de microondas. Se añadió agua y la mezcla se extrajo con acetato de etilo; se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron, proporcionando producto en bruto (Pre-IIb-F) y después se utilizaron en la reacción siguiente sin purificación adicional (rendimiento: 70-84%). La 6-fluoro-piridín-2-amina apropiada obtenida (Pre-IIb-F) (1 eq., 1.77 mmoles) se añadió gota a gota a una solución de 2-aminoetanol (3 eq., 5.32 mmoles) e hidruro sódico (3 eq., 5.32 mmoles) en 1,4-dioxano seco. La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 20 min en el reactor de microondas. A continuación, la mezcla resultante se concentró al vacío y seguidamente se desactivó con solución hipersalina. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo; se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico; la mezcla en bruto se purificó mediante cromatografía de columna de gel de sílice utilizando cloroformo/metanol/amonio 9:1:01 como eluyente (rendimiento: 65-82%).
Compuestos intermedios:
Materiales de partida de fórmula IVa:
IVa-1
1-(3,4-Diclorobenzoil)piperidín-4-ona
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 3,4-diclorobenzoilo.
RMN 1H (300MHz, CDCla) 8: 7.58 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 3.86 (br. s., 4 H), 2.51 (br. s., 4 H)
EM: 272 [M+H+].
IVa-2
1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)piperidín-4-ona
Se preparó el compuesto del título partiendo de cloruro de 3-cloro-4-fluorobenzoilo.
RMN 1H (300MHz, CDCla) 8: 7.56 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.37 (ddd, J = 2.2, 4.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 3.87 (br. s., 4 H), 2.51 (br. s., 4 H)
RMN 19F (282MHz, CDCta) 8: -111.50 (s, 1F)
EM: 256 [M+H+].
Materiales de partida de fórmula IIIa:
IIIa-1
6-(3,4-Diclorobenzoil)-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-2-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IVa-1).
RMN 1H (300MHz, CDCta) 8: 7.59 - 7.45 (m, 2 H), 7.31 - 7.19 (m, 1 H), 4.44 - 4.15 (m, 1 H), 3.82 - 3.49 (m, 3 H), 3.41 (s, 1 H), 1.99 - 1.37 (m, 4 H)
RMN 13C (75MHz, CDCta) 8: 168.2, 134.9, 134.6, 133.2, 130.8, 129.2, 126.3, 115.2, 63.1, 60.4, 47.1, 21.0, 14.2 EM: 311 [M+H+].
IIIa-2
6-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-1-oxa-6-azaspiro[2.5]octano-2-carbonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IVa-2).
RMN 1H (300MHz, CDCI3) 5: 7.52 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.14 (m, 1 H), 4.35 - 3.70 (m, 2 H), 3.67 - 3.49 (m, 2 H), 3.41 (s, 1 H), 2.20 - 1.69 (m, 4 H)
EM: 295 [M+H+].
Materiales de partida de fórmula IIa:
IIa-1
2-(1-(3,4-Didorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIIa-1)
RMN 1H (300MHz, CDCh) 5: 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 7.26 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.65 (br. s., 2 H), 4.39 (s, 2 H), 4.19 (br. s., 1 H), 4.29 -4.05 (m, 1 H), 3.76 -2.96 (m, 3 H), 3.49 (s, 3 H), 2.21 -1.57 (m, 4 H).
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 5: -170.77 (s, 1F)
EM: 330 [M+H+].
IIa-2
2-(1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)-2-hidroxiacetonitrilo
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIIa-2)
RMN 1H (300MHz, CDCh) 8:7.49 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.27 (m, 1 H), 7.24 - 7.17 (m, 1 H), 4.65 (br. s., 1 H), 4.40 (d, J = 12.6 Hz, 1 H), 3.75 (br. s., 1 H), 3.51 -3.03 (m, 2 H), 2.19 -1.65 (m, 4 H)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 5: 168.5, 159.1, 132.0, 129.8, 127.1, 121.8, 117.0, 116.6, 94.5, 92.1, 66.9, 66.5 EM: 315 [M+H+].
Materiales de partida de fórmula IIb-A, B, C, D, E y F.
Materiales de partida de fórmula IIb-A:
• Materiales de partida de fórmula Boc-IIb-A.
Boc-IIb-A-1
[2-(Piridazín-4-iloxi)etil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de piridazín-4-ol.
RMN 1H (300MHz, CDCls) 5: 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J = 3.2, 7.8 Hz, 1 H), 4.13 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.53 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 1.42 (s, 9 H).
EM: 240 [M+H+]
Boc-IIb-A-2
[2-(Pirimidín-5-iloxi)etil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de pirimidín-5-ol.
RMN 1H (300MHz, CDCls) 5: 8.86 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 4.13 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.57 (q, J = 5.4 Hz, 2 H), 1.85 -1.71 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H).
EM: 240 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula IIb-A.
IIb-A-1
Hidrocloruro de 2-(piridazín-4-iloxi)etanamina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-A-1).
RMN 1H (300MHz, DMSO-da) 8: 8.69 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 8.43 (br. s., 3 H), 8.24 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 6.88 (dd, J = 3.2, 7.6 Hz, 1 H), 4.51 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 3.34 - 3.22 (m, 2 H).
EM: 140 [M+H+]
IIb-A-2
Hidrocloruro de 2-(pirimidín-5-iloxi)etanamina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-A-2).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 9.09 (s, 1 H), 8.92 (br. s., 2 H), 4.55 (t, J = 4.0 Hz, 2 H), 3.48 (br. s., 2 H) protones de NH no detectados
EM: 140 [M+H+]
Materiales de partida de fórmula IIb-B:
• Materiales de partida de fórmula Boc-IIb-B.
Boc-lIb-B-1
{2-[(6-Fluoropiridín-2-il)oxi]etil}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de 2,6-difluoropiridina.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.65 (q, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.36 - 4.28 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H).
EM: 257 [M+H+]
Boc-IIb-B-2
[2-(Pirazín-2-iloxi)etil]carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de 2-bromopirazina.
EM: 240 [M+H+]
Boc-IIb-B-3
(2-((4-Metoxipiridín-2-il)oxi)etil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de 2-fluoro-4-metoxipiridina.
EM: 269 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula IIb-B.
IIb-B-1
Hidrocloruro de 2-[(6-fluoropiridín-2-il)oxi]etanamina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-B-1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8.28 (br. s., 3 H), 7.96 - 7.86 (m, 1 H), 6.76 (dt, J = 2.1, 7.6 Hz, 2 H), 4.42 - 4.35 (m, 2 H), 3.18 (t, J = 5.4 Hz, 2 H).
EM: 157 [M+H+]
IIb-B-2
Hidrocloruro de 2-(pirazín-2-iloxi)etanamina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-B-2).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-da) 8: 8.27 (s, 1 H), 8.17 (s, 2 H), 4.21 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 2.87 (t, J = 5.9 Hz, 2 H). EM: 240 [M+H+]
IIb-B-3:
2-((4-metoxipiridín-2-il)oxi)etanamina
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (Boc-IIb-B-3).
RMN 1H (300MHz, CDCla) 8: 7.77 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 4.25 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.00 (s, 2 H)
EM: 169 [M+H+]
Materiales de partida de fórmula IIb-C:
• Materiales de partida de fórmula Boc-IIb-C.
1-Boc-IIb-C-1
{2-[(6-Fluoropiridín-2-il)oxi]etil}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de 2,6-difluoropiridina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8: 7.65 (q, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.60 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1 H), 4.36 -4.28 (m, 2 H), 3.51 (q, J = 5.2 Hz, 2 H), 1.44 (s, 9 H). EM: 257 [M+H+]
1-Boc-IIb-C-2
{2-[(6-Fluoro-5-metilpiridín-2-il)oxi]etil}carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de 2,6-difluoro-3-metilpiridina.
EM: 271 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula Boc-IIb-C.
Aminas de partida de fórmula C; disponibles comercialmente:
Pirrolidina (C-1)
Pirazol (C-2)
N-metilmetanamina (C-3)
N-etiletanamina (C-4)
N-metil-1-fenilmetanamina (C-5)
Boc-IIb-C-1
(2-{[6-(Pirrolidín-1-il)piridín-2-il]oxi}etil)carbamato de terc-butilo
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (1 -Boc-IIb-C-1) y (C-1).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 9.7 Hz, 2 H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.44 -3.35 (m, 6 H), 2.02 - 1.94 (m, 4 H), 1.42 (s, 9 H), 1.28 (s, 1 H).
EM: 308 [M+H+]
Boc-IIb-C-2
(2-{[6-(1H-P¡razol-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l]ox¡}et¡l)carbamato de ferc-but¡lo
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (1 -Boc-IIb-C-1) y (C-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8.48 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.74 - 7.68 (m, 1 H), 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 8.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J = 0.6, 8.1 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J = 1.5, 2.6 Hz, 1 H), 5.09 -4.96 (m, 1 H), 4.42 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.57 (q, J = 5.5 Hz, 2 H), 1.45 (s, 9 H). EM: 305 [M+H+]
Boc-IIb-C-3
(2-{[6-(D¡met¡lam¡no)p¡r¡dín-2-¡l]ox¡}et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (1 -Boc-IIb-C-1) y (C-3).
EM: 282 [M+H+]
Boc-IIb-C-4
(2-{[6-(D¡et¡lam¡no)p¡r¡dín-2-¡l]ox¡}et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (1-Boc-IIb-C-1) y (C-4).
EM: 310 [M+H+]
Boc-IIb-C-5
(2-((6-(Benc¡l(met¡l)am¡no)-5-met¡lp¡r¡dín-2-¡l)ox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (1-Boc-IIb-C-2) y (C-5).
EM: 372 [M+H+]
Boc-IIb-C-6
(2-((6-(Benc¡l(met¡l)am¡no)p¡r¡dín-2-¡l)ox¡)et¡l)carbamato de terc-but¡lo
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (1 -Boc-IIb-C-1) y (C-5).
EM: 358 [M+H+]
• Mater¡ales de part¡da de fórmula IIb-C.
IIb-C-1
H¡drocloruro de 2-{[6-(p¡rrol¡dín-1-¡l)p¡r¡dín-2-¡l]ox¡}etanam¡na
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 8: 8.25 (br. s., 3 H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 5.98 (t, J = 8.3 Hz, 2 H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.41 - 3.29 (m, 4 H), 3.20 - 3.09 (m, 2 H), 1.97 - 1.85 (m, 4 H).
EM: 308 [M+H+]
IIb-C-2
H¡drocloruro de 2-{[6-(1H-p¡razol-1-¡l)p¡r¡dín-2-¡l]ox¡}etanam¡na
El compuesto del título se preparó part¡endo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-2).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.77 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J = 1.7, 2.7 Hz, 1 H), 4.67 - 4.62 (m, 2 H), 3.45 - 3.38 (m, 2 H) protones de NH no detectados
EM: 308 [M+H+]
IIb-C-3
hidrocloruro de 6-(2-aminoetoxi)-A/,W-dimetilpiridm-2-amina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-3).
EM: 308 [M+H+]
IIb-C-4
Hidrocloruro de 6-(2-aminoetoxi)-W,A/-dietilpiridm-2-amina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-4).
EM: 308 [M+H+]
IIb-C-5
hidrocloruro de 6-(2-aminoetoxi)-N-bencil-N,3-dimetilpiridín-2-amina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-5).
EM: 308 [M+H+]
IIb-C-6
Hidrocloruro de 6-(2-aminoetoxi)-N-bencil-N-metilpiridín-2-amina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-C-6).
EM: 308 [M+H+]
Materiales de partida de fórmula IIb-D
• Materiales de partida de fórmula Boc-IIb-D.
Boc-IIb-D-1
(2-(2-(metilamino)fenoxi)etil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título a partir de 2-(metilamino)fenol y (2-hidroxietil)carbamato de terc-butilo
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 6.98 -6.84 (m, 1 H), 6.78 -6.70 (m, 1 H), 6.63 (ddd, J = 1.5, 7.6, 14.4 Hz, 2 H), (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.55 (q, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H) protón de NH-Boc no
detectado
EM: 267 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula IIb-D.
IIb-D-1
2-(2-Aminoetoxi)-N-metilanilina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Boc-IIb-D-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 6.95 -6.86 (m, 1 H), 6.81 -6.72 (m, 1 H), 6.64 (ddd, J
Figure imgf000013_0001
7.5, 14.8 Hz, 2 H), (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.10 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.87 (s, 3 H), 1.89 (br. s., 3 H)
EM: 167 [M+H+]
Materiales de partida de fórmula IIb-E
• Materiales de partida de fórmula Br-IIb-E.
Br-IIb-E-1
(3-(2-Bromoetoxi)fenil)(metil)carbamato de terc-butilo
Se preparó el compuesto del título partiendo de (3-hidroxifenil)carbamato de terc-butilo, 1,2-dibromoetano y yodometano.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 6.90 - 6.80 (m, 2 H), 6.72 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.63 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 1.46 (s, 9 H)
EM: 330 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula Ilb-E.
IIb-E-1:
3-(2-Aminoetoxi)-N-metilanilina
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto de fórmula (Br-IIb-E-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.25 - 7.17 (m, 1 H), 6.85 - 6.79 (m, 2 H), 6.75 - 6.69 (m, 1 H), 3.97 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 3.07 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 1.48 (br. s., 2 H), 1.45 (s, 9 H)
EM: 266 [M+H+]
Materiales de partida de fórmula IIb-F
• materiales de partida de fórmula Pre-IIb-F.
Pre-IIb-F-1:
6-Fluoro-N-metilpiridín-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,6-difluoropiridina y metanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.53 - 7.42 (m, 1 H), 6.18 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.13 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 4.77 (br. s., 1 H), 2.90 (d, J = 4.1 Hz, 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCh) 8: -70.08 (s, 1F)
EM: 127 [M+H+]
Pre-IIb-F-2:
6-Fluoro-N,N-dimetilpiridín-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,6-difluoropiridina y dimetilamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.54 - 7.42 (m, 1 H), 6.27 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1 H), 6.08 (dd, J = 2.9, 7.6 Hz, 1 H), 3.06 (s, 6 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCh) 8: -69.03 (s, 1F)
EM: 141 [M+H+]
Pre-IIb-F-3:
N-(6-Fluoropiridín-2-il)acetamida
Se preparó el compuesto del título a partir de 2,6-difluoropiridina y acetamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8.06 (d, J = 8.2 Hz, 2 H), 7.78 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J = 2.3, 7.6 Hz, 1 H), 2.20 (s, 3 H)
EM: 155 [M+H+]
• Materiales de partida de fórmula IIb-F.
IIb-F-1:
6-(2-Aminoetoxi)-N-metilpiridín-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula Pre-IIb-F1 y etanolamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.40 - 7.31 (m, 1 H), 6.02 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.41 (br. s., 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.86 (br. s., 3 H), 1.69 (br. s., 2 H)
EM: 168 [M+H+]
IIb-F-2:
6-(2-Aminoetoxi)-N,N-dimetilpiridín-2-amina
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula Pre-IIb-F2 y etanolamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.36 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.01 (dd, J = 7.9, 9.1 Hz, 2 H), 4.33 - 4.25 (m, 2 H), 3.09 -2.99 (m, 8 H), 1.46 (s, 2 H)
EM: 182 [M+H+]
IIb-F-3:
N-(6-(2-Aminoetoxi)piridín-2-il)acetamida
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula Pre-IIb-F3 y etanolamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.83 (br. s., 1 H), 7.72 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 7.57 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.27 -4.16 (m, 2 H), 3.09 -2.99 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.52 (s, 2 H)
EM: 196 [M+H+]
La preparación de compuesto (I) a partir de los compuestos IIa y IIb se ilustra en la figura 2F, esquema 6.
Se disolvió la cianhidrina de fórmula Iia (1.0 eq., 0.478 mmoles) en metanol (5 ml) a temperatura ambiente, se añadió de una vez 1,4-diaza-biciclo[2.2.2]octano (12.5 eq., 5.97 mmoles), seguido de amina apropiada de fórmula IIb (1.6 eq., 0.764 mmoles), tamices moleculares de 4A (1.04 g), cianoborohidruro sódico (7.8 eq., 3.73 mmoles) y sulfato de hierro (FeSO4'7H2O) (1.2 eq., 0.526 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta que se había consumido la cianohidrina. Tras agitar durante 72 horas, la mezcla se filtró para eliminar el material insoluble, se concentró al vacío para eliminar el metanol y seguidamente se desactivó con solución hipersalina. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo tres veces; se agruparon las capas orgánicas y se secaron sobre sulfato magnésico, se filtraron y se concentraron en producto en bruto. La purificación mediante cromatografía flash (metanol al 5%/acetato de etilo) proporcionó producto puro en forma de un aceite incoloro. El rendimiento de los compuestos (I) se encontraba comprendido en el intervalo de 28% a 98% y la pureza de HPLC, en el intervalo de 95% a 100%.
Según el procedimiento general anterior, se prepararon diversos compuestos de fórmula (I) según la invención y se ilustran en la sección de Ejemplos.
El compuesto (I) asimismo puede prepararse partiendo de sus intermediarios protegidos con Boc (es decir, el compuesto 75) según la figura 2K, esquema 11, que ilustra la síntesis general.
El producto apropiado de fórmula IIb-E (1 eq., 0.15 mmoles) se vertió en ácido clorhídrico 1 M en acetato de etilo (5 ml) y se sometió a agitación durante 24 h. A continuación, la mezcla se filtró, proporcionando hidrocloruro puro en forma de un sólido blanco-gris (rendimiento: 71%).
El compuesto (I) asimismo puede prepararse partiendo de sus intermediarios bencilo (es decir, los compuestos 49 y 50) según la figura 2G, esquema 7, que ilustra la síntesis general.
El compuesto apropiado de fórmula (Bencilo-I) (0.100 g, 0.189 mmoles) se disolvió en etanol (2 ml) y se añadió a un matraz de fondo redondo que contenía Pd/C al 10% (0.100 g) bajo gas nitrógeno. A continuación, se añadió ciclohexeno (1 ml) y la mezcla se calentó a 90°C bajo agitación. Tras 72 horas, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se filtró a través de Celite y el filtrado se concentró al vacío, proporcionando producto en bruto en forma de un aceite naranja. El producto en bruto se purificó mediante cromatografía flash (acetato de etilo/hexanos/trimetilamina, 3:6:1), proporcionando producto puro en forma de un sólido de color pardo pálido (rendimiento: 22%).
La invención se extiende además a sales aditivas de compuestos de la fórmula I anteriormente indicada, con ácidos minerales u orgánicos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, la presente invención presenta como objeto algunos de los compuestos de numeración 1 a 48 de fórmula (I) seleccionados de entre el grupo que consiste en:
Compuesto 1.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-fenoxietil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (Iia-2) y la amina (IIb-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.48 (dd, J = 2.1, 7.2 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 3 H), 7.22 -7.13 (m, 1 H), 6.99 -6.86 (m, 3 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.71 - 3.53 (m, 1 H), 3.22 (br. s., 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.92 -2.77 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.67 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,63 (s, IF), -166,48 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCta) 8: 168.1, 158.7, 157.1, 132.9, 129.7, 129.5, 127.1, 121.6, 121.4, 120.9, 116.9, 116.6, 114.5, 95.5, 93.2, 67.2, 57.5, 57.2, 49.3
EM: 409 [M+H+]
Compuesto 2.
N-(3-(2-(((1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)fenil)acetamida
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.89 (br. s., 1 H), 7.46 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.35 -7.31 (m, 1 H), 7.30 -7.24 (m, 1 H), 7.21 - 7.11 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 5.86 - 5.58 (m, 5 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.42 - 3.10 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.89 - 2.76 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H), 2.03 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 173.0, 168.1, 160.4, 159.2, 157.1, 139.4, 132.8, 129.6, 127.1, 121.5, 116.8, 112.2, 110.2, 106.4, 95.4, 93.2, 67.3, 57.3, 57.0, 49.2, 22.6
EM: 466 [M+H+]
Compuesto 3.
N-(3-(2-(((1-(3,4-Diclorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)fenil)acetamida
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (Iia-2) y amina (IIb-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.56 -7.45 (m, 2 H), 7.34 (br. s., 1 H), 7.23 (dd, J = 1.9, 8.1 Hz, 1 H), 7.10 -6.97 (m, 1 H), 6.89 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.26 - 6.11 (m, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.47 -3.09 (m, 2 H), 3.06 -2.97 (m, 2 H), 2.90 -2.77 (bd, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.84 -1.45 (m, 5 H)
EM: 483 [M+H+]
Compuesto 4.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-(3-clorofenoxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-3).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dt, J = 5.1,8.3 Hz, 2 H), 6.96 - 6.91 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (ddd, J = 0.8, 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.37 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.77 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.63 (s, 3 H)
RMN 13C (75MHz, CDCI3) 8: 168.1, 160.5, 159.5, 157.1, 134.9, 132.9, 130.2, 129.7, 127.0, 121.1, 116.8, 114.9, 113.0, 95.5, 93.2, 67.6, 57.5, 57.2, 49.1
EM: 443 [M+H+]
Compuesto 5.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-fluorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-4)
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.13 (m, 2 H), 6.67 (tdd, J = 1.0, 2.0, 9.5 Hz, 2 H), 6.64 -6.58 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.46 -3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 -2.77 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3 H).
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.1, 165.2, 162.0, 160.2, 157.1, 132.9, 130.0, 127.1, 121.5, 116.8, 110.2, 107.7, 102.2, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.1
EM: 427 [M+H+]
Compuesto 6.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-5).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.20 -7.13 (m, 1 H), 6.98 -6.85 (m, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.13 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91 -2.79 (m, 2 H), 2.10 -1.92 (m, 2 H), 1.70 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,66 (s, IF), -166,26 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCls) 8: 168.0, 160.4, 157.1, 149.8, 148.2, 133.0, 129.7, 127.1, 121.6, 120.9, 116.8, 114.2, 111.9, 95.5, 93.2, 69.0, 57.4, 57.1, 55.8, 49.3
EM: 439 [M+H+]
Compuesto 7.
(3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-5).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8: 7.53 -7.45 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.99 -6.84 (m, 4 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.10 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 -2.78 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.77 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8: 167.9, 149.7, 148.2, 135.7, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 121.6, 120.9, 114.2, 111.9, 95.5, 93.2, 69.0, 57.3, 55.8, 49.3, 29.7
EM: 455 [M+H+]
Compuesto 8.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-6).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 2 H), 6.54 -6.48 (m, 2 H), 6.47 - 6.45 (m, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.11 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 -2.76 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.71 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCls) 8: 168.1, 160.8, 160.4, 160.0, 157.1, 132.9, 129.8, 127.1, 121.5, 116.8, 106.6, 106.4, 101.0, 95.5, 93.2, 67.3, 57.4, 57.1, 55.3, 49.3
EM: 439 [M+H+]
Compuesto 9.
(3,4-Didorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-6).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.53 - 7.47 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 7.18 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.56 -6.43 (m, 3 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.38 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.90 - 2.78 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.59 (br. s., 3 H)
EM: 455 [M+H+]
Compuesto 10.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(4-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-7).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 6.83 (s, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.13 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 - 2.78 (m, 2 H), 2.02 (s, 2 H), 1.64 (br. s., 3 H) RMN 13C (75MHz, CDCla) 8: 168.1, 160.4, 157.1, 153.4, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.5, 114.7, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 55.7, 49.4
EM: 439 [M+H+]
Compuesto 11.
(3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(4-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-7).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.54 - 7.44 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 6.83 (s, 4 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.01 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.10 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.88 - 2.77 (m, 2 H), 2.02 (m, 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCta) 8: -166.50 (s, 1F)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 167.9, 154.0, 152.9, 135.7, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 115.5, 114.6, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 55.7, 49.4
EM: 455 [M+H+]
Compuesto 12.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-(metilthio)fenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-8).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.07 (m, 3 H), 7.01 -6.94 (m, 1 H), 6.83 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.13 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.13 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.94 -2.82 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.10 -1.92 (m, 2 H), 1.75 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.0, 160.4, 157.1, 155.2, 133.0, 129.7, 127.6, 127.1, 125.6, 121.6, 121.4, 116.8, 111.6, 95.5, 93.2, 68.5, 57.4, 57.1, 49.1, 14.4
EM: 455 [M+H+]
Compuesto 13.
((3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-(metilthio)fenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-8).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) 5: 7.51 - 7.48 (m., 2H), 7.26 - 7.24 (m., 1H), 7.13 - 7.10 (m., 2H), 7.00 - 6.96 (m., 1H), 6.85-6.83 (m., 1H), 4.52 -4.50 (m., 1H), 4.16 -4.13 (t., J = 5.1 Hz, 2H), 3.58 -3.10 (m., 3H), 3.09 -3.07 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.92 -2.87 (d., J = 19.9 Hz, 2H), 2.42 (s., 3H), 2.01 (br s., 2H) 1,69 - 1.24 (m., 3H).
EM: 471 [M+H+]
Compuesto 14.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metano na
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-9).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 6.78 -6.71 (m, 1 H), 6.53 (ddd, J = 1.3, 8.2, 10.8 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.32 -4.27 (m, 2 H), 4.27 - 4.23 (m, 2 H), 4.16 -4.07 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.34 (br. s., 2 H), 3.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91-2.78 (m, 2 H), 2.02 (s, 2 H), 1.63 (br. s., 3 H)
EM: 467 [M+H+]
Compuesto 15.
(3,4-didorofenil)(4-(((2-((2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-5-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-9).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7.53 - 7.46 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.78 -6.71 (m, 1 H), 6.52 (ddd, J = 1.4, 8.3, 10.8 Hz, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.31 -4.27 (m, 2 H), 4.27 -4.23 (m, 2 H), 4.11 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 3.56 (br. s., 1 H), 3.45 -3.11 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 -2.79 (m, 2 H), 2.08 - 1.92 (m, 2 H), 1.67 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCls) 5: -166.28 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCls) 5: 167.9, 148.2, 144.4, 135.7, 134.1, 133.9, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 120.2, 110.5, 106.3, 95.5, 93.2, 69.0, 64.4, 64.2, 57.3, 49.2
EM: 483 [M+H+]
Compuesto 16.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(quinolin-8-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-10).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5: 8.92 (dd, J = 1.8, 4.1 Hz, 1 H), 8.15 (dd, J = 1.7, 8.3 Hz, 1 H), 7.50 - 7.38 (m, 4 H), 7.28 (dd, J = 2.1,4.6 Hz, 1 H), 7.19 -7.12 (m, 1 H), 7.09 (dd, J = 1.7, 7.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.34 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.39 -3.13 (m, 4 H), 2.98 -2.86 (m, 2 H), 2.06 - 1.97 (m, 2 H), 1.66 (br. s., 3 H) RMN 13C (75 MHz, CDCls) 5: 168.0, 160.4, 157.1, 154.5, 149.2, 140.2, 136.1, 132.9, 129.7, 129.5, 127.1, 126.7, 121.7, 120.1, 116.7, 109.4, 95.5, 93.2, 68.7, 57.4, 57.1, 49.1
EM: 460 [M+H+]
Compuesto 17.
(3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(quinolin-8-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-10).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5: 7.52 - 7.41 (m, 5H), 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 7.12 - 7.09 (m, 1H), 4.52 (m, 1H), 4.72 -4.43 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 3.26 - 3.23 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (m, 1H), 2.95 -2.90 (d, J = 19.9 Hz, 2H), 2.01 (br s, 2H) 1,69 - 1.24 (m, 3H).
EM: 477 [M+H+]
Compuesto 18.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-11).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8.16 -8.08 (m, 1 H), 7.61 - 7.52 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 -7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.12 (m, 1 H), 6.90 - 6.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.68 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.42 - 4.33 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.91 -2.73 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.87 -1.52 (m, 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,63 (s, IF), -166,52 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 8: 168.0, 163.6, 160.4, 157.1, 146.8, 138.6, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 111.0, 95.5, 93.2, 65.1, 57.4, 57.1, 49.2
EM: 410 [M+H+]
Compuesto 19.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-3-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-12).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8.32 (td, J = 1.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.25 - 8.21 (m, 1 H), 7.48 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.13 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.11 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.61 (br. s., 1 H), 3.18 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.05 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.90 -2.79 (m, 2 H), 2.08 - 1.95 (m, 2 H), 1.79 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.1, 160.5, 157.1, 154.9, 142.3, 137.9, 132.9, 129.7, 127.1, 123.8, 121.1, 116.8, 95.5, 93.3, 93.2, 67.8, 57.5, 57.2, 49.1
EM: 410 [M+H+]
Compuesto 20.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-4-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-1) y la amina (Iib-13).
EM: 410 [M+H+]
Compuesto 21.
(3-cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((5-metilpiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-14).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.94 - 7.93 (m., 1H), 7.49 - 7.47 (m., 1H), 7.41 - 7.28 (m., 2H), 7.20 - 7.16 (m., 1H), 6.67 -6.65 (d., 1H), 4.51 (m., 1H), 4.38 - 4.35 (t., J = 5.1 Hz, 2H), 3.64 - 3.18 (m., 3H), 3.04 - 3.01 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.87 -2.82 (d., J = 19.9 Hz, 2H), 2.24 (s., 3H), 2.00 (br s., 2H) 1,83 -1.51 (m., 3H).
EM: 424 [M+H+]
Compuesto 22.
(3-cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((5-cloropiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-15).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 8.08 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.56 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 0.6, 8.8 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.31 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 3.43 - 3.13 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 2.89 -2.77 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 162.1, 160.5, 157.1, 145.1, 138.6, 132.9, 129.7, 127.1, 124.2, 116.8, 112.0, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 49.1
EM: 444 [M+H+]
Compuesto 23.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((3-metoxipiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-16).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8: 7.70 (dd, J = 1.4, 5.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.22 - 7.13 (m, 1 H), 7.05 (dd, J = 1.4, 7.8 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 5.1, 7.7 Hz, 1 H), 4.48 (t, J = 5.5 Hz, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.44 -3.15 (m, 2 H), 3.08 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.92 -2.77 (m, 2 H), 1.98 (br. s., 2 H), 1.66 (br. s., 3 H)
EM: 440 [M+H+]
Compuesto 24.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((4-(trifluorometil)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-17).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8.28 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 -7.13 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 0.9, 5.3 Hz, 1 H), 6.99 - 6.94 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.46 - 4.40 (m, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.34 (br. s., 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 -2.76 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.69 (br. s., 3 H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8: 168.1, 164.0, 160.4, 157.1, 148.3, 140.7, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 112.4, 107.7, 95.5, 93.2, 66.0, 57.4, 57.1, 49.0
EM: 478 [M+H+]
Compuesto 25.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((6-fluoropiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-B-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.64 (q, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.22 -7.11 (m, 1 H), 6.59 (dd, J = 1.7, 8.1 Hz, 1 H), 6.46 (dd, J = 2.4, 7.8 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.40 -4.31 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.4 Hz, 2 H), 2.89 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 163.7, 162.8, 160.4, 157.1, 142.6, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 107.1, 100.2, 95.5, 93.2, 65.9, 57.3, 57.0, 48.9
EM: 428 [M+H+]
Compuesto 26
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((6-(metilamino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-F-1) y asimismo se preparó a partir del compuesto 49 (precompuesto 26)
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.47 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 (t, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 -7.11 (m, 1 H), 6.00 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.93 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.39 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 4.33 -4.25 (m, 2 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.45 - 3.03 (m, 2 H), 2.99 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.89 - 2.74 (m, 5 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.66 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCta) 8: -112,71 (s, IF), -166,27 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCta) 8: 168.0, 163.1, 160.4, 158.6, 157.1, 140.1, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 97.3, 95.5, 93.2, 64.8, 57.4, 57.1, 49.4, 29.1
EM: 439 [M+H+]
Compuesto 27
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((6-(dimetilamino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-F-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.32 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 -7.11 (m, 1 H), 5.99 (dd, J = 7.6,15.2 Hz, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.40 - 4.32 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.05 -2.94 (m, 8 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.72 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,70 (s, IF), -166,30 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 8: 168.0, 162.5, 160.4, 158.3, 157.1, 139.8, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 97.2, 96.1, 95.5, 93.2, 64.6, 57.4, 57.1, 49.4, 37.9
EM: 453 [M+H+]
Compuesto 28.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((6-(dietilamino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-C-4).
EM: 481 [M+H+]
Compuesto 29.
(3-Cloro-4-fluorofeml)(4-fluoro-4-(((2-((6-(pirrolidm-1-il)piridm-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidm-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-C-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.38 - 7.31 (m, 1 H), 7.31 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.14 (m, 1 H), 5.94 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.39 -4.33 (m, 2 H), 3.64 (d, J = 19.5 Hz, 1 H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 4 H), 3.17 (br. s., 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.88 -2.77 (m, 2 H), 2.08 - 1.92 (m, 6 H), 1.63 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.0, 162.9, 160.4, 156.7, 139.6, 133.0, 129.7, 127.1, 121.5, 116.7, 95.4, 93.2, 64.6, 57.4, 57.1, 49.5, 46.6
EM: 479 [M+H+]
Compuesto 30.
(4-(((2-((6-(1H-Pirazol-1-il)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluorofenil)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-C-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 8.45 (d, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.73 - 7.65 (m, 2 H), 7.51 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.21 -7.12 (m, 1 H), 6.62 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 1.8, 2.6 Hz, 1 H), 4.61 - 4.37 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.15 (m, 2 H), 3.14 - 3.07 (m, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 1.99 - 1.90 (m, 2 H), 1.85 - 1.43 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 175.6, 168.2, 162.4, 160.5, 157.1, 149.3, 142.0, 141.2, 132.7, 129.7, 127.0, 121.5, 116.8, 107.7, 104.2, 95.2, 92.9, 65.0, 57.0, 56.5, 48.8
EM: 476 [M+H+]
Compuesto 31.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((5-metil-6-(metilamino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto 50 (precompuesto 31).
EM: 453 [M+H+]
Compuesto 32.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(pirimidín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-18).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8: 8.52 - 8.51 (m., 2H), 7.49 - 7.47 (m., 1H), 7.29 - 7.28 (m., 1H), 7.20 - 7.16 (m., 1H), 6.97 - 6.94 (m., 1H), 4.51 (br. s., 1H), 4.48 - 4.45 (t., J = 5.0 Hz, 2H), 3.73 - 3.15 (m., 3H), 3.08 - 3.05 (t., J = 5.3 Hz, 2H), 2.85 (m., 2H), 2.01 (br. s. 2H) 1.77 - 1.50 (m., 3H).
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 33.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(pirimidín-5-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-A-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8.85 (s, 1 H), 8.41 (s, 2 H), 7.47 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.16 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.12 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 -2.78 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.79 - 1.55 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8: 168.1, 160.5, 157.1, 152.8, 151.7, 143.6, 132.8, 129.7, 127.1, 116.8, 95.5, 93.2, 68.3, 57.5, 57.2, 48.9
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 34.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(pirimidín-4-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-19).
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 35.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((5-metilpirimidín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-20).
RMN 1H (CDCta) 8: 8.32 (s, 2H), 7.49 -7.47 (m, 1H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.20 -7.16 (m, 1H), 4.54 (br s, 1H), 4.44 - 4.41 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.60 - 3.16 (m, 3H), 3.06 - 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.86 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.04 (br s, 2H) 1.81 -1.52 (m, 3H).
EM: 425 [M+H+]
Compuesto 36.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(pirazín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-B-2).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 8.22 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 8.06 (dd, J = 1.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.9 Hz, 1 H), 7.32 -7.26 (m, 1 H), 7.21 -7.12 (m, 1 H), 4.63 -4.36 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.27 (br. s., 2 H), 3.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.77 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 160.3, 157.1, 140.5, 136.7, 135.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 48.9
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 37.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridazín-4-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-A-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8: 7.88 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 2.1,6.9 Hz, 1 H), 7.31 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 - 7.14 (m, 1 H), 6.42 (dd, J = 3.2, 7.8 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.08 - 4.00 (m, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.42 -3.14 (m, 2 H), 3.13 -3.05 (m, 2 H), 2.81 -2.67 (m, 2 H), 1.94 (br. s., 2 H), 1.70 (br. s., 3 H) RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.1, 160.5, 157.1, 150.1, 142.1, 132.7, 129.7, 127.1, 121.6, 117.0, 116.6, 95.4, 93.1, 59.5, 57.3, 57.0, 48.9
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 38.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridazín-3-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-21).
EM: 411 [M+H+]
Compuesto 39.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((3-metoxifenil)thio)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-23).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.48 (dd, J = 1.9, 7.1 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dt, J = 6.4,8.3 Hz, 2 H), 6.95 -6.90 (m, 1 H), 6.90 - 6.88 (m, 1 H), 6.73 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.3 Hz, 1 H), 4.62 - 4.37 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.54 (br. s., 1 H), 3.44 -3.11 (m, 2 H), 3.09 -3.02 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 H), 2.80 -2.69 (m, 2 H), 2.07 - 1.89 (m, 2 H), 1.60 (br. s., 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8: 168.1, 160.4, 159.8, 157.1, 137.0, 132.9, 129.8, 127.0, 121.6, 121.4, 116.8, 115.0, 111.8, 95.4, 93.1, 57.1, 56.8, 55.3, 48.7, 34.0
EM: 455 [M+H+]
Compuesto 40.
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-ilthio)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-22).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 8.39 (td, J = 1.2, 5.5 Hz, 1 H), 7.52 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 -7.13 (m, 2 H), 6.97 (ddd, J = 1.0, 5.0, 7.3 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.41 - 3.07 (m, 5 H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.86 -2.72 (m, 2 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.63 (br. s., 3H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.0, 160.4, 158.4, 157.1, 149.4, 135.9, 132.9, 129.7, 127.1, 122.5, 121.5, 119.5, 116.8, 95.5, 93.2, 57.0, 56.7, 49.4, 30.0
EM: 426 [M+H+]
Compuesto 41.
(3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-fenoxietil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.54 - 7.45 (m, 2 H), 7.33 - 7.26 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 2.1, 8.2 Hz, 1 H), 7.00 -6.86 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.07 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 -2.78 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.61 (s, 3 H)
EM: 426 [M+H+]
Compuesto 42.
(3,4-Didorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-fluorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-4).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.57 - 7.42 (m, 2 H), 7.26 - 7.17 (m, 2 H), 6.73 - 6.55 (m, 3 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.10 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.75 (m, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H)
EM: 444 [M+H+]
Compuesto 43.
(4-(((2-(3-Clorofenoxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidm-1-il)(3,4-didorofeml)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-1) y amina (IIb-3).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 7.53 -7.46 (m, 2 H), 7.25 -7.15 (m, 2 H), 6.97 -6.87 (m, 2 H), 6.78 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz, 1 H), 4.52 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.46 - 3.12 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.1 Hz, 2 H), 2.91 -2.76 (m, 2 H), 2.00 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
EM: 460 [M+H+]
Compuesto 44
(4-(((2-((1H-Indol-4-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluorofenil) metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-24).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 8: 7.57 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 2 H), 7.13 - 7.06 (m, 1 H), 7.03 - 6.96 (m, 2 H), 6.53 - 6.47 (m, 2 H), 4.41 (br. s., 1 H), 4.22 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.67 - 3.33 (m, 2 H), 3.27 - 3.14 (m, 1 H), 3.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.97 - 2.85 (m, 2 H), 2.04 - 1.69 (m, 4 H) protones de NH no detectados.
RMN 19F (282 MHz, CDCta) 8: -112,58 (s, IF), -166,43 (s, 1F)
RMN 13C (75 MHz, CD3OD) 8: 168.5, 152.1, 137.8, 135.9, 135.5, 133.0, 129.3, 127.2, 122.6, 121.6, 121.0, 118.8, 116.5, 104.7, 99.9, 98.1,66.9, 56.7, 56.2, 48.9
EM: 448 [M+H+]
Compuesto 45
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-(3-(dimetilamino)fenoxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-25).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.7 Hz, 1 H), 7.34 - 7.25 (m, 1 H), 7.22 - 7.07 (m, 2 H), 6.40 -6.32 (m, 1 H), 6.31 - 6.22 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.06 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.08 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.93 (s, 6 H), 2.84 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.87 -1.47 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 160.4, 159.8, 157.1, 152.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 105.9, 101.9, 99.6, 95.5, 93.2, 67.0, 57.4, 57.1, 49.4, 40.6
EM: 452 [M+H+]
Compuesto 46
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-(trifluorometil)fenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-26).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 2.1,6.7 Hz, 1 H), 7.42 - 7.34 (m, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.16 (m, 2 H), 7.13 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 2.9, 8.2 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.75 -3.48 (m, 1 H), 3.47 - 3.10 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91-2.76 (m, 2 H), 2.07 - 1.95 (m, 2 H), 1.83 -1.44 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5: 168.1, 160.5, 158.9, 157.1, 132.9, 130.0, 129.7, 127.1, 121.5, 117.9, 117.6, 116.9, 116.6, 111.3, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.1
EM: 477 [M+H+]
Compuesto 47
3-(2-(((1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-27).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.42 - 7.37 (m, 1 H), 7.35 - 7.23 (m, 3 H), 7.20 -7.11 (m, 1 H), 7.04 (td, J = 2.9, 5.9 Hz, 1 H), 6.43 - 6.04 (m, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.45 -3.08 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 1.98 (br. s., 3 H), 1.81 -1.48 (m, 2 H) RMN 19F (282 MHz, CDCh) 5: -112,58 (s, IF), -166,41 (s, 1F)
EM: 452 [M+H+]
Compuesto 48
2-(2-(((1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)benzamida
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-28).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) 5: 7.95 (s, 1 H), 7.81 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.54 (br. s., 1 H), 7.50 - 7.37 (m, 3 H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.00 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.33 - 4.07 (m, 3 H), 3.38 (br. s., 1 H), 3.27 -2.97 (m, 2 H), 2.93 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.81 -2.66 (m, 2 H), 2.13 (br. s., 1 H), 1.96 - 1.64 (m, 4 H) RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) 5: 167.2, 166.8, 159.7, 157.2, 134.4, 132.9, 131.3, 129.7, 128.2, 123.1, 121.0, 120.2, 117.4, 113.8, 96.7, 94.4, 68.5, 56.9, 56.6, 49.0
EM: 452 [M+H+]
Compuesto 49 (precompuesto 26)
(4-(((2-((6-(Bencil(metil)amino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluorofenil)metanona El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-C-6).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7.15-7.49 (4 m, 9 H), 6.00-6.05 (dd, 2 H), 4.79 (s, 2 H), 4.48 (bs, 1 H), 4.32 (t, 2 H), 3.02-3.62 (m, 4 H), 3.00 (s, 3 H), 2.95 (t, 2 H), 1.52-2.02 (m, 4 H).
EM: 530 [M+H+]
Compuesto 50 (precompuesto 31)
(4-(((2-((6-(bencil(metil)amino)-5-metilpiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluorofenil)metanona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-C-5).
EM: 544 [M+H+]
Compuesto 51
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-(metilamino)fenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-D-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7.52 - 7.44 (m, 1 H), 7.34 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.12 (m, 1 H), 6.96 - 6.87 (m, 1 H), 6.78 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 1 H), 6.64 (dq, J = 1.8, 7.8 Hz, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.09 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.45 -3.13 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.90 -2.75 (m, 5 H), 2.00 (br. s., 3 H), 1.64 (m., J = 15.8 Hz, 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCI3) 5: -112,58 (s, IF), -166,62 (s, 1F)
EM: 438 [M+H+]
Compuesto 52
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(3-(metilamino)fenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-l)metanona
Se preparó el compuesto del título partiendo del compuesto 75.
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.19 (td, J = 8.3, 11.6 Hz, 2 H), 6.86 - 6.77 (m, 2 H), 6.74 - 6.65 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 -2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCh) 5: -114,75 (s, IF), -166,64 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 5: 169.0, 160.0, 156.1, 150.7, 129.7, 129.3, 128.8, 127.1, 122.5, 111.6, 105.9, 102.8, 98.9, 95.6, 93.3, 67.0, 57.5, 57.2, 56.2, 49.4
EM: 438 [M+H+]
Compuesto 53
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(fenilamino)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-29).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 -7.13 (m, 3 H), 6.76 -6.67 (m, 1 H), 6.66 - 6.58 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 3.60 (br. s., 1 H), 3.35 (d, J = 15.8 Hz, 1 H), 3.24 - 3.17 (m, 2 H), 3.17 -3.02 (m, 1 H), 2.91 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.85-2.71 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 3 H), 1.84 -1.41 (m, 3 H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) 5: 168.1, 160.5, 157.1, 148.3, 129.7, 129.3, 127.1, 127.1, 117.6, 116.8, 113.0, 95.4, 93.2, 57.1, 56.9, 48.9, 43.3
EM: 408 [M+H+]
Compuesto 54
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-ilamino)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-30).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5: 8.08 - 8.00 (m, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1,6.7 Hz, 1 H), 7.44 - 7.35 (m, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.20 - 7.11 (m, 1 H), 6.55 (dd, J = 5.3, 6.4 Hz, 1 H), 6.39 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.10 (br. s., 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.40 -3.08 (m, 4 H), 3.00 (br. s., 1 H), 2.89 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.78 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.67 (br. s., 1 H), 2.01 (s, 2 H), 1.59 (d, J = 17.0 Hz, 2 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCls) 5: -112,61 (s, 1F); -166,72 (s, 1F)
EM: 409 [M+H+]
Compuesto 55
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((3-(piridín-2-il)propyl)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-31).
RMN 1H (300 MHz, CDCls) 5: 8.53 - 8.43 (m, 1 H), 7.57 (dt, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.24 (m, 1 H), 7.21 - 7.04 (m, 3 H), 4.47 (br. s., 1 H), 3.57 (br. s., 1 H), 3.44 - 3.05 (m, 2 H), 2.80 (dd, J = 7.9, 15.5 Hz, 3 H), 2.73 -2.60 (m, 3 H), 2.07 - 1.84 (m, 4 H), 1.69 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCls) 5: -112,68 (s, IF), -166,56 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCls) 5: 168.0, 161.7, 160.4, 157.1, 149.2, 136.3, 132.9, 129.7, 127.1, 122.8, 121.0, 116.8, 95.5, 93.2, 57.5, 57.2, 49.8, 35.9, 29.9
EM: 408 [M+H+]
Compuesto 56
4-(2-(((1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)indolín-2-ona
El compuesto del título se preparó partiendo del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-32).
EM: 464 [M+H+]
Compuesto 57
(3-doro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(indolín-4-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-33).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 - 7.11 (m, 1 H), 6.97 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 6.29 (dd, J = 7.9, 14.4 Hz, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.08 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.56 (t, J = 8.5 Hz, 3 H), 3.47 - 3.08 (m, 2 H), 3.06 - 2.93 (m, 4 H), 2.91 - 2.76 (m, 2 H), 2.02 (br. s., 2 H), 1.85 -1.44 (m, 2 H) protones de NH no detectados.
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,63 (s, IF), -166,68 (s, 1F)
EM: 450 [M+H+]
Compuesto 58
N-(6-(2-(((1-(3-Cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)piridín-2-il)acetamida
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-F-3).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.78 (br. s., 1 H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.56 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.21 - 7.08 (m, 1 H), 6.45 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.27 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.03 (m, 2 H), 2.98 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.88 - 2.71 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.95 (br. s., 3 H), 1.79 - 1.45 (m, 2 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCta) 8: -112,57 (s, IF), -166,35 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCta) 8: 168.4, 168.0, 162.3, 160.4, 157.1, 148.9, 141.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 105.7, 95.5, 93.3, 65.4, 57.4, 57.1, 49.2, 24.7
EM: 467 [M+H+]
Compuesto 59
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((3-fenilpropyl)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-34).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.34 - 7.23 (m, 3 H), 7.22 - 7.10 (m, 4 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.60 (d, J = 19.9 Hz, 1 H), 3.46 - 3.08 (m, 2 H), 2.80 -2.60 (m, 6 H), 2.09 -1.90 (m, 2 H), 1.87 - 1.45 (m, 5 H) RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.0, 160.4, 157.1, 142.0, 132.9, 129.7, 128.3, 127.1, 125.8, 121.5, 116.8, 95.5, 93.2, 57.6, 57.3, 49.8, 33.5, 31.5
EM: 407 [M+H+]
Compuesto 60
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((2,2-dimetil-2,3-dihidrobenzofurán-7-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-35).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.32 - 7.25 (m, 1 H), 7.22 -7.13 (m, 1 H), 6.81 -6.70 (m, 3 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.15 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.71 - 3.50 (m, 1 H), 3.48 - 3.08 (m, 2 H), 3.06 - 2.96 (m, 4 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 (br. s., 3 H), 1.49 (s, 6 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) 5: 168.0, 160.4, 157.1, 147.9, 143.5, 132.9, 129.7, 128.6, 127.1, 120.3, 118.1, 116.8, 113.7, 95.5, 93.2, 87.3, 69.0, 57.4, 57.1, 49.2, 43.2, 28.3
EM: 479 [M+H+]
Compuesto 61
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(2-fluorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-36).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 5: 7.51 - 7.45 (m, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 - 7.13 (m, 1 H), 7.11 - 7.01 (m, 2 H), 7.01 - 6.86 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.14 (m, 2 H), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.86 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (s, 2 H), 1.83 -1.51 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 5: 160.4, 157.1, 154.5, 151.2, 146.8, 132.9, 129.7, 127.1, 124.3, 121.5, 116.9, 116.6, 116.4, 116.1, 115.3, 95.5, 93.2, 69.2, 57.4, 57.1, 49.2
EM: 427 [M+H+]
Compuesto 62
(3-Cloro-4-fluorofeml)(4-fluoro-4-(((2-(2-clorofenoxi)etil)amino)metil)piperidm-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-37).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 5: 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.24 - 7.12 (m, 2 H), 6.96 - 6.84 (m, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.12 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.59 (d, J = 5.9 Hz, 1 H), 3.45 - 3.12 (m, 2 H), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.95 -2.80 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.84 (s, 1 H), 1.77 -1.53 (m, 2 H) RMN 13C (75 MHz, CDCla) 5: 168.0, 160.4, 157.1, 154.2, 133.0, 130.3, 129.7, 127.8, 127.0, 121.7, 116.9, 116.6, 113.7, 95.5, 93.2, 68.9, 57.4, 57.1, 49.0
EM: 443 [M+H+]
Compuesto 63
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(m-toliloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-38).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD) 5: 7.59 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.45 -7.37 (m, 1 H), 7.36 -7.28 (m, 1 H), 7.17 -7.06 (m, 1 H), 6.78 - 6.66 (m, 3 H), 4.43 (br. s., 1 H), 4.05 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.68 - 3.49 (m, 1 H), 3.39 (br. s., 1 H), 3.28 - 3.09 (m, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.00 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.91- 2.79 (m, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.06 - 1.62 (m, 4 H) protón de NH no detectado
RMN 13C (75 MHz, CD3OD) 5: 168.6, 160.4, 158.8, 157.0, 139.2, 133.0, 129.1, 127.3, 121.3, 121.0, 116.6, 114.9, 111.1, 95.0, 92.7, 66.5, 56.7, 56.4, 48.8, 20.2
EM: 423 [M+H+]
Compuesto 64
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(4-fluorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-39).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 5: 7.48 (dd, J = 2.3, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.24 (m, 1 H), 7.22 - 7.11 (m, 1 H), 7.01 - 6.90 (m, 2 H), 6.88 - 6.78 (m, 2 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.62 (d, J = 19.3 Hz, 1 H), 3.48 - 3.10 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.06 - 1.94 (m, 2 H), 1.83 - 1.45 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 5: 168.1, 160.5, 158.9, 157.1, 155.7, 154.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.8, 115.5, 95.5, 93.2, 68.0, 57.5, 57.2, 49.3
EM: 427 [M+H+]
Compuesto 65
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(4-dorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-40).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.48 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.34 -7.12 (m, 4 H), 6.87 -6.77 (m, 2 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 3.74 - 3.49 (m, 1 H), 3.24 (br. s., 2 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91-2.74 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.88 -1.44 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCla) 8: 168.1, 160.5, 157.4, 157.1, 132.9, 129.7, 129.3, 127.1, 125.8, 121.5, 116.9, 116.6, 115.7, 95.5, 93.2, 67.7, 57.5, 57.2, 49.2
EM: 443 [M+H+]
Compuesto 66
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((6-metoxipiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-41).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.52 -7.43 (m, 2 H), 7.33 - 7.23 (m, 1 H), 7.22 -7.12 (m, 1 H), 6.29 (dd, J = 1.5, 7.9 Hz, 2 H), 4.49 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.32 (m, 2 H), 3.88 (s, 3 H), 3.67 - 3.53 (m, 1 H), 3.46 - 3.10 (m, 2 H), 3.02 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 -2.76 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.83 - 1.56 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.1, 163.0, 162.6, 160.4, 157.1, 141.0, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 101.2, 95.4, 93.1, 65.2, 57.4, 57.1, 53.4, 49.2
EM: 440 [M+H+]
Compuesto 67
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((5-metoxipiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-42).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.77 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.23 -7.12 (m, 2 H), 6.67 (d, J = 9.4 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.33 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 3.70 - 3.48 (m, 1 H), 3.45 - 3.06 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.62 (br. s., 3 H) RMN 19F (282 MHz, CDCta) 8: -112,66 (s, IF), -166,47 (s, 1F)
RMN 13C (75 MHz, DMSO-d6) 8: 163.3, 155.7, 153.4, 146.4, 128.2, 126.3, 125.0, 122.3, 121.9, 116.8, 112.0, 106.3, 90.8, 88.5, 60.5, 52.7, 52.4, 51.5, 44.6
EM: 440 [M+H+]
Compuesto 68
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((4-metoxipiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-B-3).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.88 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.29 - 7.20 (m, 1 H), 7.19 -7.08 (m, 1 H), 6.44 (dd, J = 2.3, 5.9 Hz, 1 H), 6.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 4.45 (br. s., 1 H), 4.37 -4.28 (m, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 3.67 - 3.45 (m, 1 H), 3.44 - 3.02 (m, 2 H), 2.97 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.79 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.38 (br. s., 1 H), 1.97 (br. s., 2 H), 1.60 (d, J = 17.0 Hz, 2 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 165.5, 160.4, 157.1, 147.2, 132.7, 129.6, 127.1, 121.5, 116.8, 106.3, 95.3, 94.1, 93.0, 65.1, 57.2, 56.9, 55.2, 49.1
EM: 440 [M+H+]
Compuesto 69
(3-doro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((5-fluoropiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-43).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 7.96 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.1, 6.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.26 (m, 2 H), 7.22 -7.11 (m, 1 H), 6.70 (dd, J = 3.2, 9.1 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.39 - 4.28 (m, 2 H), 3.74 - 3.48 (m, 1 H), 3.46 - 3.06 (m, 2 H), 3.00 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 - 2.74 (m, 2 H), 2.01 (br.s., 2H), 1.62 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -112,63 (s, IF), -139,15 (s, 1F), -166,59 (s, 1F)
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.1, 160.1, 157.1, 153.8, 133.3, 132.9, 129.7, 127.1, 126.6, 121.5, 116.8, 111.5, 95.5, 93.2, 65.7, 57.4, 57.1, 49.1
EM: 428 [M+H+]
Compuesto 70
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-fluoro-4-(((2-((4-fluoropiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-44).
RMN 1H (300 MHz, CDCh) 8: 8.08 (dd, J = 5.9, 8.8 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.27 (m, 1 H), 7.23 - 7.11 (m, 1 H), 6.65 (ddd, J = 2.3, 5.7, 7.8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J = 2.3, 10.0 Hz, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.44 -4.34 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.07 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.83 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.01 (br. s., 2 H), 1.58 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCh) 8: -101,70 (s, IF), -112,61 (s, 1F), -166,62 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 8: 171.9, 168.3, 165.7, 160.4, 148.8, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 106.2, 97.8, 95.5, 93.2, 65.9, 57.4, 57.1, 49.1
EM: 428 [M+H+]
Compuesto 71
(3-Cloro-4-fluorofeml)(4-fluoro-4-(((2-((6-(trifluorometil)piridm-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidm-1-il)metanona Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-45).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.47 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.26 (m, 1 H), 7.25 -7.12 (m, 2 H), 6.91 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.64 - 4.35 (m, 3 H), 3.59 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.09 (m, 2 H), 3.04 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 19.9 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.87 - 1.53 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.1, 163.6, 160.4, 157.1, 139.5, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 114.6, 113.3, 95.5, 93.2, 65.7, 57.3, 57.0, 48.9
EM: 478 [M+H+]
Compuesto 72
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((6-cloropiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-46).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.55 - 7.41 (m, 2 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.21 - 7.12 (m, 1 H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.34 (m, 2 H), 3.60 (d, J = 19.9 Hz, 1 H), 3.46 - 3.09 (m, 2 H), 3.04 -2.95 (m, 2 H), 2.89 -2.73 (m, 2 H), 1.99 (br. s., 2 H), 1.82 - 1.49 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCta) 8: 168.0, 163.3, 160.4, 157.1, 148.3, 140.7, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 116.5, 109.1, 95.5, 93.2, 65.8, 57.3, 57.0, 49.0
EM: 444 [M+H+]
Compuesto 73
(3-Cloro-4-fluorofenil)(4-(((2-((6-metilpiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-2) y la amina (IIb-47).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8: 7.51 - 7.40 (m, 2 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.17 (t, J =8.5 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 7.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 4.48 (br. s., 1 H), 4.41 - 4.33 (m, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.47 - 3.06 (m, 2 H), 3.01 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.90 -2.76 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.85 - 1.52 (m, 3 H)
RMN 13C (75 MHz, CDCh) 8: 168.0, 163.2, 160.4, 156.7, 138.9, 132.9, 129.7, 127.1, 121.5, 116.8, 115.9, 107.0, 95.5, 93.2, 65.0, 57.4, 57.1, 49.4, 24.1
EM: 424 [M+H+]
Compuesto 74
(3,4-Didorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto (IIa-1) y la amina (IIb-11).
RMN 1H (300 MHz, CDCla) 8: 8.17 -8.08 (m, 1 H), 7.61 - 7.53 (m, 1 H), 7.52 -7.44 (m, 2 H), 7.23 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1 H), 6.91 - 6.82 (m, 1 H), 6.77 - 6.69 (m, 1 H), 4.50 (br. s., 1 H), 4.43 - 4.34 (m, 2 H), 3.71 - 3.47 (m, 1 H), 3.47 - 3.07 (m, 2 H), 3.03 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 2.84 (d, J = 1.0 Hz, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.61 (br. s., 3 H)
RMN 19F (282 MHz, CDCla) 8: -166.55 (s, 1F)
RMN 13C (75MHz, CDCh) 8: 167.9, 163.6, 146.8, 138.7, 135.6, 134.1, 133.0, 130.6, 129.1, 126.2, 116.9, 111.0, 95.5, 93.2, 64.9, 57.3, 57.1, 49.2
EM: 426 [M+H+]
Compuesto 75 (precompuesto 52)
(3,4-Diclorofenil)(4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
Se preparó el compuesto del título a partir del compuesto de fórmula (IIa-2) y amina (IIb-E-1).
RMN 1H (300 MHz, CDCta) 8: 7.48 (dd, J = 1.8, 7.0 Hz, 1 H), 7.33 - 7.25 (m, 1 H), 7.19 (td, J = 8.3, 11.6 Hz, 2 H), 6.86 - 6.77 (m, 2 H), 6.74 - 6.65 (m, 1 H), 4.51 (br. s., 1 H), 4.04 (t, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.58 (br. s., 1 H), 3.35 (br. s., 1 H), 3.23 (s, 3 H), 3.20 - 3.08 (m, 1 H), 3.02 (t, J = 5.0 Hz, 2 H), 2.91 - 2.75 (m, 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 1.64 (br. s., 3 H), 1.45 (s, 9 H)
EM: 538 [M+H+]
En una forma de realización, la presente invención se refiere a los compuestos 49 y 50 como intermedios para la preparación de compuestos de fórmula general I.
49. (4-(((2-((6-(bencil(metil)amino)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluorofenil)me tanona
50. (4-(((2-((6-(bencil(metil)amino)-5-metilpiridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)-4-fluoropiperidín-1-il)(3-cloro-4-fluoro fenil)metanona
En el contexto de la presente invención, los compuestos preferidos de fórmula (I) son:
1. (3-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-fenoxietil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
2. N-(3-(2-(((1-(3-cloro-4-fluorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)fenil)acetamida
3. N-(3-(2-(((1-(3,4-diclorobenzoil)-4-fluoropiperidín-4-il)metil)amino)etoxi)fenil)acetamida
4. (3-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-(3-fluorofenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
8. (3-cloro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-(3-metoxifenoxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
18. (3-doro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-(piridín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
29. (3-doro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-((6-(pirrolidín-1-il)piridín-2-il)oxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona
36. (3-doro-4-fluorofenil)-4-fluoro-4-(((2-(pirazín-2-iloxi)etil)amino)metil)piperidín-1-il)metanona,
así como sus sales con ácidos minerales u orgánicos o hidratos farmacéuticamente aceptables.
El objeto de la invención son, además, las composiciones farmacéuticas que contiene, como principio activo, por lo menos uno de los compuestos de fórmula general (I) o una de sus sales o hidratos de sus sales en combinación con uno o más portadores inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
Más particularmente, el objetivo de la invención es utilizar un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente aceptables según la presente invención, para la utilización como fármaco que puede administrarse por vía oral, intravenosa o mediante una vía intraperitoneal o intramuscular, o mediante cualquier otra vía que permita obtener un efecto antidepresivo según la presente invención, o que provoca en pacientes que sufren de depresión mayor que es resistente a los tratamientos antidepresivos clásicos, que sean sensibles a dichos tratamientos, o para obtener la prevención o tratamiento requerido en los usos anteriormente indicados.
Las sustancias activas de fármacos o composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser cualesquiera de las formas galénicas orales normalmente utilizadas, incluyendo comprimidos, cápsulas y preparaciones líquidas, tales como elixires y suspensiones que contiene diversas sustancias enmascaradoras del color, sabor y estabilizantes.
A fin de producir formas galénicas orales según la invención, la sustancia activa puede mezclarse con diversos materiales convencionales, tales como almidón, carbonato cálcico, lactosa, sacarosa y fosfato cálcico dibásico a fin de facilitar el procedimiento de encapsulado. El estearato de magnesio como aditivo proporciona una función de lubricación útil, en caso necesario.
Las sustancias activas de composiciones farmacéuticas según la invención pueden disolverse o encontrarse presentes en suspensión en un líquido estéril farmacéuticamente aceptable, tal como agua estéril, un solvente orgánico estéril o una mezcla de dichos dos líquidos. Preferentemente, dicho líquido resulta apropiado para la inyección parenteral.
En el caso de que la sustancia activa sea suficientemente estable, puede disolverse en una solución salina normal, tal como un líquido estéril farmacéuticamente aceptable; en el caso de que no sea suficientemente soluble, puede disolverse en soluciones acuosas de un solvente orgánico apropiado, por ejemplo propilenglicol o polietilenglicol. El propilenglicol acuoso que contiene 10% a 75% en peso de glicol habitualmente resulta apropiado. En otros ejemplos, pueden obtenerse otras composiciones mediante dispersión de la sustancia activa en forma de un concentrado muy fino en una solución carboximetílica acuosa de almidón celulósico o sódico, o en un aceite apropiado, por ejemplo aceite de cacahuete.
Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas líquidas, tales como soluciones o suspensiones estériles, para inyecciones intramusculares, intraperitoneales o subcutáneas.
Preferentemente, la composición farmacéutica se encuentra en forma de dosis unitarias, por ejemplo, tales como comprimidos o cápsulas. En dicha forma, la composición se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas de sustancia activa; las dosis unitarias pueden ser composiciones envasadas, por ejemplo polvos, matraces o viales. La cantidad de sustancia activa en una dosis unitaria de la composición puede modificarse o ajustarse en 2 mg o menos, o en 50 mg o más, dependiendo de la necesidad particular y la actividad de la sustancia activa.
La dosis oral recomendada de compuestos de fórmula (I) para el ser humano puede encontrarse comprendida entre 0.01 y 100 mg/día y esta dosis puede administrarse en dos a cuatro dosis separadas.
El experto en la materia asimismo conocerá que los métodos de administración de compuestos según la presente invención pueden variar significativamente. Aparte de otras administraciones orales, pueden resultar preferentes las composiciones de liberación lenta. Entre otros métodos de administración pueden incluirse, aunque sin limitarse a ellos, inyecciones intravenosas, inyecciones intramusculares e intraperitoneales, implantes subcutáneos, y administración bucal, sublingual, transdérmica, tópica, rectal e intranasal.
Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden ser, a título de ejemplo, compuestos que pueden administrarse por vía oral, nasal, sublingual, rectal o parenteral. A título de ejemplo de composiciones que pueden administrarse por vía oral, pueden mencionarse comprimidos, cápsulas de gelatina, gránulos, polvos y soluciones o suspensiones orales. Las formulaciones apropiadas para la forma seleccionada para la administración son conocidas y se describen en, por ejemplo: Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 19a edición, 1995, Mack Publishing Company.
La expresión “farmacéuticamente aceptable” se refiere a entidades moleculares y composiciones que no presentan un efecto adverso o alérgico o cualquier reacción no deseada al administrarlas en seres humanos. En su utilización en la presente memoria, la expresión “excipiente farmacéuticamente aceptable” incluye cualesquiera diluyentes, adyuvantes o excipientes, tales como conservantes, agentes de carga, agentes desintegrantes, agentes humectantes, emulsionantes, agentes dispersantes, agentes antibacterianos o antifúngicos, o incluso agentes que ayudan a retrasar la absorción y resorción intestinal y digestiva. La utilización de dichos medios o portadores es bien conocida por el experto en la materia. La expresión “sales farmacéuticamente aceptables” de un compuesto se refiere a las sales definidas en la presente memoria y que poseen la actividad farmacológica del compuesto parental.
Entre dichas sales se incluyen: sales de adición de ácido se forman con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares, o se forman con ácido orgánicos, tales como ácido acético, ácido bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido canforsulfónico, ácido cítrico, ácido etanosulfónico, ácido fumárico, ácido glucoheptónico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido glicólico, ácido hidroxinaftoico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido láctico, ácido maleico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido mucónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido propiónico, ácido salicílico, ácido succínico, ácido dibenzoil-L-tártrico, ácido tartárico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trimetilacético, ácido trifluoroacético, y similares.
Entre las sales farmacéuticamente aceptables se incluyen además formas de adición de solvente (solvatos) o formas cristalinas (polimorfos), tal como se define en la presente memoria, de la misma sal de adición de ácido.
La dosis eficaz de un compuesto de la invención varía según numerosos parámetros, tales como, por ejemplo, la vía de administración seleccionada, el peso, la edad, el género, el estado de progresión de la patología que debe tratarse y la sensibilidad del individuo que debe tratarse. En consecuencia, la dosis óptima deberá determinarse según los parámetros que considere relevantes el especialista en la materia.
Aunque las dosis eficaces de un compuesto de la invención pueden variar en grandes proporciones, las dosis diarias podrían ser de entre 0.001 mg y 10 mg por kg de peso corporal del individuo que debe tratarse.
Sin embargo, resulta preferida una dosis diaria de un compuesto de la invención de entre 0.01 mg y 1 mg por kg de peso corporal del individuo que debe tratarse.
Los ejemplos y las figuras indicados posteriormente pretender ser ilustrativos de la invención sin limitar en modo alcance el alcance de la misma.
Afinidad de unión y ensayos in vivo
La afinidad de unión de los compuestos de la invención para el receptor de serotonina 5-HT-ia, el receptor adrenérgico alfa-1 y el receptor de dopamina D2 se evaluó según el procedimiento de ensayo ilustrado a continuación:
Ensayo de unión de ligandos radioactivos: preparación de compuestos de ensayo
Se prepararon soluciones madre 10 mM de compuestos sometidos a ensayo en DMSO. Se prepararon diluciones en serie de compuestos en microplaca de 96 pocillos en tampones de ensayo utilizando el sistema de pipeteado automático epMotion 5070 (Eppendorf) o CyBio Felix (CyBio AG). Cada compuesto se sometió a ensayo a 10 concentraciones entre 10'6 y 10'1° M (concentración final). En el caso de una afinidad muy elevada, se repetía el ensayo con el intervalo de concentraciones desplazado a 10'8 a 10'13 M (concentración final).
Ensayo de unión de receptores de serotonina 5-HT-ia
Se llevó a cabo una unión de ligandos radioactivos utilizando membranas procedentes de células CHO-K1 transfectadas establemente con el receptor 5-HT-ia humano. Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado. Se transfirieron 50 pl de solución de trabajo de los compuestos sometidos a ensayo, 50 pl de [3H]-8-OH-DPAT (concentración final: 1 nM, Kd: 0.8 nM) y 150 pl de membranas diluidas (10 pg de proteína en cada pocillo) preparados en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.4, MgCh 10 mM, EDTA 0.1 mM, ácido ascórbico al 0.1%) a una microplaca de 96 pocillos de polipropileno utilizando una estación de pipeteado de 96 pocillos Rainin Liquidator (MettlerToledo). Se utilizó serotonina (10 pM) para definir la unión no específica. Se cubrió la microplaca con una cinta de sellado, se mezcló y se incubó durante 60 minutos a 27°C. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de una estera filtrante de GF/C previamente bañado en polietilenimina al 0.3% durante 30 minutos. Se llevaron a cabo diez lavados rápidos con 200 pl de tampón de Tris-HCl 50 mM (4°C, pH 7.4) utilizando el sistema recolector automático Harvester-96 MACH III FM (Tomtec). Las esteras filtrantes se secaron a 37°C en un incubador con ventilador de aire forzado y después el centelleante sólido MeltiLex se fundió sobre las esteras filtrantes a 90°C durante 5 minutos. Se realizó un recuento de la radioactividad en el contador de centelleo MicroBeta2 (PerkinElmer) con una eficiencia de aproximadamente 30%. Los datos se ajustaron a una ecuación de ajuste de curva de un sitio con Prism6 (software GraphPad) y los valores de Ki se estimaron con la ecuación de Cheng-Prusoff.
Ensayo de unión de receptores alfa1-adrenérgicos
Se llevó a cabo la unión de ligandos radioactivos utilizando tejido (córtex de rata). Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado. Se transfirieron 50 pl de solución de trabajo de los compuestos sometidos a ensayo, 50 pl de [3H]-prazosina (concentración final: 0.2 nM, Kd: 0.2 nM) y 150 pl de suspensión de tejido preparados en tampón de ensayo (Tris-HCl 50 mM, pH 7.6) a una microplaca de 96 pocillos de polipropileno utilizando una estación de pipeteado de 96 pocillos Rainin Liquidator (MettlerToledo). Se utilizó fentolamina (10 pM) para definir la unión no específica. Se cubrió la microplaca con una cinta de sellado, se mezcló y se incubó durante 30 minutos a 30°C. La reacción se terminó mediante filtración a través de una estera filtrante de GF/B. Se llevaron a cabo diez lavados rápidos con 200 pl de tampón de Tris-HCl 50 mM (4°C, pH 7.6) utilizando el sistema recolector automático Harvester-96 MACh III FM (Tomtec). Las esteras filtrantes se secaron a 37°C en un incubador con ventilador de aire forzado y se bañaron en 10 ml de cóctel de centelleo líquido Ultima gold MV (PerkinElmer, EE.UU.). Tras la distribución uniforme del cóctel de centello, se selló la bolsa de filtración. Se realizó un recuento de la radioactividad en el contador de centelleo MicroBeta2 (PerkinElmer) con una eficiencia de aproximadamente 30%. Los datos se ajustaron a una ecuación de ajuste de curva de un sitio con Prism6 (software GraphPad) y los valores de Ki se estimaron con la ecuación de Cheng-Prusoff.
Ensayo de unión receptores de dopamina D?
Se llevó a cabo la unión de ligandos radioactivos utilizando membranas procedentes de células CHO-K1 transfectadas establemente con el receptor de D2 humano. Todos los ensayos se llevaron a cabo por duplicado. Se transfirieron 50 pl de solución de trabajo de los compuestos sometidos a ensayo, 50 pl de [3H]-metil-piperón (concentración final: 0,4 nM, Kd: 0.4 nM) y 150 pl de membranas diluidas (10 pg de proteína en cada pocillo) preparados en tampón de ensayo (HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCl 50 mM, MgCh 5 mM, EDTA 5 mM) a una microplaca de 96 pocillos de polipropileno utilizando una estación de pipeteado de 96 pocillos Rainin Liquidator (MettlerToledo). Se utilizó (+)-butaclamol (10 pM) para definir la unión no específica. Se cubrió la microplaca con una cinta de sellado, se mezcló y se incubó durante 60 minutos a 37°C. La reacción se terminó mediante filtración rápida a través de una estera filtrante de GF/C previamente bañado en polietilenimina al 0.3% durante 30 minutos. Se llevaron a cabo diez lavados rápidos con 200 pl de tampón de Tris-HCl 50 mM (4°C, pH 7.4) utilizando el sistema recolector automático Harvester-96 MACH III FM (Tomtec). Las esteras filtrantes se secaron a 37°C en un incubador con ventilador de aire forzado y después el centelleante sólido MeltiLex se fundió sobre las esteras filtrantes a 90°C durante 5 minutos. Se realizó un recuento de la radioactividad en el contador de centelleo MicroBeta2 (PerkinElmer) con una eficiencia de aproximadamente 30%. Los datos se ajustaron a una ecuación de ajuste de curva de un sitio con Prism6 (software GraphPad) y los valores de Ki se estimaron con la ecuación de Cheng-Prusoff.
Ensayo de eficacia de agonista de receptores de serotonina 5-HT-ia
Se llevó a cabo un ensayo funcional basado en acuorina celular con células CHO-K1 recombinantes que expresaban acuorina con diana mitocondrial, GPCR humano y la proteína G promiscua a16 para 5-HT-ia. El ensayo se ejecutó según un protocolo anteriormente descrito (Kolaczkowski et al., 2014). Tras la descongelación, las células se transfirieron a tampón de ensayo (DMEM/F12 de Ham con BSA libre de proteasa al 0.1%) y se centrifugaron. El sedimento celular se resuspendió en tampón de ensayo y se añadió celenterazina h a concentraciones finales de 5 pM. La suspensión celular se incubó a 16°C, protegido de la luz con agitación constante durante 16 h y después se diluyó con tampón de ensayo hasta la concentración de 100,000 células/ml. Tras 1 h de incubación, se dispensaron 50 pl de la suspensión celular utilizando inyectores automáticos construidos en el contador de placas radiométrico y de luminiscencia MicroBeta2 LumiJET (PerkinElmer, EE.UU.) en microplacas de 96 pocillos opacas precargadas con compuestos de ensayo. La emisión de luz inmediata generada tras la movilización del calcio se registró durante 30 s. En modo antagonista, tras 25 min de incubación, se añadió el agonista de referencia a la mezcla de ensayo anteriormente indicada y se registró nuevamente la emisión de luz. La concentración final del agonista de referencia era igual a EC80 (serotonina 100 nM).
Ensayo de nado forzado (ENF) en ratas
El experimento se llevó a cabo siguiendo un método bien caracterizado (Porsolt et al., 1978). El primer día del experimento, los animales (n=7 a 8 por grupo) se introdujeron individualmente con cuidado en cilindros de metacrilato (40 cm de altura, 18 cm de diámetro) que contenían agua (15 cm de profundidad) mantenidos a 23-25°C durante 15 min. Tras extraer del agua, las ratas se introdujeron durante 30 min en una caja de metacrilato bajo una bombilla de filamento incandescente de 60 W para secarlas. Al día siguiente (24 h después), se administró el compuesto de ensayo en las ratas por vía de administración oral (p.o.) 60 minutos antes de reintroducir las ratas en el cilindro y se registró la duración total de su inmovilidad durante el periodo de ensayo de 5 min. El comportamiento de nado incluía movimientos de nado activo, por ejemplo, el desplazamiento horizontal en torno al cilindro y se asignó inmovilidad a la observación de ninguna actividad adicional aparte de la necesaria para mantener la cabeza de la rata sobre el nivel del agua. Se utilizó agua potable para cada animal. Los datos se analizaron mediante ANOVA de un factor, seguido de ensayos post-hoc de Dunnet para la comparación con el grupo de control (tratamiento con vehículo).
Las fórmulas desarrolladas de los compuestos 1 a 75 se detallan a continuación.
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0004
Tabla 1: afinidades de unión de los compuestos de la invención Compuesto Ki de receptor 5- Emax de 5- Ki de receptor de Ki de receptor de HT1A (nM) HT1A (%) alfa1 (nM) D2 (nM)
1
Figure imgf000041_0001
0.061
Figure imgf000041_0002
58%
Figure imgf000041_0003
380 >1000
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Los resultados destacados en la tabla 1 muestran la elevada afinidad de los compuestos de la invención para receptores 5-HTia , mientras que muestran una afinidad baja para los receptores alfal y D2. Asimismo muestran que la eficacia de los compuestos de la presente invención es equivalente o superior a la de los mejores agonistas conocidos (documento n° WO 98/22459) y muy superiores a la de los agonistas de referencia (buspirona y 8-OH-DPAT).
La figura 1 representa los efectos del compuesto 18 en el ensayo de nado forzado en ratas.
El compuesto 18 se sometió a ensayo en el ensayo de nado forzado, un modelo de comportamiento in vivo de potencial actividad antidepresiva (Porsolt et al., 1978). En dicho ensayo, las ratas de control (es decir, las que recibieron únicamente vehículo) mostraron tiempos de inmovilidad superiores a 200 segundos (ver la tabla 2). En contraste, las ratas que fueron tratadas con 18 mostraron una inmovilidad reducida. El análisis estadístico (ANOVA de un factor) indicó un efecto altamente significativo del tratamiento (F(4,33)=43.736, p<0.0001) con una dosis significativa mínima de 0.16 mg/kg p.o. El comportamiento de inmovilidad se redujo adicionalmente de manera dependiente de la dosis y prácticamente se anuló a la dosis de 2.5 mg/kg p.o. Dicha actividad es mucho mayor en términos de tamaño del efecto que la de los antidepresivos de uso habitual, tales como la imipramina o la paroxetina (Koek et al., 1998). Estos datos muestran que 18 presenta potentes efectos de tipo antidepresivo in vivo que se muestran mediante la vía de administración oral, tal como resulta deseable para un agente farmacoterapéutico que debe utilizarse en un entorno clínico. * p<0.01; ** p<0.0001
Estos resultados sugieren que los compuestos (I) resultan, por lo tanto, potencialmente útiles para tratar trastornos sensibles a una regulación serotoninérgica controlada por los receptores 5-HT-ia, tales como, por ejemplo, el tratamiento y/o la prevención de la depresión, el tratamiento y/o la prevención de trastornos depresivos mayores, el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad, y el tratamiento y/o la prevención de la depresión bipolar.
Referencias
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Porsolt, R.D., et al., 1978. Behavioural despair in rats: a new model sensitive to antidepressant treatments. European journal of pharmacology. 47, 379-91.
Prinssen, E.P., Colpaert, F.C., Koek, W., 2002. 5-HT1A receptor activation and anti-cataleptic effects: high-efficacy agonists maximally inhibit haloperidol-induced catalepsy. Eur J Pharmacol. 453, 217-21.

Claims (10)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto según la fórmula (I):
Figure imgf000045_0001
o sal y/o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo,
en el que:
• X representa Cl o F;
• Y representa O, S o NH, en particular O o S; y
• Ar se selecciona de entre el grupo que consiste en arilo, arilo o heteroarilo fusionado con heterocicloalquilo, estando dicho grupo opcionalmente sustituido con uno o varios, preferentemente uno o dos, grupos seleccionados de entre:
halo, -OR1, -NR2R3, -NR4COR5, -NR6C(O)OR7,-SR8,-S(O)R9, -SO2R10,-SO2NR11R12, -OCOR13, , -CO2R14, -CONR15R16, -OCO2R17,-OCONR18R19, -COR20, -Cf3, nitro (-NO2), ciano (-CN), un grupo que consiste en grupo alquilo -(C1-C5), preferentemente metilo, pirazol y pirrolidina; con R1 a R20 que son, independientemente unos de otros, H, metilo o etilo.
2. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como un fármaco.
3. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la depresión.
4. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de los trastornos depresivos mayores.
5. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la depresión mayor de tipo bipolar según el DSM IV, particularmente un trastorno depresivo mayor recurrente.
6. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como un fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la depresión con gravedad evaluada con una puntuación de más de 26 utilizando la escala HAMD (escala de depresión de Hamilton) o con una puntuación de más de 35 en la escala MADRS (escala de evaluación de la depresión de Montgomery y Asberg).
7. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como fármaco para el tratamiento y/o la prevención de trastornos del movimiento.
8. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la discinesia inducida por L-DOPA.
9. Compuesto según la reivindicación 1 para su utilización como fármaco para el tratamiento y/o la prevención de la ansiedad.
10. Composiciones farmacéuticas que contienen, como principio activo, un compuesto según la reivindicación 1, en combinación con uno o más portadores inertes u otros vehículos farmacéuticamente aceptables.
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