KR20200127223A - 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도 - Google Patents

옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴나졸린 종류의 화합물, 이의 제조방법 및 용도가 제공된다. 더 특히, 화학식 (I)에서 나타난 화합물, 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 프로드럭, 이의 제조방법, 및 키나아제 저해제로 작용하는 약물을 제조하는 데에 있어서 이의 용도가 제공된다.
Figure pct00409

화학식 (I)

Description

옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴나졸린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도
본 개시 내용은 의약화학 기술분야에 속하는 것이고, 특히 옥사지노-퀴나졸린(oxazino-quinazoline) 및 옥사지노-퀴놀린(oxazino-quinoline) 화합물, 이들의 제조방법 및 이들의 적용에 관한 것이다.
단백질 키나아제(Protein kinase)는 세포 생명 활성의 중요한 신호 전달자(signal messenger)로, 기질의 아미노산 잔기 (세린, 트레오닌, 타이로신)의 하이드록실기 수용체(hydroxyl receptor)로의 ATP 말단의 γ-인산기의 전달을 촉매하여, 표적 단백질을 활성화시킬 수 있다 (Johnson L. N., 및 Lewis R. J., (2001) Structural basis for control by phosphorylation. Cheminform. 101, 2209). 단백질 키나아제는 세포증식, 생존, 세포예정사(apoptosis), 대사(metabolism), 전사(transcription), 및 분화(differentiation)를 포함한 많은 생리학적 과정과 관련이 있다 (Adams J. A., (2001) Kinetic and catalytic mechanisms of protein kinases. Chemical reviews. 101, 2271). 인체 내에 존재하는 약물 표적 중에서, 단백질 키나아제 패밀리(protein kinase family)의 구성원은 최대 10%를 차지한다 (Santos R., Ursu O., Gaulton A., 등. (2017) A comprehensive map of molecular drug targets. Nature Reviews Drug Discovery. 16, 19).
상피세포증식인자 수용체 티로신 키나아제 (Epidermal growth factor receptor (ErbB) tyrosine kinase)는 다양한 경로를 통해 세포 증식, 이주(migration), 분화, 세포예정사, 및 세포 이동(cell movement)을 조절할 수 있다. 악성종양의 많은 형태에서, ErbB 패밀리 구성원 및 이들의 리간드(ligands)의 일부는 종종 과발현되거나, 증폭되거나, 또는 돌연변이 되어있는데, 이것은 이들이 중요한 치료 표적이 되게 만든다. 단백질 키나아제의 패밀리는 다음을 포함한다: ErbB1/EGFR/HER1, ErbB2/HER2, ErbB3/HER3 및 ErbB4/HER4. 여기서, EGFR 및 HER2는 비소세포폐암(non-small cell lung cancer) 및 유방암 약물의 개발을 위한 중요한 표적이다 (Dienstmann R., 등, (2001) Personalizing Therapy with Targeted Agents in Non-Small Cell Lung Cancer. ONCOTARGET. 2(3), 165.; Mitri Z., 등 (2012) The HER2 Receptor in Breast Cancer: Pathophysiology, Clinical Use, and New Advances in Therapy., Chemotherapy Research & Practice., Volum 2012 (23), 743193). 게다가, 구조적 특징의 관점에서, EGFR 및 HER2는 촉매적 활성 부위를 포함하는, 세포 내 티로신 키나아제 구조 영역(intracellular tyrosine kinase structural region) (ATP 포켓 (ATP pocket)) 내에 매우 보존되어 있다. 따라서, 이미 시판되고 연구 중인 EGFR 및 HER2 키나아제 저해제는 종종 유사한 화학적 구조를 가진다.
키나아제 저해제인 게피티닙(Gefitinib), 엘로티닙(Erlotinib), 및 아이코티닙(Icotinib)은 비소세포 암종의 치료를 위해 EGFR을 표적으로 한다. 아파티닙(Afatinib), 라파티닙(Lapatinib) 및 네라티닙(Neratinib)은 HER2 및 EGFR을 표적으로 하고, 이때 아파티닙은 비소세포 암종을 치료하는데 사용되고, 라파티닙 및 네라티닙은 유방암을 치료하는데 사용된다. 이들 키나아제 저해제는 모두 퀴나졸린(quinazoline) 또는 퀴놀린 코어(quinoline core)를 함유하고, 소수성 방향족 치환기는 헤테로원자(heteroatoms)를 통해 연결되어 있는 4번-위치에서 도입된다.
Figure pct00001
앞서 언급한 시판된 키나아제 저해제 약물은 일반적으로 약물 내성 및 심각한 독성 부작용과 같은 단점을 가지고 있다. 특히, 라파티닙 및 네라티닙은 구토 및 설사를 포함한, 투여 후 심각한 위장 부작용을 낳는다. 따라서, 신규한 HER2 및 EGFR 키나아제 저해제 약물을 개발할 긴급한 필요성이 있다. 구조-기반 약물 설계 전략은 더 나은 효과, 약물대사 및 약물 독성학을 이용해 신규한 활성 분자를 발견할 수 있고, 신규한 코어 구조(core structures)를 가진 새로운 활성 분자의 개발은 종종 새로운 약물 분자의 전체 시리즈(series)의 발견을 촉진할 수 있다.
본 개시 내용은 화학식 (I)로 나타낸 화합물, 또는 이의 이성체(isomers), 수화물(hydrates), 용매화물(solvates), 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭(prodrugs)를 제공하며,
Figure pct00002
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
X는 O 또는 NH이고;
Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고;
R1은
Figure pct00003
이고;
R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
L은
Figure pct00004
또는
Figure pct00005
이고;
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R4는 아릴; 5 내지 6원 헤테로아릴(5- to 6-membered heteroaryl); 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7으로 치환된 아릴; 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴 기는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
R7은 -H; 할로겐; 아미노; 하이드록시; 시아노; C1-C3 알킬티오; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; C3-C4 사이클로알킬; 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이고, 이때 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐; 하이드록시; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; 또는 C1-C3 알콕시이며, 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐; C1-C3 알콕시; 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고;
R2는
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이고;
L1은
Figure pct00008
또는
Figure pct00009
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, C1-C6 알킬, C3-C6 사이클로알킬, 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬, 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
이때 상기 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3 알킬, 알데하이드 기, C1-C4 알킬아실, 아미노아실, 아미노가 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노아실, C1-C3 알킬설포닐, 및 C1-C3 알킬설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이다.
하나의 대안적인 양태에서,
R1은
Figure pct00010
이고,
R3는 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
L은
Figure pct00011
또는
Figure pct00012
이고,
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 아릴, 또는 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴(isoxazolyl)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
R7은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시이다.
대안적인 양태에서,
R2는
Figure pct00013
또는
Figure pct00014
이고,
L1은
Figure pct00015
또는
Figure pct00016
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10는 독립적으로는 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 에톡시헥실, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 프로폭시헥실, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸, 이소프로폭시펜틸 또는 이소프로폭시헥실이되,
이때 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데하이드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 및 이소프로필설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클은 하기로부터 선택된 것이다:
Figure pct00017
.
대안적으로,
R2는
Figure pct00018
또는
Figure pct00019
이고,
L1은
Figure pct00020
또는
Figure pct00021
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이고;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸 또는 이소프로폭시펜틸이고;
상기 5원 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고; 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데하이드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 및 이소프로필설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 상기 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된 것이다:
Figure pct00022
Figure pct00023
R13은 -H, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
본 개시 내용의 다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염, 및 프로드럭이 제공되며,
Figure pct00024
화학식 (I)
화학식 (I)에서,
X는 O 또는 NH이고;
Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고, 대안적으로는, Y는 N이며;
R1는
Figure pct00025
이고,
R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고; 대안적으로는, R3는 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
L은
Figure pct00026
또는
Figure pct00027
이고,
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고; 대안적으로는, T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5, 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
R5 및 R6는 각각 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고; 대안적으로는, R5 및 R6는 각각 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 비치환된 또는 치환된 융합 헤테로아릴(fused heteroaryl)이고, 이때 상기 치환된 융합 헤테로아릴은 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7으로 치환된 것이고, 융합 고리 헤테로아릴 기(fused ring heteroaryl group)는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고; 대안적으로는, R4는
Figure pct00028
이며;
R7는 -H, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노, C3-C4 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이되, 이때 상기 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노, 또는 C1-C3 알콕시이고, 상기 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐, C1-C3 알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고; 대안적으로는, R7는 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시이며;
대안적으로는, R1는
Figure pct00029
이고,
R3는 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
L은
Figure pct00030
또는
Figure pct00031
이고,
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로는 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
R4는 비치환된 또는 치환된
Figure pct00032
이고, 이때 상기 기(group)는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 것이고,
R7는 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시이다.
R2는
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이고,
L1는
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H; C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
이때 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3알킬, 알데하이드 기, C1-C4 알킬아실, 아미노아실, 아미노가 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노아실, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬설피닐, 하이드록시, 할로겐, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이다.
대안적으로, R2는
Figure pct00037
또는
Figure pct00038
이고,
L1는
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
로부터 선택되고,
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이고;
R9 및 R10는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이며;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 에톡시헥실, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 프로폭시헥실, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸, 이소프로폭시펜틸 또는 이소프로폭시헥실이며;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데하이드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 하이드록시, 불소, 염소, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 상기 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00041
.
대안적으로, R2는
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고,
L1은
Figure pct00044
또는
Figure pct00045
로부터 선택되고,
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이고;
R9 및 R10는 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸 또는 이소프로폭시펜틸이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 이때 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데하이드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 이소프로필설피닐, 하이드록시, 불소, 염소, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘에 의해 치환되거나 비치환되거나; 또는 상기 헤테로사이클 중 황은 하나 또는 두개의 산소 원자로 산화된 것이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00046
Figure pct00047
R13는 -H, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필이다.
본 발명의 또다른 측면에 따르면, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 및 프로드럭이 제공된다.
Figure pct00048
화학식 (I)
상기 화학식 (I)에서,
X는 O 또는 NH이고;
Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고;
R1은
Figure pct00049
이고,
R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
L은
Figure pct00050
또는
Figure pct00051
이고,
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
R4는 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 아릴, 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
R7은 -H; 할로겐; 아미노; 하이드록시; 시아노; C1-C3 알킬티오; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; C3-C4 사이클로알킬; 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이고, 이때 상기 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐; 하이드록시; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; 또는 C1-C3 알콕시이고, 상기 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐; C1-C3 알콕시; 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고;
R2는
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
이고,
L1은
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
로부터 선택되며;
T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이고;
R9 및 R10는 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4- 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H; C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
이때 상기 4- 내지 7원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환된다.
하나의 대안적인 양태에서, X는 O, 또는 NH이고, Y는 N이고;
R1은
Figure pct00056
이고,
R3은 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
L은
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이고,
M은 O 또는 S이고;
T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이며;
R4는 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 아릴, 또는 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 상기 아릴 또는 헤테로아릴 기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴로 이루어진 군에서 선택되고;
R7은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시이다.
다른 대안적인 양태에서,
R2는
Figure pct00059
또는
Figure pct00060
이고,
L1은
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 에톡시헥실, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 프로폭시헥실, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸, 이소프로폭시펜틸 또는 이소프로폭시헥실이고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 불소, 염소, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 또는 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00063
.
대안적으로,
R2는
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
이고,
L1은
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
로부터 선택되고;
T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이며;
R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸 또는 이소프로폭시펜틸이되,
이때 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고,
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 하이드록시, 불소, 염소, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되고;
상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00068
Figure pct00069
R13은 -H, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필이다.
본 개시는 또한 EGFR, HER2, HER3 및 HER와 같은 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 필요로 하는 환자 (인간 또는 기타 포유류, 특히 인간)에게 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 EGFR, HER2, HER3 및 HER4 키나아제에 의해 매개되는 질병 또는 질환은 위에 언급된 것들을 포함한다.
본 개시 내용은 전술한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 수화물, 용매화물, 또는 프로드럭을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물과 R2C(O)Cl의 반응; 또는 R2COOH의 염소화 반응(chlorination reaction) 후 화학식 (VIII)의 화합물과의 반응에 의해 제조되거나:
Figure pct00070
또는, R2가
Figure pct00071
(이때 L1은
Figure pct00072
이고, R8는 -NR11R12임)일 때, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물의
Figure pct00073
과의 반응 후 HNR11R12과의 반응에 의해 제조되거나:
Figure pct00074
또는, R2가
Figure pct00075
또는
Figure pct00076
(이때 L1은
Figure pct00077
임)일 때, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IX)의 화합물의
Figure pct00078
또는
Figure pct00079
과의 반응에 의해 제조되며:
Figure pct00080
R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, L1 및 T1는 위에서 정의된 바와 같다.
본 개시 내용은 또한 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 제공하는데, 이때 R1 및 Y는 위에서 정의된 바와 같다,
Figure pct00081
.
본 개시 내용은 또한 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데, R1은 위에서 정의된 바와 같고, Y는 N이다. 상기 제조방법은 하기 단계들을 포함한다:
방법 A:
Figure pct00082
화학식 (VIII)의 화합물은 화학식 (V)로 나타낸 것과 같은 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (2,3,4,9-tetrahydro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-one)을 R1XH과 완전히 접촉시킨 후, 캐스트로스 시약(Castros reagent)과 접촉시켜 제조하거나;
또는 방법 B:
Figure pct00083
화학식 (V)로 나타낸 것과 같은 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온을 캐스트로스 시약과 완전히 접촉시켜 화학식 (VI)의 화합물을 제공하고(afford), 화합물 (VI)의 화합물은 추가로 R1XH과 반응시켜 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 제공하거나;
또는 방법 C:
Figure pct00084
화학식 (II)로 나타낸 화합물을 염소화제(chlorinating reagent)와 반응시키고, 이어서 R1XH와 반응시켜 화학식 (VII)로 나타낸 화합물을 제공하며, 화학식 (VII)로 나타낸 화합물은 추가로 환원 및 고리화(cyclization) 반응을 시켜 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된(substituted)"은 다중 치환체 (예를 들면, 페닐, 아릴, 헤테로알킬, 헤테로아릴), 바람직하게는 1 내지 5개의 치환제, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 치환제, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 치환체를 포함하며, 치환체의 목록으로부터 독립적으로 선택된다.
달리 명시되지 않는 한, 알킬은 포화 선형 및 분지형 탄화수소 기를 포함하고, C1-C8은 알킬의 탄소 원자의 개수가 1 내지 8개임을 나타낸다. 유사하게, 예를 들면, C1-C3은 알킬의 탄소 원자 개수가 1 내지 3개임을 나타내고, 예를 들면, C1-C6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 3-(2-메틸)부틸, 2-펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 2-헥실, 및 2-메틸펜틸을 포함한다. 알콕시는 상술한 바와 같이 선형 또는 분지형 알킬로 이루어진 에테르이다. 유사하게, 알케닐 및 알키닐 기는 선형 또는 분지항 알케닐 또는 알키닐 기를 포함한다.
사이클로알킬은 탄소 원자들에 의해 형성된 사이클릭 기(cyclic group)를 가리킨다. 예를 들어, C3-C7은 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 기를 나타내며, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 및 사이클로헵틸을 포함한다. 유사하게, 사이클릭 알케닐 기 또한 본 명세서에 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "아릴(aryl)"은, 달리 명시되지 않는 한, 페닐, 나프틸(naphthyl), 안트라세닐(anthracenyl) 과 같은, 비치환된 또는 치환된 방향족 기를 가리킨다. 용어 "아릴아실(arylacyl)"은 -C(O)-아릴을 가리킨다.
"한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화됨"은 황 원자가 한 개의 산소 원자로 산화되어 황 및 산소 사이에 이중 결합을 형성하거나, 황 원자가 두 개의 산소 원자로 산화되어 황 및 두 개의 산소 원자 사이에 이중 결합들을 형성하는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴(heterocyclyl)"은, 달리 명시되지 않는 한, 탄소 원자들 및, N, O, 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자로 이루어진, 비치환된 또는 치환된 안정한 3 내지 8원 모노사이클릭 포화 고리 시스템을 나타내며, 여기서 N, S 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 또한 선택적으로 4차화(quaternized)될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 이러한 헤테로사이클릴 고리의 예시는 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 아제티디닐(azetidinyl), 피롤리디닐(pyrrolidinyl), 테트라하이드로퓨라닐(tetrahydrofuranyl), 테트라하이로티아졸릴(tetrahydrothiazolyl), 테트라하이드로피라닐(tetrahydropyranyl), 모르폴리닐(morpholinyl), 티오모르폴리닐(thiomorpholinyl), 피페리디닐(piperidinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 옥소피페라지닐(oxopiperazinyl), 옥소피페리디닐(oxopiperidinyl), 디옥솔라닐(dioxolanyl), 디옥사닐(dioxanyl), 테트라하이드로이미다졸릴(tetrahydroimidazolyl), 테트라하이드로옥사졸릴(tetrahydrooxazolyl), 티오모르폴린 옥사이드(thiomorpholine oxide), 티오모르폴린 다이옥사이드(thiomorpholine dioxide) 및 옥사디아졸릴(oxadiazolyl).
본 명세서에서 사용되는 용어 "헤테로아릴(heteroaryl)"은, 달리 명시되지 않는 한, 비치환된 또는 치환된 안정한 5 또는 6원 모노사이클릭 방향족 고리 시스템을 나타내고, 또한 비치환된 또는 치환된 9 또는 10원 벤조-융합(benzo-fused) 헤테로방향족 고리 시스템; 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자 및 탄소 원자로 이루어진 바이사이클릭 헤테로방향족 고리 시스템을 나타낼 수 있고, 이때 N, S 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있고, N 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로아릴은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에 부착되어 안정한 구조를 형성할 수 있다. 헤테로아릴은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 티에닐(thienyl), 퓨릴(furyl), 이미다졸릴(imidazolyl), 피롤릴(pyrrolyl), 티아졸릴(thiazolyl), 옥사졸릴(oxazolyl), 이속사졸릴(isoxazolyl), 피라닐(pyranyl), 피리디닐(pyridinyl), 피페라지닐(piperazinyl), 피리미디닐(pyrimidinyl), 피라지닐(pyrazinyl), 피리다지닐(pyridazinyl), 피라졸릴(pyrazolyl), 티아디아졸릴(thiadiazolyl), 트리아졸릴(triazolyl), 인돌릴(indolyl), 아자인돌릴(azaindolyl), 인다졸릴(indazolyl), 아자인다졸릴(azaindazolyl), 벤즈이미다졸릴(benzimidazolyl), 벤조퓨릴 (benzofuryl), 벤조티에닐(benzothienyl), 벤조이속사졸릴(benzoisoxazolyl), 벤조옥사졸릴(benzoxazolyl), 벤조피라졸릴(benzopyrazolyl), 벤조티아졸릴(benzothiazolyl), 벤조티아디아졸릴(benzothiadiazolyl), 벤조트리아졸릴(benzotriazolyl), 아데니닐(adeninyl), 퀴놀리닐(quinolinyl) 또는 이소퀴놀리닐(isoquinolinyl).
용어 "카르보닐(carbonyl)"은 C(O)기를 가리킨다.
용어 "알킬" 또는 "아릴" 또는 이들의 접두어 어근들(prefix roots) 중 하나가 치환기 (예를 들면, 아르알킬(aralkyl), 디알킬아미노)의 이름에 나타날 때마다, 이는 상기 "알킬" 및 "아릴"에 대해 주어진 이들의 제한을 함유하는 것으로 해석되어야 한다. 지정된 탄소 원자의 개수 (예를 들면, C1-C6)는 독립적으로 알킬 모이어티(moiety) 또는 더 큰 치환체의 알킬 모이어티 (여기서 알킬 기는 접두사 어근임)의 탄소 원자 수를 나타낼 것이다.
본 개시 내용은 또한 상응하는 화합물을 제조하는 방법을 제공하며, 아래에서 설명되는 방법을 포함하여, 다양한 합성 방법을 사용하여 본 명세서에서 개시되는 화합물이 제조될 수 있다. 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체 또는 수화물은 다음의 방법 및 유기 합성의 분야에서 공지된 합성 방법을 사용하여 합성될 수 있거나, 당업자에 의해 이해되는 이러한 방법의 변형에 의해 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 다음의 방법을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
화학식 (I)의 화합물의 합성 경로는 Y가 N인 화학식 (I)로 설명된다. 본 개시 내용은 주로 다음의 3가지 제조 반응식으로 설명된다:
화학식 (I)으로 나타낸 화합물의 제조 경로 I:
여기서 R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 및 T1은 앞서 정의한 것과 같다.
Figure pct00085
Figure pct00086
반응 단계 a): 5-클로로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (5-chloro-6-nitroquinazolin-4(3H)-one)을 에틸렌 글리콜 및 소듐 하이드라이드와 완전히 접촉시켜, 5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (5-(2-hydroxyethoxy)-6-nitroquinazolin-4(3H)-one)의 화학식 (II)로 나타낸 화합물을 얻는다.
반응 단계 b): 화학식 (II)로 나타낸 5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온을 염소화제와 완전히 접촉시키고, 이어서 물을 첨가하여, 화학식 (III)으로 나타낸 5-(2-클로로에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온을 얻는다. 염소화제는 다음 중 임의의 하나 또는 2 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 옥시 염화인(phosphorus oxychloride), 설폭사이드 클로라이드 (sulfoxide chloride), 삼염화인, 오염화인 및 염소 기체 중 임의의 하나 또는 2 이상의 조합.
반응 단계 c): 화학식 (III)으로 나타낸 5-(2-클로로에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온을 환원 반응을 거쳐, 화학식 (IV)로 나타낸 5-(2-클로로에톡시)-6-아미노퀴나졸린-4(3H)-온을 얻는다. 환원 반응의 조건은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소 및 레이니 니켈(Raney nickel), 탄소 상 팔라듐 및 수소, 철 분말, 아연 분말, 또는 염화제일주석(stannous chloride).
반응 단계 d): 화학식 IV로 나타낸 5-(2-클로로에톡시)-6-아미노퀴나졸린-4(3H)-온을 용매 중에 용해시키고, 가열하여, 화학식 (V)로 나타낸 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온을 얻는다; 용매는 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산 및 디클로로에탄 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택된다;
대안적으로, 반응은 염기-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 상기 염기는 다음 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene), N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘.
반응 단계 e): 화학식 (V)로 나타낸 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온을 R1XH 및 카스트로스 시약과 완전히 접촉시켜 화학식 (VII)로 나타낸 옥사지노-퀴나졸린 화합물을 얻는다.
대안적으로, 카스트로스 시약은 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluophosphate; BOP) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 ((benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate; PyBOP) 중 임의의 하나 또는 둘의 조합으로부터 선택되고; 반응은 염기-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민 (DABCO), 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (1,8-diazabicycloundec-7-ene; DBU), 피리딘, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
반응 단계 f-A): 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 R2C(O)Cl과, 또는 R2COOH와 염소화제의 반응의 생성물과 축합(condense)시켜 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다;
염소화제는 바람직하게는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인 및 오염화인 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택된다;
대안적으로, 반응은 염기-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 염기는 다음 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘.
반응 단계 f-B): 또는, R2가
Figure pct00087
이고 R8이 HNR11R12이고 L1이
Figure pct00088
일 때, 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을
Figure pct00089
과 반응시키고, 이어서 R11 및 R12 (
Figure pct00090
)를 갖는 아민을 첨가하여, 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다; 대안적으로, 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산 및 디클로로에탄 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
반응 단계 f-C): 또는, R2가
Figure pct00091
또는
Figure pct00092
이고, L1이
Figure pct00093
일 때, 화학식 (IX)의 화합물은 축합제의 작용 하에서 화학식 (VIII)의 화합물과 2-(디에톡시포스포릴)아세트산의 반응에 의한 단계 f-C1의 반응으로부터 수득되며, 화학식 (IX)의 화합물은 반응 단계 f-C2에서
Figure pct00094
또는
Figure pct00095
와 추가로 반응하여, 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
대안적으로, 축합제는 카르보디이미드(carbodiimide) 유형 축합제, 오늄염-계(onium salt-based) 축합제, 유기인(organophosphorus) 축합제 및 다른 유형의 축합제 중 임의의 하나 또는 둘 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 대안적으로, 다음 중 임의의 하나 또는 다음 중 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 프로필포스폰산 무수물 (T3P), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (EDC), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 및 (3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP);
대안적으로, 이 단계는 유기 염기 중에서 수행될 수 있으며, 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-디메틸피리딘 (루티딘), 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU) 또는 N-메틸모르폴린 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 단계 f-C2는 염기의 작용 하에서 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디옥산 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며; 염기는 소듐 하이드라이드 및 리튬 비스트리메틸실릴아마이드(lithium bistrimethylsilylamide) 중 하나 또는 둘 모두를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 f-A), f-B) 및 f-C)는 병렬 단계이며, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 단계 f-A), f-B) 및 f-C) 중 하나를 통해 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 제조될 수 있다, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 f-A)를 통해 제조될 수 있거나, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 f-B)를 통해 제조될 수 있거나, 또는 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물에 의해 단계 f-C)를 통해 제조될 수 있다.
화학식 (I)으로 나타낸 화합물의 제조 경로 II:
여기서 R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 및 T1은 앞서 정의한 것과 같다.
Figure pct00096
Figure pct00097
반응 단계 a): 화학식 (V)로 나타낸 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지나[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (2,3,4,9-tetrahydro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-one)을 카스트로 시약과 완전히 접촉시켜 화학식 (VI)로 나타낸 화합물을 얻고; 대안적으로, 카스트로 시약은 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) 또는 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 중 임의의 하나 또는 둘 다로부터 선택되며;
대안적으로, 상기 반응은 염기성 조건 하에서 수행될 수 있으며, 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸렌디아민, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU), 피리딘, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
반응 단계 b): 화학식 (VI)로 나타낸 10-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 및 R1XH을 유기 용매 중에서 완전히 접촉시켜 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 얻는다;
대안적으로, 용매는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 테트라하이드로퓨란, N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산 및 디클로로에탄 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택된다;
대안적으로, 반응은 염기-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 상기 염기는 다음 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 및 소듐 하이드라이드;
대안적으로, 반응은 산-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 상기 산은 다음 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 트리플루오로아세트산, 및 염산.
반응 단계 c-A): 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 R2C(O)Cl과, 또는 R2COOH와 염소화제의 반응의 생성물과 축합 반응시켜 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다;
염소화제는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인 및 오염화인 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택된다;
대안적으로, 반응은 염기-촉매화된 조건 하에서 수행될 수 있으며, 염기는 다음 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘.
반응 단계 c-B): 또는, R2가
Figure pct00098
이고 R8이 HNR11R12이고 L1이
Figure pct00099
일 때, 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을
Figure pct00100
과 반응시키고, 이어서 R11 및 R12 (
Figure pct00101
)를 갖는 아민을 첨가하여, 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다.
대안적으로, 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산 및 디클로로에탄 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
반응 단계 c-C): 또는, R2가
Figure pct00102
또는
Figure pct00103
이고, L1이
Figure pct00104
일 때, 화학식 (IX)의 화합물은 축합제의 작용 하에서 단계 c-C1에서의 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물과 2-(디에톡시포스포릴)아세트산에 의해 제조되며, 화학식 (IX)로 나타낸 화합물은 반응 단계 c-C2에서의 반응을 통해
Figure pct00105
또는
Figure pct00106
와 추가로 반응하여, 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 제공한다.
대안적으로, 축합제는 카르보디이미드 유형 축합제, 오늄염-계 축합제, 유기인 축합제 및 다른 유형의 축합제 중 임의의 하나 또는 둘 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 대안적으로, 다음 중 임의의 하나 또는 다음 중 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 프로필포스폰산 무수물 (T3P), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (EDC), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 및 (3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP).
대안적으로, 이 단계는 유기 염기 중에서 수행될 수 있으며, 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-디메틸피리딘 (루티딘), 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU) 및 N-메틸모르폴린 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 단계 c-C2는 염기의 작용 하에서 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디옥산 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며; 염기는 소듐 하이드라이드 및 리튬 비스트리메틸실릴아마이드 중 하나 또는 둘 모두를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 c-A), c-B) 및 c-C)는 병렬 단계이며, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 단계 c-A), c-B) 및 c-C) 중 하나를 통해 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 제조될 수 있다, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-A)를 통해 제조될 수 있거나, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-B)를 통해 제조될 수 있거나, 또는 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-C)를 통해 제조될 수 있다.
화학식 (I)으로 나타낸 화합물의 제조 경로 III:
여기서 R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, L1 및 T1은 앞서 정의한 것과 같다.
Figure pct00107
Figure pct00108
반응 단계 a): 화학식 (II)로 나타낸 화합물인 5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (5-(2-hydroxyethoxy)-6-nitroquinazolin-4(3H)-one)을 염소화제와 반응시키고 이어서 R1XH와 접촉시켜 화학식 (VII)로 나타낸 퀴나졸린 화합물을 얻는다;
대안적으로, 염소화제는 다음 중 임의의 하나 또는 2 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 옥시 염화인, 티오닐 클로라이드, 삼염화인, 오염화인 및 염소 기체;
반응 단계 b): 화학식 (VII)로 나타낸 퀴나졸린 화합물을 환원성 조건에 놓이게 하여 화학식 (VIII)로 나타낸 옥사지노-퀴나졸린 화합물을 제공한다.
환원 조건은 다음을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 수소 및 레이니 니켈, 탄소 상 팔라듐 및 수소, 철 분말, 아연 분말, 또는 염화제일주석.
반응 단계 c-A): 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을 R2C(O)Cl과, 또는 R2COOH와 염소화제의 생성물과 축합 반응시켜 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다;
염소화제는 옥시염화인, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 삼염화인 및 오염화인 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합으로부터 선택된다; 대안적으로, 상기 반응은 염기성 조건 하에서 수행될 수 있으며, 염기는 다음을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔, N-메틸모르폴린, 탄산나트륨, 탄산칼륨 및 탄산세슘.
반응 단계 c-B): 또는, R2가
Figure pct00109
이고 R8이 HNR11R12이고 L1이
Figure pct00110
일 때, 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물을
Figure pct00111
과 반응시키고, 이어서 R11 및 R12 (
Figure pct00112
)를 갖는 아민을 첨가하여, 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 얻는다.
대안적으로, 상기 반응은 유기 용매 중에서 수행될 수 있으며, 상기 유기 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP), 디옥산 및 디클로로에탄 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다;
반응 단계 c-C): 또는, R2가
Figure pct00113
또는
Figure pct00114
이고, L1이
Figure pct00115
일 때, 화학식 (IX)의 화합물은 축합제의 작용 하에서 단계 c-C1에서의 반응을 통해 화학식 (VIII)의 화합물과 2-(디에톡시포스포릴)아세트산에 의해 제조되며, 화학식 (IX)로 나타낸 화합물은 반응 단계 c-C2의 반응을 통해
Figure pct00116
또는
Figure pct00117
와 추가로 반응하여, 화학식 (I)로 나타낸 화합물을 제공한다;
대안적으로, 축합제는 카르보디이미드 유형 축합제, 오늄염-계 축합제, 유기인 축합제 및 다른 유형의 축합제 중 임의의 하나 또는 둘 이상을 포함하지만, 이에 제한되지는 않고, 대안적으로, 다음 중 임의의 하나 또는 다음 중 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다: N,N'-카르보닐디이미다졸 (CDI), N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드 (DCC), N,N'-디이소프로필카르보디이미드 (DIC), 1-하이드록시벤조트리아졸 (HOBt), N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸 (HOAt), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HCTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 프로필포스폰산 무수물 (T3P), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (EDCI), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 (EDC), (벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP) 및 (3H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyAOP);
대안적으로, 이 단계는 유기 염기 중에서 수행될 수 있으며, 유기 염기는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 (DIEA), 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP), 2,6-디메틸피리딘 (루티딘), 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU) 및 N-메틸모르폴린 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
대안적으로, 단계 c-C2는 염기의 작용 하에서 비양성자성 용매 중에서 수행될 수 있다. 상기 비양성자성 용매는 테트라하이드로퓨란 (THF), N,N-디메틸포름아마이드 (DMF), N,N-디메틸아세트아마이드 (DMA), N-메틸피롤리돈 (NMP) 및 디옥산 중 임의의 하나 또는 둘 이상의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않으며; 염기는 소듐 하이드라이드 및 리튬 비스트리메틸실릴아마이드 중 하나 또는 둘 모두를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
상기 단계 c-A), c-B) 및 c-C)는 병렬 단계이며, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 단계 c-A), c-B) 및 c-C) 중 하나를 통해 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 제조될 수 있다, 즉, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-A)를 통해 제조될 수 있거나, 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)으로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-B)를 통해 제조될 수 있거나, 또는 화학식 (I)로 나타낸 화합물은 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물에 의해 단계 c-C)를 통해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체, 결정질 형태 또는 프로드럭(prodrug) 및 약제학적으로 허용되는 염은 용매화된 및 비용매화된 형태로 모두에서 존재할 수 있음이 분명하다. 예를 들어, 용매화된 형태는 수화물 형태일 수 있다. 본 개시 내용은 용매화 및 비용매화 형태를 모두 포함한다.
본 개시 내용의 화합물은 비대칭(asymmetric) 탄소 원자를 가질 수 있다. 이러한 부분입체 이성체 혼합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 이들의 상이한 물리화학적 특성에 기초하여 개별적인 부분입체 이성체들로 분리될 수 있으며, 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정(fractional crystallization)에 의해 분리될 수 있다. 거울상 이성체는 적절한 광학 활성 화합물과의 반응에 의해 거울상 이성체 혼합물을 부분입체 이성체 혼합물로 전환하고, 부분 입체 이성체들을 분리하고, 개별적인 부분입체 이성체들을 상응하는 순수한 거울상 이성체로 전환 (예를 들어, 가수 분해)함으로써 분리될 수 있다. 부분입체 이성체 혼합물 및 순수한 거울상 이성체를 포함하는 이러한 모든 이성체는 본 개시 내용의 일부로 간주된다.
유효 성분으로서 본 개시 내용의 화합물, 및 이의 제조방법은 모두 본 개시 내용에 포함된다. 또한, 일부 화합물의 결정질 형태는 다형체(polymorph)로 존재할 수 있으며, 이러한 형태도 본 개시 내용에 포함될 수 있다. 추가로, 일부 화합물은 물(즉, 수화물) 또는 일반적인 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물도 본 개시 내용의 범위 내에 포함된다.
본 개시 내용의 화합물은 치료를 위해 유리 형태(free form)로, 또는 적절한 경우 치료를 위해 약제학적으로 허용가능한 염 또는 다른 유도체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 본 개시 내용의 화합물의 유기 및 무기 염을 가리키며, 여기서 이는 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물에서 사용하기에 적합하고 합리적인 이점/위험 비율을 갖는다. 아민, 카복실산, 포스포네이트 및 다른 유형의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 염은 본 개시 내용의 화합물을 적합한 유리 염기 또는 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있으며, 이는 다음을 포함하나 이에 제한되지 않는다: 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 과염소산과 같은 무기산의 염 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 구연산, 숙신산, 말론산과 같은 유기산의 염. 또는 염은 이온 교환과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 수득될 수 있다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 다음을 포함한다: 아디프산염, 알긴산염, 아스코르브산염, 아스파트산염, 베실레이트(besylate), 벤조산염, 중황산염(bisulfate), 붕산염, 부티르산염, 캄포레이트 (camphorate), 캄포설포네이트 (camphorsulfonate), 구연산염, 디글루코네이트 (digluconate), 라우릴 설페이트(lauryl sulfate), 에탄설폰산염, 포름산염, 푸마르산염, 글루코헵토네이트 (glucoheptonate), 글리세롤 포스포네이트 (glycerol phosphate), 글루코네이트, 헤미설페이트(hemisulfate), 헥사노에이트(hexanoate), 요오드화수소산염, 2-하이드록시에탄설폰산염(2-hydroxyethanesulfonate), 락토바이오네이트 (lactobionate), 젖산염, 라우르산염 (laurate), 라우릴 설페이트 (lauryl sulfate), 말산염, 말레산염, 메탄설폰산염, 2-나프탈렌설폰산염, 니코틴산염 (nicotinate), 질산염, 올레산염, 팔미트산염, 파모에이트 (pamoate), 펙틴산염(pectate), 과황산염(persulphate), 퍼-3-페닐프로피오네이트 (per-3-phenylpropionate), 인산염, 피크르산염 (picrate), 프로피오네이트, 스테아르산염(stearate), 황산염, 티오시안산염(thiocyanate), p-톨루엔설폰산염, 운데카노에이트 (undecanoate) 등. 대표적인 알칼리 금속 염 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등의 염을 포함한다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염은 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스포네이트, 나이트레이트, 저가 알킬 설포네이트 (lower alkyl sulfonates) 및 아릴 설포네이트로부터 형성된 암모늄, 사차 암모늄, 및 아민 양이온의 적절한 비독성 염을 포함한다.
또한, 본 명세서에서 사용되는 용어 "프로드럭"는 화합물이 생체 내에서 본 개시 내용의 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있음을 의미한다. 이러한 변형은 혈액 중 프로드럭의 가수 분해 또는 혈액 또는 조직 내에서 모 화합물(parent compound)로의 효소적 전환에 의해 영향을 받는다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은 다음을 포함한다: 본 명세서에서 설명되는 화학식들의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 키나아제 억제제 (소분자, 폴리펩티드, 항체 등), 면역 억제제, 항암제, 항-바이러스제, 항염증제, 항진균제, 항생제 또는 항-혈관 과다 증식 화합물(anti-vascular hyper proliferation compound)로부터 선택된 추가 제제; 및 임의의 약제학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트(adjuvant) 또는 비히클 (vehicle).
본 개시 내용의 화합물은 단독으로 사용되거나, 본 개시 내용의 하나 이상의 다른 화합물 또는 하나 이상의 다른 제제와 병용될 수 있다. 병용 투여될 때, 치료제는 동시 투여 또는 상이한 시간에 순차적 투여를 위해 제형화될 수 있거나, 치료제는 단일 조성물로 투여될 수 있다. "병용 치료법(combination therapy)"은, 각 경우에서, 최적의 결과를 달성하기 위한 목적에서, 다른 제제와 함께 본 개시 내용의 화합물의 사용을 가리키며, 이때 각각의 제제의 공동-투여 또는 각 제제의 순차적 투여의 형태이다. 공동-투여는 동시 전달을 위한 투여 형태뿐만 아니라 각 화합물에 대한 개별 투여 형태를 포함한다. 따라서, 본 개시 내용의 화합물의 투여는 암의 증상을 개선시키기 위해, 당업계에 공지된 다른 치료법과 합해질 수 있으며, 예를 들어, 암의 치료에 사용되는 방사선 요법 또는 세포 증식 억제제(cytostatic agents), 세포 독성제(cytotoxic agents), 기타 항암제 등이다. 투여 순서는 본 개시 내용에서 제한되지 않는다. 본 개시 내용의 화합물은 다른 항암제 또는 세포 독성제 전에, 동시에 또는 후에 투여될 수 있다.
본 개시 내용의 약제학적 성분을 제조하기 위해, 활성 성분으로 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염을 약제학적 담체와 직접적으로 혼합할 수 있으며, 이는 통상적인 약제학적 제형 기술에 따라 수행된다. 담체는 상이한 투여 방식 (예를 들어, 경구 또는 비경구 투여)을 위해 설계된 조제(preparation)의 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 당업계에 잘 알려져 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 담체들 중 일부의 설명은 American Pharmaceutical Association 및 Pharmaceutical Society of Great Britain에 의해 공동으로 발행된 Handbook of Pharmaceutical Excipients에서 찾을 수 있다.
본 개시 내용의 약제학적 조성물은 다음의 형태를 가질 수 있다: 예를 들면, 정제, 캡슐, 알약(pill), 분말, 서방형, 용액 또는 현탁액과 같은 경구 투여에 적합한 형태; 투명한 용액, 현탁액, 에멀젼과 같은 비경구 주사용 형태; 또는 연고, 크림과 같은 국소 사용을 위한 형태; 또는 직장 투여를 위한 좌약형태. 약제학적 성분은 또한 정확한 투여량으로 단일 투여를 위한 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 약제학적 성분은 통상적인 약제학적 담체 또는 부형제 및 본 개시 내용에 따라 제조된 활성 성분인 화합물을 포함할 것이며, 또한 다른 의약 또는 약제학적 조제, 담체, 아쥬반트 등을 포함할 수 있다.
치료 화합물은 인간 이외의 포유류에게도 투여될 수 있다. 포유류에 대한 약물 투여량(dosage)은 동물의 종과 이의 질병 질환(disease condition) 또는 장애 질환(disease condition)에 따라 다를 것이다. 치료 화합물은 캡슐, 볼러스(bolus) 또는 정제 또는 액체 드렌치(liquid drench)의 형태로 동물에게 투여될 수 있다. 치료 화합물은 또한 주사 또는 주입(infusion)에 의해 동물에 도입될 수 있다. 이러한 약물 형태는 표준 수의학 관행을 준수하는 전통적인 방식으로 제조된다. 대안으로, 치료 화합물은 동물 사료와 혼합되어 동물에게 공급될 수 있으며, 따라서 농축 사료 첨가제 또는 프리믹스(premix)는 일반 동물 사료를 혼합하여 제조될 수 있다.
본 개시 내용의 추가 목적은 본 개시 내용의 화합물을 함유하는 조성물의 치료적 유효량을 개체에게 투여하는 방법을 포함하여, 암의 치료를 필요로 하는 개체의 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 개시 내용은 또한 티로신 키나아제 EGFR, HER2, HER3 및 HER4와 관련된 자가면역 질병 및 암의 치료를 위한 약물의 제조에 있어서의 본 개시 내용의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 유도체의 용도를 포함하며, 질병은 암 (본원의 다른 곳에 지시된 바와 같은 비고형 종양, 고형 종양, 원발암(primary cancer) 또는 전이암 포함, 그리고 암이 내성 또는 난치성(refractory)인 하나 이상의 다른 치료법을 포함함) 및 다른 질병 (안저 질병 (ocular fundus disease), 건선 (psoriasis), 죽종(atheroma), 폐 섬유증 (pulmonary fibrosis), 간 섬유증 (liver fibrosis), 골수 섬유증(myelofibrosis) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않음)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 암은 다음 중 임의의 하나를 포함하나 이에 제한되지 않는다: 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer), 소세포폐암 (small cell lung cancer), 유방암, 췌장암, 신경교종 (glioma), 교모세포종 (glioblastoma), 난소암 (ovarian cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 대장암 (colorectal cancer), 흑색종 (melanoma), 자궁내막암 (endometrial cancer), 전립선암, 방광암, 백혈병, 위암, 간암, 위장관기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암 (thyroid cancer), 만성 골수성 백혈병 (chronic granulocytic leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암 (nasopharyngeal cancer), 식도암 (esophageal cancer), 뇌종양, B-세포 및 T-세포 림프종 (B-cell and T-cell lymphoma), 림프종, 다발성골수종 (multiple myeloma), 담도 암 및 육종 (biliary cancer and sarcoma), 및 담관암종 (cholangiocarcinoma).
본 개시 내용은 아래에서 제공되는 실시예를 참고하여 더 잘 설명되며, 여기서 모든 온도는 다른 언급이 없는 한 섭씨 온도이다.
자세한 양태
화학식 VIII로 나타낸 화합물(본 개시 내용의 화합물의 중간체)의 합성
N-(4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (N-(4-phenoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amine) (중간체 번호. VIII-1)의 제조
Figure pct00118
단계 1) 5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (5-(2-hydroxyethoxy)-6-nitroquinazolin-4(3H)-one) (II)의 제조
Figure pct00119
에틸렌 글리콜 (352.7g, 5.7mol)을 1L의 DMF 중에 용해시키고, 얼음 욕 내에서 냉각시켰고, 여기에 소듐 하이드라이드 (68.2g, 2.8mol)를 첨가하고 0.5 시간 동안 교반하였다. 5-클로로-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (128g, 0.57mol)을 첨가하고, 반응을 천천히 상온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 다량의 고체가 석출될 때까지 에틸 아세테이트를 첨가하였고, 흡입 여과하고, 얻어진 고체를 물을 이용하여 슬러리로 만들었다. 슬러리를 염산을 이용해 약산성으로 조절하고, 흡입 여과하여 91%의 수율로 129.7g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.55 (1H, s), 8.13-8.28 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.9 Hz), 4.76 (1H, brs), 4.04-4.32 (2H, m), 3.60-3.84 (2H, m); MS: 252[M+H]+.
단계 2) 5-(2-클로로에톡시)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (5-(2-chloroethoxy)-6-nitro-N-(4-phenoxyphenyl)quinazolin-4-amine) (VII-1)의 제조
Figure pct00120
5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (3g, 11.94mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 여기에 티오닐 클로라이드를 첨가하고 교반하여 이를 용해시키고, 촉매적 양의 디메틸포름아마이드를 적가하고, 반응 용액은 원료가 완전히 반응할 때까지 환류를 위해 가열하고, 반응 용액을 감압 하에서 건조를 위해 증발시켜 황색 고체를 얻었으며, 이를 디클로로메탄 중에 직접 용해시키고, 이어서 에탄올 중 4-페녹시아닐린 (2.2g, 11.94mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. n-헥산을 첨가하고 다량의 고체가 석출될 때까지 교반하였고, 이를 흡입 여과하고, 석유 에테르(petroleum ether)로 세척하고, 공기 중에서 건조시켜 88%의 수율로 3.9g의 황색 고체를 얻었다.
MS: 437[M+H]+.
단계 3) N-(4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (N-(4-phenoxyphenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amine) (중간체 번호. VIII-1)의 제조
5-(2-클로로에톡시)-6-니트로-N-(4-페녹시페닐)퀴나졸린-4-아민 (VII-1) (3.9g, 8.7mmol)을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하고, 여기에 에탄올과 물의 혼합 용매를 첨가했다. 이어서 철 분말 (1.3g, 22.7mmol)과 아세트산 (1.85mL, 32.27mmol)을 차례로 첨가하고 반응이 완료될 때까지 반응 용액을 가열하고 교반하였다. 용매를 증류 제거하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하고, 컬럼 크로마토그래피를 거쳐 65%의 수율로 2.2g의 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 7.35 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.09 - 7.06 (m, 2H), 7.04 - 7.00 (m, 2H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.71 - 4.66 (m, 2H), 4.13 - 4.08 (m, 2H); MS: 371[M+H]+.
중간체 N-(4-(3-메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (N-(4-(3-methylphenoxy)phenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amine)(중간체 번호 VIII-2)의 제조
Figure pct00121
단계 1)은 중간체 번호 VIII-1의 합성 경로의 단계 1)과 동일하다.
단계 2) 5-(2-클로로에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (III)의 제조
Figure pct00122
5-(2-하이드록시에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (129.7g, 0.52mol)을 플라스크에 넣고, 여기에 옥시염화인 200ml를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 환류를 위해 가열시켰다. 옥시염화인을 증발시키고, 다량의 고체가 석출될 때까지 물을 이용해 슬러리로 만들었고, 이를 흡입 여과하여 87%의 수율로 120.8g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.55 (s, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 2H), 7.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.41 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H); MS: 270[M+H]+.
단계 3) 5-(2-클로로에톡시)-6-아미노퀴나졸린-4(3H)-온 (IV)의 제조
Figure pct00123
5-(2-클로로에톡시)-6-니트로퀴나졸린-4(3H)-온 (120.8g, 0.45mol)을 메탄올과 테트라하이드로퓨란의 혼합 용매 중에 용해시키고, 여기에 40 g의 레이니 니켈을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 수소 분위기 하에서 상온에서 교반하였다. 반응물을 흡입 여과하고 농축하여 100%의 수율로 107.4g의 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11.76 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.24 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.15 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H); MS: 240[M+H]+.
단계 4) 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (V)의 제조
Figure pct00124
5-(2-클로로에톡시)-6-아미노퀴나졸린-4(3H)-온 (107.4 g, 0.45 mol)을 1L의 DMF 중에 용해시키고, 여기에 트리에틸아민 (94 mL, 0.68 mol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 가열하였고, 이어서 DMF를 증류 제거했다. 디클로로메탄을 첨가하고 다량의 고체가 석출될 때까지 교반하고, 이를 흡입 여과하여 88%의 수율의 80g의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.66 (1H, s), 7.67 (1H, s), 6.96 - 7.03 (2H, m), 6.11 (1H, s), 4.13 - 4.21 (2H, m), 3.25 - 3.33 (2H, m); MS: 204[M+H]+.
단계 5) N-(4-(3-메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (중간체 번호 VIII-2)의 제조
2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (0.5g, 2.46mmol), 4-(m-톨릴옥시)아닐린 (4-(m-tolyloxy)aniline) (979mg, 4.92mmol), (벤조트리아졸-1-옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (1.4g, 3.20mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 5ml의 아세토나이트릴을 첨가하고, 잘 교반한 후 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU) (0.56g, 3.69mmol)을 첨가하고, 이어서 반응이 완료될 때까지 상온에서 교반하였다. 용매를 증류 제거하고 얻어진 혼합물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 이용해 정제하여 75%의 수율로 710mg의 갈색 고체를 얻었다.
MS: 385[M+H]+.
중간체 N-(3-트리플루오로메틸-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (N-(3-trifluoromethyl-4-(3-fluorobenzyloxy)phenyl)-3,4-dihydro-2H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-amine)(중간체 번호 VIII-3)의 제조
Figure pct00125
단계 1) 내지 단계 4)는 중간체 번호 VIII-2의 제조방법에서의 단계 1) 내지 단계 4)와 동일하다.
단계 5) 10-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 (VI)의 제조
Figure pct00126
2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (20.3g, 100mmol) 및 (벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (BOP) (44.2g, 100mmol)를 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 여기에 아세토나이트릴을 첨가하고 잘 교반하고, 이어서 1,8-디아자바이사이클로운덱-7-엔 (DBU) (15.2g, 100mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 다량의 고체가 석출될 때까지 교반하고 이를 흡입 여과하여 87%의 수율로 28g의 황색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.26 (s, 1H), 8.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.41 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 3.58 - 3.47 (m, 2H); MS: 321[M+H]+.
단계 6) N-(3-트리플루오로메틸-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (중간체 번호 VIII-3)의 제조
10-((1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)옥시)-3,4-다이하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 (320 mg, 1 mmol) 및 4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (285 mg, 1 mmol), p-톨루엔설폰산 일수화물 (17 mg, 0.1 mmol)를 이소프로판올 중에 용해시키고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 물을 첨가하고 교반하고 흡입 여과하여 90%의 수율로 424mg의 황색 고체 생성물을 얻었다.
MS: 471[M+H]+.
중간체 번호 VIII-4 내지 중간체 번호 VIII-63의 제조
Figure pct00127
단계 1) 내지 단계 4)은 중간체 번호 VIII-2의 합성 방법에서 단계 1) 내지 단계 4)와 동일하다.
단계 5): 동일한 작업이 사용되는 중간체 번호 VIII-2의 합성 경로에서의 단계 5)를 참고하고, 시작 물질로 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (V)을 사용하고, 4-m-톨릴옥시아닐린을, 아래 표의 R1XH의 같은 몰 당량(equal molar equivalent)으로 대체하여, 방법이 수행된다. 구체적인 화합물은 다음과 같다:
중간체 번호 R1X 화합물 명 LCMS
m/z = (M+H)+
VIII-4
Figure pct00128
 N-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 437
VIII-5
Figure pct00129
 N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 420
VIII-6
Figure pct00130
 N-(2-플루오로-4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 389
VIII-7
Figure pct00131
 N-(3-플루오로-4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 389
VIII-8
Figure pct00132
 N-(4-(2-플루오로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 389
VIII-9
Figure pct00133
 N-(4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 439
VIII-10
Figure pct00134
 N-(4-(3-클로로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 405
VIII-11
Figure pct00135
 N-(4-(3-플루오로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 389
VIII-12
Figure pct00136
 N-(4-(4-플루오로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 389
VIII-13
Figure pct00137
 N-(4-(4-클로로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 405
VIII-14
Figure pct00138
 N-(4-(2-메톡시페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 401
VIII-15
Figure pct00139
 N-(4-(2-피리딜옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 372
VIII-16
Figure pct00140
 N-(4-(3-피리딜옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 372
VIII-17
Figure pct00141
 N-(4-(3-메톡시페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 401
VIII-18
Figure pct00142
 N-(4-(티아졸-2-일옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 378
VIII-19
Figure pct00143
 N-(3-클로로-4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 405
VIII-20
Figure pct00144
 N-(4-(4-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 403
VIII-21
Figure pct00145
 N-(4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 403
VIII-22
Figure pct00146
 N-(4-(3-트리플루오로메틸벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 453
VIII-23
Figure pct00147
 N-(4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 386
VIII-24
Figure pct00148
 N-(4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 391
VIII-25
Figure pct00149
 N-(4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 392
VIII-26
Figure pct00150
 N-(4-(벤질티오)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 401
VIII-27
Figure pct00151
 N-(3-메톡시-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 433
VIII-28
Figure pct00152
 N-(3-플루오로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 421
VIII-29
Figure pct00153
 N-(4-(4-플루오로페닐)티오)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 405
VIII-30
Figure pct00154
 N-(4-(2-플루오로-5-메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 403
VIII-31
Figure pct00155
 N-(4-(2-플루오로-5-클로로-페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 423
VIII-32
Figure pct00156
 N-(4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 407
VIII-33
Figure pct00157
 N-(4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 417
VIII-34
Figure pct00158
 N-(4-(1-(피리딘-2-yl)-에톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 400
VIII-35
Figure pct00159
 N-(4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 386
VIII-36
Figure pct00160
 N-(4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 386
VIII-37
Figure pct00161
 N-(4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 458
VIII-38
Figure pct00162
 N-(4-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 472
VIII-39
Figure pct00163
 N-(4-(2-(2-메톡시에톡시)페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 445
VIII-40
Figure pct00164
 N-(4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 371
VIII-41
Figure pct00165
 N-(4-(벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 385
VIII-42
Figure pct00166
 N-(4-(2-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 403
VIII-43
Figure pct00167
 N-(4-(2-클로로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 419
VIII-44
Figure pct00168
 N-(4-(2-메틸벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 399
VIII-45
Figure pct00169
 N-(4-(2-메톡시벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 415
VIII-46
Figure pct00170
 N-(4-(3-클로로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 419
VIII-47
Figure pct00171
 N-(4-(3-메틸벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 399
VIII-48
Figure pct00172
 N-(4-(3-시아노벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 410
VIII-49
Figure pct00173
 N-(4-(3-메톡시벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 415
VIII-50
Figure pct00174
 N-(4-(4-클로로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 419
VIII-51
Figure pct00175
 N-(4-(4-메틸벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 399
VIII-52
Figure pct00176
 N-(4-(2,5-디플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 421
VIII-53
Figure pct00177
 N-(4-(2-클로로-5-플루오로벤질옥시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 437
VIII-54
Figure pct00178
 10-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 421
VIII-55
Figure pct00179
 10-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 438
VIII-56
Figure pct00180
 10-(4-페녹시페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 372
VIII-57
Figure pct00181
 10-(4-(4-클로로페녹시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 406
VIII-58
Figure pct00182
 10-(4-(4-플루오로페녹시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 390
VIII-59
Figure pct00183
 10-(4-(2,5-디클로로페녹시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 440
VIII-60
Figure pct00184
 10-(4-(피리딘-2-일메톡시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 387
VIII-61
Figure pct00185
 10-(4-(2-플루오로벤질옥시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 404
VIII-62
Figure pct00186
 10-(4-(3-플루오로벤질옥시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 404
VIII-63
Figure pct00187
 10-(4-(4-플루오로벤질옥시)페녹시)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린 404
실시예 화합물의 제조
실시예 1
1-(10-((4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 (1-(10-((4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenyl)amino)-2,3-dihydro-5 4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)prop-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00188
N-(4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (중간체 번호 VIII-9)(219 mg, 0.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 여기에 아크릴로일 클로라이드 (45.3 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭(quenching)시켰고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 농축시키고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 80%의 수율로 196 mg의 오프화이트(off-white) 고체를 얻었다.
1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.92 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 - 7.71 (m, 3H), 7.69-7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.24 - 7.03 (m, 2H), 6.92 - 6.69 (m, 1H), 6.43 - 6.18 (m, 1H), 6.00 - 5.76 (m, 1H), 4.68 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.07 (t, J=4.5 Hz, 2H); 13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.57, 157.66, 154.56, 151.72, 149.22, 144.48, 142.80, 135.76, 131.85, 130.33, 125.24, 123.57, 122.09, 121.93, 120.45, 119.89, 119.85, 119.21, 114.25, 114.21, 106.39, 68.71, 60.34, 45.62; MS: 493[M+H]+.
실시예 2-73
Figure pct00189
정확히 동일한 작업이 사용되는 실시예 1의 제조방법을 참고하여, N-(4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민을, R1X가 아래 표 내의 치환체인 화학식 (VIII)로 나타낸 중간체의 같은 몰 당량으로 대체하였다. 구체적인 실시예 화합물은 아래의 표에서 나타난다:
실시예 번호 시작 중간체
번호		 R1X 실시예 화합물
이름 LCMS
m/z = (M+H)+ 		HNMR
2 VIII-1
Figure pct00190
 1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 425 (400 M, DMSO-d6) δ9.88(s, 1H), 8.46(s, 1H), 7.81-7.79(m, 3H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.32-7.30(m, 1H), 7.15-7.07(m, 5H), 7.03-7.01(m, 1H), 6.35-6.30(m, 1H), 5.90-5.87(m, 1H), 4.68(m, 2H), 4.07(m, 2H).
3 VIII-4
Figure pct00191
 1-(10-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 491 (400 M, DMSO-d6) δ9.83(s, 1H), 8.47(s, 1H), 7.99(s, 1H), 7.68-7.66(m, 1H), 7.48-7.45(m, 1H), 7.34-7.25(m, 6H), 7.21-7.17(m, 1H), 6.75-6.70(m, 1H), 5.80-5.76(m, 1H), 5.28(s, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H).
4 VIII-5
Figure pct00192
 1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 474 (400 M, DMSO-d6) δ9.82(s, 1H), 8.61(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.01(s, 1H), 7.89-7.86(m, 1H), 7.68-7.57(m, 2H), 7.39-7.36(m, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.21-7.17(m, 1H), 6.81-6.75(m, 1H), 6.34-6.30(m, 1H), 5.90-5.87(m, 1H), 5.31(s, 2H), 4.74 - 4.66 (m, 2H), 4.06 - 3.96 (m, 2H).
5 VIII-2
Figure pct00193
 1-(10-((4-(m-톨릴옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 439 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 3H), 7.39 - 7.20 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.87 - 6.65 (m, 3H), 6.39 - 6.22 (m, 1H), 6.05 - 5.69 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H).
6 VIII-10
Figure pct00194
 1-(10-((4-(3-클로로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 459 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.04 - 7.68 (m, 3H), 7.49 - 7.37 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.10 (m, 3H), 7.09 - 6.93 (m, 2H), 6.88 - 6.62 (m, 1H), 6.49 - 6.14 (m, 1H), 5.96 - 5.75 (m, 1H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.5 Hz, 2H).
7 VIII-11
Figure pct00195
 1-(10-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 443 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.94 - 7.74 (m, 3H), 7.51 - 7.38 (m, 1H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.04 - 6.90 (m, 1H), 6.90 - 6.71 (m, 3H), 6.38 - 6.24 (m, 1H), 6.01 - 5.73 (m, 1H), 4.75 - 4.60 (m, 2H), 4.14 - 4.00 (m, 2H).
8 VIII-8
Figure pct00196
 1-(10-((4-(2-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 443 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.91 - 7.70 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.11 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.69 (m, 1H), 6.40 - 6.25 (m, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
9 VIII-12
Figure pct00197
 1-(10-((4-(4-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 443 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.82 - 7.73 (m, 3H), 7.35 - 7.16 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 4H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
10 VIII-13
Figure pct00198
 1-(10-((4-(4-클로로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 459 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.56 - 8.36 (m, 1H), 8.03 - 7.62 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 6.97 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 4.77 - 4.57 (m, 2H), 4.17 - 3.95 (m, 2H).
11 VIII-14
Figure pct00199
 1-(10-((4-(2-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 455 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 2H), 7.10 - 6.97 (m, 2H), 6.93 - 6.87 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.39 - 6.27 (m, 1H), 5.96 - 5.83 (m, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H).
12 VIII-15
Figure pct00200
 1-(10-((4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 426 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.49 - 8.32 (m, 3H), 7.89 - 7.79 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.71 (m, 1H), 6.38 - 6.26 (m, 1H), 5.93 - 5.83 (m, 1H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.5 Hz, 2H).
13 VIII-16
Figure pct00201
 1-(10-((4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 426 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.16 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.71 (m, 4H), 7.32 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.22 - 7.10 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.91 - 6.62 (1H, m), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.94 - 5.82 (m, 1H), 4.74 - 4.61 (m, 2H), 4.13 - 4.01 (m, 2H).
14 VIII-17
Figure pct00202
 1-(10-((4-(3-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 455 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.99 - 7.69 (m, 3H), 7.41 - 7.19 (m, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 - 6.67 (m, 2H), 6.65 - 6.49 (m, 2H), 6.39 - 6.23 (m, 1H), 5.99 - 5.83 (m, 1H), 4.76 - 4.61 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 2H), 3.75-3.72 (m, 3H).
15 VIII-18
Figure pct00203
 1-(10-((4-(티아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 432 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.03 - 7.72 (m, 3H), 7.47 - 7.28 (m, 4H), 7.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.91 - 6.65 (m, 1H), 6.40 - 6.21 (m, 1H), 5.97 - 5.81 (m, 1H), 4.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
16 VIII-7
Figure pct00204
 1-(10-((3-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 443 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.27 - 8.03 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 1H), 7.52 - 7.30 (m, 3H), 7.30 - 7.19 (m, 1H), 7.17 - 7.07 (m, 1H), 7.04 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.68 (m, 1H), 6.50 - 6.24 (m, 1H), 6.02 - 5.81 (m, 1H), 4.75 - 4.57 (m, 2H), 4.08 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
17 VIII-19
Figure pct00205
 1-(10-((3-클로로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 459 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.06 - 7.69 (m, 3H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.29-7.18 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.77 - 4.59 (m, 2H), 4.18 - 4.00 (m, 2H).
18 VIII-20
Figure pct00206
 1-(10-((4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-yl)프로프-2-엔-1-온 457 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.61 (m, 2H), 7.59 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.15 (m, 3H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 6.41 - 6.24 (m, 1H), 5.98 - 5.77 (m, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
19 VIII-21
Figure pct00207
 1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 457 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 3H), 7.20 - 7.11 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.41 - 6.23 (m, 1H), 5.95 - 5.80 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.74 - 4.60 (m, 2H), 4.17 - 4.00 (m, 2H).
20 VIII-22
Figure pct00208
 1-(10-((4-((3-트리플루오로메틸벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 507 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87 - 7.59 (m, 7H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 - 6.70 (m, 1H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
21 VIII-23
Figure pct00209
 1-(10-((4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 440 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.91 - 7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.40 - 6.22 (m, 1H), 5.96 - 5.80 (m, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.79 - 4.61 (m, 2H), 4.15 - 3.96 (m, 2H).
22 VIII-24
Figure pct00210
 1-(10-((4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 445 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.18 (m, 2H), 7.13 - 6.98 (m, 3H), 6.88 - 6.69 (m, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.97 - 5.82 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.70 - 4.61 (m, 2H), 4.12 - 3.97 (m, 2H).
23 VIII-25
Figure pct00211
 1-(10-((4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 446 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.87 - 7.79 (m, 3H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.73 (m, 1H), 6.38 - 6.27 (m, 1H), 5.92 - 5.83 (m, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
24 VIII-26
Figure pct00212
 1-(10-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 455 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 3H), 7.37 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 7H), 6.86 - 6.70 (m, 1H), 6.38 - 6.25 (m, 1H), 5.93 - 5.82 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
25 VIII-3
Figure pct00213
 1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 525 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.07 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.02 - 7.91 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.39 - 6.26 (m, 1H), 5.94 - 5.84 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.5 Hz, 2H).
26 VIII-27
Figure pct00214
 1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-(메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 487 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.81 - 7.79 (m, 1H), 7.59 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.25 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.78 - 6.75 (m, 1H), 6.32 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.74 - 4.59 (m, 2H), 4.11 - 3.99 (m, 2H), 3.82 (s, 3H).
27 VIII-28
Figure pct00215
 1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 475 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 4H), 7.16 - 7.00 (m, 1H), 6.79 - 6.77 (m, 1H), 6.35 - 6.31 (m, 1H), 5.88 - 5.86 (m, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.08 - 4.01 (m, 2H).
28 VIII-
Figure pct00216
 1-(10-((4-((4-플루오로페닐)티오)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 459 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.09 (m, 1H), 7.01 - 6.91 (m, 2H), 6.87 - 6.70 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.13 - 4.03 (m, 2H).
29 VIII-6
Figure pct00217
 1-(10-((2-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 443 (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.34 (s, 1H), 8.86 - 8.71 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 4H), 7.00 - 6.93 (m, 1H), 6.84 - 6.72 (m, 1H), 6.40 - 6.28 (m, 1H), 5.95 - 5.87 (m, 1H), 4.43 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
30 VIII-37
Figure pct00218
 1-(10-((4-(2-(2-(디메틸아미노)에톡시)페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 512 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 - 8.22 (m, 1H), 7.98 - 7.49 (m, 3H), 7.48 - 7.21 (m, 2H), 7.19 - 6.97 (m, 4H), 6.92 - 6.65 (m, 2H), 6.47 - 6.31 (m, 1H), 5.95 - 5.77 (m, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.13 - 4.02 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.35 - 2.19 (m, 4H).
31 VIII-38
Figure pct00219
 1-(10-((4-(2-(3-(디메틸아미노)프로폭시)페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 526 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.44 - 8.28 (m, 1H), 7.89 - 7.57 (m, 3H), 7.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 6.90 - 6.80 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 1H), 6.46 - 6.30 (m, 1H), 5.98 - 5.78 (m, 1H), 4.15 - 4.06 (m, 2H), 4.03 - 3.91 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.36 - 2.28 (m, 4H).
32 VIII-39
Figure pct00220
 1-(10-((4-(2-(2-메톡시에톡시)페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 499 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 - 9.77 (m, 1H), 8.55 - 8.31 (m, 1H), 7.86 - 7.64 (m, 3H), 7.40 - 7.24 (m, 2H), 7.17 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.03 - 6.95 (m, 2H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.32 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.12 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H).
33 VIII-56
Figure pct00221
 1-(10-(4-페녹시페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 426 (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.60 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.20 - 7.04 (m, 5H), 6.80 (s, 1H), 6.33 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 5.89 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 2H).
34 VIII-54
Figure pct00222
 1-(10-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 475 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.68 - 8.53 (m, 2H), 8.13 - 7.95 (m, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 1H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.57 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 1H), 7.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 1H), 6.87 - 6.74 (m, 1H), 6.39 - 6.28 (m, 1H), 5.93 - 5.86 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 4.54 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.5 Hz, 2H).
35 VIII-55
Figure pct00223
 1-(10-(3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 492 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.56 - 7.43 (m, 3H), 7.41 - 7.27 (m, 3H), 7.27 - 7.14 (m, 2H), 6.84 - 6.73 (m, 1H), 6.39 - 6.24 (m, 1H), 5.97 - 5.80 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.53 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H).
36 VIII-57
Figure pct00224
 1-(10-(4-(4-클로로페녹시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 460 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.32 - 7.27 (m, 2H), 7.17 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 6.37 - 6.29 (m, 1H), 5.92 - 5.88 (m, 1H), 4.54 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
37 VIII-58
Figure pct00225
 1-(10-(4-(4-플루오로페녹시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 444 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.43 - 7.19 (m, 4H), 7.19 - 7.01 (m, 4H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.41 - 6.26 (m, 1H), 5.95 - 5.81 (m, 1H), 4.54 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H).
38 VIII-59
Figure pct00226
 1-(10-(4-(2,5-디클로로페녹시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 494 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.84 - 6.75 (m, 1H), 6.36 - 6.29 (m, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 4.54 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
39 VIII-60
Figure pct00227
 1-(10-(4-(피리딘-2-일메톡시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 441 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.61 - 8.59 (m, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.08 - 7.93 (m, 1H), 7.89 - 7.84 (m, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.19 - 7.16 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.85 - 6.74 (m, 1H), 6.33 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 5.91 - 5.86 (m, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.53 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
40 VIII-61
Figure pct00228
 1-(10-(4-((2-플루오로벤질)옥시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 458 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.56 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.09 (m, 2H), 6.86 - 6.74 (m, 1H), 6.38 - 6.29 (m, 1H), 5.92 - 5.86 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 - 4.51 (m, 2H), 4.09 - 4.01 (m, 2H).
41 VIII-62
Figure pct00229
 1-(10-(4-((3-플루오로벤질)옥시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 458 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.20 - 7.14 (m, 3H), 7.11 - 7.07 (m, 2H), 6.86 - 6.71 (m, 1H), 6.37 - 6.27 (m, 1H), 5.92 - 5.84 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.56 - 4.49 (m, 2H), 4.08 - 4.00 (m, 2H).
42 VIII-63
Figure pct00230
 1-(10-(4-((4-플루오로벤질)옥시)페녹시)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)프로프-2-엔-1-온 458 (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.55 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 7.19 - 7.14 (m, 2H), 7.11 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 6.36 - 6.27 (m, 1H), 5.93 - 5.84 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.53 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H).
실시예 43
(E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(3-(트리플루오로메틸)페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 ((E)-4-(dimethylamino)-1-(10-((4-(3-(trifluoromethyl)phenoxy)phenyl)amino)-2,3-dihydro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)but-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00231
N-(4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-9)(219 mg, 0.5 mmol)을 테트라하이드로퓨란 및 디메틸포름아마이드의 혼합 용매 중에 용해시키고, 트랜스-4-디메틸아미노크로톤산 염산염 (trans-4-dimethylaminocrotonic acid hydrochloride) (92 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축시키고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 76%의 수율로 208 mg의 오프-화이트 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 3H), 7.66 - 7.58 (m, 1H), 7.48 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.25 (m, 3H), 7.23 - 7.14 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.18 (s, 6H); 13CNMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 158.57, 157.66, 154.56, 151.72, 149.22, 144.48, 142.80, 135.76, 131.85, 130.33, 125.24, 123.57, 122.09, 121.93, 120.45, 119.89, 119.85, 119.21, 114.25, 114.21, 106.39, 68.71, 60.34, 45.62; MS: 550[M+H]+.
실시예 44-90
Figure pct00232
정확히 동일한 작업이 사용되는 실시예 43의 제조방법을 참고하여, N-(4-(3-트리플루오로메틸페녹시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-9)을, R1X가 아래 표 내의 치환체인 화학식 (VIII)로 나타낸 중간체의 같은 몰 당량으로 대체하였다. 구체적인 실시예 화합물은 아래의 표에서 나타난다:
실시예 번호 시작 중간체 번호 R1X 실시예 화합물
이름 LCMS
m/z = (M+H)+ 		HNMR
44 VIII-1
Figure pct00233
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 482 (400 M, CDCl3) δ9.56(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.71-7.68(m, 2H), 7.61(brs, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.38-7.34(m, 2H), 7.14-7.05(m, 6H), 6.72-6.64(m, 1H), 4.72-4.66(m, 2H), 4.24-4.18(m, 2H), 3.38-3.31(m, 2H), 2.46(s, 6H)
45 VIII-4
Figure pct00234
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 548 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 1H), 7.37 - 7.22 (m, 4H), 7.21 - 7.12 (m, 1H), 6.89 - 6.74 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.10 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).
46 VIII-5
Figure pct00235
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 531 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (s, 1H), 8.64 - 8.58 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.75 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H).
47 VIII-2
Figure pct00236
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(m-톨릴옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 496 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 3H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.98 - 6.92 (m, 1H), 6.86 - 6.77 (m, 3H), 6.58 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.12 - 4.02 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 6H).
48 VIII-10
Figure pct00237
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(3-클로로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 516 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.90 - 7.82 (m, 3H), 7.42 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 - 7.11 (m, 3H), 7.07 - 6.94 (m, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.20 (s, 6H).
49 VIII-11
Figure pct00238
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(3-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 500 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.93 - 7.74 (m, 3H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.99 - 6.93 (m, 1H), 6.89 - 6.77 (m, 3H), 6.59 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.72 - 4.64 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.05 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
50 VIII-8
Figure pct00239
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(2-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 500 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.85 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 3H), 7.46 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.10 - 3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
51 VIII-12
Figure pct00240
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(4-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 500 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.89 - 7.76 (m, 3H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 7.13 - 7.01 (m, 4H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
52 VIII-13
Figure pct00241
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(4-클로로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 516 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.89 - 7.77 (m, 3H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 2H), 7.08 - 7.01 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
53 VIII-14
Figure pct00242
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(2-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 512 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.29 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 7.08 - 7.03 (m, 1H), 7.03 - 6.95 (m, 1H), 6.95 - 6.87 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.69 - 4.61 (m, 2H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
54 VIII-15
Figure pct00243
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(피리딘-2-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 483 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.90 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.45 (t, J = 1.8Hz, 1H), 8.36 (t, J = 3.0Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 7.43 (t, J = 2.3Hz, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
55 VIII-16
Figure pct00244
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(피리딘-3-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 483 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.90 - 7.83 (m, 2H), 7.83 - 7.78 (m, 2H), 7.31 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.15 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
56 VIII-17
Figure pct00245
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(3-메톡시페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 512 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.96 - 7.74 (m, 3H), 7.35 - 7.24 (m, 2H), 7.15 - 7.03 (m, 2H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.63 - 6.52 (m, 3H), 4.72 - 4.66 (m, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
57 VIII-18
Figure pct00246
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(티아졸-2-일옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 489 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.40 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.88 - 6.76 (m, 1H), 6.64 - 6.54 (m, 1H), 4.68 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
58 VIII-7
Figure pct00247
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((3-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 500 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.05 - 8.01 (m, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.14 (m, 2H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 6.70 - 6.64 (m, 1H), 4.74 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.23 - 3.19 (m, 2H), 2.33 (s, 6H).
59 VIII-19
Figure pct00248
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((3-클로로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 516 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.94 - 7.76 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.86 - 6.80 (m, 1H), 6.62 - 6.56 (m, 1H), 4.68 (t, J=4.5 Hz, 2H), 4.06 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.14 - 3.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
60 VIII-20
Figure pct00249
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((4-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 514 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.90 - 7.72 (m, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.32 - 7.20 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 2H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
61 VIII-21
Figure pct00250
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 514 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.51 - 7.40 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.12 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
62 VIII-22
Figure pct00251
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-(트리플루오로메틸벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 564 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.76 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 4H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
63 VIII-23
Figure pct00252
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 497 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.28 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
64 VIII-24
Figure pct00253
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(티오펜-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 502 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 7.11 - 7.01 (m, 3H), 6.86 - 6.76 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.11 - 3.04 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
65 VIII-25
Figure pct00254
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(티아졸-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 503 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.86 - 7.79 (m, 3H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.07 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
66 VIII-26
Figure pct00255
 (E)-1-(10-((4-(벤질티오)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 512 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.89 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.91 - 7.76 (m, 3H), 7.42 - 7.20 (m, 8H), 6.89 - 6.75 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.12 - 3.00 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
67 VIII-3
Figure pct00256
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시-3-(트리플루오로메틸)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 582 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 1H), 7.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 3H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.69 - 4.62 (m, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.13 - 3.04 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
68 VIII-27
Figure pct00257
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-메톡시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 544 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 4H), 7.21 - 7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.09 - 4.02 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.15 - 3.03 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
69 VIII-28
Figure pct00258
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-플루오로벤질)옥시)-3-플루오로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 532 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.96 - 7.77 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 2H), 7.37 - 7.15 (m, 5H), 6.89 - 6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.73 - 4.61 (m, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.14 - 3.00 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
70 VIII-29
Figure pct00259
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((4-플루오로페닐)티오)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 516 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.96 - 7.82 (m, 3H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 7.27 - 7.20 (m, 2H), 6.86 - 6.78 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.71 - 4.64 (m, 2H), 4.09 - 4.04 (m, 2H), 3.12 - 3.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
71 VIII-30
Figure pct00260
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(2-플루오로-5-메틸페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 514 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.96 - 9.72 (m, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.98 - 7.63 (m, 3H), 7.37 - 7.15 (m, 2H), 7.10 - 6.92 (m, 4H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.67 - 6.47 (m, 1H), 4.83 - 4.47 (m, 2H), 4.14 - 3.87 (m, 2H), 3.15 - 2.94 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 3H), 2.22 - 2.00 (s, 6H).
72 VIII-31
Figure pct00261
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(5-클로로-2-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 534 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.88 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.96 - 7.67 (m, 3H), 7.47 (dd, J = 10.8, 8.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 7.22 - 7.05 (m, 3H), 6.87 - 6.73 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
73 VIII-32
Figure pct00262
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(2,5-디플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 518 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.02 - 7.61 (m, 3H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.38 - 7.21 (m, 2H), 7.18 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.87 - 6.72 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
74 VIII-33
Figure pct00263
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(1-(3-플루오로페닐)에톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 528 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.70 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.47 - 7.34 (m, 1H), 7.30 - 7.14 (m, 3H), 7.14 - 7.00 (m, 1H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.85 - 6.71 (m, 1H), 6.56 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.61 - 5.39 (m, 1H), 4.62 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.02 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.07 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
75 VIII-34
Figure pct00264
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(1-(피리딘-2-일)에톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 511 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.73 (d, J = 19.8 Hz, 1H), 8.66 - 8.51 (m, 1H), 8.44 - 8.29 (m, 1H), 7.88 - 7.74 (m, 2H), 7.63 - 7.51 (m, 2H), 7.45 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.40 - 7.22 (m, 2H), 7.01 - 6.88 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.55 (d, J = 18.1 Hz, 1H), 5.62 - 5.35 (m, 1H), 4.73 - 4.54 (m, 2H), 4.11 - 3.92 (m, 2H), 3.41 - 3.33 (m, 3H), 3.06 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H).
76 VIII-35
Figure pct00265
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(피리딘-3-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 497 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.69 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.59 - 8.51 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 1H), 7.70 - 7.60 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.32 - 7.22 (m, 1H), 7.10 - 7.00 (m, 2H), 6.84 - 6.74 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.90 - 4.42 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.23 - 2.02 (s, 6H).
77 VIII-36
Figure pct00266
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-(피리딘-4-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 497 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.59 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.90 - 6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
78 VIII-41
Figure pct00267
 (E)-1-(10-((4-(벤질옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 496 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.49 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.53 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.09 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H).
79 VIII-42
Figure pct00268
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((2-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 514 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 2H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 2H), 7.25 - 7.23 (m, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.60 - 6.53 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
80 VIII-43
Figure pct00269
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((2-클로로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 530 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 - 7.66 (m, 2H), 7.64 - 7.60 (m, 1H), 7.54 - 7.51 (m, 1H), 7.42 - 7.39 (m, 2H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
81 VIII-44
Figure pct00270
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((2-메틸벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 510 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 2H), 7.43 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 4H), 7.09 - 7.05 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
82 VIII-45
Figure pct00271
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((2-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 526 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.41 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 1H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 7.00 - 6.95 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
83 VIII-46
Figure pct00272
 (E)-1-(10-((4-((3-클로로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 530 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.88 - 6.70 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.14 - 2.97 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
84 VIII-47
Figure pct00273
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-메틸벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 510 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 - 7.63 (m, 2H), 7.29 - 7.25 (m, 4H), 7.16 - 7.13 (m, 1H), 7.05 - 7.02 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
85 VIII-48
Figure pct00274
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-시아노벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 521 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 3H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.28 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.05 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
86 VIII-49
Figure pct00275
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((3-메톡시벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 526 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 - 7.57 (m, 2H), 7.38 - 7.19 (m, 2H), 7.10 - 6.95 (m, 4H), 6.94 - 6.74 (m, 2H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.68 - 4.57 (m, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.10 - 2.99 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
87 VIII-50
Figure pct00276
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((4-클로로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 530 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.76 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.67 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.49 (m, 2H), 7.47 - 7.45 (m, 2H), 7.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H).
88 VIII-51
Figure pct00277
 (E)-4-(디메틸아미노)-1-(10-((4-((4-메틸벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 510 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.75 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.65 - 7.62 (m, 2H), 7.35 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.04 - 7.01 (m, 2H), 6.84 - 6.77 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.07 (dd, J = 6.0, 1.6 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 (s, 6H).
89 VIII-52
Figure pct00278
 (E)-1-(10-((4-((2,5-디플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 532 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 1H), 7.38 - 7.20 (m, 3H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.02 (m, 2H), 2.17 (s, 6H).
90 VIII-53
Figure pct00279
 (E)-1-(10-((4-((2-클로로-5-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온 548 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.78 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.53 - 7.41 (m, 1H), 7.36 - 7.17 (m, 2H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 6.88 - 6.73 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.13 - 3.00 (m, 2H), 2.18 (s, 6H).
실시예 91: (E)-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 ((E)-1-(10-((4-phenoxyphenyl)amino)-2,3-dihydro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)-4-(pyrrolidin-1-yl)but-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00280
N-(4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-1) (185 mg, 0.5 mmol)을 디클로로메탄과 디메틸포름아마이드의 혼합 용매 중에 용해시키고, 여기에 4-브로모크로토닐 클로라이드(4-bromocrotonyl chloride) (91mg, 0.5mmol)를 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 물로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 아세토나이트릴 중에 직접 용해시켰고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (129mg, 1mmol)과 피롤리딘 (67mg, 1mmol)을 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응을 물을 첨가하여 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 25%의 수율로 63 mg의 오프 화이트 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 3H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.90 - 6.82 (m, 1H), 6.62 - 6.55 (m, 1H), 4.67 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.49 - 2.45 (m, 4H), 1.72 - 1.67 (m, 4H); MS: 508[M+H]+.
실시예 92-111
Figure pct00281
정확히 동일한 작업이 사용되는 실시예 91의 제조방법을 참고하여, N-(4-페녹시페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-1)을, R1X가 아래 표 내의 치환체인 화학식 (VIII)로 나타낸 중간체의 같은 몰 당량으로 대체하였고, 피롤리돈을
Figure pct00282
의 같은 몰 당량으로 대체하였다. 구체적인 실시예 화합물은 아래의 표에서 나타난다:
실시예 번호 시작 중간체
번호		 R1X
Figure pct00283
 실시예 화합물
이름 LCMS
m/z = (M+H)+ 		HNMR
92 VIII-1
Figure pct00284
Figure pct00285
 (E)-4-(디에틸아미노)-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 510 (400 M, CDCl3) δ9.55(s, 1H), 8.62(s, 1H), 7.70-7.68(m, 2H), 7.61(brs, 1H), 7.47-7.45(m, 1H), 7.38-7.35(m, 2H), 7.15-7.05(m, 6H), 6.72-6.64(m, 1H), 4.70(s, 2H), 4.22(s, 2H), 3.64(br, 2H), 3.02-2.98(m, 2H), 1.66(br, 2H), 1.31-1.27(m, 6H)
93 VIII-1
Figure pct00286
Figure pct00287
 (E)-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 522 (400 M, DMSO-d6) δ9.87(s, 1H), 8.45(s, 1H), 7.81-7.79(m, 3H), 7.42-7.38(m, 2H), 7.30-7.28(m, 1H), 7.15-7.01(m, 5H), 6.84-6.80(m, 1H), 6.60-6.56(m, 1H), 4.69-4.63(m, 2H), 4.09-4.03(m, 2H), 3.14-3.08(m, 2H), 2.39-2.33(m, 4H), 1.49-1.47(m, 4H), 1.42-1.36(m, 2H)
94 VIII-1
Figure pct00288
Figure pct00289
 (E)-4-모르폴리노-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 524 (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.88 - 7.73 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.16 - 7.00 (m, 5H), 6.79 (s, 1H), 6.68 - 6.53 (m, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 2H), 4.09 - 4.03 (m, 2H), 3.57 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 3.14 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 4H).
95 VIII-1
Figure pct00290
Figure pct00291
 (E)-4-(4-메틸피페라진-1-일)-1-(10-((4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 537 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.86 - 7.72 (m, 3H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.30 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.10 - 7.06 (m, 2H), 7.05 - 7.00 (m, 2H), 6.85 - 6.76 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.49 - 2.22 (m, 8H), 2.17 (s, 3H).
96 VIII-4
Figure pct00292
Figure pct00293
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-((3-플루오로벤질)옥시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 590 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 - 7.74 (m, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.15 (m, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 1H), 6.66 - 6.56 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.61 - 3.55 (m, 4H), 3.17 - 3.11 (m, 2H), 2.44 - 2.36 (m, 4H)
97 VIII-6
Figure pct00294
Figure pct00295
 (E)-1-(10-((2-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 540 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.77 - 8.65 (m, 1H), 8.48 - 8.41 (m, 1H), 7.69 - 7.47 (m, 1H), 7.38 - 7.29 (m, 2H), 7.28 - 7.13 (m, 2H), 7.06 - 6.95 (m, 2H), 6.94 - 6.86 (m, 1H), 6.86 - 6.71 (m, 2H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 2H), 3.08 - 2.91 (m, 4H), 1.64 - 1.45 (m, 6H).
98 VIII-7
Figure pct00296
Figure pct00297
 (E)-1-(10-((3-플루오로-4-페녹시페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 540 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 - 7.99 (m, 1H), 7.93 - 7.79 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.17 - 6.97 (m, 4H), 6.94 - 6.87 (m, 1H), 6.66 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 - 4.65 (m, 2H), 4.21 - 4.13 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.58 - 2.42 (m, 4H), 1.68 - 1.60 (m, 4H), 1.55 - 1.47 (m, 2H).
99 VIII-8
Figure pct00298
Figure pct00299
 (E)-1-(10-((4-(2-플루오로페녹시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((4-메톡시부틸)아미노)부트-2-엔-1-온 558 (400 MHz, Methanol-d4) δ 8.45 - 8.40 (m, 1H), 7.77 - 7.69 (m, 3H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 2H), 7.07 - 7.02 (m, 2H), 7.02 - 6.94 (m, 1H), 6.82 - 6.74 (m, 1H), 4.84 - 4.69 (m, 2H), 4.19 - 4.14 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.19 - 3.12 (m, 2H), 2.94 - 2.83 (m, 2H), 2.32 - 2.14 (m, 2H), 1.69 - 1.66 (m, 4H).
100 VIII-5
Figure pct00300
Figure pct00301
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 557 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.64 - 8.55 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 2H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.32 - 7.16 (m, 2H), 6.89 - 6.78 (m, 1H), 6.55 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.32 - 3.29 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.78 - 1.72 (m, 1H), 0.49 - 0.23 (m, 4H).
101 VIII-5
Figure pct00302
Figure pct00303
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로프로필아미노)부트-2-엔-1-온 543 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.66 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.48 (m, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.28 (m, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.08 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.64 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.50 (m, 1H), 3.42 - 3.41 (m, 2H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 0.41 - 0.37 (m, 2H), 0.27 - 0.23 (m, 2H).
102 VIII-5
Figure pct00304
Figure pct00305
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(이소프로필아미노)부트-2-엔-1-온 545 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.92 - 7.80 (m, 2H), 7.67 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 6.89 - 6.80 (m, 1H), 6.80 - 6.68 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.68 - 3.62 (m, 2H), 3.31 - 3.31 (m, 1H), 2.68 - 2.66 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
103 VIII-5
Figure pct00306
Figure pct00307
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-모르폴리노부트-2-엔-1-온 573 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.62 - 8.58 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.78 (m, 2H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.72 - 6.60 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.70 - 3.60 (m, 4H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 2.66 - 2.51 (m, 4H).
104 VIII-5
Figure pct00308
Figure pct00309
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온 586 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.64 - 8.56 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.86 - 7.68 (m, 1H), 7.68 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 2H), 6.87 - 6.75 (m, 1H), 6.70 - 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.14 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.52 - 2.30 (m, 8H), 2.22 (s, 3H).
105 VIII-5
Figure pct00310
Figure pct00311
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온 559 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.84 (s, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 2H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.34 - 7.24 (m, 2H), 6.90 - 6.61 (m, 2H), 5.32 (s, 2H), 4.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.31 (m, 6H), 1.18 - 0.97 (m, 6H).
106 VIII-5
Figure pct00312
Figure pct00313
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피롤리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 557 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.61 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.92 - 7.84 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.61 - 6.56 (m, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.05 (t, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 4H), 1.78 - 1.68 (m, 4H).
107 VIII-5
Figure pct00314
Figure pct00315
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온 571 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 - 8.56 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.71 (m, 2H), 7.72 - 7.65 (m, 1H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 6.92 - 6.61 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.68 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.36 - 3.30 (m, 4H), 1.86 - 1.30 (m, 8H).
108 VIII-5
Figure pct00316
Figure pct00317
 (E)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-엔-1-온 614 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.86 (s, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.96 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.35 - 7.23 (m, 2H), 6.88 - 6.77 (m, 1H), 6.75 - 6.58 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.67 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.05 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.52 - 3.35 (m, 6H), 2.79 - 2.51 (m, 4H), 2.00 (s, 3H).
109 VIII-5
Figure pct00318
Figure pct00319
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로부틸아미노)부트-2-엔-1-온 557 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.50 - 8.45 (m, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93 - 7.82 (m, 2H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.33 - 7.24 (m, 2H), 6.91 - 6.83 (m, 1H), 6.59 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.10 - 4.00 (m, 2H), 3.35 - 3.34 (m, 1H), 3.32 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.24 - 3.20 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.70 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 1.65 - 1.55 (m, 2H).
110 VIII-5
Figure pct00320
Figure pct00321
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 571 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.64 - 8.59 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.77 (m, 2H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 1H), 6.62 - 6.52 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.90 - 2.80 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.01 - 1.92 (m, 2H), 1.82 - 1.71 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H).
111 VIII-5
Figure pct00322
Figure pct00323
 (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온 559 (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1H), 8.63 - 8.58 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 1H), 6.64 - 6.55 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.22 -3.18 (m, 2H), 2.87 - 2.76 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 6H).
실시예 112
(S,E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온 ((S,E)-1-(10-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-2,3-dihydro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)-3-(1-methylpyrrolidin-2-yl)prop-2-en-1-one)의 제조
Figure pct00324
단계 1) 디에틸 (2-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-2-옥소에틸)포스페이트 (diethyl (2-(10-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-2,3-dihydro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)-2-oxoethyl)phosphate)의 제조
Figure pct00325
N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-5)(210 mg, 0.5 mmol), 2-(디에톡시포스포릴)아세트산 (0.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 중 용해시키고, 여기에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (81mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 추출을 위해 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 85%의 수율로 253 mg의 황색 고체를 얻었다. MS: 598[M+H]+.
단계 2) (S,E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
디에틸 (2-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-2-옥소에틸)포스페이트 (253 mg, 0.43 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 이를 -78 ℃로 냉각시키고, 1 mol/l의 비스-트리스메틸실릴아마이드리튬 (0.83 mL, 0.83 mmol)의 톨루엔 용액을 척가했고, 모든 물질이 사라질 때까지 교반했다. (S)-1-메틸피롤리디닐-2-카르브알데히드 (48.6 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반했다. 추출을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 70%의 수율로 167 mg의 오프화이트 고체를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.65 - 8.56 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.72 (m, 2H), 7.71 - 7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 6.77 - 6.64 (m, 1H), 6.64 - 6.48 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.16 - 3.92 (m, 2H), 3.09 - 2.94 (m, 1H), 2.91 - 2.74 (m, 1H), 2.29 - 2.11 (m, 4H), 2.06 - 1.91 (m, 1H), 1.82 - 1.64 (m, 2H), 1.62 - 1.44 (m, 1H); MS: 557[M+H]+.
실시예 113
1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)부트-2-인-1-온 (1-(10-((3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl)amino)-2,3-dihydro-4H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-4-yl)but-2-yne-1-one)의 제조
Figure pct00326
부트-2-이오닉 액시드(But-2-ynoic acid) (42mg, 0.5mmol)를 디클로로메탄 중에 용해시키고, 0.05mL의 디메틸포름아마이드를 적가하고, 이를 얼음 욕 내에서 냉각시키고, 이어서 옥살릴 클로라이드 (32mg, 0.25mmol)를 첨가하였다. 0.5 시간 동안 교반한 후, N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (VIII-5)(210 mg, 0.5 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 탄산 칼륨 수용액으로 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 31%의 수율로 75 mg의 오프화이트 고체 생성물을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (s, 1H), 8.63 - 8.59 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.40 - 8.34 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 1H), 7.40 - 7.36 (m, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 2H), 5.34 - 5.28 (m, 2H), 4.76 - 4.68 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 2.14 (s, 3H).MS: 486[M+H]+.
실시예 114: (R,E)-1-(10-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-3-(1-메틸피롤리딘-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
단계 1): 디에틸 (2-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-2-옥소에틸)포스페이트의 제조
Figure pct00327
N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (210 mg, 0.5 mmol), 2-(디에톡시포스포릴) 아세트산 (98mg, 0.5mmol)을 테트라하이드로퓨란 중에 용해시켰고, 여기에 N,N'-카르보닐디이미다졸 (81mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 용액을 40 ℃ 유욕(oil bath)에서 교반하였다. 추출을 위해 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 농축하고 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 85%의 수율로 254 mg의 황색 고체를 수득 하였다.
MS: 598[M+H]+.
단계 2) (R,E)-1-(10-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-3-(1-메틸피롤리디닐-2-일)프로프-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00328
디에틸 (2-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-2-옥소에틸)포스페이트 (254 mg, 0.43 mmol)을 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, 이를 -78 ℃로 냉각시키고, 1 mol/l의 비스-트리스메틸실릴아마이드리튬 (0.65 mL, 0.65 mmol)의 톨루엔 용액을 척가했고, 모든 물질이 사라질 때까지 교반했다. (R)-1-메틸피롤리디닐-2-카르브알데히드 (48.6 mg, 0.43 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온하고 반응이 완료될 때까지 교반했다. 추출을 위해 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 유기상을 농축시키고, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 분리하여 65%의 수율로 154 mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5Hz, 1H), 7.92-7.74 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.31-7.24 (m, 2H), 6.73-6.66 (m, 1H), 6.55 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.70-4.63 (m, 2H), 4.11-3.97 (m, 2H), 2.99 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 2.82-2.74 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H), 1.71 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 1.63-1.49 (m, 1H) ; MS: 557[M+H]+.
실시예 115: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-하이드록시피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00329
N-(3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (210 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 중에 용해시키고, 여기에 4-브로모크로토닐 클로라이드 (91mg, 0.5mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 아세토나이트릴 중에 직접 용해시켰으며, 여기에 디이소프로필에틸아민 (129mg, 1mmol) 및 피페리딘-4-올 (101mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 33%의 수율로 97 mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.86-6.76 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.50 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.44 (s, 1H), 3.11 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.07 (t, J = 10.7 Hz, 2H), 1.70 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.37 (d, J = 11.1 Hz, 2H); MS: 587[M+H]+.
실시예 116: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-하이드록실-4-메틸피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00330
피페리딘-4-올을 4-메틸피페리딘-4-올의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94-7.72 (m, 2H), 7.69-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.26 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.86-6.74 (m, 1H), 6.62-6.46 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.10 (s, 1H), 4.03 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.19-3.06 (m, 2H), 2.46-2.28 (m, 4H), 1.51-1.26 (m, 4H), 1.08 (s, 3H); MS: 601[M+H]+.
실시예 117: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-(하이드록시메틸)피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00331
피페리딘-4-올을 피페리딘-4-일메탄올의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.28 (t, J = 9.4 Hz, 2H), 6.87-6.75 (m, 1H), 6.57 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 4.37 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.23 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.12 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.83 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.92 (t, J = 11.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 12.6 Hz, 2H), 1.37-1.25(m, 1H), 1.18-1.04 (m, 2H); MS: 601[M+H]+.
실시예 118: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-플루오로피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00332
피페리딘-4-올을 4-플루오로피페리딘의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.63-8.57 (m, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.93-7.76 (m, 2H), 7.70-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 1H), 7.32-7.22 (m, 2H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.59 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.7 Hz, 3H), 4.04 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.91-1.77 (m, 2H), 1.70 (s, 2H); MS: 589[M+H]+.
실시예 119: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00333
피페리딘-4-올을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.93-7.73 (m, 2H), 7.70-7.61 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.42-7.31 (m, 1H), 7.31-7.18 (m, 2H), 6.87-6.73 (m, 1H), 6.64-6.51 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.04 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.40 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.24-3.14 (m, 5H), 2.55-2.51 (m, 2H), 2.21 (s, 3H); MS: 575[M+H]+.
실시예 120: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((3-하이드록시프로필)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00334
피페리딘-4-올을 3-(메틸아미노)-1-프로판올의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92-7.76 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 6.88-6.77 (m, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.65 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 4.39 (s, 1H), 4.04 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.62-1.52 (m, 2H); MS: 575[M+H]+.
실시예 121: (S,E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00335
피페리딘-4-올을 (S)-1,3-디메틸피페라진의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.80 (s, 1H), 8.59 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.00 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.87 (t, J = 7.7, 1.9 Hz, 1H), 7.84-7.69 (m, 1H), 7.69-7.62 (m, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.41-7.32 (m, 1H), 7.26 (t, J = 9.3 Hz, 2H), 6.89-6.78 (m, 1H), 6.65-6.51 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.72-4.56 (m, 2H), 4.13-3.90 (m, 2H), 3.55-3.41 (m, 1H), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.47-2.30 (m, 2H), 2.28-2.20 (m, 1H), 2.10 (s, 3H), 2.04-1.96 (m, 1H), 1.74 (t, J = 10.1 Hz, 1H), 0.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS: 600[M+H]+.
실시예 122: (E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((2-하이드록시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00336
피페리딘-4-올을 2-메틸아미노에탄올의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.91-7.79 (m, 2H), 7.70-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 2H), 6.89-6.78 (m, 1H), 6.61 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.66 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 4.38 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.05 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.52-3.44 (m, 2H), 3.20 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.44 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H); MS: 561[M+H]+.
실시예 123: (R,E)-1-(10-((3-클로로-4-(피리딘-2-일메톡시)페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(2,4-디메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00337
피페리딘-4-올을 (R)-1,3-디메틸피페라진의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 115와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.82 (s, 1H), 8.60 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.01 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.92-7.72 (m, 2H), 7.71-7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90-6.80 (m, 1H), 6.66-6.51 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.72-4.59 (m, 2H), 4.13-3.95 (m, 2H), 3.50 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.13-2.96 (m, 2H), 2.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.54 (s, 1H), 2.41 (s, 1H), 2.26 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 1.76 (s, 1H), 0.97 (d, J = 6.2 Hz, 3H); MS: 600[M+H]+.
실시예 124: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00338
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (213 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 중에 용해시켰으며, 여기에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 염산염 (137mg, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 75%의 수율로 200mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.93 (s, 1H), 8.94 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.97-7.69 (m, 3H), 7.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08-6.98 (m, 1H), 6.87-6.72 (m, 2H), 6.64-6.52 (m, 1H), 4.69 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.14-3.01 (m, 2H), 2.33-2.03 (m, 9H); MS: 537[M+H]+.
실시예 125: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00339
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (223 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이즈 중에 용해시키고, 여기에 (E)-4-(디메틸아미노)부트-2-에노일 클로라이드 염산염(137mg, 0.75 mmol)을 실온에서 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 탄산 칼륨 수용액을 첨가하여 반응을 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 70%의 수율로 195 mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.97 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.93-7.73 (m, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.11-7.02 (m, 1H), 6.92 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.87-6.77 (m, 1H), 6.65-6.52 (m, 1H), 4.69 (t, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.17 (s, 6H); MS: 557[M+H]+.
실시예 126: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00340
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (223 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 중에 용해시키고, 여기에 4-브로모크로토닐 클로라이드 (91mg, 0.5mmol)를 첨가하고 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 아세토나이트릴 중에 직접 용해시켰고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (129mg, 1mmol) 및 1-메틸피페라진 (100mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 41%의 수율로 125 mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.46-8.38 (m, 2H), 8.21-8.18 (m, 2H), 7.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.18 (dd, J = 6.1, 1.6 Hz, 2H), 2.76-2.62 (m, 4H), 2.61-2.45 (m, 4H), 2.40 (s, 3H); MS: 612[M+H]+.
실시예 127: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00341
1-메틸피페라진을 N-이소프로필메틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 126와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 8.22-8.16 (m, 2H), 7.79-7.68 (m, 2H), 7.29-7.22 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 1H), 6.92-6.85 (m, 1H), 6.73 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.68-6.62 (m, 1H), 4.64 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.06 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 6.6, 1.4 Hz, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.06 (d, J = 6.6 Hz, 6H); MS: 585[M+H]+.
실시예 128: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00342
1-메틸피페라진을 피페리딘의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 126와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 2H), 8.23-8.18 (m, 2H), 7.73 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 6.99 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.75 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.62 (s, 4H), 1.64-1.57 (m, 4H), 1.48-1.40 (m, 2H); MS: 597[M+H]+.
실시예 129: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00343
1-메틸피페라진을 N-메틸사이클로부틸아민 염산염의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 126와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.66 (dd, J = 7.4, 0.6 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 7.72 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 6.74 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.06 (t, 2H), 3.16 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H), 3.00-2.91 (m, 1H), 2.14 (s, 3H), 2.06-1.98 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H), 1.69-1.57 (m, 2H); MS: 597[M+H]+.
실시예 130: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00344
1-메틸피페라진을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 126와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.79 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.34-8.32 (m, 2H), 7.94-7.89 (m, 1H), 7.88-7.87 (m, 1H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.41 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 2H), 7.12 (dd, J = 7.5, 2.6 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H), 6.71 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 4.19 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.35 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.68 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H); MS: 601 [M+H]+.
실시예 131: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-클로로페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00345
1-메틸피페라진을 디에틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 126와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.79 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.91-7.88 (m, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.86 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.13-7.10 (m, 1H), 7.09-7.01 (m, 1H), 6.88-6.87 (m, 1H), 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 3.39 (dd, J = 6.3, 1.5 Hz, 2H), 2.64 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 6H); MS: 585 [M+H]+.
실시예 132: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(4-메틸피페라진-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00346
N-(4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)-3,4-디하이드로-2H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-아민 (212 mg, 0.5 mmol)을 디메틸포름아마이드 중에 용해시켰고, 여기에 4-브로모크로토닐 클로라이드 (91 mg, 0.5 mmol)를 첨가했고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반했다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 아세토나이트릴 중에 직접 용해시켰고, 여기에 디이소프로필에틸아민 (129mg, 1mmol) 및 1-메틸피페라진 (100mg, 1mmol)을 첨가하고, 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하여 반응을 퀀칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하고 고성능 액체 크로마토그래피로 정제하여 37%의 수율로 110 mg의 백색 고체를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.77 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.88-7.83 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.09 (m, 1H), 7.03-6.96 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.30-3.28 (m, 2H), 2.78-2.55 (m, 8H), 2.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS: 592 [M+H]+.
실시예 133: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(이소프로필(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00347
1-메틸피페라진을 N-이소프로필메틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 132와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.76 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.89-7.83 (m, 1H), 7.81 (t, J = 2.4 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 1H), 6.84 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 3.03-2.96 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.13 (s, 3H), 1.12 (s, 3H); MS: 565 [M+H]+.
실시예 134: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00348
1-메틸피페라진을 피페리딘의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 132와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.79-7.75 (m,1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.89-6.82 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.71 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 4.10-4.05 (m, 2H), 3.63 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 2.97-2.86 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 1.75-1.67 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H); MS: 577 [M+H]+.
실시예 135: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(사이클로부틸(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00349
1-메틸피페라진을 N-메틸사이클로부틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 132와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.74 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.88-7.81 (m, 1H), 7.80-7.75 (m, 2H), 7.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 7.02-6.94 (m, 1H), 6.84-6.75 (m, 2H), 4.75 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 4.18 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.42-3.37 (m, 1H), 2.66 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.85-1.75 (m, 2H); MS: 577 [M+H]+.
실시예 136: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00350
1-메틸피페라진을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 132와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.76 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.93-7.83 (m, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.18 (t, 2H), 3.57-3.52 (m, 2H), 3.35-3.34 (m, 5H), 2.67 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.27 (s, 3H); MS: 581 [M+H]+.
실시예 137: (E)-1-(10-((4-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일옥시)-3-메틸페닐)아미노)-2,3-디하이드로-4H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-4-일)-4-(디에틸아미노)부트-2-엔-1-온의 제조
Figure pct00351
1-메틸피페라진을 디에틸아민의 같은 몰 당량으로 대체한 것을 제외하고는 실시예 132와 유사한 방법에 의해 제조했다.
1H NMR (400 MHz, MeOH-d 4 ) δ 8.76 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.78 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12-7.10 (m, 1H), 7.10-7.08 (m, 1H), 7.07-7.01 (m, 1H), 6.84 (dd, J = 2.7, 0.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 15.3 Hz, 1H), 4.77 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 4.19 (d, J = 4.7 Hz, 2H), 3.41-3.39 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 6H); MS: 565 [M+H]+.
분석 실시예 1.
소분자 화합물에 의한 EGFR 및 HER2 키나아제의 저해에 관한 분석은 다음과 같은 방법을 사용하여 수행하였다:
1) 화합물의 희석
96-웰 플레이트(96-well plate) a에서, 3-배의 구배희석(gradient dilution)을 이용해 DMSO로 화합물을 희석하여 11가지의 농도를 형성하였고, 12번째 농도는 순수한 DMSO (양성 대조군)였으며; 새로운 96-웰 플레이트 b에서 상기 용액을 초순수(ultrapure water) (DMSO 농도는 4%이다)로 25배로 희석하였다.
2) 화합물을 384-웰 플레이트로 옮김
앞서 96-웰 플레이트 b에서 초순수로 희석한 화합물 용액을 384-웰 플레이트의 해당 웰로 이중으로(in duplicate) 옮겼다.
3) 4Х키나아제 용액의 첨가: 상기 4Х키나아제 용액의 2.5 μl를 멀티채널 피펫(multichannel pipette)을 사용하여 취하고 384-웰 플레이트의 해당 반응 웰에 첨가하고, 잘 혼합하여, 실온에서 5분 동안 사전-반응시켰다.
4) 2Х기질/ATP 혼합 용액의 첨가: 상기 2Х기질/ATP 혼합 용액의 5μl를 멀티채널 피펫을 사용하여 취하고 384-웰 플레이트의 해당 반응 웰에 첨가하였다.
5) 음성 대조군: 음성 대조군 웰은 384-웰 플레이트에 세팅하였고, 2.5μl의 4Х기질, 2.5μl의 4Х효소 용액, 2.5μl의 1Х키나아제 분석 버퍼(Kinase Assay Buffer) 및 4% DMSO를 함유한, 2.5μl의 초순수를 각 웰에 첨가하였다.
6) 원심분리로 혼합하고, 2시간 동안 어두운 곳에서 실온에서 유지시켰다.
7) 효소 반응의 종결:
상기 4Х 정지 용액(stop solution)의 5 μl를 384-웰 플레이트의 해당 웰에 피펫으로 옮기고(pipetted), 원심분리하고 혼합하고, 5분 동안 실온에서 반응시켰다.
8) 반응의 전개:
상기 4x 검출 용액(detection solution)의 5 μl를 384-웰 플레이트의 해당 웰에 피펫으로 옮기고, 원심분리하고 혼합하였으며, 1시간 동안 실온에서 반응시켰다.
9) 상기 384-웰 플레이트를 마이크로플레이트 판독기(microplate reader)에 두고, 해당 프로그램을 사용하여 신호를 검출하였다.
10) IC50 분석:
웰 판독값(reading value) = 10000*EU665 값/ EU615 값
저해율 = (양성 대조군 웰의 판독값 - 실험 웰의 판독값)/(양성 대조군 웰의 판독값 - 음성 대조군 웰의 판독값)*100%
해당 IC50값은 약물 농도 및 해당 저해율을 GraphPad Prism 5에 입력하여 계산하였다.
EGFR 키나아제 저해 분자를 스크리닝하기 위한 실험의 조건:
반응 시스템 중의 EGFR 키나아제의 최종 농도는 0.35 nM이고, ATP의 최종 농도는 150 μM이며, 기질인 ULight TM 표지된 JAK-1 (Tyr1023) 펩티드의 최종 농도는 100 nM이고, 효소 반응 시간은 2시간이다.
반응 시스템 중의 화합물의 최대 최종 농도는 2.5 μM이고, 11가지의 농도를 3-배 구배희석으로 만들었으며, 최소 최종 농도는 0.042 nM이다. DMSO의 최종 농도는 1%이다.
HER2 키나아제 저해 분자를 스크리닝하기 위한 실험의 조건:
반응 시스템 중의 HER2 키나아제의 최종 농도는 10 nM이고, ATP의 최종 농도는 10 μM이며, 기질인 ULight TM 표지된 PolyGT의 최종 농도는 100 nM이고, 효소 반응 시간은 2시간이다.
반응 시스템 중의 화합물의 최대 최종 농도는 2.5 μM이고, 11가지의 농도를 3-배 구배희석으로 만들었으며, 최소 최종 농도는 0.042 nM이다. DMSO의 최종 농도는 1%이다.
본 명세서에 개시된 일부 화합물들의 티로신 키나아제에 대한 저해 활성의 분석 결과는 표 (5)에 나열되어 있는데, 여기서 A는 IC50이 50 nM 이하임을 의미하고, B는 IC50이 50 nM 초과 500 nM 이하임을 의미하며, C는 IC50이 500 nM 초과 5000 nM 이하임을 의미하고, D는 IC50이 5000 nM 초과임을 의미하고, NT는 화합물이 해당 키나아제에 대해 테스트되지 않았음을 의미한다.
표 (5), 본 명세서에 개시된 화합물들의 EGFR 및 HER2 키나아제에 대한 저해 활성의 분석 결과
실시예 HER2 EGFR 실시예 HER2 EGFR
번호 IC50 nM IC50 nM 번호 IC50 nM IC50 nM
1 A NT 70 A A
2 A A 71 A A
3 A A 72 A A
4 A A 73 A B
5 A NT 74 A B
6 A NT 75 A B
7 A NT 76 A C
8 A NT 77 A C
9 A NT 78 A NT
10 A NT 79 A NT
11 A NT 80 A NT
12 A NT 81 A NT
13 A NT 82 A NT
14 A NT 83 A A
15 A NT 84 A NT
16 A NT 85 A NT
17 A NT 86 A NT
18 A NT 87 A NT
19 A NT 88 A NT
20 A NT 89 A NT
21 A NT 90 A NT
22 A NT 91 A A
23 A NT 92 A A
24 A NT 93 A A
25 A NT 94 A A
26 A NT 95 A A
27 A NT 96 A A
28 A NT 97 A NT
29 A NT 98 A NT
30 A NT 99 A B
31 B NT 100 A NT
32 A NT 101 B NT
33 A A 102 A NT
34 A A 103 A NT
35 A A 104 A A
36 A NT 105 A A
37 A A 106 A A
38 A NT 107 A A
39 A A 108 A A
40 A A 109 A NT
41 A A 110 A A
42 A A 111 A A
43 A A 112 A NT
44 A A 113 A NT
45 A A 114 A NT
46 A A 115 A NT
47 A A 116 A NT
48 A A 117 A NT
49 A A 118 A NT
50 A A 119 A NT
51 A A 120 A NT
52 A A 121 A NT
53 A A 122 A NT
54 A C 123 A NT
55 A C 124 A B
56 A A 125 A B
57 A B 126 A A
58 A NT 127 A B
59 A A 128 A B
60 A A 129 A B
61 A A 130 A B
62 A A 131 A B
63 A B 132 A B
64 A B 133 A C
65 A A 134 A B
66 A A 135 A B
67 A A 136 A B
68 A A 137 A C
69 A A
분석 실시예 2.
소분자 화합물에 의한 세포 증식의 저해에 관한 분석은 다음과 같은 방법을 사용하여 수행하였다:
1. 600 μL 의 판크레아틴(pancreatin)을 T75 세포 배양 플라스크에 첨가하여, 5mL의 DMEM 완전 배양 용액(DEME complete culture solution)이 첨가되기 전에 37 ℃ 인큐베이터(incubator)에서 약 1분 동안 소화되게 하였고, 균일하게 불고(blew), 15 mL 원심분리 튜브로 옮겨, 4분 동안 1000 rpm에서 원심분리하였다;
2. 상층액을 제거하고 5 mL의 DMEM 완전 배양 용액을 첨가하였으며, 균일하게 불고, 10 μL의 세포 현탁액을 취해 10 μL의0.4% 트리판 블루(Trypan Blue)와 혼합하고, 세포 계수기(cell counter)를 사용하여 계수를 확인하였다(counted);
3. BT474 및 HCC827 세포주를 96-웰 플레이트에 10,000개 및 3000개 세포/웰/80 μL의 세포 밀도로 각각 접종하였고, 밤새 배양하였다.
세포 첨가 없이 멸균수만을 96-웰 플레이트의 주변부(periphery) 상의 36개 웰에 첨가하였고, 96-웰 플레이트의 중앙에 있는 60개 웰만 세포 분석 및 대조군을 위해 사용하였다;
4. 화합물의 희석: 화합물은 3배 희석으로 희석하여, 초기 농도가 10 mM인, 총 10가지의 농도를 만들었다.
5. 상이한 농도의 상이한 화합물의 20 μL를 각 웰에 첨가하고, 완전 배양 용액의 20 μL를 남아있는 웰에 첨가하였다. 각 웰의 DMSO의 총 농도는 0.25%이다;
6. 72시간의 배양 후에, 10 μL의 CCK-8 반응물을 각 웰에 첨가하였고, 37 ℃에서 1 내지 2시간 동안 배양하였다; OD 값은 450 nm에서 기록하였다;
7. 세포 생존률 (%)=[(As-Ab)/(Ac-Ab)]*100%
As: 분석 웰 (세포, CCK-8, 화합물을 함유한 배지)
Ac: 대조군 웰 (세포, CCK-8을 함유한 배지)
Ab: 공백(blank) 웰 (CCK-8, 세포 및 화합물이 없는 배지)
8. 값을 IC50s (50%의 최대 생존률이 관측된 화합물 농도)의 계산을 위해 Graphpad Prism5 소프트웨어에 입력하였다(imported).
표 (6)는 BT474 및 HCC827 암세포의 생존율(viability)에 관한, 본 명세서에 개시된 대표 화합물들의 분석 결과를 나열한다. 여기서 A는 IC50이 50 nM 이하임을 의미하고, B는 IC50이 50 nM 초과 500 nM 이하임을 의미하며, C는 IC50이 500 nM 초과 5000 nM 이하임을 의미하고, D는 IC50이 5000 nM 초과임을 의미하고, NT는 화합물이 해당 세포에 대해 테스트되지 않았음을 의미한다.
표 (6) 세포 생존률에 대한, 본 명세서에 개시된 대표 화합물들의 분석 결과
실시예 BT474 HCC827 실시예 BT474 HCC827
번호 IC50 IC50 번호 IC50 IC50
44 A C 92 A C
46 A B 93 A B
47 A C 94 A C
48 B C 95 A B
49 A B 96 A B
50 A C 100 A B
51 A C 101 NT C
53 A C 102 A B
54 A C 103 A B
55 A C 104 A B
56 A C 105 A B
57 A C 106 A B
58 A B 107 A C
59 A C 108 A B
60 A C 109 A B
61 A D 110 A B
62 B D 111 A C
63 A C 112 A B
64 A B 113 B C
65 A B 114 A NT
66 A C 115 A NT
68 A C 116 A B
69 A C 117 A NT
70 A NT 118 A NT
71 A C 119 A B
72 A B 120 A NT
73 A C 121 A NT
74 A C 122 A NT
76 A B 123 A NT
78 A C 124 A NT
79 A C 125 A NT
80 A C 126 A NT
81 A C 127 A NT
82 A C 128 A NT
83 A C 129 A NT
84 A B 130 A NT
85 A C 131 A NT
86 A C 132 A NT
87 B C 133 A NT
88 A C 134 A NT
89 A C 135 A NT
90 A C 136 A NT
91 A C 137 A NT
본 개시 내용에 의해 제공되는 생물학적 데이터는 본 개시 내용의 화합물들이 HER2 키나아제 및 HER2 발현 세포에 대해 극도로 강력한 저해 능력을 가지며, HER2 키나아제의 이상에 의해 유발되는 질병의 치료 및 예방에 유익하다는 것을 나타낸다. 본 개시 내용의 화합물의 다른 특징은 EGFR 발현을 갖는 세포를 저해하는 이것의 능력이 상대적으로 약하므로, EGFR의 과도한 저해에 의해 유발되는 부작용을 크게 감소시킨다는 것이다.
전술한 양태는 본 개시 내용의 바람직한 양태이며, 본 기술분야의 통상의 기술자들이 본 개시 내용의 원리로부터 벗어나지 않으면서 본 개시 내용의 양태에 다양한 개선 및 변형을 만들 수 있음을 알아야 한다. 이러한 개선 및 변형은 또한 본 개시 내용의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

Claims (14)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체(isomers), 수화물(hydrates), 용매화물(solvates), 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭(prodrugs):
    Figure pct00352

    화학식 (I)
    (상기 화학식 (I)에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고;
    R1은
    Figure pct00353
    이고,
    R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    L은
    Figure pct00354
    또는
    Figure pct00355
    이고,
    M은 O 또는 S이고;
    T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R4는 아릴; 5 내지 6원(5- to 6-membered) 헤테로아릴; 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7으로 치환된 아릴; 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴 기는 N, O, 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
    R7은 -H; 할로겐; 아미노; 하이드록시; 시아노; C1-C3 알킬티오; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; C3-C4 사이클로알킬; 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이고, 이때 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐; 하이드록시; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; 또는 C1-C3 알콕시이며, 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐; C1-C3 알콕시; 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고;
    R2은
    Figure pct00356
    또는
    Figure pct00357
    이고,
    L1은
    Figure pct00358
    또는
    Figure pct00359
    로부터 선택되고;
    T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이고;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H; C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
    이때 상기 4- 내지 7-원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3 알킬, 알데하이드 기, C1-C4 알킬아실, 아미노아실, 아미노가 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노아실, C1-C3 알킬설포닐, 및 C1-C3 알킬설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이다).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00360
    이고,
    R3는 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    L은
    Figure pct00361
    또는
    Figure pct00362
    이고,
    M은 O 또는 S이고,
    T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 아릴, 또는 1 내지 2개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 아릴 또는 헤테로아릴 기는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 티에닐, 피롤릴, 티아디아졸릴, 퓨릴, 옥사졸릴 또는 이속사졸릴(isoxazolyl)로 이루어진 군에서 선택된 것이고;
    R7은 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시인 것인, 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는
    Figure pct00363
    또는
    Figure pct00364
    이고,
    L1은
    Figure pct00365
    또는
    Figure pct00366
    로부터 선택되고;
    T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이며;
    R9 및 R10는 독립적으로는 -H 또는 메틸이고;
    R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
    R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 하이드록시헥실, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 메톡시헥실, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 에톡시헥실, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 프로폭시헥실, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸, 이소프로폭시펜틸 또는 이소프로폭시헥실이되,
    이때 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데하이드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 및 이소프로필설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이고;
    상기 5 내지 6원 헤테로사이클은
    Figure pct00367

    로부터 선택된 것인, 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2은
    Figure pct00368
    또는
    Figure pct00369
    이고,
    L1은
    Figure pct00370
    또는
    Figure pct00371
    로부터 선택되고,
    T1은 선형 C1-C6 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C6 알킬이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H 또는 메틸이고;
    R8은 -H, 하이드록시, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 5 내지 6원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고,
    R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 이소프로필, sec-부틸, 1-에틸프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 하이드록시부틸, 하이드록시펜틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 메톡시부틸, 메톡시펜틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 에톡시부틸, 에톡시펜틸, 프로폭시에틸, 프로폭시프로필, 프로폭시부틸, 프로폭시펜틸, 이소프로폭시에틸, 이소프로폭시프로필, 이소프로폭시부틸 또는 이소프로폭시펜틸이되,
    이때 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 알데히드 기, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 아미노아실, 메틸아미노아실, 디메틸아미노아실, 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이소프로필설포닐, 메틸설피닐, 에틸설피닐, 또는 이소프로필설피닐로 이루어진 군에서 선택된 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 하나 또는 2개의 산소 원자로 산화되는 것이고;
    상기 5 내지 6원 헤테로사이클릴은
    Figure pct00372
    Figure pct00373
    로부터 선택되고,
    R13은 -H, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 메틸, 에틸, 프로필, 또는 이소프로필인 것인, 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭.
  5. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00374

    화학식 (I)
    (상기 화학식 (I)에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고;
    R1는
    Figure pct00375
    이고,
    R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    L은
    Figure pct00376
    또는
    Figure pct00377
    이고,
    M은 O 또는 S이고;
    T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R4는 비치환된 또는 치환된 융합 헤테로아릴(fused heteroaryl)이고, 이때 상기 치환된 융합 헤테로아릴은 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7으로 치환된 것이고, 이때 융합 고리 헤테로아릴 기(fused ring heteroaryl group)는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
    R7는 -H, 할로겐, 아미노, 하이드록시, 시아노, C1-C3 알킬티오, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노, C3-C4 사이클로알킬, 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬, 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이되, 이때 상기 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐, 하이드록시, 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노, 또는 C1-C3 알콕시이고, 상기 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐, C1-C3 알콕시, 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고;
    R2는
    Figure pct00378
    또는
    Figure pct00379
    이고,
    L1는
    Figure pct00380
    또는
    Figure pct00381
    로부터 선택되고;
    T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이며;
    R9 및 R10은 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
    R11 및 R12은 각각 독립적으로 -H; C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 하이드록시로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
    이때 상기 4 내지 7원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3알킬, 알데하이드 기, C1-C4 알킬아실, 아미노아실, 아미노가 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노아실, C1-C3 알킬설포닐, C1-C3 알킬설피닐, 하이드록시, 할로겐, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환되거나; 또는 헤테로사이클 중 황은 한 개 또는 두 개의 산소 원자로 산화된 것이다).
  6. 제5항에 있어서,
    R1는
    Figure pct00382
    이고,
    R3는 -H, 불소, 염소, 브롬, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이고;
    L은
    Figure pct00383
    또는
    Figure pct00384
    이고,
    M은 O 또는 S이고;
    T는 선형 C1-C2 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C2 알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로는 -H, -F, 메틸, 에틸 또는 트리플루오로메틸이고;
    R4는 비치환된 또는 치환된
    Figure pct00385
    이고, 이때 기(group)는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 것이고,
    R7는 -H, -F, -Cl, -Br, -CF3, -OCF3, 아미노, 하이드록시, 시아노, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필, 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 메톡시메틸, 메톡시에틸, 메톡시프로필, 에톡시메틸, 에톡시에틸, 에톡시프로필, 메톡시에톡시, 메톡시프로폭시, 에톡시에톡시, 에톡시프로폭시, 메틸아미노에톡시, 메틸아미노프로폭시, 에틸아미노에톡시, 에틸아미노프로폭시, 디메틸아미노에톡시, 디메틸아미노프로폭시, 디에틸아미노에톡시, 또는 디에틸아미노프로폭시인 것인, 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭.
  7. 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 이성체, 수화물, 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 염 또는 프로드럭:
    Figure pct00386

    화학식 (I)
    (상기 화학식 (I)에서,
    X는 O 또는 NH이고;
    Y는 N 또는 C-Z이고, 이때 Z는 -H 또는 -CN이고;
    R1은
    Figure pct00387
    이고,
    R3는 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; C1-C3 알콕시; 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알콕시이고;
    L은
    Figure pct00388
    또는
    Figure pct00389
    이고,
    M은 O 또는 S이고;
    T는 선형 C1-C3 알킬; 또는 각각 R5 및 R6로 독립적으로 치환된 선형 C1-C3 알킬이고;
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 -H; 할로겐; C1-C3 알킬; 또는 할로겐으로 치환된 C1-C3 알킬이고;
    R4는 아릴, 5 내지 6원 헤테로아릴, 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 아릴, 또는 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 R7로 치환된 5 내지 6원 헤테로아릴이고, 이때 헤테로아릴 기는 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기이고;
    R7은 -H; 할로겐; 아미노; 하이드록시; 시아노; C1-C3 알킬티오; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; C3-C4 사이클로알킬; 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알킬; 또는 비치환된 또는 치환된 C1-C6 알콕시이고, 이때 상기 치환된 C1-C6 알킬의 치환체는 할로겐; 하이드록시; 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노; 또는 C1-C3 알콕시이고, 상기 치환된 C1-C6 알콕시의 치환체는 할로겐; C1-C3 알콕시; 또는 모노- 또는 디-C1-C3 알킬로 치환된 아미노이고;
    R2는
    Figure pct00390
    또는
    Figure pct00391
    이고,
    L1은
    Figure pct00392
    또는
    Figure pct00393
    로부터 선택되며;
    T1은 선형 C1-C8 알킬; 또는 각각 R9 및 R10로 독립적으로 치환된 선형 C1-C8 알킬이고;
    R9 및 R10는 각각 독립적으로 -H, 또는 C1-C3 알킬이고;
    R8은 -H, 하이드록시, C1-C3 알킬, C3-C7 사이클로알킬, C1-C3 알콕시, C1-C3 알킬티오, 4- 내지 7원 헤테로사이클릴 또는 -NR11R12이고;
    R11 및 R12는 각각 독립적으로 -H; C1-C6 알킬; C3-C6 사이클로알킬; 하이드록실로 치환된 C1-C6 알킬; 또는 C1-C3 알콕시로 치환된 C1-C6 알킬이되,
    이때 상기 4- 내지 7원 헤테로사이클릴은 N, O 또는 S로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릴이고, 상기 헤테로사이클릴은 C1-C3 알킬, 하이드록시, 할로겐, C1-C3 하이드록시알킬, 및 C1-C3 할로알킬로 이루어진 군에서 선택된 임의의 하나 또는 둘로 치환되거나 비치환된다).
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화합물의 제조방법으로서,
    상기 제조방법은
    화학식 (VIII)의 화합물을 R2C(O)Cl과 반응시키거나; 또는 R2COOH을 염소화(chlorination reaction)한 후 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00394
    ;
    또는,
    R2가
    Figure pct00395
    (이때 L1은
    Figure pct00396
    이고, R8는 -NR11R12임)인 경우, 화학식 (VIII)의 화합물을
    Figure pct00397
    및 HNR11R12과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00398
    ;
    또는,
    R2가
    Figure pct00399
    또는
    Figure pct00400
    (이때 L1은
    Figure pct00401
    임)인 경우, 화학식 (IX)의 화합물을
    Figure pct00402
    또는
    Figure pct00403
    과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계:
    Figure pct00404
    ,
    를 포함하는 것을 특징으로 하며,
    이때 R1, R2, R8, R9, R10, R11, R12, X, Y, L1 및 T1은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의되는 것과 같은 것인, 제조방법.
  9. 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물:
    Figure pct00405

    화학식 (VIII)
    (R1, X 및 Y은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의되는 것과 같다).
  10. 제9항에 기재된 화합물의 제조방법으로서,
    X 및 R1은 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에서 정의되는 것과 같고, Y 는 N이고, 상기 제조방법은
    방법 A:
    Figure pct00406

    화학식 (V)로 나타낸 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온 (2,3,4,9-tetrahydro-10H-[1,4]oxazino[2,3-f]quinazolin-10-one)및 R1XH이 캐스트로스 시약(Castros reagent)과 완전히 접촉되어 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물이 수득되는 방법;
    또는 방법 B:
    Figure pct00407

    화학식 (V)로 나타낸 2,3,4,9-테트라하이드로-10H-[1,4]옥사지노[2,3-f]퀴나졸린-10-온이 캐스트로스 시약과 완전히 접촉되어 화학식 (VI)의 화합물이 수득되고, 화합물 (VI)의 화합물은 추가로 R1XH과 반응되어 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물이 수득되는 방법;
    또는 방법 C:
    Figure pct00408

    화학식 (II)로 나타낸 화합물이 염소화제(chlorinating reagent)와 반응되고, 이어서 R1XH와 반응되어 화학식 (VII)로 나타낸 화합물이 수득되며, 화학식 (VII)로 나타낸 화합물은 추가로 환원 고리화(reduction cyclization) 반응을 겪어 화학식 (VIII)로 나타낸 화합물이 수득되는 방법
    을 포함하는 것을 특징으로 하는 것인, 제조방법.
  11. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 상기 화합물의 하기의 염들 중 하나 이상으로부터 선택된 것인, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이성체, 용매화물 또는 프로드럭: 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 과염소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 포름산염, 아세트산염, 프로피오네이트, 글리콜산염, 젖산염, 숙신산염, 말레산염, 타르타르산염, 말산염, 구연산염, 푸마르산염, 글루코네이트, 벤조산염, 만델산염, 메탄술폰산염, 이세티오네이트(isethionate), 벤젠술폰산염, 옥살산염, 팔미트산염, 2-나프탈렌설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 사이클로헥실설팜산염(cyclohexylsulfamate), 살리실산염, 헥소네이트(hexonate), 트리플루오로아세트산염, 알루미늄 염, 칼슘 염, 클로로프로카인(chloroprocaine) 염, 콜린(choline) 염, 디에탄올아민 염, 에틸렌디아민 염, 리튬 염, 마그네슘 염, 칼륨 염, 나트륨 염 및 아연 염.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 또는 프로드럭; 및 약제학적으로 허용가능한 담체(들) 또는 부형제(들)로 이루어지는, 단백질 키나아제 EGFR, HER2, HER3 및 HER4와 관련된 질병의 치료용 약제학적 조성물.
  13. 유효 성분으로 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드럭; 하나 이상의 다른 치료제; 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  14. 티로신 키나아제 EGFR, HER2, HER3 및 HER4와 관련된 자가면역 질병 및 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 프로드럭의 용도로서, 상기 자가면역 질병 및 암은 안저 질병 (ocular fundus disease), 각막 건조증 (xerophthalmia), 건선 (psoriasis), 백반증 (leukoderma), 피부염 (dermatitis), 원형 탈모증 (alopecia areata), 류마티스성 관절염 (rheumatic arthritis), 대장염 (colitis), 다발성 경화증 (multiple sclerosis), 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 크론병(Crohn's disease), 죽상동맥경화증 (atherosclerosis), 폐 섬유증 (pulmonary fibrosis), 간 섬유증 (liver fibrosis), 골수섬유증 (myelofibrosis), 비소세포폐암 (non-small cell lung cancer), 소세포폐암 (small cell lung cancer), 유방암, 췌장암, 신경교종 (glioma), 교모세포종 (glioblastoma), 난소암 (ovarian cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 대장암 (colorectal cancer), 흑색종 (melanoma), 자궁내막암 (endometrial cancer), 전립선암, 방광암, 백혈병, 위암, 간암, 위장관기질 종양 (gastrointestinal stromal tumor), 갑상선암 (thyroid cancer), 만성 골수성 백혈병 (chronic myeloid leukemia), 급성 골수성 백혈병 (acute myeloid leukemia), 비호지킨 림프종 (non-Hodgkin's lymphoma), 비인두암 (nasopharyngeal cancer), 식도암 (esophageal cancer), 뇌종양, B-세포 및 T-세포 림프종 (B-cell and T-cell lymphoma), 림프종, 다발성골수종 (multiple myeloma), 담도 암 및 육종(biliary cancer and sarcoma), 및 담관암종 (cholangiocarcinoma)를 포함하는 것인, 용도.
KR1020207028033A 2018-03-06 2019-03-05 옥사지노-퀴나졸린 및 옥사지노-퀴놀린형 화합물, 이의 제조방법 및 용도 KR102526281B1 (ko)

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