CN109563073A - 用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物 - Google Patents

用于治疗对5-ht1a受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及对于5‑HT1A受体具有高亲和力和激动剂功效的化合物，如从细胞活化试验所获得的Emax值所测定的，该功效高于现有技术中描述的化合物的功效。本发明化合物激活效应蛋白复合物的能力高于现有技术中描述的最有效的激动剂的能力。本发明化合物还展现了对于(特别是)多巴胺D2受体和α亚型肾上腺素能受体的极其高的选择性(Ki比例高于1000倍)。这种选择性带来了很大的优势，因为这意味着所述化合物将避免引起与激活或抑制这些受体相关的(中枢和外周)作用。

Description

用于治疗对5-HT1A受体控制的血清素能调节敏感的疾病的化 合物
血清素5-HT1A受体在中枢神经系统中广泛表达，并构成涉及血清素能(serotonergic)功能疾病的有吸引力的靶标。实际上，5-HT1A激动剂可用于治疗几种中枢神经系统疾病(Albert等人，2014；Celada等人，2013；McCreary和Newman-Tancredi，2015；Ohno等人，2015)。尽管大量化合物已经被要求保护对5-HT1A亚型受体具有激动剂特性，但临床上可用的只有两种化合物(即，丁螺环酮：欧洲和美国，和坦度螺酮：日本)。然而，这两种化合物属于相同的化学家族(即，芳基哌嗪)，并且具有相对相似的药理学特征。
实际上，它们表现为5-HT1A受体的部分激动剂，并且即使以高剂量施用也不能完全激活受体(Hamik等人，1990；Pauwels等人，1993；Prinssen等人，2002)。这些化合物的部分激动剂特性可能是治疗水平的限制因素。实际上，高激动剂功效对于各种治疗活性模型的活性是必需的，包括抗抑郁样特性(强迫游泳试验)(Koek等人，2001)，精神抑制药诱导的强直性昏厥的逆转(Prinssen等人，2002)，和抑制L-多巴诱导的异动症(dyskinesia)(Iderberg等人，2015)。
鉴于对5-HT1A受体具有激动剂活性的化合物的大的治疗潜力和缺少功效接近血清素的药物，非常需要探索具有优于已知配体的5-HT1A激动剂特性的新结构。
本申请人已发现几种式(I)化合物在5-HT1A亚型的血清素能受体上以高亲和力相互作用，在其上它们表现为高效选择性激动剂。因此，本发明化合物可用于治疗对由5-HT1A受体控制的血清素能调节敏感的疾病。本发明的应用领域涉及治疗和/或预防抑郁(depression)，治疗和/或预防重度抑郁症(major depressive disorder)，治疗和/或预防焦虑(anxiety)，治疗和/或预防双相抑郁(bipolar depression)。
另外，血清素5-羟色胺5-HT1A受体的激动剂已被证明可减轻和/或预防运动障碍(movement disorder)的某些方面，例如与精神抑制药治疗相关的锥体束外副作用和帕金森病中长期左旋多巴治疗引起的异动症。
代表性的最接近的现有技术是对应于以下通式的吡啶-2-基甲基胺类化合物(WO98/22459)：
其中X表示与氢原子连接的碳原子(CH)或氮原子；Y表示与氢原子连接的碳原子(CH)或氮原子；A表示甲基、氟甲基、氰基、羟基或甲氧基或氯或氟原子，条件是当A是甲基时(CH3和X和Y同时代表与氢原子连接的碳原子，则B必须表示氯原子；B表示氯原子或氟原子；D表示氢原子、氯原子、氟原子、氰基或三氟甲基，E表示氢、氟或氯原子。
如通过放射性配体结合实验得到的Ki值所测定的，本发明的化合物(与WO98/22459中要求保护的那些一样)对5-HT1A受体具有亲和力。然而，本发明的一些化合物对5-HT1A受体具有比F13640(贝非拉醇)大一个数量级的亲和力。此外，完全出乎意料地，引入本发明化合物的结构修饰使它们具有激动剂功效，如从细胞活化试验获得的Emax值所测定的，其高于WO 98/22459中描述的化合物。因此，在体外显示，本发明的几种化合物活化效应蛋白复合物的能力高于专利WO 98/22459(贝非拉醇)中描述的最有效的激动剂，参见表1。对于(特别是)多巴胺D2受体和α1亚型的肾上腺素能受体，化合物(I)还展现出极其高的选择性(Ki比例大于1000倍)。这种选择性带来了很大的优势，因为这意味着所述化合物将避免引起与激活或抑制这些受体相关的(中枢和外周)作用。
因此，本发明化合物的主要目的在于它们非常有效地和/或高度选择性地激活5-HT1A亚型受体的特别能力；这种特性是有利的，因为它在人类临床医学领域开辟了新的治疗前景，在这些领域有很大的治疗需求并且在这些领域临床上可获得的5-HT1A激动剂是无效，例如抑郁症(depressive disorder)和运动障碍的治疗。如本文所用，术语“运动障碍”指神经系统的病状，其影响产生和/或控制身体运动或姿势的有意能力。作为示例，可以提及异动症、运动不能、运动迟缓、迟发性异动症、多巴胺替代疗法诱导的异动症、左旋多巴诱导的异动症、共济失调、静坐不能、肌张力障碍、特发性震颤、肌阵挛、舞蹈病、颤搐、手足徐动症和抽搐。运动障碍还可以指帕金森病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、雷特综合征、威尔森氏病、马查多-约瑟夫病、不宁腿综合征。
因此，本发明旨在通式(I)所示的新颖化合物：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
·X表示卤素，特别是Cl或F；
·Y表示O、S、CH2或NH，特别是O、S或NH，更特别是O或S；和
·Ar是选自芳基、杂环烷基稠合芳基或杂芳基的基团，所述基团任选被取代。
在一个实施方案中，本发明的化合物是根据通式(I)所述的化合物或其其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中：
·X表示卤素，特别是Cl或F；
·Y表示O、S或NH，特别是O或S，更特别是O；和
·Ar是选自芳基、杂环烷基稠合芳基或杂芳基的基团，所述基团任选被选自卤素优选F或Cl、-OR1、-NR2R3、-NR4COR5、-NR6C(O)OR7、-SR8、-S(O)R9、-SO2R10、-SO2NR11R12、-OCOR13、-CO2R14、-CONR15R16、-OCO2R17、-OCONR18R19、-COR20、-CF3、硝基(-NO2)、氰基(-CN)或-(C1-C6)烷基组群优选甲基、杂芳基优选吡唑和杂环烷基优选吡咯烷的一个或多个，优选一个或两个基团取代；其中R1至R20各自独立地是H、(C1-C6)烷基，优选H、甲基或乙基。
本发明中使用的术语“芳基”是指芳族烃基，其优选包含6至10个碳原子并且任选地包含一个或多个稠合环如，例如，苯基或萘基。芳基是衍生自芳环的任何官能团或取代基，通常是芳烃，例如苯基、萘基、噻吩基、吲哚基。简单的芳基是苯基，C6H5；其衍生自苯。甲苯基，CH3C6H4衍生自甲苯(甲基苯)。二甲苯基(CH3)2C6H3衍生自二甲苯(二甲基苯)，而萘基，C10H7衍生自萘。
本发明中使用的术语“杂芳基”是指芳香烃单环或双环(即包括两个稠合环)，每个环是5或6元，尤其是6元，并且1至4个，尤其是1或2个碳原子各自被氮或氧原子，尤其是氮原子替代。杂芳基尤其可以是噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、羟吲哚、异噁唑、噻唑、异噻唑、三唑(1,2,3-三唑和1,2,4-三唑)、苯并呋喃、吲哚、苯并噻吩(benzothiophene)、苯并咪唑、吲唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、2-羟基苯并咪唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、三嗪、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉等。特别地，杂芳基是吲哚、吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。
本发明中使用的术语“杂环烷基”是指5至7元饱和烃环，其中一个或多个，有利地一个或两个碳原子各自被杂原子如硫、氮或氧原子替代。其尤其可以是1,3-二氧杂戊环基(dioxolanyl)、1,4-二噁烷基(dioxanyl)、四氢呋喃基、哌啶基、吡咯烷基或四氢吡喃基，优选1,4-二噁烷基或吡咯烷基。
本发明中使用的术语“杂环烷基稠合芳基”是指与杂环烷基稠合的芳基。例如，杂环烷基稠合芳基可以是1,4苯并二噁烷基。
在一个优选的实施方案中，Ar包含6个碳原子并且是苯基、取代苯基，且Y是O。
在一个优选的实施方案中，Ar是被-NR4COR5取代的苯基，其中R4和R5是H或C1-C6烷基，特别是甲基。
在一个优选的实施方案中，Ar是被卤素，特别是F或Cl，特别是F取代的苯基。
在一个优选的实施方案中，Ar是被O-Me取代的苯基。
在另一个优选的实施方案中，Ar是杂芳基并且是吡啶，特别是取代的吡啶；或吡嗪。
当Ar是吡啶时，在一个优选的实施方案中，吡啶被吡咯烷取代。在一个优选的实施方案中，Ar被选自卤素、-OR1、-NR2R3、-NR4COR5、-SR8的一个或多个，优选一个或两个基团取代，R1、R2、R3、R4、R5和R8是H、甲基或乙基。
在一个优选的实施方案中，Ar是苯基或萘基。
在一个实施方案中，Ar是选自吡唑、吲哚、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪的杂芳基。特别地，Ar选自吡啶、嘧啶、哒嗪和吡嗪。
在一个实施方案中，Ar是选自1,4-二噁烷基、吡咯烷基的杂环烷基。
在一个实施方案中，Ar是杂环烷基稠合芳基并且是1,4苯并二噁烷基。
本发明第二方面的目的是根据本发明的式(I)化合物，其用作药物，和一种药物组合物，其包含根据本发明的式(I)化合物和药学上可接受的赋形剂。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的水溶性盐，以及含有其的药物组合物，及其作为药物用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病的用途。
根据本发明的病状、疾病或神经病学或精神病学疾病的示例包括重度抑郁(majordepression)、抑郁症、焦虑、双相抑郁。
本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的水溶性盐，以及含有其的药物组合物，及其作为药物用于治疗和/或预防运动障碍的用途。
在一个实施方案中，根据本发明的可以治疗和/或预防的运动障碍包括运动障碍如异动症、运动不能、运动迟缓，迟发性异动症，多巴胺替代疗法诱发的异动症、左旋多巴诱导的异动症、共济失调、静坐不能、肌张力障碍、特发性震颤、肌阵挛、舞蹈病、颤搐、手足徐动症、抽搐。
特别地，本发明的目的是根据本发明的式(I)化合物或根据本发明的组合物在制备旨在治疗和/或预防神经精神疾病的药物组合物中的用途，所述神经精神疾病如抑郁、重度抑郁、抑郁症、焦虑和双相抑郁。
在一个优选的实施方案中，神经病学和神经精神病学疾病是重度抑郁。
在一个优选的实施方案中，神经病学和神经精神病学疾病是运动障碍，其选自异动症，特别是L多巴诱导的异动症、运动不能、运动迟缓、迟发性异动症、多巴胺替代疗法诱发的异动症、左旋多巴诱导的异动症、共济失调、静坐不能、肌张力障碍、特发性震颤、肌阵挛、舞蹈病、颤搐、手足徐动症和抽搐、帕金森病、亨廷顿氏病、图雷特氏综合征、雷特综合征、威尔森氏病、马查多-约瑟夫病、不宁腿综合征
在一个优选的实施方案中，神经病学和神经精神病学疾病是焦虑。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防抑郁，更特别是重度抑郁的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和或预防抑郁症的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防运动障碍的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防根据DSM IV的双相型重度抑郁(bipolar type major depression)，特别是重度复发性抑郁症(major recurrent depressive disorder)的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防重度抑郁的药物，所述重度抑郁具有使用HAMD(“汉密尔顿抑郁量表”)量表评价得分大于26的严重程度，或者具有在MADRS(蒙哥马利和阿斯伯格抑郁评定量表)量表上评价得分大于35的严重程度。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防L-多巴诱导的异动症的药物。
在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)化合物，其用作用于治疗和/或预防焦虑的药物。
本发明还涉及一种用于治疗神经病学或精神病学病状、疾病或病症的方法，其包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的式(I)化合物。
根据一般合成路线(图2A-方案1)，在作为还原剂的氰基硼氢化钠和任选的碱存在下，通过氰醇(IIa)与适当的胺(IIb)，或其盐的反应，可以制备式(I)化合物。
在第一步中，在三乙胺的存在下，通过适当的衍生物(Va)酰化可商购的4-哌啶酮。然后，在得到的苯甲酰基哌啶-4-酮衍生物(IVa)和乙腈卤化物之间的达参反应(Darzensreaction)(A.Jonczyk,Tetrahedron Lett.(1972)23,2395-96)得到相应的氰基环氧化物(IIIa)。环氧化物(IIIa)与氟化氢-吡啶络合物进行区域选择性开环反应(VacherB.J.Med.Chem.1999,42,1648-1660；Suga H.Tetrahedron 199046(12)4247-4254)，得到式IIa的氰醇。
可以根据选自结晶和/或液相色谱法技术的一种或多种方法纯化式(I)化合物。然后，如果需要，可以使用药学上可接受的无机或有机酸来将其盐化。
制备氰醇化合物的一般合成路线示于图2B-方案2(氰醇IIa的制备)中，并在本发明的实施例部分中详细说明。
胺化合物(IIb)可以合成，而一些可商购获得。
以下胺化合物(IIb)是可商购获得。
2-苯氧乙胺(IIb-1)
N-[3-(2-氨基乙氧基)苯基]乙酰胺(IIb-2)
2-(3-氯苯氧基)乙胺(IIb-3)
2-(3-氟苯氧基)乙胺(IIb-4)
2-(2-甲氧基苯氧基)乙胺(IIb-5)
2-(3-甲氧基苯氧基)乙胺(IIb-6)
2-(4-甲氧基苯氧基)乙胺(IIb-7)
2-[2-(甲基硫基)苯氧基]乙胺(IIb-8)
2-(2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基氧基)乙胺(IIb-9)
2-(喹啉-8-基氧基)乙胺(IIb-10)
2-(吡啶-2-基氧基)乙胺(IIb-11)
2-(吡啶-3-基氧基)乙胺(IIb-12)
2-(吡啶-4-基氧基)乙胺(IIb-13)
2-[(5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙胺(IIb-14)
2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙胺(IIb-15)
2-[(3-甲氧基吡啶-2-基)氧基]乙胺(IIb-16)
2-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙胺(IIb-17)
2-(嘧啶-2-基氧基)乙胺(IIb-18)
2-(嘧啶-4-基氧基)乙胺(IIb-19)
2-[(5-甲基嘧啶-2-基)氧基]乙胺(IIb-20)
2-(哒嗪-3-基氧基)乙胺(IIb-21)
2-(吡啶-2-基硫基)乙胺(IIb-22)
2-[(3-甲氧基苯基)硫基]乙胺(IIb-23)
2-((1H-吲哚-4-基)氧基)乙胺(IIb-24)
3-(2-氨基乙氧基)-N,N-二甲基苯胺(IIb-25)
2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙胺(IIb-26)
3-(2-氨基乙氧基)苯甲酰胺(IIb-27)
2-(2-氨基乙氧基)苯甲酰胺(IIb-28)
N1-苯基乙烷-1,2-二胺(IIb-29)
N1-(吡啶-2-基)乙烷-1,2-二胺(IIb-30)
3-(吡啶-2-基)丙-1-胺(IIb-31)
4-(2-氨基乙氧基)吲哚-2-酮(IIb-32)
2-(吲哚-4-基氧基)乙胺(IIb-33)
3-苯基丙-1-胺(IIb-34)
2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙胺(IIb-35)
2-(2-氟苯氧基)乙胺(IIb-36)
2-(2-氯苯氧基)乙胺(IIb-37)
2-(间甲苯基氧基)乙胺(IIb-38)
2-(4-氟苯氧基)乙胺(IIb-39)
2-(4-氯苯氧基)乙胺(IIb-40)
2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-41)
2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-42)
2-((5-氟吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-43)
2-((4-氟吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-44)
2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-45)
2-((6-氯吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-46)
2-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙胺(IIb-47)
可以根据产生三类胺化合物，即IIb IIb-A、IIb-B、IIb-C、IIb-D、IIb-E和IIb-F的不同路线完成胺化合物(IIb)的制备。
可以根据图2C-方案3中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-A。
于室温，将适当的苯酚(1.0eq，3.125mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL)中，一次性加入氢化钠(1.1eq，3.44mmol)，并于室温搅拌混合物10分钟。滴加N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的2-Boc-氨基乙基溴(1.1eq，3.44mmol)，并将混合物在室温搅拌48小时。搅拌后，将混合物用盐水淬灭，用罗谢尔(Rochelle’s)盐稀释，用乙酸乙酯萃取水相，有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。通过闪式色谱法(二乙醚/二氯甲烷/甲醇2:7:1)纯化粗产物，得到黄色油状的纯产物(产率27-31％)。将适当的式Boc-IIb-A产物(0.83mmol)与0.1M盐酸一起倒入乙酸乙酯(15mL)中，并搅拌24小时。然后，过滤混合物，得到白色固体状的纯的盐酸盐(产率78-95％)。
可以根据图2D-方案4中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-B。
将叔丁基-2-羟基乙基氨基甲酸酯(0.95eq，8.33mmol)溶解于THF(20mL)中，冷却至0℃，然后一次性加入氢化钠(0.95eq，8.33mmol，60％分散体)。从冰浴中取出混合物，并允许在室温搅拌15分钟。然后，将混合物在冰浴中再次冷却，在5分钟内分批加入适当的卤素衍生物(1.0eq，8.77mmol)，并允许混合物升至室温并搅拌20小时。然后将混合物冷却至0℃，用氯化铵(饱和的，水溶液)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(式Boc-IIb-B)，然后不经进一步纯化而用于下一步反应。将适当的式Boc-IIb-B产物(0.83mmol)与0.1M盐酸一起倒入乙酸乙酯(15ml)中，并搅拌24小时。然后，过滤混合物，得到白色固体状的纯的盐酸盐(总产率31-69％)。
可以根据图2E-方案5中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-C。
将叔丁基-2-羟基乙基氨基甲酸酯(0.9eq，26.09mmol)溶解于THF(40mL)中，冷却至0℃，然后一次性加入氢化钠(0.9eq，26.09mmol，60％分散体)。从冰浴中取出混合物，并允许在室温搅拌15分钟。然后，将混合物分批加入到适当的卤素衍生物的THF(10mL)冷溶液中，并允许混合物升至室温并搅拌20小时。将所得混合物冷却至0℃，用氯化铵(饱和的，水溶液)淬灭，水相用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，得到粗产物(式1-Boc-IIb-C)，然后不经进一步纯化而用于下一步反应。将适当的式Boc-IIb-C产物(0.83mmol)与0.1M盐酸一起倒入乙酸乙酯(15mL)中，并搅拌24-48小时。然后，过滤混合物，得到白色固体状的纯的盐酸盐(总产率31-69％)。
根据图2H-方案8中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-D。
于室温，将叔丁基-2-羟基乙基氨基甲酸酯(1.0eq.，16.26mmol)溶解于THF(60mL)中，加入适当的苯酚(1eq.，16.26mmol)，然后加入三苯基膦(1eq，16.26mmol)。将混合物冷却至0℃，然后在10分钟内滴加DIAD(1eq.，16.26mmol)。然后允许混合物升至室温并搅拌24小时。此后，将混合物升温至50℃并搅拌另外的24小时。将所得混合物真空浓缩，粗残余物经闪式色谱法纯化(二氯甲烷/甲醇98:2，然后己烷/乙醚/乙酸乙酯5:2:3)，得到浅黄色油状的纯产物(产率25％)。将适当的式Boc-IIb-D产物(1.45mmol)与1M盐酸一起倒入乙酸乙酯(25mL)中，并搅拌16小时。然后，过滤混合物，得到白粉色固体状的纯的盐酸盐(产率65％)。
可以根据图2I-方案9中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-E。
向1,2-二溴乙烷(5.0eq.，23.93mmol)和碳酸钾(5.0eq.，23.93mmol)的丙酮溶液中滴加(3-羟基苯基)氨甲酸叔丁酯。将混合物升温至50℃并搅拌48小时。此后，将所得混合物真空浓缩，然后用盐水淬灭。将水相用二氯甲烷萃取，合并有有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过闪式色谱法(己烷/乙酸乙酯9:1)纯化，得到米色固体状的纯产物(53％)。然后，将得到的(3-(2-溴乙氧基)苯基)氨甲酸叔丁酯(1eq.，2.03mmol)加入到氢化钠(1.2eq.，2.44mmol)的THF(13mL)溶液中，并于0℃搅拌30分钟。然后，滴加甲基碘(1.2eq.，2.44mmol)，将反应混合物升至室温并另外搅拌1小时。此后，将所得混合物真空浓缩，然后用水淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(Br-IIb-E)，然后不经进一步纯化而用于下一步反应(产率94％)。将得到的(3-(2-溴乙氧基)苯基)(甲基)氨甲酸叔丁酯(1eq.，2.02mmol)(Br-IIb-E)溶解在干燥的DMF中，并滴加到邻苯二甲酰亚胺钾(1.1eq.，2.23mmol)和醚18-冠-6(0.03eq.，0.061mmol)的干燥DMF溶液中。将混合物在50℃搅拌3小时。此后，将反应混合物冷却至室温并倒入水(16mL)中，搅拌1小时，滤出沉淀物，用水洗涤，并在空气中干燥，得到邻苯二甲酰亚胺衍生物(82％产率)。加入邻苯二甲酰亚胺衍生物(1eq.，1.634mmol)，40％MeNH2(16mL)的混合物，并将所得反应混合物在50℃搅拌2小时。接着，将反应混合物冷却至室温，并加入10％KOH(16mL)溶液，将所得混合物另外搅拌1小时。此后，将反应混合物冷藏过夜，将所得油状物用水冲洗并真空干燥，得到粗产物。通过闪式色谱法(二氯甲烷/甲醇/氨9:1:0.1)纯化，得到无色固体状的纯产物(IIb-E)(88％)。
根据图2J-方案10中描述的一般合成路线制备胺化合物IIb-F。
在微波管中放入2,6-二氟吡啶(1eq.，5.47mmol)并冷却至0℃，然后滴加2M适当的胺(或酰胺)的THF溶液(1.5eq.，8.21mmol)。将反应混合物在微波反应器中在150℃加热20分钟。加入水，将混合物用乙酸乙酯萃取，合并有机层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物(Pre-IIb-F)，然后不经进一步纯化而用于下一步反应(产率70-84％)。将得到的适当的6-氟-吡啶-2-胺(Pre-IIb-F)(1eq.，1.77mmol)滴加到2-氨基乙醇(3eq.，5.32mmol)和氢化钠(3eq.，5.32mmol)的干燥1,4-二氧六环溶液中。将反应混合物在微波反应器中在90℃加热20分钟。然后将所得混合物真空浓缩，随后用盐水淬灭。将水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用硫酸镁干燥，粗混合物通过硅胶柱色谱法纯化，使用氯仿/甲醇/氨9:1:0.1作为洗脱液(产率65-82％)。
中间体化合物：
式IVa的起始原料：
IVa-1.
1-(3,4-二氯苯甲酰基)哌啶-4-酮
由3,4-二氯苯甲酰氯起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.58(d,J＝1.8Hz,1H),7.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),3.86(br.s.,4H),2.51(br.s.,4H)
MS：272[M+H+]。
IVa-2
1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)哌啶-4-酮
由3-氯-4-氟苯甲酰氯起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.56(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.37(ddd,J＝2.2,4.6,8.4Hz,1H),7.25-7.17(m,1H),3.87(br.s.,4H),2.51(br.s.,4H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-111.50(s,1F)
MS：256[M+H+]。
式IIIa的起始原料：
IIIa-1
6-(3,4-二氯苯甲酰基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈
由式(IVa-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.59-7.45(m,2H),7.31-7.19(m,1H),4.44-4.15(m,1H),3.82-3.49(m,3H),3.41(s,1H),1.99-1.37(m,4H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.2,134.9,134.6,133.2,130.8,129.2,126.3,115.2,63.1,60.4,47.1,21.0,14.2
MS：311[M+H+]。
IIIa-2
6-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-1-氧杂-6-氮杂螺[2.5]辛烷-2-甲腈
由式(IVa-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.38-7.29(m,1H),7.24-7.14(m,1H),4.35-3.70(m,2H),3.67-3.49(m,2H),3.41(s,1H),2.20-1.69(m,4H)
MS：295[M+H+]。
式IIa的起始原料：
IIa-1
2-(1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)-2-羟基乙腈
由式(IIIa-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.54-7.49(m,2H),7.26-7.22(m,1H),4.65(br.s.,1H),4.39(d,J＝12.6Hz,1H),4.29-4.05(m,1H),3.76(br.s.,1H),3.49(s,2H),2.21-1.57(m,4H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-170.77(s,1F)
MS：330[M+H+]。
IIa-2
2-(1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)-2-羟基乙腈
由式(IIIa-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.49(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.24-7.17(m,1H),4.65(br.s.,1H),4.40(d,J＝12.6Hz,1H),3.75(br.s.,1H),3.51-3.03(m,2H),2.19-1.65(m,4H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.5,159.1,132.0,129.8,127.1,121.8,117.0,116.6,94.5,92.1,66.9,66.5
MS：315[M+H+]。
式IIb-A、B、C、D、E、F的起始原料。
式IIb-A的起始原料：
·式Boc-IIb-A的起始原料。
Boc-IIb-A-1
[2-(哒嗪-4-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
由哒嗪-4-醇起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),6.42(dd,J＝3.2,7.8Hz,1H),4.13(t,J＝5.4Hz,2H),3.53(q,J＝6.0Hz,2H),1.42(s,9H)。
MS：240[M+H+]
Boc-IIb-A-2
[2-(嘧啶-5-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
由嘧啶-5-醇起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.86(s,1H),8.41(s,2H),4.13(t,J＝5.1Hz,2H),3.57(q,J＝5.4Hz,2H),1.85-1.71(m,1H),1.44(s,9H)。
MS：240[M+H+]
·式IIb-A的起始原料
IIb-A-1
2-(哒嗪-4-基氧基)乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-A-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.69(d,J＝7.4Hz,1H),8.43(br.s.,3H),8.24(d,J＝3.1Hz,1H),6.88(dd,J＝3.2,7.6Hz,1H),4.51(t,J＝5.8Hz,2H),3.34-3.22(m,2H)。
MS：140[M+H+]
IIb-A-2
2-(嘧啶-5-基氧基)乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-A-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:9.09(s,1H),8.92(br.s.,2H),4.55(t,J＝4.0Hz,2H),3.48(br.s.,2H)NH质子未检测到
MS：140[M+H+]
式IIb-B的起始原料：
·式Boc-IIb-B的起始原料
Boc-IIb-B-1
{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
由2,6-二氟吡啶起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(q,J＝8.2Hz,1H),6.60(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),6.47(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),4.92(br.s.,1H),4.36-4.28(m,2H),3.51(q,J＝5.2Hz,2H),1.44(s,9H)。
MS：257[M+H+]
Boc-IIb-B-2
[2-(吡嗪-2-基氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
由2-溴吡嗪起始制备标题化合物。
MS：240[M+H+]
Boc-IIb-B-3
(2-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
由2-氟-4-甲氧基吡啶起始制备标题化合物。
MS：269[M+H+]
·式IIb-B的起始原料
IIb-B-1
2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-B-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.28(br.s.,3H),7.96-7.86(m,1H),6.76(dt,J＝2.1,7.6Hz,2H),4.42-4.35(m,2H),3.18(t,J＝5.4Hz,2H)。
MS：157[M+H+]
IIb-B-2
2-(吡嗪-2-基氧基)乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-B-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.27(s,1H),8.17(s,2H),4.21(t,J＝5.8Hz,2H),2.87(t,J＝5.9Hz,2H)。
MS：240[M+H+]
IIb-B-3：
2-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙胺
由式(Boc-IIb-B-3)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.77(m,1H),7.20(m,1H),6.69(m,1H),4.25(t,J＝5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.05(t,J＝5.3Hz,2H),2.00(s,2H)
MS：169[M+H+]
式IIb-C的起始原料：
·式1-Boc-IIb-C的起始原料
1-Boc-IIb-C-1
{2-[(6-氟吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
由2,6-二氟吡啶起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.65(q,J＝8.2Hz,1H),6.60(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),6.47(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),4.92(br.s.,1H),4.36-4.28(m,2H),3.51(q,J＝5.2Hz,2H),1.44(s,9H)。MS：257[M+H+]
1-Boc-IIb-C-2
{2-[(6-氟-5-甲基吡啶-2-基)氧基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
由2,6-二氟-3-甲基吡啶起始制备标题化合物。
MS：271[M+H+]
·式Boc-IIb-C的起始原料
式C的起始胺—商业可得：
吡咯烷(C-1)
吡唑(C-2)
N-甲基甲胺(C-3)
N-乙基乙胺(C-4)
N-甲基-1-苯基甲胺(C-5)
Boc-IIb-C-1
(2-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-1)和(C-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.34(t,J＝8.0Hz,1H),5.93(d,J＝9.7Hz,2H),4.26(t,J＝5.6Hz,2H),3.44-3.35(m,6H),2.02-1.94(m,4H),1.42(s,9H),1.28(s,1H)。
MS：308[M+H+]
Boc-IIb-C-2
(2-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-1)和(C-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.48(d,J＝2.6Hz,1H),7.74-7.68(m,1H),7.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(dd,J＝0.6,8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝1.5,2.6Hz,1H),5.09-4.96(m,1H),4.42(t,J＝5.3Hz,2H),3.57(q,J＝5.5Hz,2H),1.45(s,9H)。MS：305[M+H+]
Boc-IIb-C-3
(2-{[6-(二甲基氨基)吡啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-1)和(C-3)化合物起始制备标题化合物。
MS：282[M+H+]
Boc-IIb-C-4
(2-{[6-(二乙基氨基)吡啶-2-基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-1)和(C-4)化合物起始制备标题化合物。
MS：310[M+H+]
Boc-IIb-C-5
(2-((6-(苄基(甲基)氨基)-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-2)和(C-5)化合物起始制备标题化合物。
MS：372[M+H+]
Boc-IIb-C-6
(2-((6-(苄基(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
由式(1-Boc-IIb-C-1)和(C-5)化合物起始制备标题化合物。
MS：358[M+H+]
·式IIb-C的起始原料
IIb-C-1
2-{[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]氧基}乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:8.25(br.s.,3H),7.43(t,J＝8.0Hz,1H),5.98(t,J＝8.3Hz,2H),4.38(t,J＝5.4Hz,2H),3.41-3.29(m,4H),3.20-3.09(m,2H),1.97-1.85(m,4H)。
MS：308[M+H+]
IIb-C-2
2-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-2-基]氧基}乙胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-2)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:8.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.87(t,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝1.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.7Hz,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(dd,J＝1.7,2.7Hz,1H),4.67-4.62(m,2H),3.45-3.38(m,2H)NH质子未检测到
MS：308[M+H+]
IIb-C-3
6-(2-氨基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-3)化合物起始制备标题化合物。
MS：308[M+H+]
IIb-C-4
6-(2-氨基乙氧基)-N,N-二乙基吡啶-2-胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-4)化合物起始制备标题化合物。
MS：308[M+H+]
IIb-C-5
6-(2-氨基乙氧基)-N-苄基-N,3-二甲基吡啶-2-胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-5)化合物起始制备标题化合物。
MS：308[M+H+]
IIb-C-6
6-(2-氨基乙氧基)-N-苄基-N-甲基吡啶-2-胺盐酸盐
由式(Boc-IIb-C-6)化合物起始制备标题化合物。
MS：308[M+H+]
式IIb-D的起始原料
·式Boc-IIb-D的起始原料
Boc-IIb-D-1
(2-(2-(甲基氨基)苯氧基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
由2-(甲基氨基)苯酚和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.98-6.84(m,1H),6.78-6.70(m,1H),6.63(ddd,J＝1.5,7.6,14.4Hz,2H),4.95(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.3Hz,2H),3.55(q,J＝5.3Hz,2H),2.86(s,3H),1.45(s,9H)NH-Boc质子未检测到
MS：267[M+H+]
·式IIb-D的起始原料
IIb-D-1
2-(2-氨基乙氧基)-N-甲基苯胺
由式(Boc-IIb-D-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:6.95-6.86(m,1H),6.81-6.72(m,1H),6.64(ddd,J＝1.8,7.5,14.8Hz,2H),4.02(t,J＝5.3Hz,2H),3.10(t,J＝5.3Hz,2H),2.87(s,3H),1.89(br.s.,3H)
MS：167[M+H+]
式IIb-E的起始原料
·式Br-IIb-E的起始原料
Br-IIb-E-1
(3-(2-溴乙氧基)苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
由(3-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯、1,2-二溴乙烷和碘甲烷起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.26-7.18(m,1H),6.90-6.80(m,2H),6.72(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),4.28(t,J＝6.4Hz,2H),3.63(t,J＝6.2Hz,2H),3.24(s,3H),1.46(s,9H)
MS：330[M+H+]
·式IIb-E的起始原料
IIb-E-1：
3-(2-氨基乙氧基)-N-甲基苯胺
由式(Br-IIb-E-1)化合物起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.25-7.17(m,1H),6.85-6.79(m,2H),6.75-6.69(m,1H),3.97(t,J＝5.0Hz,2H),3.24(s,3H),3.07(t,J＝5.3Hz,2H),1.48(br.s.,2H),1.45(s,9H)
MS：266[M+H+]
式IIb-F的起始原料
·式Pre-IIb-F的起始原料
Pre-IIb-F-1：
6-氟-N-甲基吡啶-2-胺
由2,6-二氟吡啶和甲胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MH,CDCl3)δ:7.53-7.42(m,1H),6.18(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),6.13(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),4.77(br.s.,1H),2.90(d,J＝4.1Hz,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-70.08(s,1F)
MS：127[M+H+]
Pre-IIb-F-2：
6-氟-N,N-二甲基吡啶-2-胺
由2,6-二氟吡啶和二甲胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.54-7.42(m,1H),6.27(dd,J＝2.3,8.2Hz,1H),6.08(dd,J＝2.9,7.6Hz,1H),3.06(s,6H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-69.03(s,1F)
MS：141[M+H+]
Pre-IIb-F-3：
N-(6-氟吡啶-2-基)乙酰胺
由2,6-二氟吡啶和乙酰胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.78(q,J＝7.8Hz,1H),6.65(dd,J＝2.3,7.6Hz,1H),2.20(s,3H)
MS：155[M+H+]
·式IIb-F的起始原料
IIb-F-1：
6-(2-氨基乙氧基)-N-甲基吡啶-2-胺
由式Pre-IIb-F1和乙醇胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.40-7.31(m,1H),6.02(d,J＝8.2Hz,1H),5.93(d,J＝7.6Hz,1H),4.41(br.s.,1H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),3.03(t,J＝5.3Hz,2H),2.86(br.s.,3H),1.69(br.s.,2H)
MS：168[M+H+]
IIb-F-2：
6-(2-氨基乙氧基)-N,N-二甲基吡啶-2-胺
由式Pre-IIb-F2和乙醇胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.36(t,J＝7.9Hz,1H),6.01(dd,J＝7.9,9.1Hz,2H),4.33-4.25(m,2H),3.09-2.99(m,8H),1.46(s,2H)
MS：182[M+H+]
IIb-F-3：
N-(6-(2-氨基乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
由式Pre-IIb-F3和乙醇胺起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.83(br.s.,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,1H),7.57(t,J＝7.9Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,1H),4.27-4.16(m,2H),3.09-2.99(m,2H),2.19(s,3H),1.52(s,2H)
MS：196[M+H+]
图2F-方案6中描述了由化合物IIa和IIb制备化合物(I)。
于室温，将式IIa的氰醇(1.0eq，0.478mmol)溶解于甲醇(5mL)中，一次性加入1,4-二氮杂-双环[2.2.2]辛烷(12.5eq，5.97mmol)，然后加入适当的式IIb的胺(1.6eq，0.764mmol)、4A分子筛(1.04g)、氰基硼氢化钠(7.8eq，3.73mmol)和硫酸铁(FeSO4.7H2O)(1.2eq，0.526mmol)。于室温搅拌混合物直至氰醇被消耗。搅拌72小时后，过滤混合物以除去不溶物质，真空浓缩除去甲醇，然后用盐水淬灭。用乙酸乙酯萃取水相三次，合并有机相，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过闪式色谱法(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，得到无色油状的纯产物。化合物(I)的产率为28-98％，HPLC纯度为95-100％。
根据上述一般程序，制备了根据本发明的各种式(I)化合物，并描述于实施例部分。
还可以由其Boc-保护的中间体(即化合物75)起始，根据一般合成中描述的图2K-方案11制备化合物(I)。
将适当的式IIb-E产物(1eq.，0.15mmol)与1M盐酸一起倒入乙酸乙酯(5mL)中，并搅拌24小时。然后，过滤混合物，得到白灰色固体状的纯的盐酸盐(产率71％)。
还可以根据一般合成中描述的图2G-方案7，由其苄基中间体(即化合物49和50)起始，制备化合物(I)。
将适当的式(苄基-I)化合物(0.100g，0.189mmol)溶解于乙醇(2mL)中，并在氮气下加入到含有10％Pd/C(0.100g)的圆底烧瓶中。然后加入环己烯(1mL)并在搅拌下将混合物升温至90℃。72小时后，将混合物冷却至室温，用硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩，得到橙色油状的粗产物。通过闪式色谱法(乙酸乙酯/己烷/三甲基胺3:6:1)纯化粗产物，得到浅棕褐色固体状的纯产物(22％收率)。
本发明还涉及来自前述式I化合物与药学上可接受的无机或有机酸的加成盐。
更特别地，本发明旨在一些1-48编号的式(I)化合物，其选自：
化合物1
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-苯氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,7.2Hz,1H),7.33-7.26(m,3H),7.22-7.13(m,1H),6.99-6.86(m,3H),4.51(br.s.,1H),4.07(t,J＝5.1Hz,2H),3.71-3.53(m,1H),3.22(br.s.,2H),3.03(t,J＝5.1Hz,2H),2.92-2.77(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.67(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,63(s,1F),-166,48(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,158.7,157.1,132.9,129.7,129.5,127.1,121.6,121.4,120.9,116.9,116.6,114.5,95.5,93.2,67.2,57.5,57.2,49.3
MS：409[M+H+]
化合物2
N-(3-(2-(((l-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.89(br.s.,1H),7.46(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.35-7.31(m,1H),7.30-7.24(m,1H),7.21-7.11(m,2H),6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.61(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),5.86-5.58(m,5H),4.48(br.s.,1H),4.03(t,J＝5.1Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.42-3.10(m,2H),3.00(t,J＝5.0Hz,2H),2.89-2.76(m,2H),2.13(s,3H),2.03(br.s.,2H),1.63(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:173.0,168.1,160.4,159.2,157.1,139.4,132.8,129.6,127.1,121.5,116.8,112.2,110.2,106.4,95.4,93.2,67.3,57.3,57.0,49.2,22.6
MS：466[M+H+]
化合物3
N-(3-(2-(((l-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.56-7.45(m,2H),7.34(br.s.,1H),7.23(dd,J＝1.9,8.1Hz,1H),7.10-6.97(m,1H),6.89(d,J＝7.2Hz,1H),6.65(d,J＝7.4Hz,1H),6.26-6.11(m,1H),4.52(br.s.,1H),4.05(t,J＝5.0Hz,2H),3.57(br.s.,1H),3.47-3.09(m,2H),3.06-2.97(m,2H),2.90-2.77(bd,2H),2.16(s,3H),1.84-1.45(m,5H)
MS:483[M+H+]
化合物4
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-(3-氯苯氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-3)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.18(dt,J＝5.1,8.3Hz,2H),6.96-6.91(m,1H),6.90(t,J＝2.1Hz,1H),6.78(ddd,J＝0.8,2.4,8.3Hz,1H),4.52(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.37(br.s.,2H),3.02(t,J＝5.1Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.02(br.s.,2H),1.63(s,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,159.5,157.1,134.9,132.9,130.2,129.7,127.0,121.1,116.8,114.9,113.0,95.5,93.2,67.6,57.5,57.2,49.1
MS：443[M+H+]
化合物5
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(3-氟苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-4)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.13(m,2H),6.67(tdd,J＝1.0,2.0,9.5Hz,2H),6.64-6.58(m,1H),4.51(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.46-3.10(m,2H),3.03(t,J＝5.1Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.63(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,165.2,162.0,160.2,157.1,132.9,130.0,127.1,121.5,116.8,110.2,107.7,102.2,95.5,93.2,67.7,57.5,57.2,49.1
MS：427[M+H+]
化合物6
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-5)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.13(m,1H),6.98-6.85(m,4H),4.50(br.s.,1H),4.12(t,J＝5.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.60(br.s.,1H),3.45-3.13(m,2H),3.04(t,J＝5.3Hz,2H),2.91-2.79(m,2H),2.10-1.92(m,2H),1.70(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,66(s,1F),-166,26(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,149.8,148.2,133.0,129.7,127.1,121.6,120.9,116.8,114.2,111.9,95.5,93.2,69.0,57.4,57.1,55.8,49.3
MS：439[M+H+]
化合物7
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-5)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53-7.45(m,2H),7.23(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),6.99-6.84(m,4H),4.51(br.s.,1H),4.12(t,J＝5.3Hz,2H),3.84(s,3H),3.57(br.s.,1H),3.46-3.10(m,2H),3.04(t,J＝5.1Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.77(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.9,149.7,148.2,135.7,134.1,133.0,130.6,129.1,126.2,121.6,120.9,114.2,111.9,95.5,93.2,69.0,57.3,55.8,49.3,29.7
MS：455[M+H+]
化合物8
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-6)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.54-6.48(m,2H),6.47-6.45(m,1H),4.52(br.s.,1H),4.05(t,J＝5.1Hz,2H),3.78(s,3H),3.59(br.s.,1H),3.45-3.11(m,2H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.76(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.71(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.8,160.4,160.0,157.1,132.9,129.8,127.1,121.5,116.8,106.6,106.4,101.0,95.5,93.2,67.3,57.4,57.1,55.3,49.3
MS：439[M+H+]
化合物9
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-6)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53-7.47(m,2H),7.23(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),7.18(t,J＝8.1Hz,1H),6.56-6.43(m,3H),4.51(br.s.,1H),4.05(t,J＝5.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.60(br.s.,1H),3.38(br.s.,2H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.90-2.78(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.59(br.s.,3H)
MS：455[M+H+]
化合物10
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-7)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.83(s,4H),4.50(br.s.,1H),4.01(t,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.60(br.s.,1H),3.44-3.13(m,2H),3.00(t,J＝5.1Hz,2H),2.90-2.78(m,2H),2.02(s,2H),1.64(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.4,157.1,153.4,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,115.5,114.7,95.5,93.2,68.0,57.5,57.2,55.7,49.4
MS：439[M+H+]
化合物11
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(4-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-7)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.54-7.44(m,2H),7.23(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),6.83(s,4H),4.52(br.s.,1H),4.01(t,J＝5.1Hz,2H),3.76(s,3H),3.57(br.s.,1H),3.45-3.10(m,2H),3.00(t,J＝5.0Hz,2H),2.88-2.77(m,2H),2.02(m,2H),1.61(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-166,50(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.9,154.0,152.9,135.7,134.1,133.0,130.6,129.1,126.2,115.5,114.6,95.5,93.2,68.0,57.5,57.2,55.7,49.4
MS：455[M+H+]
化合物12
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(2-(甲基硫基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-8)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.07(m,3H),7.01-6.94(m,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.13(t,J＝5.0Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.45-3.13(m,2H),3.07(t,J＝5.0Hz,2H),2.94-2.82(m,2H),2.41(s,3H),2.10-1.92(m,2H),1.75(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,155.2,133.0,129.7,127.6,127.1,125.6,121.6,121.4,116.8,111.6,95.5,93.2,68.5,57.4,57.1,49.1,14.4
MS：455[M+H+]
化合物13
((3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(2-(甲基硫基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-8)起始制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51-7.48(m.,2H),7.26-7.24(m.,1H),7.13-7.10(m.,2H),7.00-6.96(m.,1H),6.85-6.83(m.,1H),4.52-4.50(m.,1H),4.16-4.13(t.,J＝5.1Hz,2H),3.58-3.10(m.,3H),3.09-3.07(t.,J＝5.3Hz,2H),2.92-2.87(d.,J＝19.9Hz,2H),2.42(s.,3H),2.01(br s.,2H)1,69-1.24(m.,3H)。
MS：471[M+H+]
化合物14
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-9)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),6.78-6.71(m,1H),6.53(ddd,J＝1.3,8.2,10.8Hz,2H),4.50(br.s.,1H),4.32-4.27(m,2H),4.27-4.23(m,2H),4.16-4.07(m,2H),3.60(br.s.,1H),3.34(br.s.,2H),3.05(t,J＝5.3Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.02(s,2H),1.63(br.s.,3H)
MS：467[M+H+]
化合物15
(3,4-二氯苯基)(4-(((2-((2,3-二氢苯并[b][l,4]二噁英-5-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-9)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53-7.46(m,2H),7.23(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),6.78-6.71(m,1H),6.52(ddd,J＝1.4,8.3,10.8Hz,2H),4.51(br.s.,1H),4.31-4.27(m,2H),4.27-4.23(m,2H),4.11(t,J＝5.4Hz,2H),3.56(br.s.,1H),3.45-3.11(m,2H),3.04(t,J＝5.1Hz,2H),2.90-2.79(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.67(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-166,28(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.9,148.2,144.4,135.7,134.1,133.9,133.0,130.6,129.1,126.2,120.2,110.5,106.3,95.5,93.2,69.0,64.4,64.2,57.3,49.2
MS：483[M+H+]
化合物16
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(喹啉-8-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-10)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.92(dd,J＝1.8,4.1Hz,1H),8.15(dd,J＝1.7,8.3Hz,1H),7.50-7.38(m,4H),7.28(dd,J＝2.1,4.6Hz,1H),7.19-7.12(m,1H),7.09(dd,J＝1.7,7.3Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.34(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.39-3.13(m,4H),2.98-2.86(m,2H),2.06-1.97(m,2H),1.66(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,154.5,149.2,140.2,136.1,132.9,129.7,129.5,127.1,126.7,121.7,120.1,116.7,109.4,95.5,93.2,68.7,57.4,57.1,49.1
MS：460[M+H+]
化合物17
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(喹啉-8-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-10)起始制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52-7.41(m,5H),7.27(m,2H),7.26-7.19(m,1H),7.12-7.09(m,1H),4.52(m,1H),4.72-4.43(t,J＝5.1Hz,2H),3.55(m,1H),3.37(m,1H),3.26-3.23(t,J＝5.2Hz,2H),3.17(m,1H),2.95-2.90(d,J＝19.9Hz,2H),2.01(br s,2H)1,69-1.24(m,3H)。
MS：477[M+H+]
化合物18
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-11)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.16-8.08(m,1H),7.61-7.52(m,1H),7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.20-7.12(m,1H),6.90-6.82(m,1H),6.77-6.68(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.42-4.33(m,2H),3.57(br.s.,1H),3.46-3.06(m,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,2H),2.91-2.73(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.87-1.52(m,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,63(s,1F),-166,52(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,163.6,160.4,157.1,146.8,138.6,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,111.0,95.5,93.2,65.1,57.4,57.1,49.2
MS：410[M+H+]
化合物19
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-3-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-12)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.32(td,J＝1.0,1.7Hz,1H),8.25-8.21(m,1H),7.48(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23-7.13(m,3H),4.52(br.s.,1H),4.11(t,J＝5.1Hz,2H),3.61(br.s.,1H),3.18(d,J＝5.1Hz,2H),3.05(t,J＝5.1Hz,2H),2.90-2.79(m,2H),2.08-1.95(m,2H),1.79(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,157.1,154.9,142.3,137.9,132.9,129.7,127.1,123.8,121.1,116.8,95.5,93.3,93.2,67.8,57.5,57.2,49.1
MS：410[M+H+]
化合物20
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-4-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-13)起始制备标题化合物。
MS：410[M+H+]
化合物21
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-14)起始制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.94-7.9 3(m.,1H),7.49-7.47(m.,1H),7.41-7.28(m.,2H),7.20-7.16(m.,1H),6.67-6.65(d.,1H),4.51(m.,1H),4.38-4.35(t.,J＝5.1Hz,2H),3.64-3.18(m.,3H),3.04-3.01(t.,J＝5.3Hz,2H),2.87-2.82(d.,J＝19.9Hz,2H),2.24(s.,3H),2.00(br s.,2H)1,83-1.51(m.,3H)。
MS：424[M+H+]
化合物22
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((5-氯吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-15)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.08(d,J＝2.1Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.33-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.70(dd,J＝0.6,8.8Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.41-4.31(m,2H),3.64(d,J＝19.5Hz,1H),3.43-3.13(m,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,1H),2.89-2.77(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.62(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,162.1,160.5,157.1,145.1,138.6,132.9,129.7,127.1,124.2,116.8,112.0,95.5,93.2,65.7,57.4,57.1,49.1
MS：444[M+H+]
化合物23
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((3-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-16)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.70(dd,J＝1.4,5.0Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.22-7.13(m,1H),7.05(dd,J＝1.4,7.8Hz,1H),6.84(dd,J＝5.1,7.7Hz,1H),4.48(t,J＝5.5Hz,3H),3.85(s,3H),3.60(br.s.,1H),3.44-3.15(m,2H),3.08(t,J＝5.4Hz,2H),2.92-2.77(m,2H),1.98(br.s.,2H),1.66(br.s.,3H)
MS：440[M+H+]
化合物24
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-17)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.28(d,J＝5.4Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.07(dd,J＝0.9,5.3Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.46-4.40(m,2H),3.60(br.s.,1H),3.34(br.s.,2H),3.03(t,J＝5.3Hz,2H),2.90-2.76(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.69(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,164.0,160.4,157.1,148.3,140.7,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,112.4,107.7,95.5,93.2,66.0,57.4,57.1,49.0
MS：478[M+H+]
化合物25
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((6-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-B-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.64(q,J＝8.0Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.22-7.11(m,1H),6.59(dd,J＝1.7,8.1Hz,1H),6.46(dd,J＝2.4,7.8Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.40-4.31(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.44-3.10(m,2H),3.01(t,J＝5.4Hz,2H),2.89-2.75(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.64(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,163.7,162.8,160.4,157.1,142.6,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,107.1,100.2,95.5,93.2,65.9,57.3,57.0,48.9
MS：428[M+H+]
化合物26
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((6-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-F-1)起始制备标题化合物，还可以由化合物49(pre-化合物26)制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(dd,J＝2.3,7.0Hz,1H),7.35(t,J＝1.0Hz,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.11(m,1H),6.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.93(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.39(d,J＝4.7Hz,1H),4.33-4.25(m,2H),3.57(br.s.,1H),3.45-3.03(m,2H),2.99(t,J＝5.3Hz,2H),2.89-2.74(m,5H),1.99(br.s.,2H),1.66(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,71(s,1F),-166,27(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,163.1,160.4,158.6,157.1,140.1,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,97.3,95.5,93.2,64.8,57.4,57.1,49.4,29.1
MS：439[M+H+]
化合物27
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((6-(二甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-F-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.40-7.32(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.20-7.11(m,1H),5.99(dd,J＝7.6,15.2Hz,2H),4.49(br.s.,1H),4.40-4.32(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.46-3.06(m,2H),3.05-2.94(m,8H),2.83(d,J＝19.9Hz,2H),2.00(br.s.,2H),1.72(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,70(s,1F),-166,30(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,162.5,160.4,158.3,157.1,139.8,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,97.2,96.1,95.5,93.2,64.6,57.4,57.1,49.4,37.9
MS：453[M+H+]
化合物28
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((6-(二乙基氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-C-4)起始制备标题化合物。
MS：481[M+H+]
化合物29
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((6-(吡咯烷-l-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-C-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21-7.14(m,1H),5.94(d,J＝7.7Hz,1H),5.88(d,J＝8.2Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.39-4.33(m,2H),3.64(d,J＝19.5Hz,1H),3.41(t,J＝6.8Hz,4H),3.17(br.s.,2H),3.01(t,J＝5.3Hz,2H),2.88-2.77(m,2H),2.08-1.92(m,6H),1.63(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,162.9,160.4,156.7,139.6,133.0,129.7,127.1,121.5,116.7,95.4,93.2,64.6,57.4,57.1,49.5,46.6
MS：479[M+H+]
化合物30
(4-(((2-((6-(lH-吡唑-l-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-C-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.45(d,J＝2.6Hz,1H),7.73-7.65(m,2H),7.51(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.62(d,J＝7.4Hz,1H),6.43(dd,J＝1.8,2.6Hz,1H),4.61-4.37(m,3H),3.59(br.s.,1H),3.44-3.15(m,2H),3.14-3.07(m,2H),2.97-2.85(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.85-1.43(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:175.6,168.2,162.4,160.5,157.1,149.3,142.0,141.2,132.7,129.7,127.0,121.5,116.8,107.7,104.2,95.2,92.9,65.0,57.0,56.5,48.8
MS：476[M+H+]
化合物31
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((5-甲基-6-(甲基氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物50(pre-化合物-31)起始制备标题化合物。
MS：453[M+H+]
化合物32
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(嘧啶-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-18)起始制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.52-8.51(m.,2H),7.49-7.47(m.,1H),7.29-7.28(m.,1H),7.20-7.16(m.,1H),6.97-6.94(m.,1H),4.51(br.s.,1H),4.48-4.45(t.,J＝5.0Hz,2H),3.73-3.15(m.,3H),3.08-3.05(t.,J＝5.3Hz,2H),2.85(m.,2H),2.01(br.s.2H)1.77-1.50(m.,3H)。
MS：411[M+H+]
化合物33
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(嘧啶-5-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-A-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.85(s,1H),8.41(s,2H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.12(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.46-3.12(m,2H),3.07(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.79-1.55(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,157.1,152.8,151.7,143.6,132.8,129.7,127.1,116.8,95.5,93.2,68.3,57.5,57.2,48.9
MS：411[M+H+]
化合物34
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(嘧啶-4-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-19)起始制备标题化合物。
MS：411[M+H+]
化合物35
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((5-甲基嘧啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-20)起始制备标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ:8.32(s,2H),7.49-7.47(m,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.16(m,1H),4.54(br s,1H),4.44-4.41(t,J＝5.0Hz,2H),3.60-3.16(m,3H),3.06-3.02(t,J＝5.3Hz,2H),2.86(m,2H),2.25(s,3H),2.04(br s,2H)1.81-1.52(m,3H)。
MS：425[M+H+]
化合物36
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡嗪-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-B-2)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.22(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝2.8Hz,1H),8.06(dd,J＝1.4,2.7Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.12(m,1H),4.63-4.36(m,3H),3.59(br.s.,1H),3.27(br.s.,2H),3.04(t,J＝5.3Hz,2H),2.90-2.77(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.64(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.3,157.1,140.5,136.7,135.9,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,95.5,93.2,65.7,57.4,57.1,48.9
MS：411[M+H+]
化合物37
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(哒嗪-4-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-A-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J＝3.1Hz,1H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(dd,J＝2.1,6.9Hz,1H),7.31-7.24(m,1H),7.22-7.14(m,1H),6.42(dd,J＝3.2,7.8Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.08-4.00(m,2H),3.59(br.s.,1H),3.42-3.14(m,2H),3.13-3.05(m,2H),2.81-2.67(m,2H),1.94(br.s.,2H),1.70(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,157.1,150.1,142.1,132.7,129.7,127.1,121.6,117.0,116.6,95.4,93.1,59.5,57.3,57.0,48.9
MS：411[M+H+]
化合物38
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(哒嗪-3-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-21)起始制备标题化合物。
MS：411[M+H+]
化合物39
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((3-甲氧基苯基)硫基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-23)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.9,7.1Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.18(dt,J＝6.4,8.3Hz,2H),6.95-6.90(m,1H),6.90-6.88(m,1H),6.73(ddd,J＝1.0,2.5,8.3Hz,1H),4.62-4.37(m,1H),3.79(s,3H),3.54(br.s.,1H),3.44-3.11(m,2H),3.09-3.02(m,2H),2.91-2.84(m,2H),2.80-2.69(m,2H),2.07-1.89(m,2H),1.60(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.4,159.8,157.1,137.0,132.9,129.8,127.0,121.6,121.4,116.8,115.0,111.8,95.4,93.1,57.1,56.8,55.3,48.7,34.0
MS：455[M+H+]
化合物40
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基硫基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-22)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.39(td,J＝1.2,5.5Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.21-7.13(m,2H),6.97(ddd,J＝1.0,5.0,7.3Hz,1H),4.50(br.s.,1H),3.59(br.s.,1H),3.41-3.07(m,5H),2.96(t,J＝6.4Hz,2H),2.86-2.72(m,2H),1.97(br.s.,2H),1.63(br.s.,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,158.4,157.1,149.4,135.9,132.9,129.7,127.1,122.5,121.5,119.5,116.8,95.5,93.2,57.0,56.7,49.4,30.0
MS：426[M+H+]
化合物41
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-苯氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.54-7.45(m,2H),7.33-7.26(m,2H),7.23(dd,J＝2.1,8.2Hz,1H),7.00-6.86(m,3H),4.52(br.s.,1H),4.07(t,J＝5.1Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.44-3.10(m,2H),3.03(t,J＝5.1Hz,2H),2.91-2.78(m,2H),2.02(br.s.,2H),1.61(s,3H)
MS：426[M+H+]
化合物42
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(3-氟苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-4)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.57-7.42(m,2H),7.26-7.17(m,2H),6.73-6.55(m,3H),4.52(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(br.s.,1H),3.44-3.10(m,2H),3.03(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.62(br.s.,3H)
MS：444[M+H+]
化合物43
(4-(((2-(3-氯苯氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)(3,4-二氯苯基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-3)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.53-7.46(m,2H),7.25-7.15(m,2H),6.97-6.87(m,2H),6.78(ddd,J＝1.0,2.4,8.3Hz,1H),4.52(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.1Hz,2H),3.59(br.s.,1H),3.46-3.12(m,2H),3.02(t,J＝5.1Hz,2H),2.91-2.76(m,2H),2.00(d,J＝12.3Hz,2H),1.61(br.s.,3H)
MS：460[M+H+]
化合物44
(4-(((2-((lH-吲哚-4-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-24)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.57(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.13-7.06(m,1H),7.03-6.96(m,2H),6.53-6.47(m,2H),4.41(br.s.,1H),4.22(t,J＝5.3Hz,2H),3.67-3.33(m,2H),3.27-3.14(m,1H),3.09(t,J＝5.3Hz,2H),2.97-2.85(m,2H),2.04-1.69(m,4H)NH质子未检测到
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112.58(s,1F),-166.43(s,1F)
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:168.5,152.1,137.8,135.9,135.5,133.0,129.3,127.2,122.6,121.6,121.0,118.8,116.5,104.7,99.9,98.1,66.9,56.7,56.2,48.9
MS：448[M+H+]
化合物45
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-(3-(二甲基氨基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-25)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.34-7.25(m,1H),7.22-7.07(m,2H),6.40-6.32(m,1H),6.31-6.22(m,2H),4.50(br.s.,1H),4.06(t,J＝5.0Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.47-3.08(m,2H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.93(s,6H),2.84(d,J＝19.9Hz,2H),2.00(br.s.,2H),1.87-1.47(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.4,159.8,157.1,152.0,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,105.9,101.9,99.6,95.5,93.2,67.0,57.4,57.1,49.4,40.6
MS：452[M+H+]
化合物46
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(3-(三氟甲基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-26)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),7.33-7.26(m,1H),7.24-7.16(m,2H),7.13(d,J＝3.5Hz,1H),7.06(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.09(t,J＝5.0Hz,2H),3.75-3.48(m,1H),3.47-3.10(m,2H),3.05(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.76(m,2H),2.07-1.95(m,2H),1.83-1.44(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,158.9,157.1,132.9,130.0,129.7,127.1,121.5,117.9,117.6,116.9,116.6,111.3,95.5,93.2,67.7,57.5,57.2,49.1
MS：477[M+H+]
化合物47
3-(2-(((l-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-27)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.46(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.42-7.37(m,1H),7.35-7.23(m,3H),7.20-7.11(m,1H),7.04(td,J＝2.9,5.9Hz,1H),6.43-6.04(m,2H),4.49(br.s.,1H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.45-3.08(m,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,2H),2.83(d,J＝19.9Hz,2H),1.98(br.s.,3H),1.81-1.48(m,2H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,58(s,1F),-166,41(s,1F)
MS：452[M+H+]
化合物48
2-(2-(((l-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-28)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:7.95(s,1H),7.81(dd,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.65(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.54(br.s.,1H),7.50-7.37(m,3H),7.12(d,J＝8.2Hz,1H),7.00(t,J＝7.9Hz,1H),4.33-4.07(m,3H),3.38(br.s.,1H),3.27-2.97(m,2H),2.93(t,J＝5.3Hz,2H),2.81-2.66(m,2H),2.13(br.s.,1H),1.96-1.64(m,4H)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:167.2,166.8,159.7,157.2,134.4,132.9,131.3,129.7,128.2,123.1,121.0,120.2,117.4,113.8,96.7,94.4,68.5,56.9,56.6,49.0
MS：452[M+H+]
化合物49(pre-化合物26)
(4-(((2-((6-(苄基(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-C-6)起始制备标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.15-7.49(4m,9H),6.00-6.05(dd,2H),4.79(s,2H),4.48(bs,1H),4.32(t,2H),3.02-3.62(m,4H),3.00(s,3H),2.95(t,2H),1.52-2.02(m,4H)。
MS：530[M+H+]
化合物50(pre-化合物31)
(4-(((2-((6-(苄基(甲基)氨基)-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-C-5)起始制备标题化合物。
MS：544[M+H+]
化合物51
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(2-(甲基氨基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-D-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52-7.44(m,1H),7.34-7.26(m,1H),7.23-7.12(m,1H),6.96-6.87(m,1H),6.78(dd,J＝1.5,7.9Hz,1H),6.64(dq,J＝1.8,7.8Hz,2H),4.50(br.s.,1H),4.09(t,J＝5.3Hz,2H),3.60(br.s.,1H),3.45-3.13(m,2H),3.05(t,J＝5.0Hz,2H),2.90-2.75(m,5H),2.00(br.s.,3H),1.64(m.,J＝15.8Hz,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,58(s,1F),-166,62(s,1F)
MS：438[M+H+]
化合物52
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(3-(甲基氨基)苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物75制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.19(td,J＝8.3,11.6Hz,2H),6.86-6.77(m,2H),6.74-6.65(m,1H),4.51(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.35(br.s.,1H),3.23(s,3H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.64(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-114,75(s,1F),-166,64(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:169.0,160.0,156.1,150.7,129.7,129.3,128.8,127.1,122.5,111.6,105.9,102.8,98.9,95.6,93.3,67.0,57.5,57.2,56.2,49.4
MS：438[M+H+]
化合物53
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(苯基氨基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-29)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.22-7.13(m,3H),6.76-6.67(m,1H),6.66-6.58(m,2H),4.51(br.s.,1H),3.60(br.s.,1H),3.35(d,J＝15.8Hz,1H),3.24-3.17(m,2H),3.17-3.02(m,1H),2.91(t,J＝5.6Hz,2H),2.85-2.71(m,2H),2.02(br.s.,3H),1.84-1.41(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,157.1,148.3,129.7,129.3,127.1,127.1,117.6,116.8,113.0,95.4,93.2,57.1,56.9,48.9,43.3
MS：408[M+H+]
化合物54
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基氨基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-30)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.08-8.00(m,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.44-7.35(m,1H),7.32-7.26(m,1H),7.20-7.11(m,1H),6.55(dd,J＝5.3,6.4Hz,1H),6.39(d,J＝8.2Hz,1H),5.10(br.s.,1H),4.48(br.s.,1H),3.57(br.s.,1H),3.40-3.08(m,4H),3.00(br.s.,1H),2.89(t,J＝5.9Hz,2H),2.78(d,J＝1.0Hz,2H),2.67(br.s.,1H),2.01(s,2H),1.59(d,J＝17.0Hz,2H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,61(s,1F)；-166,72(s,1F)
MS：409[M+H+]
化合物55
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((3-(吡啶-2-基)丙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-31)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.53-8.43(m,1H),7.57(dt,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.46(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.32-7.24(m,1H),7.21-7.04(m,3H),4.47(br.s.,1H),3.57(br.s.,1H),3.44-3.05(m,2H),2.80(dd,J＝7.9,15.5Hz,3H),2.73-2.60(m,3H),2.07-1.84(m,4H),1.69(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,68(s,1F),-166,56(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,161.7,160.4,157.1,149.2,136.3,132.9,129.7,127.1,122.8,121.0,116.8,95.5,93.2,57.5,57.2,49.8,35.9,29.9
MS：408[M+H+]
化合物56
4-(2-(((l-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)吲哚-2-酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-32)起始制备标题化合物。
MS：464[M+H+]
化合物57
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(吲哚-4-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-33)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.3,7.0Hz,1H),7.35-7.26(m,1H),7.23-7.11(m,1H),6.97(t,J＝7.9Hz,1H),6.29(dd,J＝7.9,14.4Hz,2H),4.51(br.s.,1H),4.08(t,J＝5.0Hz,2H),3.56(t,J＝8.5Hz,3H),3.47-3.08(m,2H),3.06-2.93(m,4H),2.91-2.76(m,2H),2.02(br.s.,2H),1.85-1.44(m,2H)NH质子未检测到
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112.63(s,1F),-166.68(s,1F)
MS：450[M+H+]
化合物58
N-(6-(2-(((l-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)吡啶-2-基)乙酰胺
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-F-3)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.78(br.s.,1H),7.71(d,J＝7.6Hz,1H),7.56(t,J＝7.9Hz,1H),7.46(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.21-7.08(m,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.47-3.03(m,2H),2.98(t,J＝5.3Hz,2H),2.88-2.71(m,2H),2.17(s,3H),1.95(br.s.,3H),1.79-1.45(m,2H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,57(s,1F),-166,35(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.4,168.0,162.3,160.4,157.1,148.9,141.0,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,105.7,95.5,93.3,65.4,57.4,57.1,49.2,24.7
MS：467[M+H+]
化合物59
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((3-苯基丙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-34)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.3,7.0Hz,1H),7.34-7.23(m,3H),7.22-7.10(m,4H),4.50(br.s.,1H),3.60(d,J＝19.9Hz,1H),3.46-3.08(m,2H),2.80-2.60(m,6H),2.09-1.90(m,2H),1.87-1.45(m,5H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,142.0,132.9,129.7,128.3,127.1,125.8,121.5,116.8,95.5,93.2,57.6,57.3,49.8,33.5,31.5
MS：407[M+H+]
化合物60
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-7-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-35)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.32-7.25(m,1H),7.22-7.13(m,1H),6.81-6.70(m,3H),4.50(br.s.,1H),4.15(t,J＝5.0Hz,2H),3.71-3.50(m,1H),3.48-3.08(m,2H),3.06-2.96(m,4H),2.83(d,J＝19.9Hz,2H),1.99(br.s.,2H),1.83(br.s.,3H),1.49(s,6H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,147.9,143.5,132.9,129.7,128.6,127.1,120.3,118.1,116.8,113.7,95.5,93.2,87.3,69.0,57.4,57.1,49.2,43.2,28.3
MS：479[M+H+]
化合物61
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(2-氟苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-36)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51-7.45(m,1H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.13(m,1H),7.11-7.01(m,2H),7.01-6.86(m,2H),4.50(br.s.,1H),3.58(br.s.,1H),3.47-3.14(m,2H),3.05(t,J＝5.0Hz,2H),2.86(d,J＝19.9Hz,2H),2.00(s,2H),1.83-1.51(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:160.4,157.1,154.5,151.2,146.8,132.9,129.7,127.1,124.3,121.5,116.9,116.6,116.4,116.1,115.3,95.5,93.2,69.2,57.4,57.1,49.2
MS：427[M+H+]
化合物62
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(2-氯苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-37)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.35(dd,J＝1.8,7.6Hz,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.12(m,2H),6.96-6.84(m,2H),4.49(br.s.,1H),4.12(t,J＝5.0Hz,2H),3.59(d,J＝5.9Hz,1H),3.45-3.12(m,2H),3.07(t,J＝5.0Hz,2H),2.95-2.80(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.84(s,1H),1.77-1.53(m,2H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,160.4,157.1,154.2,133.0,130.3,129.7,127.8,127.0,121.7,116.9,116.6,113.7,95.5,93.2,68.9,57.4,57.1,49.0
MS：443[M+H+]
化合物63
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(间甲苯基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-38)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CD3OD)δ:7.59(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.36-7.28(m,1H),7.17-7.06(m,1H),6.78-6.66(m,3H),4.43(br.s.,1H),4.05(t,J＝5.3Hz,2H),3.68-3.49(m,1H),3.39(br.s.,1H),3.28-3.09(m,J＝5.3Hz,1H),3.00(t,J＝5.6Hz,2H),2.91-2.79(m,2H),2.29(s,3H),2.06-1.62(m,4H)NH质子未检测到
13C NMR(75MHz,CD3OD)δ:168.6,160.4,158.8,157.0,139.2,133.0,129.1,127.3,121.3,121.0,116.6,114.9,111.1,95.0,92.7,66.5,56.7,56.4,48.8,20.2
MS：423[M+H+]
化合物64
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(4-氟苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-39)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.3,7.0Hz,1H),7.33-7.24(m,1H),7.22-7.11(m,1H),7.01-6.90(m,2H),6.88-6.78(m,2H),4.51(br.s.,1H),4.02(t,J＝5.3Hz,2H),3.62(d,J＝19.3Hz,1H),3.48-3.10(m,2H),3.01(t,J＝5.0Hz,2H),2.83(d,J＝19.9Hz,2H),2.06-1.94(m,2H),1.83-1.45(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,158.9,157.1,155.7,154.9,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,115.8,115.5,95.5,93.2,68.0,57.5,57.2,49.3
MS：427[M+H+]
化合物65
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-(4-氯苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-40)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.34-7.12(m,4H),6.87-6.77(m,2H),4.50(br.s.,1H),4.02(t,J＝5.0Hz,2H),3.74-3.49(m,1H),3.24(br.s.,2H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.74(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.88-1.44(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.5,157.4,157.1,132.9,129.7,129.3,127.1,125.8,121.5,116.9,116.6,115.7,95.5,93.2,67.7,57.5,57.2,49.2
MS：443[M+H+]
化合物66
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((6-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-41)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.52-7.43(m,2H),7.33-7.23(m,1H),7.22-7.12(m,1H),6.29(dd,J＝1.5,7.9Hz,2H),4.49(br.s.,1H),4.41-4.32(m,2H),3.88(s,3H),3.67-3.53(m,1H),3.46-3.10(m,2H),3.02(t,J＝5.3Hz,2H),2.90-2.76(m,2H),1.99(br.s.,2H),1.83-1.56(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,163.0,162.6,160.4,157.1,141.0,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,101.2,95.4,93.1,65.2,57.4,57.1,53.4,49.2
MS：440[M+H+]
化合物67
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((5-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-42)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.77(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.23-7.12(m,2H),6.67(d,J＝9.4Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.33(t,J＝5.3Hz,2H),3.80(s,3H),3.70-3.48(m,1H),3.45-3.06(m,2H),3.00(t,J＝5.3Hz,2H),2.83(d,J＝1.0Hz,2H),2.01(br.s.,2H),1.62(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,66(s,1F),-166,47(s,1F)
13C NMR(75MHz,DMSO-d6)δ:163.3,155.7,153.4,146.4,128.2,126.3,125.0,122.3,121.9,116.8,112.0,106.3,90.8,88.5,60.5,52.7,52.4,51.5,44.6
MS：440[M+H+]
化合物68
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((4-甲氧基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-B-3)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.88(d,J＝6.4Hz,1H),7.44(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.29-7.20(m,1H),7.19-7.08(m,1H),6.44(dd,J＝2.3,5.9Hz,1H),6.17(d,J＝1.8Hz,1H),4.45(br.s.,1H),4.37-4.28(m,2H),3.77(s,3H),3.67-3.45(m,1H),3.44-3.02(m,2H),2.97(t,J＝5.3Hz,2H),2.79(d,J＝19.9Hz,2H),2.38(br.s.,1H),1.97(br.s.,2H),1.60(d,J＝17.0Hz,2H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,165.5,160.4,157.1,147.2,132.7,129.6,127.1,121.5,116.8,106.3,95.3,94.1,93.0,65.1,57.2,56.9,55.2,49.1
MS：440[M+H+]
化合物69
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((5-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-43)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.96(d,J＝2.9Hz,1H),7.47(dd,J＝2.1,6.7Hz,1H),7.38-7.26(m,2H),7.22-7.11(m,1H),6.70(dd,J＝3.2,9.1Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.39-4.28(m,2H),3.74-3.48(m,1H),3.46-3.06(m,2H),3.00(t,J＝5.3Hz,2H),2.90-2.74(m,2H),2.01(br.s.,2H),1.62(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-112,63(s,1F),-139,15(s,1F),-166,59(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,160.1,157.1,153.8,133.3,132.9,129.7,127.1,126.6,121.5,116.8,111.5,95.5,93.2,65.7,57.4,57.1,49.1
MS：428[M+H+]
化合物70
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((4-氟吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-44)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.08(dd,J＝5.9,8.8Hz,1H),7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.23-7.11(m,1H),6.65(ddd,J＝2.3,5.7,7.8Hz,1H),6.43(dd,J＝2.3,10.0Hz,1H),4.51(br.s.,1H),4.44-4.34(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.47-3.07(m,2H),3.01(t,J＝5.3Hz,2H),2.83(d,J＝19.9Hz,2H),2.01(br.s.,2H),1.58(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-101,70(s,1F),-112,61(s,1F),-166,62(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:171.9,168.3,165.7,160.4,148.8,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,106.2,97.8,95.5,93.2,65.9,57.4,57.1,49.1
MS：428[M+H+]
化合物71
(3-氯-4-氟苯基)(4-氟-4-(((2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-45)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.47(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.26(m,1H),7.25-7.12(m,2H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),4.64-4.35(m,3H),3.59(br.s.,1H),3.47-3.09(m,2H),3.04(t,J＝5.6Hz,2H),2.84(d,J＝19.9Hz,2H),2.00(br.s.,2H),1.87-1.53(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.1,163.6,160.4,157.1,139.5,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,114.6,113.3,95.5,93.2,65.7,57.3,57.0,48.9
MS：478[M+H+]
化合物72
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((6-氯吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-46)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.55-7.41(m,2H),7.33-7.25(m,1H),7.21-7.12(m,1H),6.88(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(d,J＝8.2Hz,1H),4.50(br.s.,1H),4.41-4.34(m,2H),3.60(d,J＝19.9Hz,1H),3.46-3.09(m,2H),3.04-2.95(m,2H),2.89-2.73(m,2H),1.99(br.s.,2H),1.82-1.49(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,163.3,160.4,157.1,148.3,140.7,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,116.5,109.1,95.5,93.2,65.8,57.3,57.0,49.0
MS：444[M+H+]
化合物73
(3-氯-4-氟苯基)(4-(((2-((6-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-47)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.51-7.40(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.17(t,J＝8.5Hz,1H),6.71(d,J＝7.0Hz,1H),6.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.48(br.s.,1H),4.41-4.33(m,2H),3.58(br.s.,1H),3.47-3.06(m,2H),3.01(t,J＝5.3Hz,2H),2.90-2.76(m,2H),2.42(s,3H),2.00(br.s.,2H),1.85-1.52(m,3H)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:168.0,163.2,160.4,156.7,138.9,132.9,129.7,127.1,121.5,116.8,115.9,107.0,95.5,93.2,65.0,57.4,57.1,49.4,24.1
MS：424[M+H+]
化合物74
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
由化合物(IIa-1)和胺(IIb-11)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:8.17-8.08(m,1H),7.61-7.53(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.23(dd,J＝1.8,8.2Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),6.77-6.69(m,1H),4.50(br.s.,1H),4.43-4.34(m,2H),3.71-3.47(m,1H),3.47-3.07(m,2H),3.03(t,J＝5.3Hz,2H),2.84(d,J＝1.0Hz,2H),2.00(br.s.,2H),1.61(br.s.,3H)
19F NMR(282MHz,CDCl3)δ:-166,55(s,1F)
13C NMR(75MHz,CDCl3)δ:167.9,163.6,146.8,138.7,135.6,134.1,133.0,130.6,129.1,126.2,116.9,111.0,95.5,93.2,64.9,57.3,57.1,49.2
MS：426[M+H+]
化合物75(pre-化合物52)
(3,4-二氯苯基)(4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-l-基)甲酮
由化合物(IIa-2)和胺(IIb-E-1)起始制备标题化合物。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ:7.48(dd,J＝1.8,7.0Hz,1H),7.33-7.25(m,1H),7.19(td,J＝8.3,11.6Hz,2H),6.86-6.77(m,2H),6.74-6.65(m,1H),4.51(br.s.,1H),4.04(t,J＝5.3Hz,2H),3.58(br.s.,1H),3.35(br.s.,1H),3.23(s,3H),3.20-3.08(m,1H),3.02(t,J＝5.0Hz,2H),2.91-2.75(m,2H),2.00(br.s.,2H),1.64(br.s.,3H),1.45(s,9H)
MS：538[M+H+]
在一个实施方案中，本发明还涉及化合物49和50作为中间体用于制备通式I的化合物。
49.(4-(((2-((6-(苄基(甲基)氨基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
50.(4-(((2-((6-(苄基(甲基)氨基)-5-甲基吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)-4-氟哌啶-1-基)(3-氯-4-氟苯基)甲酮
在本发明的上下文中，优选的式(I)化合物是：
1.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-苯氧基乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
2.N-(3-(2-(((1-(3-氯-4-氟苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺
3.N-(3-(2-(((1-(3,4-二氯苯甲酰基)-4-氟哌啶-4-基)甲基)氨基)乙氧基)苯基)乙酰胺
5.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-(3-氟苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
8.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
18.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-(吡啶-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
29.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-((6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
36.(3-氯-4-氟苯基)-4-氟-4-(((2-(吡嗪-2-基氧基)乙基)氨基)甲基)哌啶-1-基)甲酮
及其与药学上可接受的无机或有机酸的盐或水合物。
本发明的主题还是药物组合物，其含有至少一种通式(I)化合物或其一种盐或其盐的水合物作为活性成分和一种或多种惰性载体或其它药学上可接受的媒介物(vehicle)。
更特别地，本发明的目的是根据本发明的式(I)的化合物或一种其药学上可接受的盐用作药物的用途，所述药物可以口服、静脉内、或通过腹膜内或肌肉内途径施用，或通过任何其它途径施用，所述任何其它途径允许获得根据本发明的抗抑郁作用，或使对经典抗抑郁治疗具有耐受性的患有重度抑郁的患者对这些治疗敏感，或在之前的使用中获得所需的预防或治疗。
根据本发明的药物活性物质或药物组合物可以是常规使用的任何口服盖仑剂型，包括片剂、胶囊和液体制剂例如含有各种颜色、味道和稳定掩蔽物质的酏剂和悬浮剂。
为了制备根据本发明的口服盖伦剂型，可以将活性物质与各种常规材料混合，例如淀粉、碳酸钙、乳糖、蔗糖和磷酸氢钙，以有利于包封过程。硬脂酸镁作为添加剂，必要时可提供有用的润滑功能。
根据本发明的药物组合物的活性物质可以溶解或悬浮在药学上可接受的无菌液体中，例如无菌水、无菌有机溶剂或这两种液体的混合物。优选地，这种液体适合于肠胃外注射。
当活性物质充分溶解时，可以将其溶解在生理盐水溶液中，例如药学上可接受的无菌液体；如果其不能充分溶解，则可以将其溶解在适当的有机溶剂，例如丙二醇或聚乙二醇的水溶液中。含有10至75重量％的二醇的水性丙二醇通常是合适的。在其它实例中，可以通过将活性物质作为极细的浓缩物分散在淀粉纤维素或钠的羧甲基水溶液中，或者分散在合适的油(例如花生油)中获得其它组合物。
液体药物组合物如无菌溶液或混悬液可用于肌肉内、腹膜内或皮下注射。
优选地，药物组合物是单位剂量的形式，例如，如片剂或胶囊。在这种形式中，组合物被细分为含有适量活性物质的单位剂量；单位剂量可以是包装的组合物，例如粉末、烧瓶或小瓶。取决于特定需要和活性物质的活性，组合物的单位剂量中的活性物质的量可以被修改或调整2mg或更少，或50mg或更多。
用于人的式(I)化合物的推荐口服剂量可以是0.01至100mg/天，并且该剂量可以以2-4个分开的剂量施用。
本领域技术人员还知道，施用根据本发明的化合物的方法可以明显改变。除了其它口服施用外，缓释组合物可以是优选的。其它施用方法可以包括，但不限于静脉内注射、肌内和腹膜内注射、皮下植入、和口腔、舌下、透皮、局部、直肠和鼻内施用。
举例来说，根据本发明的药物组合物可以是可以口服、经鼻、舌下、直肠或肠胃外施用的化合物。作为可以口服施用的组合物的示例，可以提及片剂、明胶胶囊、颗粒剂、粉末剂和口服溶液或悬浮液。适合于所选择的施用形式的制剂是已知的，并描述于例如：Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第19版,1995,麦克出版公司(MackPublishing Company)。
术语“药学上可接受的”是指当施用给人时不具有不良反应或过敏作用或任何不需要的反应的分子实体和组合物。当在本文使用时，术语“药学上可接受的赋形剂”包括任何稀释剂、佐剂或赋形剂，例如防腐剂、填充剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、抗细菌剂或抗真菌剂、或甚至有助于延迟肠和消化吸收和再吸收的试剂。这些介质或载体的使用是本领域技术人员公知的。术语化合物的“药学上可接受的盐”是指本文所定义的盐，其具有母体化合物的药理学活性。
这些盐包括：与无机酸形成的酸式加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等，或与有机盐形成的酸式加成盐，如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡庚糖酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羟基萘酸、2-羟基乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水杨酸、琥珀酸、二苯甲酰基-L-酒石酸、酒石酸、对甲苯磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等。
药学上可接受的盐还包括如本文所定义的同一酸式加成盐的溶剂(溶剂化物)加成形式或结晶形式(多晶型物)。
本发明化合物的有效剂量根据许多参数而变化，例如所选择的施用途径、体重、年龄、性别、待治疗病理学的进展状态和待治疗个体的敏感性。因此，必须根据被本领域专家判断为相关的参数来确定最佳剂量。
尽管本发明化合物的有效剂量可以大比例变化，但每日剂量可以是每kg待治疗个体体重0.001mg至10mg。
然而，优选本发明化合物的每日剂量为每kg待治疗个体体重0.01mg至1mg。
以下描述的实施例和附图旨在阐明本发明而不以任何方式限制其范围。
结合亲和力和体内试验
根据如下所述的测试程序评估本发明化合物对5-HT1A血清素受体、α1肾上腺素能受体和D2多巴胺受体的结合亲和力：
放射性配体结合测定-测试化合物的制备
在DMSO中制备10mM测试化合物的储备溶液。使用自动移液系统epMotion5070(Eppendorf)或CyBio Felix(CyBio AG)，在96孔微板中在测定缓冲液中制备系列稀释的化合物。在10-6至10-10M(最终浓度)的10种浓度下测试每种化合物。在非常高亲和力的情况下，重复测试，浓度范围变为10-8至10-13M(最终浓度)。
5-HT1A血清素受体结合测定
使用来自用人5-HT1A受体稳定转染的CHO-K1细胞的膜进行放射性配体结合。所有测定均一式两份进行。使用96孔移液工作站Rainin Liquidator(MettlerToledo)，将在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 7.4，10mM MgCl2,0.1mM EDTA，0.1％抗坏血酸)中制备的50μL测试化合物的工作溶液、50μL[3H]-8-OH-DPAT(终浓度1nM，Kd 0.8nM)和150μL稀释的膜(每孔10μg蛋白质)转移至聚丙烯96孔微板。使用血清素(10μM)定义非特异性结合。用密封带覆盖微板，混合并在27℃孵育60分钟。用0.3％聚乙烯亚胺预浸渍的GF/C过滤伴侣(filter mate)通过快速过滤30分钟终止反应。使用自动收获系统Harvester-96MACH IIIFM(Tomtec)，用200μL 50mM Tris-HCl缓冲液(4℃，pH 7.4)进行十次快速洗涤。将过滤伴侣在37℃在强制风扇培养箱中干燥，然后将固体闪烁体MeltiLex在过滤伴侣上在90℃熔化5分钟。在MicroBeta2闪烁计数器(PerkinElmer)中以约30％的效率计数放射性。用Prism 6(GraphPad软件)将数据拟合到单点曲线拟合方程，并且从Cheng-Prusoff方程估计Ki值。
α1-肾上腺素能受体结合测定
使用组织(大鼠皮质)进行放射性配体结合。所有测定均一式两份进行。使用96孔移液工作站Rainin Liquidator(MettlerToledo)，将在测定缓冲液(50mM Tris-HCl，pH7.6)中制备的50μL测试化合物的工作溶液，50μL[3H]-哌唑嗪(终浓度0.2nM，Kd 0.2nM)和150μL组织悬浮液转移至聚丙烯96孔微板。使用酚妥拉明(10μM)定义非特异性结合。用密封带覆盖微板，混合并在30℃孵育30分钟。用GF/B过滤伴侣通过快速过滤终止反应。使用自动收获系统Harvester-96MACH III FM(Tomtec)，用200μL 50mM Tris-HCl缓冲液(4℃，pH7.6)进行十次快速洗涤。将过滤伴侣在37℃在强制风扇培养箱中干燥，并浸渍于10mL液体闪烁混合液Ultima Gold MV(PerkinElmer，USA)中。均匀分布闪烁混合液后，将滤袋密封。在MicroBeta2闪烁计数器(PerkinElmer)中以约30％的效率计数放射性。用Prism 6(GraphPad软件)将数据拟合到单点曲线拟合方程，并且从Cheng-Prusoff方程估计Ki值。
D2多巴胺受体结合测定
使用来自用人D2受体稳定转染的CHO-K1细胞的膜进行放射性配体结合。所有测定均一式两份进行。使用96孔移液工作站Rainin Liquidator(MettlerToledo)，将在测定缓冲液(50mM HEPES，pH 7.4，50mM NaCl，5mM MgCl2，0.5mM EDTA)中制备的50μL测试化合物的工作溶液，50μL[3H]-甲基螺哌隆(methylspiperon)(终浓度0.4nM，Kd 0.4nM)和150μL稀释的膜(每孔10μg蛋白质)转移至聚丙烯96孔微板。使用(+)-布他拉莫(10μM)定义非特异性结合。用密封带覆盖微板，混合并在37℃孵育60分钟。用0.3％聚乙烯亚胺预浸渍的GF/C过滤伴侣通过快速过滤30分钟终止反应。使用自动收获系统Harvester-96MACH III FM(Tomtec)，用200μL 50mM Tris-HCl缓冲液(4℃，pH 7.4)进行十次快速洗涤。将过滤伴侣在37℃在强制风扇培养箱中干燥，然后将固体闪烁体MeltiLex在过滤伴侣上在90℃熔化5分钟。在MicroBeta2闪烁计数器(PerkinElmer)中以约30％的效率计数放射性。用Prism 6(GraphPad软件)将数据拟合到单点曲线拟合方程，并且从Cheng-Prusoff方程估计Ki值。
5-HT1A血清素受体激动剂功效测定
用表达线粒体靶向水母发光蛋白(aequorin)、人GPCR和5-HT1A的混杂G蛋白α16的重组CHO-K1细胞进行基于细胞水母发光蛋白的功能测定。根据先前描述的方案(Kolaczkowski等人，2014)进行测定。解冻后，将细胞转移至测定缓冲液(含有0.1％无蛋白酶的BSA的DMEM/HAM’s F12)并离心。将细胞团块(cell pellet)重悬于测定缓冲液中，并以5μM的终浓度加入腔肠素h。将细胞悬浮液在16℃孵育，在不断搅拌下避光保持16小时，然后用测定缓冲液稀释至100,000细胞/ml的浓度。孵育1小时后，使用构建到放射性和发光板计数器MicroBeta2LumiJET(PerkinElmer，USA)中的自动注射器将50μl细胞悬浮液分配到预负载测试化合物的白色不透明96孔微板中。记录钙动员后立即产生的光发射30秒。在拮抗剂模式中，在孵育25分钟后，将参比激动剂加入上述测定混合物中，并再次记录光发射。参比激动剂的最终浓度等于EC80(100nM血清素)。
大鼠强迫游泳试验(FST)
根据充分表征的方法(Porsolt等人，1978)进行实验。在实验的第一天，将动物(n＝7-8每组)轻轻地单独放入保持在23-25℃的含水(15cm深)的Plexiglas圆柱筒(高40cm，直径18cm)中持续15分钟。在从水中取出后，将大鼠在60W白炽灯丝灯泡下的Plexiglas盒中放置30分钟以干燥。第二天(24小时后)，在将大鼠重新放入圆柱筒中之前60分钟，通过口服(p.o.)施用途径给予大鼠测试化合物，并且在5分钟试验期间记录大鼠不动的总持续期。游泳行为需要主动游泳运动，例如，围着圆柱筒中水平移动，并且当除了将大鼠的头部保持在水上方所必需的活动之外没有观察到额外活动时被指定为不动。每只动物使用新鲜水。通过单因素ANOVA分析数据，然后进行Dunnet的事后检验以与对照(载体处理)组进行比较。
开发的化合物1-75的结构式详述如下。
表1：本发明化合物的结合亲和力
表1中突出显示的结果证明了本发明化合物对5-HT1A受体的高亲和力，而对1和D2受体展现出低亲和力。其还显示，本发明化合物的功效等于或大于最熟知的激动剂(WO 98/22459)的功效，并远远优于参比激动剂(丁螺环酮和8-OH-DPAT)。
图1显示化合物18在大鼠强迫游泳试验中的作用。
在大鼠强迫游泳试验(这是一种潜在抗抑郁活性的体内行为模型)(Porsolt等人，1978)中测试了化合物18。在该试验中，对照大鼠(即仅接受媒介物的大鼠)显示超过200秒的不动时间(参见表2)。相比之下，用18治疗的大鼠显示出降低的不动性。统计分析(单因素ANOVA)表明治疗的非常显著的作用(F(4,33)＝43.736；p<0.0001)，最低显著剂量为0.16mg/kg p.o.。不动性行为被进一步剂量依赖性降低，并且在2.5mg/kg p.o.的剂量下基本上消失。这种活性在效果大小方面比常用的抗抑郁药如丙咪嗪或帕罗西汀(Koek等人，1998)大得多。这些数据显示，18具有有效的体内抗抑郁样作用，这通过口服施用途径展现出来，这对于要在临床环境中使用的药物治疗剂是理想的。*p<0.01；**p<0.0001。
这些结果提示，化合物(I)因此可用于治疗对由5-HT1A受体控制的血清素能调节敏感的疾病如，例如治疗和/或预防抑郁，治疗和/或预防重度抑郁症，治疗和/或预防焦虑，和治疗和/或预防双相抑郁。
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Claims (11)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，
其中：
·X表示卤素，特别是Cl或F；
·Y表示O、S或NH，特别是O或S；和
·Ar是选自芳基、杂环烷基稠合芳基或杂芳基的基团，所述基团任选被取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中：
·X表示卤素，特别是Cl或F；
·Y表示O、S或NH，特别是O或S；和
·Ar是选自芳基、杂环烷基稠合芳基或杂芳基的基团，所述基团任选被选自卤素、-OR1、-NR2R3、-NR4COR5、-NR6C(O)OR7、-SR8、-S(O)R9、-SO2R10、-SO2NR11R12、-OCOR13、-CO2R14、-CONR15R16、-OCO2R17、-OCONR18R19、-COR20、-CF3、硝基(-NO2)、氰基(-CN)或-(C1-C6)烷基组群优选甲基、杂芳基优选吡唑和杂环烷基优选吡咯烷的一个或多个，优选一个或两个基团取代；其中R1至R20各自独立地是H、(C1-C6)烷基，优选H、甲基或乙基。
3.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作药物。
4.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防抑郁的药物。
5.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防重度抑郁症的药物。
6.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防根据DSM IV的双相型重度抑郁，特别是重度复发性抑郁症的药物。
7.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防抑郁的药物，所述抑郁具有使用HAMD(“汉密尔顿抑郁量表”)量表评价得分大于26的严重程度，或者具有在MADRS(蒙哥马利和阿斯伯格抑郁评定量表)量表上评价得分大于35的严重程度。
8.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防运动障碍的药物。
9.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防L-多巴诱导的异动症的药物。
10.根据权利要求1或2任一项所述的化合物，其用作用于治疗和/或预防焦虑的药物。
11.药物组合物，其含有根据权利要求1或2任一项所述的化合物作为活性成分，和一种或多种惰性载体或其它药学上可接受的媒介物。
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