ES2359857T3

ES2359857T3 - Derivados de 2-fenoxi-n-(1,3,4-tiadizol-2-il)piridin-3-amina y compuestos relacionados como inhibidores del receptor de p2y1 para el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

Info

Publication number: ES2359857T3
Application number: ES06733718T
Authority: ES
Inventors: James C. Sutton; Zulan Pi; Rejean Ruel; Alexandre L'heureux; Carl Thibeault; Patrick Y. S. Lam
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2005-01-19
Filing date: 2006-01-17
Publication date: 2011-05-27
Anticipated expiration: 2026-01-17
Also published as: CN101142212A

Abstract

Un compuesto de Fórmula (II):**Fórmula** o un estereoisómero, tautómero, sal farmaceúticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre: como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre: R1, R1a R1b, R1c, R1d, y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 10 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C( NH2)=N (OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-morfolin-4ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo y como alternativa, R1a y R1b o R1d y R1e se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; como alternativa, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, S( O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(alquil C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre, N, NR11, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; como alternativa, dos grupos R5a unidos a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, ( CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que dicho alquilo y fenilo están sustituidos con 0-2 Rg; dicho heterociclo de 5 a 10 miembros está sustituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)r-fenilo carbociclo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, F, OCF3, CF3; -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, ( CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, ( CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor,- (CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, ( CRfRf)rNR12R13, -(CH2)rC(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Re; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que está presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C310 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, -(CH2)r-ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, ( CH2)rNR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)rC(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2- alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquil C1-4)3, alquil C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o - (CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que está presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C( O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, ( CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H o alquilo C1-6; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

Description

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos compuestos heteroarilo y análogos de los mismos, que son inhibidores selectivos del receptor P2Y1 humano. La invención también proporciona diversas composiciones farmacéuticas de los mismos y procedimientos para tratar enfermedades sensibles a la modulación de la actividad del receptor P2Y1.

Antedentes de la invención

Los purinoreceptores se unen a y se activan por una diversidad de purinas ribosiladas (nucleótidos) y no ribosiladas (nucleósidos). Esta diferencia se ha usado para clasificar estos receptores en dos amplios grupos: los receptores P1 (A1, A2a, A2b y A3), que se unen a y se activan por el nucleósido adenosina y los receptores P2, que comprenden una segunda clase más diversa de receptores que se activan por una amplia diversidad de nucleótidos que incluyen ATP, ADP, UTP y UDP. Los receptores P2 adicionalmente pueden subdividirse en dos tipos de receptores distintos; los receptores P2X ionotrópicos que median el flujo de cationes a través de las membranas celulares en respuesta al ATP y la familia de receptores P2Y metabotrópicos que son receptores acoplados a proteína G. En los seres humanos, la familia de receptores P2Y generalmente se considera que consiste en siete miembros distantemente relacionados; P2Y1, P2Y2, P2Y4, P2Y6, P2Y11, P2Y12 y P2Y13, (Boeynaems, J. M. y col. Drug Development Research 2000, 52, 187-9). Además, se ha considerado un octavo receptor, P2Y14, por alguno que es un miembro de esta clase aunque no responde a nucleótidos ribosilados y se activa mediante UDP-glucosa (Abbracchio, M. P. y col. Trends Pharmacol. Sci. 2003, 24, 52-5).

Diversos estudios han sugerido que moduladores de miembros específicos de la familia de receptores P2Y podrían tener potencial terapéutico para el tratamiento de una diversidad de trastornos (para una revisión véase Burnstock,

G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9), incluyendo diabetes, cáncer, CF y tratamiento de lesión por reperfusión isquémica (Abbracchio M.P., Burnstock G. Pharmacol. Ther. 1994, 64, 445-475). Los receptores P2Y1, la mayoría ubícuos entre los órganos humanos (Jassens R; Communi D.; Pirotton S. y col. Biochem. Biophys. Res. Comm. 1996, 221, 588-593) se han identificado en microglía (Norenberg W. y col.; Br. J. Pharmacol. 1994, 111, 942950) y en astrocitos (Salter M.W. y Hicks J. L. J.Neurosc. 1995, 15, 2961-2971). El ATP extracelular activa la microglía y/o astrocitos mediante receptores P2Y y conduce directamente a la liberación de mediadores inflamatorios. Se piensa que la microglía y los astrocitos desempeñan una función en el avance de la enfermedad de Alzheimer y/o otras enfermedades inflamatorias del SNC tal como ictus y esclerosis múltiple.

Dos miembros de la familia P2Y, P2Y1, y P2Y12, son de particular interés al haberse observado ahora que ambos actúan como importantes receptores de ADP en plaquetas (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 95, 8070). El ADP es un activador clave de plaquetas y se sabe que la activación de plaquetas desempeña una función esencial en la formación de trombos en condiciones de elevada cizalla tales como las observadas en la circulación arterial. Además, datos más recientes han sugerido que la activación plaquetaria también puede desempeñar una función en la mediación de formación de trombos a menor cizalla tal como la observada en la circulación venosa. El ADP activa plaquetas por interacción simultáneamente con P2Y1, y P2Y12, para producir dos señales intracelulares individuales que establecen sinergia entre sí para producir la activación plaquetaria completa (Jin, J. y col. Proc. Natl. Acad. Sci. 1998, 273, 2030-4). La primera señal surge de la activación del receptor P2Y1, conducida por ADP, y puede rastreare más fácilmente midiendo el aumento transitorio del Ca+2 intracelular libre. Parece que esta señal media la reacción de cambio de forma inicial y que inicia el procedimiento de activación plaquetaria. La segunda señal parece derivar de la activación del ADP del receptor P2Y12 y sirve para consolidar el procedimiento y producir una agregación plaquetaria irreversible. El uso de tres inhibidores de P2Y1 estructuralmente relacionados pero distintos, (A3P5P, A3P5PS y A2P5P) (Daniel, J. L. y col. J. Biol. Chem. 1998, 273, 2024-9; Savi, P. y col. FEBS Letters 1998, 422, 291-5; Hechler, B. y col. Br. J. Haematol. 1998, 103, 858-66.) en el que se publicó por primera vez la observación de que la inhibición de la actividad de P2Y1 en solitario podría bloquear la agregación conducida por ADP independientemente del receptor P2Y12. Aunque con frecuencia se piensa que la inhibición de la reactividad plaquetaria es una prueba sólida de una actividad antitrombótica, estos agonistas carecen de las propiedades farmacológicas necesarias para estudios in vivo. La primera demostración directa de que la inhibición de la actividad de P2Y1 conduciría a un efecto antitrombótico in vivo la describieron Leon, C. y col. Circulation 2001, 103, 718-23, en un modelo de tromboembolismo inducido por tromboplastina usando un ratón nuligénico (knock-out) para P2Y1 y el antagonista de P2Y1, MRS-2179 (Baurand, A. y Gachet, C. Cardiovascular Drug Reviews 2003, 21, 67-76). Estos resultados se ampliaron posteriormente para incluir la inhibición de trombosis venosa y arterial en la rata (Lenain, N. y col. J. Thromb. Haemost. 2003, 1, 1144-9) y se confirmaron por un segundo laboratorio usando un ratón nuligénico (knock-out) para P2Y1 derivado independientemente (Fabre, J-E. y col. Nature Medicine 1999, 5, 1199-1202). Considerados en su conjunto, estos datos sugieren que el descubrimiento de nuevos antagonistas de P2Y1 con características farmacéuticas mejoradas, podría tener utilidad significativa en el tratamiento de una diversidad de trastornos tromboembólicos.

Reconocimiento de la Técnica Anterior

BESENMANN Y COL: BENSEMANN Y COL: "Creation of hydrgen bonded ID networks by co-crystallization of N, Nbis(2-pyridyl) aryldiamines with dicarboxylic acids" ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY, vol. 1, Nº. 8, 2003, págs. 1425-1434 desvela la preparación y estructuras cristalinas de complejos de las diaminas en cuestión con

5 ácidos dicarboxílicos o ácido escuárico.

Shiojima y col.; BCSJA8; Bull. Chem. Soc. Jpn.; 45; 1973; 2549 desvelan (4-cloro-6-metil-[1,3,5]triazin-2-il)-[2-(4dimetilamino-6-metoxi-[1,3,5]triazin-2-iloxi)-fenil]-amina.

Matsuo, Masaaki; Taniguchi, Kiyoshi; Katura, Yousuke; Kamitani; Toshiharu; Veda, Ikuo; CPBTAL; Chem. Pharm. Bull.; EN; 33; 10; 1985; 4409-4421 desvelan 2-(2-fenoxifenilamino)imadazol(1H-imidazol-2-il)-(2-fenoxi-fenil)-amina,

10 el documento FR-A-1 342 550 describe un procedimiento para la diacetilación de S-triazinas y también desvela el compuesto 2-(N-o-fenoxi-fenil-N-acetil)-amino 4-(N-benzoil)-amino-1,3,5-triazina.

Tomita; Takase; YKKZAJ; Yakugaku Zasshi; 75; 1955; 1077, 1079; Chem. Abstr; 1956; 5618 desvelan la (2fenoxifenil)-tiazol-2-il-amina.

Sumario de la invención

15 La presente invención proporciona nuevos compuestos heteroarilo que son útiles como inhibidores selectivos del receptor P2Y1 incluyendo estereoisómeros, tautómeros, sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención también proporciona procedimientos e intermedios para fabricar los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

20 La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de

25 los mismos para su uso en la modulación de reactividad plaquetaria.

La presente invención también proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

La presente invención también proporciona nuevos derivados tiazol y oxazol para su uso en terapia para otras 30 patologías que son responsables de la modulación de la actividad de P2Y1.

La presente invención también proporciona el uso de nuevos derivados tiazol y oxazol para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad tromboembólica u otras.

Estas y otras características de la invención se expondrán de una forma ampliada a lo largo de la divulgación.

Descripción detallada de las realizaciones preferidas

35 En una primera realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (II):

imagen1

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona entre:

imagen1

como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 Rimagen1 1 y se selecciona entre:

R1, R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con

5 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-morfolin-4ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-heterociclo sustituido de 3 a 10 miembros con 0-4 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, azetidinilo,

10 pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo, y

como alternativa, R1a y R1b o R1d y R1e se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman imagen1

15 un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en la que dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos con 0-3 Rb; como alternativa, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo

o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales

20 seleccionados entre N, NR11, O y S (O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dichos carbociclo y heterociclo están sustituidos 0-3 Rb; R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13,

25 S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si (Me)3, Si(alquil C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo sustituido C1-8 con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o (CRfRf)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re;

30 como alternativa, dos grupos R5a unidos a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forma un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph);

35 R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo sustituido de 5 a 10 miembros con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo y indolilo;

R12

40 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo,

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que dicho alquilo y fenilo están sustituidos con 0-2 Rg; dicho heterociclo de 5 a 10 miembros está sustituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NRfO y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)r-fenil carbociclo sustituido con 0-3 Rg o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, F, OCF3, CF3, -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, (CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, (CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor, -(CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO y S(O)p, en los que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, (CRfRf)rNR12R13, -(CH2)r-C(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Re; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que está presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C310 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRfO y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, -(CH2)r-ORfF, Cl, Br, I, CN, NO2, -(CH2)rNR12R13, -C(O)Rf -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquil C1-4)3, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que está presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C(O)ORf, -NRfC(O) Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-alquilo C1-4, -NRfSO2CF3, -NRfSO2fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H o alquilo C1-6; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

En una segunda realización, la presente invención incluye compuestos de de Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

el anillo A es

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R1a y R1b, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc, C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-morfolinilo), -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb; -(CH2)r-heterociclo sustituido de 3 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolinilo,

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como alternativa, el anillo A es

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R11

es H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -CH2CH2O(alquilo C1-4), -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6,

5 ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo y piridilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OH, OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor o -CO(4-morfolinilo);

10 Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, -CH2CH2OH, CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2H, -CH2CH2CO2H, CO2Me, -CH2CH2CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me)Et, NO2, -SO2Me, OBn, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo o morfoliniletilo.

15 En una tercera realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

el anillo A se selecciona entre:

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R1c

es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6

20 sustituido con 0-2 Ra, C2-6 alquinilo sustituido con 0-2 Ra, Br, CF3, C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Rb, -C(Me)2(CH2)r-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, C(Me)2(CH2)rCO-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo,

25 triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperdinilo, piperazinilo, benzotienilo, isoindolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, -O(CH2)2OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, C1-4 alquilo sustituido con 1-5 flúor, SPh, fenoxi sustituido con 0-2 Re o benzoxi sustituido con 0-2 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, -CH2OH, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2, -SO2Me, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, CH(Ph)2, -(CH2)r-fenilo

30 sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-furilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tienilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tiazolilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-imidazolilo sustituido con 0-2 Re, piperazinilo sustituido con 0-2 Re, o -(CH2)r-piridinilo sustituido con 0-2 Re; y Re es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, Cl, CN o Bn.

En una cuarta realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

el anillo A se selecciona entre:

imagen1

5 R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)ORc, C(O)NR12R13, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, isoxazolilo, benzotienilo y 1,3-benzodioxolilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OMe o N(Me)Bn; y

10 Rb es, independientemente cada vez que está presente, Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, NO2, -SO2Me, 2-CH2NH2-Ph, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo, -(CH2)r-pirrolidinilo, -(CH2)r-tetrazolilo, (CH2)r-piperidinilo, -(CH2)r-azepanilo, -(CH2)r-morfolinilo, -(CH2)r-piperazinilo, -(CH2)r-(4-Bn-piperazinil) o -(CH2)rtetrahidroisoquinolinilo.

En una quinta realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II) o un estereoisómero, tautómero, 15 sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

el anillo A se selecciona entre:

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R1dR1e

y son, independientemente cada vez que están presentes, CN, -C(O)ORc, NR12R13 o C(O)NR12R13,alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb;

R11

20 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb, o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo y indolilo;

25 Ra es, independientemente cada vez que está presente, ORc, SRc, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13 o alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor; y Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, (CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2, o -SO2Me.

En una sexta realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIa):

imagen1

30

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

R1a es H, Me, Et, i-Pr, neopentilo, vinilo, 1-Me-vinilo, ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, Br, CF3, -C(NH2)=N(OH), -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, CH2CO2Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, 35 CH2NH(t-Bu), -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(i-Bu), -CH2N(Me)(t-Bu), CH2N(Me)ciclohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, CH2N(Me) (CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)(CH2-piridin-3-ilo), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-piridin-2-ilo), -CONH(CH2-piridin-3-ilo), CONH(CH2CH2-piridin-3-ilo), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), 5 CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo), CH2CON(Me)Et, -SO2-morfolin-4-ilo, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(10 CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2NMe2)-Ph, 2(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 4-(CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 3-CO2H-Ph, 4-CO2H-Ph, 3-CO2Me-Ph,4-CO2Me-Ph,3-(-CH2CH2CO2H)-Ph,4-(-CH2CH2CO2H)-Ph,3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph,2-CN-Ph,3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4OBn-Ph, 3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C (Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 15 2-F-4-OMe-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-triOMe-Ph, pirroli-din-1-ilo, 2-(CH2OMe)-pirrolidin-1-ilo, 3-(-N(Me)COMe)pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, imidazol-1-ilo, 3-Me-1,2,4-oxadia-zol-5-ilo, 5-Me-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-Ph-1,2,4oxadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1-(i-Pr)-1,2,4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, 4-OH-piperidin1-ilo, 3-OMe-piperidin-1-ilo, 4-CH2OH-piperidin-1-ilo, 2-(-CH2CH2OH)-piperidin-1-ilo, 4-(-CH2CH2OH)-piperidin-120 ilo, 2-(-CH2NMe2)-piperidin-1-ilo, 2-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3-CO2Et-piperidin-1-ilo, 4-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3CONH2-piperidin-1-ilo, 4-CONH2-piperidin-1-ilo, 3-CON(Et)2-piperidin-1-ilo, -N(Me)(1-Me-piperidin-4-ilo), 4(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-1-ilo, 4-Et-piperazin-1-ilo, 4-i-Pr-piperazin-1-ilo; 4-(CH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-COMe-piperazin-1-ilo, 4-CO2Etpiperazin-1-ilo, 4-Bn-piperazin-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, -N(Me)(1-Me-pirrolidin-3-ilo), -N(Me)-CH2-piridin-325 ilo, -N(Me)-CH2-piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1,3

benzodioxol-4-ilo.

imagen1

R1b es H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2OH, -C(Me)2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH2O(i-Bu), -CH2O(CH2)2OMe, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -(CH2)2CO2Me, -(CH2)2CO2Et, -C 30 (Me)2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C(Me)2CO2H, -C(Me)2CO2Me, -C(Me)2CH2CO2H, -C(Me)2CH2CO2Et, -C(Me)2 (CH2)2CO2H,- C(Me)2(CH2)3CO2H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CH2NMe2, -C (Me)2CH2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu), -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CON-HEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, -CON(Me)(t-Bu), CON(Me)Bn, -C(Me)2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, -C(Me)2CH2CONHBn,

35 C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu), -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4-NO2-Ph, C(Me)2(CH2)2(pirrolidin-1-ilo), -CH2OCH2 (1-Me-piperidin-3-ilo), -CH2OCH2(1-Me-piperidin-4-ilo),

40 como alternativa.

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R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph.

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R7 es H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph);

R8 es H, Br, CN, NHMe, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); y

R11

es H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, isopentilo, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, ciclopropilmetilo,

10 ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, fenetilo, 2furanilmetilo, 3-furanilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.

En una séptima realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (IIa), o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

15 R6 es 2-t-Bu-Ph; R7 es H; y R8 es H.

En una octava realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIb):

imagen1

R1c

es H, i-Pr, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, 1-Ph-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-NHBnciclohexilo, 4-N(Me)Bn-ciclohexilo, -CH2OBn, -CH2O(CH2)2OMe, CO2H, CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Me, 5 CH2N(Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn, -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn, Ph, fenetilo, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3CH2NMe2-Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-diCl-Ph, 4-(imidazol-1-il)-Ph, 3-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, naft-2-ilo, 1-Bn-pirrolidin-3-ilo, tien-2-ilo, -CH2-tien-210 ilo, 1-Me-pirrol-2-ilo, 2,5-diMe-furan-3-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-neohexil-4-Mepiperidin-4-ilo, 1-(CH2-ciclohexil)-4-Me-piperidin-4-ilo, 2-Ph-piperidin-4-ilo, 1-Me-2-Ph-piperidin-4-ilo, 1-Bnpiperidin-3-ilo, 1-Bn-piperidin-4-ilo, 1-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-4-Mepiperidin-4-ilo, 1-(2-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(3-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(4-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4ilo, 1-(2,4-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,5-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,6-diCl-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1

15 (CH2-naft-1-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-furan-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tien-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tiazol-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-pirid-2-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(CH2-pirid-3-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(1-Bn-piperid-4-il)-piperid-4-ilo, -CH2-(4-Bn-piper-azin-1-ilo), -(CH2)3-(4-Bn-piperazin-1-ilo), -C(Me)2(CH2)3-(4Bn-piperazin-1-ilo), -C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-piperazin-1-il).

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20 y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph.

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En una novena realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIc):

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R1c

es Me, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Br,CF3, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph),-CH2O(4-Cl-Ph), CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4CF3-Ph, 3-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-diOMe-Ph, 3,5-diOMe-Ph, 3,5-diCl-Ph, 2,6-diCl-Bn, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2,6-diCl-piridin-4-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, pirazin-2-ilo, -CH2-1-(1,2,4-triazol-1-ilo), 1Bn-piperidin-4-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-4-Bn-piperazin-1-ilo, benzo[b]tien-3-ilo o

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y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph.

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En una décima realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IId1) o Fórmula (IId2):

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R1d es, independientemente cada vez que está presente, -CH(OMe)2, -CH2N(Me)Bn, CO2Et, -CON(Me)Bn, Ph,

15 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-NO2-Ph, 4NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 4-ciclohexil-Ph, 4-Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3-(CH2-piperidin-1-il)-Ph, 3-(CH2-morfolin-4il)-Ph, CH2-piperazin-1-il)-Ph, 3-(CH2-(4-Me-piperazin-1-il))-Ph, 2,4-diMe-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 2-F-4Br-Ph, 3-NO2-4-Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph, 2-F-4-(pirrolidin-1-il)-Ph, 4-(1H-tetrazol-5-il)-Ph, 2-F-4(piperidin-1-il)-Ph, 2-F-4-(1-azepanil)-Ph, 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, naft-2-ilo, 3-Ph

20 isoxazol-5-ilo, 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo, 5-Ph-tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, 1,3benzodioxol-4-ilo, o 3-(CH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph.

En una undécima realización, la presente invención proporciona compuestos de Fórmula (IIe1) o Fórmula (IIe2):

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R1d es, independientemente cada vez que está presente, CN, CO2Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph, o 4-CF3-Ph; y R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, Me, n-Bu, neohexilo, -CH2CH=C(Me)2, -(CH2)2OMe,

5 (CH2)2SMe, -(CH2)2SEt, -(CH2)2S(i-Pr), -(CH2)3SMe, -(CH2)3N(Me)2, -(CH2)2O(CH2)2Cl, -(CH2)2O(4-Cl-Ph), -CH2ciclopropilo, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4Br-Bn, 3,5-diCl-Bn, -CHMe-Ph, fenetilo, 4-Cl-fenetilo, -CH2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-3-ilo, -(CH2)2(4-Me-tiazol-5-ilo), -CHMe-furan-2-ilo, -(CH2)2-piridin-2-ilo, -(CH2)2-piridin-4-ilo, o -(CH2)2-indol-3-ilo.

En una duodécima realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), o un estereoisómero, 10 tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

R5 es un fenilo sustituido con 1-2 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, OCF2CF2H, -OCF2CF3, C1-8 alquilo, alquenilo C2-8, OH, alquiloxi C1-4, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, C(Me)2OPr, -CHMeO (CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C(Me)2O(CH2)2OMe, -C(Me)(OMe)CH2OMe,

15 C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2, -C(Me)2O (CH2)2S(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(furan-2-ilmetilo), -C(Me)2O(CH2)2S(piridin-2-il),-C (Me)2O(CH2)2S(O)2(piridin-2-ilo), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu), -C(Et)2OH, -C (Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe, -C(Et)2OEt, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, CO2Me, CO2Et,-NH(i-Bu), -CH=CHCO2(t-Bu),-OCH2CO2(t-Bu), cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 1-piperidinilo,

20 SiMe3.

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como alternativa, R5 es:

imagen1

En una decimotercera realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos, en la que:

R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph.

imagen3

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En una decimocuarta realización, la presente invención proporciona un compuesto seleccionado entre los ejemplos ilustrados o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

En otra realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II):

imagen1

o un estereoisómero o sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de los mismos, en la que: el anillo A se selecciona entre:

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como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre:

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R1, R1a, R1b, R1c, R1d y R1e son independientemente cada vez que están presentes, alquilo C1-6 sustituido con 0

5 2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, COH, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -COmorfolin-4-ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)radamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-4 Rb, (CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb y se seleccionan entre: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo,

10 como alternativa, dos R1 en dos átomos de carbono adyacentes se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 a 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace

15 adicional, en el que dicho carbociclo o heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 3-CO2Et-Ph.

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R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o N(Me)(4-OMe-Ph);

20 R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb y se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo e indolilo; R12 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo,

25 (CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OH, ORc, SRc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13 o CO-4-morfolin-4-ilo;

30 Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CH2OH, OH, OMe,-CH2OMe, -(CH2)rC(O)ORc, -(CH2)r-NR12R13, -(CH2)r-C(O)NR12R13, CN, OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r

naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo sustituido de 5 a 10 miembro con 0-4 Re y seleccionado entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo

5 sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-4, OMe, F, Cl, -CH2NH2, CN, Ph o Bn; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0,1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.

10 En otra realización, la presente invención incluye compuestos de Fórmula (II), en la que:

el anillo A es

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R1a y R1b, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-morfolinilo), -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb; -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb y seleccionado entre: pirrolidinilo, furanilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3benzodioxolilo, isoindolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, y

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como alternativa, el anillo A es

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R11 es H, alquilo C1-4, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph o -SO2Bn; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OH, OMe, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13 o -CO(4morfolinilo); y Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-4, F, CF3, -OCF3, -CH2OH, OH, OMe,

25 CH2OMe, -OCH2C (Me)2CH2NMe2, CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, -CH2NMe2, CH2N(Me)Et, -CH2N(Me) Bn, NO2, -SO2Me o OBn.

En otra realización, la presente invención incluye los compuestos de Fórmula (IIa), en la que:

R1a

es H, Me, Br, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, -CH2CO2Et, CN, CH2NHEt, -CH2NH(t-Bu), -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(t-Bu), 30 CH2N(Me)ciclohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH(Me)Ph, CH2N(Me)(CH2)2Ph, -CH2N(Me)(CH2)3Ph, -CH2N(Me)(CH2-piridin-3-ilo), -CONH2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-piridin-2-ilo), -CONH(CH2-piridin-3-ilo), CONH(CH2CH2-piridin-3-ilo), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), CON(Me)Bn, -CON(Me)(CH2)2OH, -CON (Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo), 35 CH2CON(Me)Et, -SO2-morfolin-4-ilo, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2Me-Ph, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 40 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NHBn)-4OMe-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, -N(Me)(1-Me-piperidin-4-ilo), 4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo, piper-azin-1-ilo, 4-Me

piperazin-1-ilo, 4-Et-piperazin-1-ilo, 4-i-Pr-piperazin-1-ilo, 4-Bn-piperazin-1-ilo, piridin-4-ilo, -N (Me)-CH2-piridin-3ilo, -N(Me)-CH2-piridin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1,3-benzodioxol-4-ilo.

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R1b

es H, Me, Et, t-Bu, -C(Me)2(CH2)2OH, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -C(Me)2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C

5 (Me)2CH2CO2Et, CN, CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OHPh, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN

10 Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph o 4-NO2-P como alternativa.

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R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph.

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15

R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); y R11 es H, Pr, i-Bu, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph o -SO2Bn.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un vehículo 20 farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento para fabricar un compuesto de la presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mimos.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo intermedio para fabricar un compuesto de la 25 presente invención o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente (o agentes) terapéutico adicional seleccionado de desbloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio hidrógeno-sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombóticos, antagonistas de 30 fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de sustitución hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y de enfermedad de reflujo 35 gastroesofágico, agentes de hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de colesterol/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico y agentes que mimetizan el precondicionamiento

isquémico y/o aturdimiento miocárdico o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente (o agentes) terapéutico adicional seleccionado de un agente antiarrítmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de trombina, un agente antitrombolítico, agente fribinolítico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador de canal de potasio, un agente reductor de colesterol/hipolipemiante o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente (o agentes) terapéutico adicional seleccionado de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatrobán, aspirina, ibuprofeno, naproxeno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, eptifibatida, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa y estreptoquinasa o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un agente (o agentes) terapéutico adicional como agente antihipertensivo seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de ET, antagonistas de receptores duales ET/AII e inhibidores de vasopeptidasa y un agente antitrombótico seleccionado de un agente antiplaquetario seleccionado de bloqueadores de GPIIb/IIIa, antagonistas de P2Y1 y P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina o una combinación de los mismos.

En otra realización, la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para su uso en la modulación de reactividad plaquetaria.

En otra realización, la presente invención proporciona una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los compuestos de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos para su uso en el tratamiento de trastornos tromboembólicos.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en trastornos tromboembólicos arteriales cardiovasculares, trastornos tromboembólicos venosos cardiovasculares, trastornos tromboembólicos arteriales cerebrovasculares, trastornos tromboembólicos venosos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

En otra realización, el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que consiste en angina de pecho inestable, síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, crisis isquémica transitoria, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial periférica oclusiva, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención o un esteroisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato de los mismos en una cantidad eficaz para tratar un trastorno tromboembólico para su uso en el tratamiento de un paciente que necesita tratamiento para un trastorno tromboembólico.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico que comprende: administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico y un agente (o agentes) terapéutico adicional, en el que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente (o agentes) terapéutico adicional se selecciona de desbloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de potasio, bloqueadores del canal de calcio, inhibidores del intercambio hidrógeno-sodio, agentes antiarrítmicos, agentes antiateroescleróticos, anticoagulantes, agentes antitrombóticos, agentes protrombóticos, antagonistas de fibrinógeno, diuréticos, agentes antihipertensivos, inhibidores de ATPasa, antagonistas de receptores de mineralocorticoides, inhibidores de fosfodiesterasa, agentes antidiabéticos, agentes antiinflamatorios, antioxidantes, moduladores de angiogénesis, agentes antiosteoporosis, terapias de sustitución hormonal, moduladores de receptores hormonales, anticonceptivos orales, agentes antiobesidad, antidepresivos, agentes antiansiedad, agentes antipsicóticos, agentes antiproliferativos, agentes antitumorales, agentes antiulcerosos y de enfermedad de reflujo gastroesofágico, agentes de hormona de crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento, miméticos tiroideos, agentes antiinfecciosos, agentes antivirales, agentes antibacterianos, agentes antifúngicos, agentes reductores de colesterol/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico y agentes que mimetizan el precondicionamiento isquémico y/o aturdimiento miocárdico o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, que comprende: administrar, a un paciente que lo necesita, una cantidad terapéuticamente eficaz de un primer agente terapéutico y un agente (o agentes) terapéutico adicional, en el que el primer agente terapéutico es un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el agente (o agentes) terapéutico adicional se selecciona de un agente antiarrítmico, un agente antihipertensivo, un agente anticoagulante, un agente antiplaquetario, un agente inhibidor de trombina, un agente antitrombolítico, agente fribinolítico, un bloqueador del canal de calcio, un bloqueador de canal de potasio, un agente reductor de colesterol/hipolipemiante o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el agente (o agentes) terapéutico adicional se selecciona de warfarina, heparina no fraccionada, heparina de bajo peso molecular, pentasacárido sintético, hirudina, argatroban, aspirina, ibuprofeno, naxopreno, sulindac, indometacina, mefenamato, dipiridamol, droxicam, diclofenaco, sulfinpirazona, piroxicam, ticlopidina, clopidogrel, tirofiban, epitibatide, abciximab, melagatran, ximelagatran, disulfatohirudina, activador de plasminógeno tisular, activador de plasminógeno tisular modificado, anistreplasa, uroquinasa y estreptoquinasa, o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico en el que el agente (o agentes) terapéutico adicional se selecciona de un agente hipertensivo seleccionado de inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de AT-1, antagonistas del receptor de ET, antagonistas de receptores duales ET/AII e inhibidores de vasopeptidasa y un agente antitrombótico seleccionado de un agente antiplaquetario seleccionado de bloqueadores de GPIIb/IIIa, antagonistas de P2Y1 y P2Y12, antagonistas del receptor de tromboxano, y aspirina o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el agente (o agentes) terapéutico adicional es un agente antiplaquetario o una combinación de los mismos.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en un procedimiento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico, en el que el agente (o agentes) terapéutico adicional es el agente (o agentes) antiplaquetario clopidrogrel y/o aspirina.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo procedimiento, que comprende: administrar un compuesto de la presente invención en una cantidad eficaz para tratar un trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para su uso en terapia.

En otra realización, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende: (a) un primer envase; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer envase, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.

En otra realización preferida, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que adicionalmente comprende: (d) un segundo envase; en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo envase y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo envase.

En otra realización, la presente invención proporciona un nuevo artículo de fabricación, que comprende: (a) un primer envase; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer envase, en el que la composición comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención; y (c) un prospecto en el que se indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico.

Definiciones

Los compuestos descritos en el presente documento pueden tener centros asimétricos. Los compuestos de la presente invención que contienen un átomo sustituido asimétricamente pueden aislarse en formas ópticamente activas o racémicas. Se conoce bien en la técnica como preparar formas ópticamente activas, tal como por resolución de formas racémicas o por síntesis de materiales de partida ópticamente activos. También pueden presentarse isómeros geométricos de dobles enlaces, tales como olefinas y dobles enlaces C=N en los compuestos descritos en el presente documento, y todos esos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Se describen isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención y pueden aislarse en forma de una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas. Son deseadas todas las formas quirales, diastereoméricas y racémicas y todas las formas isoméricas geométricas de una estructura, a menos que se indique específicamente la estereoquímica específica o forma isomérica. Todos los procedimientos que se usan para preparar los compuestos de la presente invención y lo intermedios fabricados en los mismos, se considera que son parte de la presente invención. Todos los tautómeros de los compuestos mostrados o descritos también se considera que son parte de la presente invención.

Los siguiente son definiciones de términos que se usan en la presente memoria descriptiva. La definición inicial proporcionada para un grupo término en el presente documento se aplica a ese grupo o término a lo largo de toda la presente memoria descriptiva, individualmente o como parte de otro grupo, a menos que se indique otra cosa.

Preferentemente, el peso molecular de los compuestos de la presente invención es inferior a aproximadamente 500, 550, 600, 650, 700, 750 u 800 gramos por mol. Preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 800 gramos por mol. Más preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 750 gramos por mol. E incluso más preferentemente, el peso molecular es inferior a aproximadamente 700 gramos por mol.

El término "sustituido", como se usa en el presente documento, significa que uno cualquiera o más hidrógenos en el átomo designado se reemplaza con una sección del grupo indicado, con la condición de que no se exceda la valencia normal del átomo designado y que la sustitución de como resultado un compuesto estable. Cuando un sustituyente es ceto (es decir, =O), entonces se reemplazan 2 hidrógenos en el átomo. Cuando un sistema de anillo (por ejemplo, carbocíclico o heterocíclico) se dice que se sustituye con a grupo carbonilo o un doble enlace, se pretende que el átomo de carbono del grupo carbonilo o un átomo de carbono del doble enlace es parte (es decir, está en) el anillo. Dobles enlaces de anillo, como se usa en la presente memoria, son dobles enlaces que se forman entre dos átomos adyacentes en el anillo (por ejemplo, C=C, C=N o N=N).

En casos en los que hay átomos de nitrógeno (por ejemplo, aminas) en compuestos de la presente invención, éstos pueden convertirse en N-óxidos por tratamiento con agente de oxidación (por ejemplo, MCPBA y/o peróxido de hidrógenos) para proporcionar otros compuestos de esta invención. Por lo tanto, todos los átomos de nitrógeno nombrados o reivindicados se consideran que cubren tanto en nitrógeno mostrado como su derivado N-óxido (NO). En casos en los que existen átomos de carbono cuaternarios en compuestos de la presente invención, éstos pueden reemplazarse por átomos de silicio, con la condición de que no formen un enlace Si-N o Si-O.

Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o fórmula para un compuesto, su definición, cada vez que está presente, es independiente de su definición en cualquier otro caso. Por lo tanto, por ejemplo, si se muestra que un grupo está sustituido con 0-3 R1, entonces dicho grupo puede estar opcionalmente sustituido con hasta tres grupos R1, y R1 cada vez que está presente se selecciona independientemente entre la definición de R1. Además, sólo se permiten combinaciones de sustituyentes y/o variables si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Cuando se muestra que un enlace a un sustituyente cruza un enlace que conecta dos átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido a cualquier átomo del anillo. Cuando se enumera un sustituyente sin indicar el átomo por el que dichos sustituyente se une al resto del compuesto de una fórmula dada, entonces dicho sustituyente puede estar unido a través de cualquier átomo de dicho sustituyente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables sólo se permiten sin dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.

Como se usa en la presente memoria, "alquilo" o "alquileno" pretende incluir grupos de hidrocarburos alifáticos de cadena ramificada y de cadena lineal que tienen el número especificado de átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C1-10 " (o alquileno), pretende incluir grupos alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9 y C10. Además, por ejemplo, "alquilo C1-6," representa alquilo que tiene 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, sec-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, 2-metilbutilo, 2metilpentilo, 2-etilbutilo, 3-metilpentilo y 4-metil-pentilo.

"Alquenilo" o "alquenileno" pretende incluir cadenas hidrocarburo tanto de configuración lineal con ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono y uno o más enlaces carbono-carbono insaturados que pueden aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquenilo C2-6 " (o alquenileno), pretende incluir grupos alquenilo C2, C3, C4, C5 y C6. Lo ejemplos de alquenilo incluyen, pero sin limitación, etenilo, 1propenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 4-pentenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 4-hexenilo, 5-hexenilo, 2-metil-2-propenilo, 4-metil-3-pentenilo y similares.

"Alquinilo" o "alquinileno" se pretende que incluyan cadenas hidrocarburo de configuración lineal o ramificada y uno

o más triples enlaces carbono-carbono que pueden aparecer en cualquier aparecer en cualquier punto estable a lo largo de la cadena. Por ejemplo, "alquinil C2-6" (o alquinileno), pretende incluir grupos alquinilo C2, C3, C4, C5 y C6; tales como etinilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo y similares.

El término "cicloalquilo," se refiere a grupos de alquilo cíclicos, incluyendo sistemas de anillo mono-, bi- o poli-cíclicos. Cicloalquilo C3-7 pretende incluir grupos cicloalquilo C3, C4, C5, C6 y C7. Los ejemplos de dichos grupos cicloalquilo incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, norbornilo y similares.

"Alcoxi" o "alquiloxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unidos a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, "alcoxi C1-6" (o alquiloxi), pretende incluir grupos alcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Ejemplos de alcoxi incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, n-propoxi, ipropoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentoxi y s-pentoxi. De forma análoga, "alquiltio" o "tioalcoxi" representa un grupo alquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo metil-S-, etil-S- y similares.

"Halo" o "halógeno" como se usa en el presente documento es flúor, cloro, bromo y yodo; y "contraión" se usa para representar una pequeña especie cargada negativamente, tal como cloruro, bromuro, hidróxido, acetato, sulfato y similares.

"Haloalquilo" pretende incluir grupos hidrocarburo alifático saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más halógenos. Los ejemplos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, triclorometilo, pentafluoroetilo, pentacloroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, heptafluoropropilo y heptacloropropilo. Los ejemplos de haloalquilo también incluyen "fluoroalquilo" que pretende incluir grupos hidrocarburo alifáticos de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono, sustituido con 1 o más átomos de flúor.

"Haloalcoxi" o "haloalquiloxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de oxígeno. Por ejemplo, " haloalcoxi C1-6", pretende incluir grupos haloalcoxi C1, C2, C3, C4, C5 y C6. Los ejemplos de haloalcoxi incluyen, pero sin limitación, trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, pentafluorotoxi y similares. De forma análoga, "haloalquiltio" o "tiohaloalcoxi" representa un grupo haloalquilo como se ha definido anteriormente con el número indicado de átomos de carbono unido a través de un puente de azufre; por ejemplo trifluorometil-S-, pentafluoroetil-S- y similares.

Como se usa en la presente memoria, "carbociclo" pretende indicar cualquier monocíclico o bicíclico de 3, 4, 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o tricíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12 o 13 miembros, cualquiera de los cuales puede ser saturado, parcialmente insaturado o aromático. Los ejemplos de dichos carbociclos incluyen, pero sin limitación, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctano, [4.3.0]biciclononano, [4.4.0]biciclodecano (decalino), [2.2.2]biciclooctano, fluorenilo, fenilo, naftilo, indanilo, adamantilo o tetrahidronaftilo (tetralino). Son grupos carbociclo preferidos, a menos que se indique otra cosa, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo e indanilo. Cuando se usa el término "carbociclo", pretende incluir "arilo".

Como se usa en la presente memoria, el término "carbociclo bicíclico" o "grupo carbocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos carbocíclicos estable de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que está constituido por átomos de carbono. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo benzo condensado con un segundo anillo; y el segundo anillo es un anillo de carbono de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado. El grupo carbocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo carbocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido en cualquier carbono si el compuesto resultante es estable. Son ejemplos de un grupo carbocíclico bicíclico, pero sin limitación, naftilo, 1,2-dihidronaftilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo e indanilo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "arilo", "arilo C6-10" o "residuo aromático", pretende indicar un resto aromático que contiene, se si especifica, el número de átomos de carbono especificado; por ejemplo fenilo o naftilo. A menos que se especifique otra cosa, "arilo", "arilo C6-10" o "residuo aromático" puede estar sin sustituir o sustituido con 0 a 3 grupos seleccionados entre H, OH, OCH3, Cl, F, Br, I, CN, NO2, NH2, N(CH3)H, N(CH3)2, CF3, OCF3, C(=O)CH3, SCH3, S(=O)CH3, S(=O)2CH3, CH3, CH2CH3, CO2H y CO2CH3.

Como se usa en la presente memoria, el término "heterociclo" o "grupo heterocíclico" pretende indicar un anillo monocíclico o bicíclico estable de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico o heterocíclico de 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 o 14 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o totalmente insaturado, y que comprende átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S; e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. Los heteroátomos nitrógeno y azofre pueden oxidarse opcionalmente para dar -NO-, -SO- o -SO2-. El anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. Los anillos heterocíclicos descritos en el presente documento pueden sustituirse en carbono o sobre un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Si se indica específicamente, un nitrógeno en el heterociclo puede cuaternizarse opcionalmente si se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo exceda 1, entonces estos heteroátomos no sean adyacentes a los otros. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor que 1. Cuando se usa el término "heterociclo", pretende incluir heteroarilo.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "sistema heterocíclico aromático" o "heteroarilo" pretende indicar un hidrocarburo monocíclico o policíclico aromático que incluye al menos un miembro del anillo heteroaromático, tal como azufre, oxígeno o nitrógeno. Son grupos heteroarilo preferidos anillos aromáticos monocíclicos estables de 5, 6 o 7 miembros o bicíclicos de 7, 8, 9, o 10 miembros que consisten en átomos de carbono y 1, 2, 3 ó 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, NH, O y S. Debe indicarse que el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es mayor que 1. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furanilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirilo, oxazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolil indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, benzoimidazolilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidrobenzotienil-S-óxido, 2,3-dihidrobenzotienil-S-dióxido, benzoxazolin-2-on-ilo, indolinilo, benzodioxolanilo, benzodioxano y similares. Los grupos heteroarilo pueden estar sin sustituir o sustituidos.

Los ejemplos de heterociclos incluyen, pero sin limitación, 2-pirrolidonilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, 2H-pirrolilo, 3Hindolilo, 4-piperidonilo, 4aH-carbazol, 4H-quinolizinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, acridinilo, azocinilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benzotetrazolilo, benzoisoxazolilo, benzoisotiazolilo, benzoimidazalonilo, carbazolilo, 4aH-carbazolilo, b-carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cin-nolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofuranoílo, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, imidazolopiridinilo, 1H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, isatinoílo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isotiazolopiridinilo, isoxazolilo, isoxazolopiridinilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolopiridinilo, oxazolidinilperimidinilo, oxindolilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenarsazinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, piperidonilo, 4-piperidonilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolopiridinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4Hquinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, carbolinilo, tetrazolilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tiazolopiridinilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo y xantenilo.

Los heterociclos preferidos de 5 a 10 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo, triazolilo, benzoimidazolilo, 1H-indazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotetrazolilo, benzotriazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, oxindolilo, benzoxazolinilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, isatinoílo, isoquinolinilo, octahidroisoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoxazolopiridinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isotiazolopiridinilo, tiazolopiridinilo, oxazolopiridinilo, imidazolopiridinilo y pirazolopiridinilo.

Los heterociclos preferidos de 5 a 6 miembros incluyen, pero sin limitación, piridinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piperazinilo, piperidinilo, imidazolilo, imidazolidinilo, indolilo, tetrazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, oxazolilo, oxadiazolilo, oxazolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tiadiazinilo, tiadiazolilo, tiazolilo, triazinilo y triazolilo. También se incluyen anillos condensados y compuestos espiro que contienen, por ejemplo, los heterociclos anteriores.

Como se usa en la presente memoria, la expresión "heterociclo bicíclico" o "grupo heterocíclico bicíclico" pretende indicar un sistema de anillos heterocíclico de 9 o 10 miembros que contiene dos anillos condensados y que consiste en átomos de carbono y 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en N, O y S. De los dos anillos condensados, un anillo es un anillo aromático monocíclico de 5 ó 6 miembros que comprende un anillo heteroarilo de 5 miembros, una anillo heteroarilo de 6 miembros o un anillo benzo, cada uno condensado con un segundo anillo. El segundo anillo es un anillo monocíclico de 5 ó 6 miembros que está saturado, parcialmente insaturado o insaturado, y que comprende u heterociclo de 5 miembros, u heterociclo de 6 miembros o un carbociclo (con la condición de que el primer anillo no sea benzo cuando el segundo anillo sea un carbociclo).

El grupo heterocíclico bicíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable. El grupo heterocíclico bicíclico descrito en el presente documento puede estar sustituido sobre carbono o en un átomo de nitrógeno si el compuesto resultante es estable. Se prefiere que cuando el número total de átomos S y O en el heterociclo excede de 1, entonces estos heteroátomos no son adyacentes entre sí. Se prefiere que el número total de átomos de S y O en el heterociclo no sea mayor de 1.

Son ejemplos de un grupo heterocíclico bicíclico, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, indolilo, isoindolilo, indolinilo, 1H-indazolilo, benzoimidazolilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolinilo, 1,2,3,4tetrahidroisoquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolina, 2,3-dihidro-benzofuranilo, cromanilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y 1,2,3,4-tetrahidro-quinazolina.

También se incluyen anillo puenteados en la definición de carbociclo o heterociclo. Un anillo puenteado aparece cuando uno o más átomos (es decir, C, O, N o S) unen dos átomos de carbono o nitrógeno no adyacentes. Los puentes preferidos incluyen, pero sin limitación, un átomo de carbono, dos átomos de carbono, un átomo de nitrógeno, dos átomos de nitrógeno y un grupo carbono-nitrógeno. Debe apreciarse que un puente siempre convierte un anillo monocíclico en un anillo tricíclico. Cuando un anillo se puentea, los sustituyentes enumerados para el anillo también pueden estar presentes en el puente.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuado para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o complicación excesivos, adecuado con una proporción beneficio/riesgo adecuada.

Como se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos descritos en los que el precursor se modifica fabricando sales de ácidos o bases de los mismos. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicos de grupos básicos, tales como aminas; y sales orgánicas u alcalinas de grupos ácidos, tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del precursor formadas, por ejemplo, a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico y nítrico; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico e isetiónico y similares.

Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden sinterizarse a partir del precursor que contiene un resto ácido o básico por procedimientos químicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libre de estos compuestos con una cantidad estequiométricas de la base o ácido adecuada en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla los dos; generalmente, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo. Se encuentran listas de sales adecuadas en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, pág. 1418.

Los compuestos de la presente invención, y sales de los mismos, pueden existir en su forma tautomérica, en la que átomos de hidrógeno se transponen en otras partes de las moléculas y los enlaces químicos entre los átomos de las moléculas se reordenan en consecuencia. Debe entenderse que todas las formas tautoméricas, en la medida en la que pueden existir, se incluyen en la invención. Además, los compuestos de la invención pueden tener isómeros trans y cis y pueden contener uno o más centros quirales, existiendo por los tanto en formas enantioméricas y diastereoméricas. La invención incluye todos esos isómeros, así como mezclas de isómeros cis y trans, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de enantiómeros (isómeros ópticos). Cuando no se hace mención específica de la configuración (cis, trans o R o S) de un compuesto (o de un carbono asimétrico), entonces uno cualquiera de los isómeros o una mezcla de más de un isómero se prefiere. Los procedimientos para la preparación pueden usar racematos, enantiómeros o diastereómeros como materiales de partida. Cuando se preparan enantioméricos o diastereoméricos, pueden separarse por procedimientos convencionales, por ejemplo, por cromatografía o cristalización fraccionada. Los compuestos de la invención pueden estar en forma libre o hidrato.

Los compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, es decir, en los que uno o más de los átomos descritos se reemplaza por un isótopo de ese átomo (por ejemplo, C reemplazado por 13C o por 14C; y los isótopos de hidrógeno incluyen tritio y deuterio), también se proporcionan en el presente documento. Dichos compuestos tienen una diversidad de usos potenciales, por ejemplo, como patrones y reactivos para determinar la habilidad de un fármaco potencial para unirse a proteínas o receptores diana, o para la formación de imágenes de compuestos de la presente invención unidos a receptores biológicos in vivo o in vitro.

"Compuesto estable" y "estructura estable" pretenden indicar que un compuesto es lo suficientemente robusto para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción, y a la formulación en un agente terapéutico eficaz. Se prefiere que los compuestos de la presente invención no contengan un grupo N-halo, S(O)2H o S(O)H.

Como se usa en la presente memoria, "tratar" o "tratamiento" incluye el tratamiento de una patología en un mamífero, particularmente en un ser humano, e incluyen: (a) prevenir que aparezca la patología en un mamífero, en particular, cuando dicho mamífero está predispuesto a la patología pero aún no se ha diagnosticado que la tenga; (b) inhibir la patología, es decir, detener su desarrollo; y/o (c) aliviar la patología, es decir, causando el retroceso de la patología.

"Cantidad terapéuticamente eficaz" pretende incluir una cantidad de un compuesto de la presente invención que es eficaz, cuando se administra sola o en combinación, para inhibir P2Y1. "Cantidad terapéuticamente eficaz" también pretende incluir una cantidad de la combinación de los compuestos reivindicados que es eficaz para inhibir P2Y1. La combinación de los compuestos es preferentemente una combinación sinérgica. La sinergia, como se describe, por ejemplo, en Chou y Talalay, Adv. Enzyme Regul. 1984, 22, 27-55, aparece cuando el efecto (en este caso, inhibición de P2Y1) de los compuestos cuando se administran en combinación es mayor del efecto aditivo de los compuestos cuando se administran solos como un solo agente. En general, un efecto sinérgico se demuestra de manera más clara a concentraciones por debajo de las óptimas de los compuestos. Puede existir sinergia en términos de baja toxicidad, incremento del efecto antitrombótico o algún otro efecto beneficioso de la combinación en comparación con los componentes individuales.

La presente invención también incluye composiciones que comprenden uno más compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Un "vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a medios aceptados generalmente en la técnica para el suministro de agentes biológicamente activos a animales, en particular, mamíferos. Se formulan vehículos 5 farmacéuticamente aceptables de acuerdo con de acuerdo con una diversidad de factores que se incluyen en el conocimiento de los expertos en la materia. Éstos incluyen, sin limitación: el tipo y la naturaleza del agente activo que se está formulando; el sujeto al que se le va a administrar la composición que contiene el agente; la ruta de administración pretendida de la composición; y la indicación terapéutica a la que está dirigida. Los vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen medios líquidos acuosos y no acuosos, así como una diversidad de formas 10 de dosificación semisólidas. Dichos vehículos pueden incluir una diversidad de ingredientes y aditivos diferentes además del principio activo, incluyéndose dichos ingredientes adicionales en la formulación por una diversidad de razones, por ejemplo, la estabilización del principio activo, aglutinantes, etc., bien conocidas para los expertos en la materia. Se encuentran descripciones de vehículos farmacéuticamente aceptables, y factores implicados en su selección, en una diversidad de fuentes fácilmente disponibles, tales como, por ejemplo, Remington’s

15 Pharmaceutical Sciences, 17ª ed., 1985.

Las abreviaturas que se usan en el presente documento, se definen como se indica a continuación: "1 x" para una vez, "2 x" para dos veces, "3 x" para tres veces, "ºC" para grados Celsius, "equiv." para equivalente o equivalentes, "g" para gramo o gramos, "mg" miligramo o miligramos, "l" para litro o litros, "ml" para mililitro o mililitros, "l" para microlitro o microlitros, "M" para molar, "mmol" para milimol o milimoles, "min" para minuto o minutos, "h" para hora u 20 horas, "ta" para temperatura ambiente, "atm" para atmósfera, "Pa" para Newton por metro cuadrado, "conc." para concentrado, "sat" para saturado, "PM" para peso molecular, "pf" para punto de fusión, "EM" o "Espec. de masas" para espectrometría de masas, "IEN" para espectroscopia de ionización por electronebulización de masas, "AR" para alta resolución, "CL-EM" para cromatografía líquidas espectrometría de masas, "HPLC" para cromatografía líquida de alta presión, "RP HPLC" para HPLC de fase inversa, "TLC" para cromatografía de capa fina, "RMN" para

25 espectroscopia de resonancia magnética nuclear, "1H" para protón, "" para delta, "s" para singlete, "d" para doblete, "t" para triplete, "c" cuadruplete, "m" para multiplete, "a" para ancho, "Hz" para hertzio, "tlc" para cromatografía de capa fina, y "", "", "R", "S", "E" y "Z" son designaciones estereoquímicas familiares para un experto en la materia.

Me metilo

Et etilo

MeOH metanol

EtOH etanol

i-PrOH isopropanol

Ph fenilo

Bn bencilo

t-Bu butlio terciario

AcOH ácido acético

EtOAc acetato de etilo

2MeS-ADP 2 metiltio adenosin difosfato

ADNc ADN complementario

DBAD Azodicarboxilato de di-terc-butilo

DEAD Azodicarboxilato de dietilo

DIPEA N,N,-diisopropiletilamina

DMEM medio Eagle modificado de Dulbecco

DMF dimetil formamida

DMSO dimetilsulfóxido

DCE 1,2 dicloroetano

DCM diclorometano DCC diciclohexilcarbodionida DIC o DIPCDI diisopropilcarbodiimida DIEA dietilpropil amina EDC (o EDC.HCl) o EDCI (o EDCI.HCl) o EDAC clorhidrato de 3-etil-3’-(dimetilamino)propil-carbodiimida

(o clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida) EDTA ácido tetraacético de etilendiamina SBF Suero Bovino Fetal HEPES Ácido 4-(2-hidroxietil)piperaxin-1-etanosulfónico HOBt 1-hidroxibenzotriaol hidrato iPr2NEt N,N,-diisopropiletilamina LDA Litio diisopropilamida LiHMDS Litio bis(trimetilsilil amida) MCPBA Ácido meta-cloroperbenzoico D-PBS Salino tamponado con fosfato de Dulbecco Pd/C paladio sobre carbono PCy3 Triciclohexil fosfina SCX Intercambiador de catión fuerte TBTU tetrafluoroborato de O-Benzotriazol-1-il-N,N.N’,N’

tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TRIS tris(hidroximetil)aminometano

Las proporciones de solución expresan una relación de volumen, a menos que se indique lo contrario. Los desplazamientos químicos () de RMN se indican en partes por millón. La cromatografía ultrarrápida se realizó sobre gel de sílice de acuerdo con el método de Still (Still, W. C: y col. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923). Como alternativa, se realizó cromatografía ultrarrápida en un System Sq16x de ISCO CombiFlash™ usando cartuchos de SiO2

5 rellenados, eluyendo con gradientes de hexanos y acetato de etilo.

Síntesis

Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de maneras conocidas por un experto en materia de síntesis orgánicas. Los compuestos de la presente invención pueden sintetizarse usando los procedimientos que se describen a continuación, junto con procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de 10 química orgánica sintética, o por variaciones de los mismos como apreciarán los expertos en la materia. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a continuación. Las reacciones se realizan en un disolvente adecuado para los reactivos y materiales empleados y adecuados para las transformaciones que se están efectuando. Se entenderá por los expertos en materia de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en la molécula debe ser coherente con las transformaciones propuestas. Esto requerirá

15 algunas veces un criterio para modificar el orden de las etapas sintéticas o para seleccionar un esquema de procedimiento sobre otro a fin de obtener un compuesto deseado de la invención.

Un compendio particularmente útil de procedimientos sintéticos que pueden aplicarse a la preparación de compuestos de la presente invención puede encontrarse en Larock, R. C. Comprehensive Organic Transformations, VCH: Nueva York, 1989. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los que se describen a

20 continuación.

Lo nuevos compuestos de la presente invención pueden prepararse usando las reacciones y técnicas descritas en esta sección. Las reacciones se realizan en disolventes adecuados para los reactivos y materiales de partida empleados y son adecuados para las transformaciones que se están efectuando. También, en la descripción de los procedimientos sintéticos descritos a continuación, debe entenderse que todas las condiciones de reacción propuestas, incluyendo elección del disolvente, atmósfera de reacción, temperatura de la reacción, duración del experimento y procedimientos de tratamiento, se eligen para que sean las condiciones convencionales par esa reacción, que deberías reconocerse fácilmente por un experto en la materia. Se entiende por un experto en materia

5 de síntesis orgánica que la funcionalidad presente en diversas porciones de la molécula debe ser compatible con los reactivos y tiempos de reacción propuestos. Dichas restricciones para los sustituyentes que son compatibles con las condiciones de reacción serán evidentes para un experto en la materia y deben usarse entonces procedimientos alternativos.

También se reconocerá que otra consideración principal en la planificación de cualquier ruta sintética en este campo

10 es la elección sensata del grupo protector usado para la protección de los grupos funcionales reactivos presentes en los compuestos descritos en la presente invención. Un recuento autorizado que describe muchas alternativas para un experto en la materia es Greene y Wuts (Protective Groups In Organic Synthesis, Wiley y Sons, 1991).

El esquema 1 describes la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de fórmula 1.1 en la que X es una especie de nitrógeno nucleófila. El acoplamiento de los intermedios de fórmula 1.1 15 con intermedios de fórmula 1.2 en la que G, por ejemplo, es un haluro o tosilato puede realizarse térmicamente por procedimientos conocidos por un experto en materia de síntesis orgánica a temperaturas entre -78 ºC y 250 ºC en una diversidad de disolventes, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano proporciona compuestos de la invención de fórmula 1.3. Como alternativa, el acoplamiento de intermedios de fórmula 1.1 con intermedios de fórmula 1.2, en los que G, por ejemplo, es un haluro 20 , tosilato, ácido borónico, éster boronato o trialquilestannano puede realizarse usando acoplamientos catalizados por metal conocidos para el experto en materia de síntesis orgánica o descritos en el presente documento a temperaturas entre -78 ºC y 250 ºC en una diversidad de disolventes, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano proporciona compuestos de la invención de fórmula 1.3. Una diversidad de ejemplos de dichos acoplamientos catalizados por metal se proporcionan en los

25 siguientes artículos y libro: Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131, y Hartwig, J. F. In Modem Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador metálico es normalmente paladio o níquel complejado con ligandos, tales como una difosfina o un ferroceno.

De una forma similar a la que se ha descrito anteriormente, pueden acoplarse intermedios de fórmula 1.4 y fórmula

1.5 para proporcionar compuestos de la invención de fórmula 1.3.

30 Los intermedio de fórmula 1.1, 1.2, 1.4 y 1.5 están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente a partir materiales disponibles en el mercado por procedimientos conocidos por un experto en materia de síntesis orgánica o pueden prepararse a partir de materiales disponibles en el mercado a través de esquemas y ejemplos que se proporcionan en el presente documento. En los siguientes esquemas, X representa N, Y representa O, R6 representa R5 y B representa:

imagen6

El esquema 2 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de fórmula 2.1 en la que Y es una especie de oxígeno nucleófila. El acoplamiento de intermedios de fórmula 2.1 con intermedios de fórmula 2.2 en la que G, por ejemplo, es un haluro o tosilato puede realizarse térmicamente por procedimientos conocidos por un experto en materia de síntesis orgánica a temperaturas entre -78 ºC y 250 ºC en 5 una diversidad de disolventes, tales como, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamidaordioxano proporciona compuestos de la invención de fórmula 2.3. Como alternativa, el acoplamiento de intermedios de fórmula 2.1 con intermedios de fórmula 2.2, en la que G, por ejemplo, es un haluro, tosilato, ácido borónico, éster boronato o trialquilestannano puede realizarse usando acoplamientos catalizados por metal conocidos para el experto en materia de síntesis orgánica o descritos en el presente documento a 10 temperaturas entre -78 ºC y 250 ºC en una diversidad de disolventes, por ejemplo, tetrahidrofurano, etanol, dicloroetano, diclorometano, tolueno, dimetilformamida o dioxano, proporciona compuestos de la invención de fórmula 2.3. Una diversidad de ejemplos de dichos acoplamientos catalizados por metal se proporciona en los siguientes artículos y libro: Muci, A. R.; Buchwald, S. L. Top. Curr. Chem. 2002, 219, 131 y Hartwig, J. F. In Modem Amination Methods; Ricci, A., Ed., Wiley-VCH: Weinheim, Alemania, 2000. El catalizador metálico es normalmente

15 paladio o níquel complejado con ligandos, tales como una difosfina o un ferroceno.

En un modo similar al que se ha descrito anteriormente, pueden acoplarse de fórmula 2.4 y fórmula 2.5 para proporcionar compuestos de la invención de fórmula 2.3. Los intermedios de fórmula 2.1, 2.2, 2.4 y 2.5 están disponibles en el mercado, pueden prepararse fácilmente a partir de materiales de partida disponibles en el mercado por procedimientos conocidos por un experto en materia de síntesis orgánica o pueden prepararse a partir de

20 materiales de partida disponibles en el mercado mediante los esquemas y ejemplos que se proporcionan en el presente documento.

imagen1

El esquema 3 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de fórmula 3.1 en la que Z es azufre. El tratamiento de intermedio 3.1 con reactivos, tales como, por ejemplo, 25 halocetonas o -haloaldehídos, o reactivos equivalentes, en un disolvente, tal como, por ejemplo, etanol con o sin una base tal como, por ejemplo, 2,6-lutidina o NaOAc a temperaturas entre 0 ºC y 110 ºC proporciona compuestos de la invención de fórmula 3.3.(Se describe una química general para Z = azufre en: Udapudi, V. T. y col. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1986, 25B(12), 1269-72, Singh, S. P.; y col. Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry 1985, 24B(1),

30 119-23.)

imagen1

El esquema 4 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la fórmula 4.1. El tratamiento del intermedio 4.1 con reactivos, tales como, por ejemplo, -azidocetonas, azidoaldehídos o reactivos equivalentes, y trifenilfosfina o reactivos equivalentes, en un disolvente, tal como, por ejemplo, tolueno o DMF a temperaturas entre 0 ºC y 150 ºC proporciona compuestos de la invención de fórmula 4.3. Pueden prepararse -azidocetonas y -azidoaldehídos por procedimientos conocidos por un experto en materia de química sintética a partir de de -halocetonas o -haloaldehídos correspondientes disponibles en el mercado o reactivos equivalentes.

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10 El esquema 5 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la fórmula 5.1. El tratamiento de intermedio 5.1 con amidinas de fórmula 5.2 en un disolvente, tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre 70 ºC a 120 ºC proporciona intermedios de fórmula 5.3. El tratamiento de intermedios de fórmula 5.3 con DEAD (M. Furukawa y col., Synthesis, 1990, 1020-1023), o un reactivo equivalente, en un disolvente tal como, por ejemplo, etanol o acetonitrilo a temperaturas entre 0 ºC y 70 ºC proporciona

15 compuestos de la invención de fórmula 5.4. Las amidinas 5.2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos conocidos por un experto en materia de química sintética (tal como se describe en M. Anbazhagan, D.W. Boykin, C. E. Stephens, Synthesis, 2003, 2467-2469.)

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El esquema 6 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la 20 fórmula 6.1. El tratamiento de intermedio tioisocianato 6.1 con acilhidrazidas de fórmula 6.2 en un disolvente, tal como, por ejemplo, diclorometano a temperaturas entre 0 ºC y 50 ºC proporciona intermedios de fórmula 6.3. El

tratamiento de intermedios de fórmula 6.3 con un ácido, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente, a temperaturas entre 0 ºC y 20 ºC proporciona compuestos de la invención de fórmula 6.4. Las acilhidrazidas de fórmula 6.2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por procedimientos conocidos por un experto en materia de química

5 sintética.

Como alternativa, los compuestos de la invención de fórmula 6.4 pueden prepararse por tratamiento del intermedio

6.1 con carbazato de terc-butilo 6.6 o un reactivo equivalente, en un disolvente, tal como, por ejemplo, diclorometano una temperatura entre 0 ºC y 50 ºC. La retirada posterior del terc-butoxicarbonilo con un ácido, tal como, por ejemplo, TFA en un disolvente, tal como, por ejemplo, diclorometano proporciona los intermedios de fórmula 6.7. El

10 tratamiento los intermedios de la fórmula 6.7 con un cloruro de acilo, o un reactivo de acilación activado adecuadamente similar, en un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 0 ºC y 50 ºC proporciona los intermedios de la fórmula 6.3. El tratamiento de los intermedios de fórmula 6.3 con un ácido, tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico puro o un reactivo equivalente, tal como ácido trifloroacético, a temperaturas entre 0 ºC y 20 ºC proporciona los compuestos de la invención de fórmula 6.4.

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El esquema 7 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la fórmula 7.1. El tratamiento de del intermedio de isocianato 7.1 con acilhidrazidas de fórmula 7.2 en un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre 20 ºC y 65 ºC proporciona intermedios de la fórmula 7.3. El tratamiento de los intermedios de fórmula 7.3 con trifenilfosfina o un reactivo equivalente, en un disolvente, tal como,

20 por ejemplo, hexacloroetano, con una base, tal como, por ejemplo, trietilamina, a temperaturas entre 0 ºC y 50 ºC proporcionan los compuestos de la invención de fórmula 7.4. Las acilhidrazidas de fórmula 7.2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por procedimientos conocidos por un experto en materia de química sintética.

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El esquema 8 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la fórmula 8.1. El tratamiento de los intermedios de fórmula 8.1 con isotiocianatos de acilo de fórmula 8.2 en un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano a temperaturas entre -78 ºC y 70 ºC proporciona los intermedios 5 de fórmula 8.3. El tratamientos de los intermedios de fórmula 8.4 con una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico seguido de tratamiento con un agente de alquilación, tal como, por ejemplo, yoduro de metilo en un disolvente, tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78 ºC y 70 ºC proporciona los intermedios de fórmula 8.4. El tratamiento de los intermedios de fórmula 8.4 con hidroxilamina en un disolvente, tal como, por ejemplo, THF a temperaturas entre -78 ºC y 20 ºC proporciona compuestos de la invención de fórmula 8.5 (T.G.M. Dhar y col.

10 Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12, 3125). Los isocianatos de acilo de fórmula 8.2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo o reactivos equivalentes por procedimientos conocidos por un experto en materia de química sintética.

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El esquema 9 describe la preparación de compuestos de la invención a partir de intermedios funcionalizados de la

15 fórmula 9.1. El tratamiento de cetonas o aldehídos de fórmula 9.2 con una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico en un disolvente, tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78 ºC y 20 ºC con adición posterior de intermedios de isotiocianato de fórmula 9.1 proporciona los intermedios de fórmula 9.3. El tratamiento de los intermedios de fórmula 9.3 con una base, tal como, por ejemplo, hidruro sódico seguido de tratamiento con un agente de alquilación, tal como, por ejemplo, yoduro de metilo en un disolvente, tal como, por ejemplo, THF a

20 temperaturas entre -78 ºC a 70 ºC proporciona los intermedios de la fórmula 9.4. El tratamiento de los intermedios de fórmula 9.4 con hidroxilamina en un disolvente, tal como, por ejemplo, dimetilformamida a temperaturas entre -78 ºC y 70 ºC proporciona los compuestos de la invención de fórmula 9.5. Las cetonas y aldehídos de fórmula 9.2 están disponibles en el mercado o pueden prepararse a partir de ácidos carboxílicos, cloruros de acilo, alcoholes o reactivos equivalentes por procedimientos conocidos por un experto en materia de química sintética.

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El esquema 10 describe la preparación de compuestos adicionales de la invención a partir de intermedios funcionalizados de fórmula 10.1 (intermedio 9.3 como se ha descrito anteriormente). El tratamiento de los intermedios de fórmula 10.1 con hidrazina o un reactivo equivalente, en presencia de un ácido, tal como, por

5 ejemplo, ácido acético en un disolvente, tal como, por ejemplo, etanol, a temperaturas entre 20 ºC y 70 ºC proporciona compuestos de la invención de fórmula 10.2. El tratamiento de 10.2 con una base tal como, por ejemplo, LDA o NaH seguido de la adición de un reactivo de alquilación en un disolvente, tal como, por ejemplo, tetrahidrofurano, dioxano o dimetilformamida proporciona los compuestos de la invención de fórmula 10.3 and 10.4.

Como alternativa, el tratamiento del intermedio 10.1 con reactivos, tales como, por ejemplo, hidrazinas sustituidas

10 con alquilo, arilo o heteroarilo en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, ácido acético en un disolvente, tal como, por ejemplo, etanol proporciona los compuestos de la invención de fórmula 10.3.

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Los ejemplos de cadenas laterales R o R’ en los Esquemas 3 a 10 anteriores se proporcionan a continuación en el

Esquema 10A forman un precursor de aldehído o cetona enmascarado, la conversión en las aminas requiere una aminación reductora o un desplazamiento de SN2 en un cloruro activado:

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El esquema 11 indica una preparación del intermedio de isocianato clave 11.2. Las anilinas 11.1 (preparadas de acuerdo con los Esquemas 5-6) pueden tratarse con un equivalente de tiofosgeno en un disolvente orgánico, tal como diclorometano, dicloroetano o tolueno, para produce el isotiocianato correspondiente. Los equivalentes de tiofosgeno incluyen ácido tiocarbónico O,O-dipiridin-2-il éster 1,1’-tiocarbonildi-2,2’-piridona, disulfuro de carbono, tiocarbonil-diimidazol y tiofosgeno.

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10 El esquema 12 indica una posible preparación de derivados amino 12.4, por sustitución nucleófila aromática seguido de reducción. Los derivados de nitroheteroarilo 12.1, sustituidos en la posición orto con un halógeno (tal como cloro, flúor o bromo), están disponibles en el mercado o pueden prepararse fácilmente por un experto en materia de síntesis orgánica. Éstos pueden hacerse reaccionar con nucleófilos, tales como alcoholes sustituidos para proporcionar el éter correspondiente. Típicamente, un nucleófilo y un derivado de halonitro se hacen reaccionar en

15 un disolvente orgánico, tal como THF, DMF, tolueno, dioxano o n-butanol, en presencia de una base, tal como carbonato potásico, carbonato de cesio, trietilamina o DIEA. La temperatura de la reacción está normalmente entre temperatura ambiente y de reflujo. De manera ocasional, puede usarse radiación de microondas para acelerar la velocidad de reacción. Los éteres diarílicos se sintetizan preferentemente haciendo reaccionar un derivado cloronitroarilo en la posición con un fenol sustituido y carbonato de cesio a 80 ºC en DMF. Las diaril aminas se sintetizan preferentemente haciendo reaccionar un derivado de cloro-nitroarilo en la posición orto con una anilina sustituida y trietilamina en butanol a 210 ºC usando radiación de microondas.

Siguiendo sustitución nucleófila aromática, el derivado de nitro resultante 12.3 puede reducirse para dar la anilina correspondiente. Las condiciones de reducción típicas incluyen hidrogenación en presencia de un catalizador 5 metálico, tal como paladio o platino. La reducción de 12.3 o similares también puede conseguirse por tratamiento con agentes de reducción, tales como SnCl2 o polvo de cinc con cloruro de amonio. La amina naciente 12.4 puede convertirse en un haluro 12.5 por tratamiento de 12.4 con un reactivo, tal como, por ejemplo, nitrito sódico en presencia de un ácido, tal como, por ejemplo, HCl en un disolvente, tal como, por ejemplo, agua a temperaturas entre 0 ºC y 60 ºC. El tratamiento del haluro 12.5 con un reactivo, tal como, por ejemplo, n-BuLi en un disolvente, tal

10 como, por ejemplo, THF a una temperatura entre -78 ºC y -43 ºC seguido de tratamiento con un reactivo, tal como, por ejemplo, triisopropiloxiborano conduce a la formación de un intermedio de éster borónico de arilo o heteroarilo que puede convertirse en el ácido borónico correspondiente 12.6 con una hidrólisis acuosa ligeramente básica.

Para preparaciones adicionales de materiales de partida e intermedios usados en el presente documento, véanse las publicaciones de solicitud de patente de Estados Unidos US20050203146 y US2005/0261244, y la solicitud de

15 Estados Unidos Nº 11/126915.

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Intermedios Intermedio 1 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-aminopiridina

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20

Intermedio 1a. 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-nitropiridina: Una solución de 2-cloro-3-nitropiridina (21,1 g, 133 mmoles) en DMF (100 ml) se trató con 2-terc-butilfenol (23,5 ml, 153 mmoles) y carbonato de cesio (130 g, 398 mmoles). La mezcla se calentó a 80 ºC durante 30 h. La reacción se enfrió a ta y la mezcla se vertió en agua (1 l) con agitación.

25 El precipitado de color amarillo resultante se filtró, se lavó con agua y se recristalizó en etanol, proporcionando el Intermedio 1a (32,8 g, rendimiento del 90%) como cristales color beige; pureza HPLC: 92%, 3,66 min (Procedimiento A); RMN 1H (400 MHz, CD3OD)  ppm 1,34 (s, 9 H), 6,93 (m, 1 H), 7,22 (m, 3 H), 7,47 (m, 1 H), 8,31 (dd, J = 4,82, 1,75 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 7,89, 1,75 Hz, 1 H).

Intermedio 1: El Intermedio 1a (7,2 g, 27 mmoles) se disolvió en una mezcla 1:1 de metanol y acetato de etilo (160 30 ml). Se añadió paladio sobre carbón (10%, 360 mg, 0,33 mmoles) y la mezcla se agitó durante una noche en una atmósfera de hidrógeno (275,79 kPa (40 psi)). La mezcla de reacción se filtró sobre Celite® y se concentró para proporcionar el Intermedio 1 (7,2 g, 100% de rendimiento) en forma de un polvo blanco; pureza HPLC: 100%, 2,87 min (Procedimiento A); [M+H]+ = 243,3.

Intermedio 2 2-(3-Isopropilfenoxi)-3-aminopiridina

imagen1

Intermedio 2a. 2-(3-Isopropilfenoxi)-3-nitropiridina: A una solución de meta-isopropilfenol (214 mg, 1,57 mmoles) en DMF seca (3 ml) se le añadió carbonato de cesio (587 mg, 1,8 mmoles) seguido de 2-cloro-3-nitropiridina (237 mg, 1,5 mmoles). La mezcla se calentó a 180 ºC durante 700 s en un microondas Personal Chemistry. La mezcla se

10 diluyó con agua (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 4 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de LiCl al 5% (2 x 1,5 ml), Na2CO3 saturado (2 x 1,5 ml), agua (1 x 1,5 ml) y después se secaron sobre Na2SO4. El disolvente se eliminó al vacío, produciendo el Intermedio 2a (338 mg, rendimiento del 87%) en forma de un aceite de color pardo oscuro; pureza HPLC: 90%, 2,89 min. (Procedimiento B).

Intermedio 2, Intermedio 2a: (338 mg, 1,3 mmoles) se disolvió en 1:1 de metanol/acetato de etilo (5 ml) y se añadió

15 una pequeña espátula de Pd al 10%/C. La mezcla se hidrogenó a 275,79 kPa (40 psi) durante 3,5 h. El catalizador se eliminó por filtración a través de un lecho corto de Celite®. El disolvente removido proporcionó el Intermedio 2 (267 mg, rendimiento del 90%) en forma de un aceite de color pardo; pureza HPLC: 81%, 2,89 min (Procedimiento B); [M+H]+ = 229,52.

Intermedio 4

20 2-(2-terc-Butilfenoxi)bencenamina

imagen1

Intermedio 4a. 1-terc-Butil-2-(2-nitrofenoxi)benceno: Una mezcla de 2-cloronitrobenceno (9,5 g, 60 mmoles), 2-tbutil fenol (9,04 g, 60,2 mmoles) y carbonato potásico (10,6 g) en DMF se calentó a 130 ºC durante 6 días. La reacción se enfrió a ta y se repartió entre éter dietílico (400 ml) y agua (500 ml). La fase orgánica se separó y la capa

25 acuosa se extrajo con éter (3 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron, dando el Intermedio 4a (20 g). (M+H)+ = 216,23.

Intermedio 4: A una solución de Intermedio 4a (~20 g, en bruto) en MeOH/THF (1:1, 200 ml) se le añadió Pd al 10%/C (2 g). La mezcla se hidrogenó bajo 517,11 kPa (75 psi) durante una noche. La mezcla se filtró a través de la torta de Celite® y el filtrado se evaporó, dando el producto en bruto en forma de un aceite negro. La purificación por

30 cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-30%/hexano) proporcionó el Intermedio 4 (11 g) en forma de un sólido de color pardo.

Los intermedios 5-9 enumerados en la Tabla 1 se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Intermedio 1.

Tabla 1

imagen8

imagen1

Intermedio 10a. (2-Yodo-3-(metoximetoxi)fenil)metanol: Se agitó (3-(metoximetoxi)fenil)metanol (Tetrahedron, 2003, 59, 3201-3217) (12 g, 71,4 mmoles) en benceno (400 ml) a 0 ºC. Se añadió butil litio (1,6 M en hexanos, 89,2 ml, 142,8 mmoles), la mezcla se calentó a ta y se agitó durante 2 h. Se añadió diyodoetano (20,12 g, 71,4 mmoles) en 50 ml de benceno y la agitación continuó durante un periodo de 2 h. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la solución se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgSO4 y se evaporaron al vacío. El material en bruto se purificó usando cromatografía ultrarrápida

5 (acetato de etilo del 15 al 40%/hexanos), produciendo el material deseado (5,74 g).

Intermedio 10b. 4-(Metoximetoxi)-3,3-espiro-(4-(1-neopentilpiperidina))-1,3-dihidroisobenzofurano: Se diluyó (2-yodo-3-(metoximetoxi)fenil)metanol (2 g, 6,8 mmoles) en THF (40 ml) a temperatura ambiente y se añadió bromuro de isopropilmagnesio (9,6 ml, 2,12 M/Et2O, 20,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se enfrió hasta -78 ºC. Se añadió 1-pivaloilpiperidin-4-ona (2,5 g, 13,6 mmoles) y la mezcla se calentó lentamente a 10 temperatura ambiente y se agitó durante un periodo de 2 h. Se añadió cloruro de metanosulfonilo (1,6 ml, 20,4 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante un periodo de 2 h. La mezcla se enfrió, se añadió una solución saturada de cloruro de amonio y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se evaporó al vacío. El producto en bruto se diluyó en THF (40 ml), se añadió hidruro de litio y aluminio (516 mg, 13,6 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Se añadió decahidrato de sulfato sódico y la

15 mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite y se evaporó al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el material deseado (170 mg). (M+H)+ = 320.

Intermedio 10: Se diluyó 4-(metoximetoxi)-3,3-espiro-(4-(1-neopentilpiperidina))-1,3-dihidroisobenzofurano (170 mg, 0,53 mmoles) en CH2Cl2 (5 ml) y se enfrió a 78 ºC. Se añadió yodotrimetilsilano (145 l, 1,06 mmoles), la mezcla de reacción se calentó a ta y se agitó durante un periodo de 2 h. Se añadió una solución de tiosulfato sódico 1 M y la

20 fase orgánica se separó, se secó usando MgSO4 y se evaporó al vacío. La mezcla se purificó directamente en HPLC preparativa, dando el material deseado (39 mg). (M+H)+ = 276.

Intermedio 11

3-Neopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-6-ol

imagen1

25 Una mezcla de 2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-6-ol (véase Demarinis y col., J Med. Chem. 1984, 27, 918-921) (60 mg, 0,37 mmoles), trimetilacetaldehído (400 l, 3,7 mmoles), ortoformiato de trimetilo (390 l, 3,7 mmoles) y ácido acético glacial (40 l) en 1-metil-2-pirrolidinona (2,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (388 mg, 1,8 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Después, la mezcla se cargó en la parte superior de una columna de gel de sílice-SCX (ácido

30 sulfónico) y se eluyó en primer lugar con metanol y después con amonio 2 M en metanol. La última fracción se evaporó y el 3-neopentil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[d]azepin-6-ol resultante se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. (M+H)+ = 234,0.

Ejemplos

Los siguientes Ejemplos se preparan, aíslan y caracterizan usando los métodos desvelados en el presente 35 documento.

Ejemplo 1

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 1a 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina

imagen1

Una mezcla de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-aminopiridina (Ejemplo 203b) (5,21 g, 21,5 mmoles) y 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)

5 piridona (5 g, 21,5 mmoles) en DCM (100 ml) se agitó a ta durante 18 h. La mezcla se evaporó y el sólido se disolvió en hexanos/DCM (50 ml, 9/1). El sólido residual se removió por filtración y la solución se evaporó, proporcionando el compuesto del titulo en forma de un sólido de color pardo. (M+H)+ = 285.

Ejemplo 1b

4-(2- (2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)tiosemicarbazida

10 Una mezcla del Ejemplo 1a (1 g, 3,51 mmoles) y carbazato de terc-butilo (465 mg, 3,51 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (15 ml), se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4 anhidro), se filtró y se evaporó, dando el compuesto del titulo (1,32 g) en forma de un sólido de color pardo.

imagen1

15 (M+H)+ = 317.

Ejemplo 1

Una mezcla del Ejemplo 1b (100 mg, 0,32 mmoles), cloruro de benzoílo (45 mg, 0,32 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a ta durante 18 h. Después, se añadió ácido trifluoroacético (2 ml) y la mezcla se agitó durante 6 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del titulo (6 mg, sal TFA) en

20 forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 403; RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9 H), 6,93 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1 H), 7,10-7,17 (m, 2 H), 7,23 (td, J = 7,83, 1,77, 1H), 7,41 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1 H), 7,48-7,54 (m, 3 H), 7,77 (dd, J = 4,80, 1,77 Hz, 1H), 7,84-7,88 (m, 2 H), 8,84 (d, J = 9,35 Hz, 1 H), 10,47 (s, 1 H).

Los Ejemplos 2-55 enumerados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo 1.

Tabla 2

imagen1

Ejemplo: R1c (M+H)+

1: Ph 403

2: 4-CF3-Ph 471

3: 4-t-Bu-Ph 459

4: 4-Me-Ph 417

5: neopentilo 397

6: 4-OCF3-Ph 487

7: 4-F-Ph 421

8: 4-Ph-Ph 479

9: 3-Cl-Ph 438

10: 3-OCF3-Ph 487

11: naft-2-ilo 453

12: 3-Me-Ph 417

13: 2-Cl-Ph 438

14: ciclohexilo 409

15: piridin-2-ilo 404

16: 461

17: 4-CN-Ph 428

18: 4-OMe-Ph 433

19: 1-Me-pirrol-2-ilo 406

20: 3,5-diCl-Ph 472

21: 4-NMe2-Ph 446

22: 2,5-diMe-furan-3-ilo 421

23: 2-OMe-Ph 433

24: 4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph 577

(continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: R1c (M+H)+

25: 4-NO2-Ph 448

26: ciclopentilo 395

27: tien-2-il 409

28: 3-NMe2-Ph 446

29: 3-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph 577

30: 1-Bn-piperidin-4-ilo 500

31: 1-Bn-piperidin-3-ilo 500

32: -CH2OBn 447

33: fenetilo 431

34: 1-Ph-ciclopropilo 443

35: t-Bu 383

36: 4-F-Bn 435

37: ciclobutil 381

38: 4-NMe2-Bn 460

39: piridin-4-ilo 404

40: 548

41: 1-Bn-pirrolidin-3-ilo 486

42: piridin-3-il 404

43: -CH2-tien- 2-ilo 423

44: 4-OMe-Bn 447

45: i-Pr 369

46: isoxazol-5-ilo 394

47: 4-CH2NMe2-Ph 460

48: ciclopropil 367

49: 4-(imidazol-1-il)-Ph 469

50: 1-Bn-azetidin-3-ilo 472

51: 3-CH2NMe2-Ph 460

52: 1-(1-Bn-piperidin-4-il)-piperidin-4-ilo 583

53: H 327

54: 2-Ph-piperidin-4-ilo 486

55: -CH2O(CH2)2OMe 415

Ejemplo: R1c (M+H)+

93: -CON (Me)Bn 474

96: -C(Me)2(CH2)2CO2Me 455

97: -C(Me)2(CH2)2CON(Me)Bn 544

98: -C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-piperazin-1-ilo) 599

99: -C(Me)2CH2CON(Me)Bn 530

100: -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn 530

101: -C(Me)2(CH2)3(4-Bn-piperazin-1-ilo) 585

102: -(CH2)3N(Me)(Bn) 488

103: -(CH2)3(1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ilo) 500

104: -(CH2)3-isoindolin-2-ilo 486

105: -(CH2)3(4-Bn-piperazin-1-ilo) 543

106: 1-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo 460

107: 1-(2-CI-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 549

108: 1-(2,5-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 550

109: 1-(2,4-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 550

110: 1-(2,6-diCI-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 583

111: 1-(CH2-tien-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 520

112: 1-(CH2-cyclohexil)-4-Me-piperidin-4-ilo 520

113: 1-(CH2-naft-1-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 564

114: 1-(3-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 539

115: 1-(2-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 539

116: 1-(4-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo 539

117: 1-(CH2-tiazol-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 521

118: 1-(CH2-furan-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 504

119: 514

120: 1-neohexil-4-Me-piperidin-4-ilo 508

121: 514

122: 1-Me-2-F-piperidin-4-ilo 500

123: 1-(CH2-pyridin-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 515

124: 1-(CH2-pyridin-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo 515

Ejemplo: R1c (M+H)+

125: imagen1 527,74

imagen9

5 Una mezcla de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (100 mg, 0,35 mmoles), diisopropiletilamina (186 l, 1,05 mmoles) y clorhidrato de benzamidina (55 mg, 0,35 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (110 l, 0,7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del titulo (110 mg, sal TFA) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 403. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,31 (s, 9H), 6,94 (dd, J = 7,83,

10 1,26 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,58, 1,26 Hz, 1H), 7,20-7,27 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 8,09, 1,77, 1H), 7,48-7,56 (m, 3H), 7,79 (dd, J = 4,80, 1,51 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 2H), 9,04 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H).

Los Ejemplos 57-92 enumerados en la Tabla 3 se prepararon siguiendo el procedimiento descrito por el Ejemplo

56.

Tabla 3

15

imagen1

Ejemplo: R1c (M+H)+

56: Ph 403

57: t-Bu 383

58: 2,6-diCl-piridin-4-ilo 473

59: 3,5-diCl-Ph 472

60: 461

61: -CH2O(4-t-Bu-Ph) 489

(continuación)

Ejemplo: R1c (M+H)+

62: 2,6-diCl-Bn 486

63: 3-F-Ph 421

64: 3-CF3-Ph 471

65: CF3 395

66: i-Pr 369

67: 3-Cl-4-F-pH 456

68: -CH2O(4-Cl-Ph) 468

69: 4-Cl-pH 437

70: ciclopropilo 367

71: 3,5-diOMe-Ph 463

72: -CH2OPh 433

73: tien-2-ilo 409

74: benzo[b]tien-3-ilo 459

75: 2-F-pH 421

76: -CH2O(2-Cl-Ph) 468

77: furan-3-ilo 393

78: 4-CF3-pH 471

79: 4-Me-pH 417

80: 3-NO2-pH 448

81: 4-t-Bu-pH 459

82: 4-OMe-pH 433

83: piridin-4-ilo 404

84: piridin-3-ilo 404

85: 3,4-diOMe-pH 463

86: Me 341

87: 4-SO2Me-pH 481

88: piridin-2-ilo 404

89: pirazin-2-ilo 405

92: -CH2-1,2,4-triazol-1-ilo 408

94: -CH2N(Me)Bn 460

95: -CH2-piperidin-1-ilo 424

126: 1-Bn-piperidin-4-ilo 500

Ejemplo 93 N-Bencil-5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N-metil-1,3,4-tiadiazol-2-carboxamida

imagen1

Ejemplo 93a Ácido 5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-carboxílico

imagen1

Una mezcla de 4-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)tiosemicarbazida (Ejemplo 1b) (640 mg, 2,02 mmoles) y clorooxoacetato de etilo (226 l, 2,02 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se evaporó, el sólido se disolvió en ácido sulfúrico (8 ml) y se agitó durante 3 h. La mezcla de reacción se

10 enfrió a 0 ºC y se añadió agua (50 ml). El sólido formado se aisló por filtración. (M+H)+ = 399. Se añadieron el sólido en bruto resultante y el hidróxido de litio hidrato (424 mg, 10,1 mmoles) a THF (10 ml) y agua (10 ml) y se agitaron a ta durante 3 h. Se añadió cloruro de amonio saturado y la solución se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando el Ejemplo 93a (120 mg) en forma de un sólido de color pardo. (M+H)+ = 327.

15 Ejemplo 93

Una mezcla del Ejemplo 93a (100 mg, 0,27 mmoles), TBTU (87 mg, 0,41 mmoles) y N-bencilmetilamina (104 l, 0,81 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 93 (18 mg, sal TFA) en forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 474; RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9H), 2,94 (s, 1,5H), 3,41 (s, 1,5H), 4,70 (s, 1H), 5,25 (s, 1H), 6,94 (td, J =

20 7,83, 1,26 Hz, 1H), 7,09-7,20 (m, 2H), 7,24 (td, J = 7,32, 1,77, 1H), 7,27-7,46 (m, 6H), 7,76 (dd, J = 6,07, 1,76 Hz, 1H), 8,78 (ddd, J = 8,09, 7,83, 1,27 Hz, 1H), 10,62 (d, J = 4,30 Hz, 1H).

Ejemplo 94

N-(3-((Bencil(metil)amino)metil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

25 Una mezcla de N-bencilmetilamina (68 l, 0,53 mmoles), diisopropiletilamina (187 l, 1,06 mmoles) y clorhidrato de cloroacetamidina (68 mg, 0,53 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a ta durante 18 h. Después, se añadió 2-(2-tercbutilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (150 mg, 0,53 mmoles) y la mezcla se agitó durante 3 h a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se añadió azodicarboxilato de dietilo (168 l, 1,06 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 94 (2 mg, sal 2TFA) en forma de un producto de color blanco. (M+H)+ = 460. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9H), 2,26 (s, 3H), 3,64 (s, 2H), 3,67 (s, 2H), 6,92 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 7,12-7,39 (m, 9H), 7,42 (dd, J = 7,83, 1,52, 1H), 7,76 (dd, J = 5,05, 1,26, 1H), 8,89 (d, J = 7,58 Hz, 1H), 10,82 (s, 1H).

El Ejemplo 95 enumerado en la Tabla 3 se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo

5 94. Ejemplo 96 4-(5-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-metilpentanoato de metilo

imagen1

Una mezcla de ácido 5-metoxi-2,2-dimetil-5-oxopentanoico (500 mg, 2,87 mmoles), cloruro de oxalilo (250 l, 2,87

10 mmoles) y DMF (1 gota) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió 4-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3il)tiosemicarbazida (Ejemplo 1b) (908 mg, 2,87 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h a 20 ºC. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó en ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió agua. El sólido formado se aisló por filtración, se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se

15 evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografia ultrarrápida sobre gel de silice (EtOAc al 50%/Hexanos), dando el Ejemplo 96 (600 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 455. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,29 (s, 9 H), 1,70-1,85 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 3H), (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 3,60-3,70 (m, 2H), 4,50 (s, 3H), 6,91 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 7,17 (t, J = 5,81, 2H), 7,24 (td, J = 7,58, 1,52, 1H), 7,44 (dd, J = 7,83, 1,52, 1H), 7,81 (dd, J = 4,80, 1,52, 1H), 8,83 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H), 11,06 (s, 1 H).

20 Ejemplo 97

N-Bencil-4-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N,4-dimetilpentanamida

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Ejemplo 97a Ácido 4-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-metilpentanoico

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Una mezcla de 4-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-4-metilpentanoato de metilo (Ejemplo

96) (450 mg, 1,0 mmoles), hidróxido de litio hidrato (125 mg, 3 mmoles) en THF (10 ml) y agua (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió una solución de cloruro de amonio saturada y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del titulo (430 mg, sal TFA) en forma de un sólido de

5 color blanco. (M+H)+ = 441.

Ejemplo 97

Una mezcla del Ejemplo 97a (175 mg, 0,40 mmoles), TBTU (193 mg, 0,6 mmoles) y N-bencilmetilamina (52 l, 0,4 mmoles) en DMF (4 ml) se agitó a ta durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 97 (40 mg, sal TFA) en forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 544; RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 

10 ppm 1,29 (s, 9H), 1,30 (5, 3H), 1,38 (s, 3H), 1,90-2,00 (m, 2H), 2,20-2,35 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 6,90 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,05-7,35 (m, 7H), 7,41 (dt, J = 7,83, 2,02, 1H), 7,68 (dd, J = 4,80, 1,76 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 6,32 Hz, 1H), 10,19 (s, 1H).

Los Ejemplos 98 y 99 enumerados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 97.

15 Ejemplo 100

N-(5-(5-(Bencil(metil)amino)-2-metilpentan-2-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Una mezcla de N-bencil-4-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-N,4-dimetilpentanamida (Ejemplo 97) (38 mg, 0,058 mmoles), hidruro de diisobutilaluminio (290 l, 1,0 M/hexanos, 0,29 mmoles) en THF (2 20 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió una solución de tartrato sódico potásico 1,0 M se añadió y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 100 (11 mg, sal TFA) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 530. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,29 (s, 9H), 1,37 (s, 6H), 1,55-1,70 (m, 4H), 2,602,70 (m, 2H), 2,95 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 4,20 (dd, J = 12,89, 6,06 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 12,38, 3,79 Hz, 1H), 6,90

25 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,05, 8,08 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,58, 1,52 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,70 (dd, J = 4,80, 1,77 , 1H), 8,80 (dd, J = 7,83, 1,26 Hz, 1H), 9,32 (m, 1H), 10,25 (s, 1H).

El Ejemplo 101 enumerado en la Tabla 2 se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo

100.

30 Ejemplo 102 N-(5-(3-(Bencil(metil)amino)propil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amida Ejemplo 102a N-(5-(3-Bromopropil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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El Ejemplo 102a se sintetizó siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 1 usando 4-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-35 il)tiosemicarbazida (Ejemplo 1b) con cloruro de 4-bromobutanoílo.

Ejemplo 102

Una mezcla del Ejemplo 102a (100 mg, 0,22 mmoles), N-bencilmetilamina (115 l, 0,89 mmoles) en DMF (4 ml) se calentó a 120 ºC durante 5 minutos en un horno de microondas (Personal Chemistry). El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 102 (22 mg, 2 sal TFA) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ =

10 488. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9H), 2,05-225 (m, 2H), 2,70 (d, J = 4,80 Hz, 3H), 3,00 (t, J = 6,80 Hz, 2H), 3,05-3,30 (m, 2H), 4,24 (dd, J = 12,88, 6,32 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 12,38, 4,04 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 9,10, 1,01 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,09, 4,80 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 7,83, 6,32 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 7,58, 1,51 Hz, 1H) 7,407,55 (m, 5H), 7,69 (dd, J = 4,80, 1,52, 1H), 8,78 (d, J = 9,10 Hz, 1H), 9,54 (m, 1H), 10,25 (s, 1H).

Los Ejemplos 103-105 enumerados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por 15 el Ejemplo 102.

Ejemplo 106

N-(5-(1-Bencil-4-metilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Ejemplo 106a 20 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(4-metilpiperidin-4-il)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-amina

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(Ejemplo 1b) (1,5 g, 4,74 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 20 ºC. La mezcla de reacción se evaporó, se diluyó en ácido sulfúrico concentrado y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió agua. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El material en

5 bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 106a (350 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 424.

Ejemplo 106

Una mezcla del Ejemplo 106a (15 mg, 0,35 mmoles), benzaldehído (3,5 l, 0,35 mmoles), ácido acético (50 l), ortoformiato de trimetilo (0,5 ml) y DMF (0,5 ml) se agitó a ta durante 18 h. Se añadió borohidruro de sodio (4 mg, 10 1,05 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 106 (8 mg, 2 sal TFA) en forma de un producto de color blanco. (M+H)+ = 460. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm (mezcla de rotámeros) 1,30-1,4 (m, 9H), 1,85-2,45 (s, 5H), 3,00-3,15 (m, 4H), 3,25-3,40 (m, 4H), 4,30 (d, J = 5,30 Hz, 0,6 H), 4,41 (d, J = 5,30 Hz, 1,4H), 6,90 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,10-7,35 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 5H), 7,657,70 (m, 1H), 7,74 (d, J = 8,09, 0,3H), 7,84 (d, J = 8,9 Hz, 0,7H), 9,27 (s, 0,7H), 9,36 (s, 0,3H), 10,28 (s, 0,3), 10,41

15 (s, 0,7H).

Los Ejemplos 107-125 enumerados en la Tabla 2 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 106.

Ejemplo 126

N-(3-(1-Bencilpiperidin-4-il)-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Ejemplo 126a 1-Bencilpiperidina-4-carboxamidina

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Una mezcla de cloruro de amonio (216 mg, 4,04 mmoles), trimetilaluminio (2,02 ml, 2,0 M/tolueno, 4,04 mmoles), en

25 tolueno (5 ml) se agitó a ta durante 30 minutos. Se añadió 1-bencilpiperidina-4-carboxilato de etilo (500 mg, 2,02 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 h a 80 ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió una solución de tartrato sódico potásico 1 N. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo, la fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 126a (120 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 218.

30 Ejemplo 126

Una mezcla del Ejemplo 126a (120 mg, 0,55 mmoles), 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (157 mg, 0,55 mmoles) en DMF (5 ml) se agitó a ta durante 2 h. Se añadió azodicarboxilato de dietilo (87 l, 0,55 mmoles) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 126 (9 mg, sal 2TFA) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 500. RMN 1H (400 MHz, MeOD d4) 

35 ppm 1,35 (s, 9H), 2,00-2,50 (m, 5H), 3,10-3,25 (m, 2H), 3,62 (d, J = 12,38 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 9,34 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,08, 5,05, 1H), 7,15-7,25 (m, 3 H), 7,45-7,55 (m, 5H), 7,72 (dd, J = 5,05, 1,52 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 8,08, 1,77 Hz, 1H).

Ejemplo 127 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(4-(trifluorometil)fenil)isoxazol-3-il)piridin-3-amina

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Ejemplo 127a (Z)-3-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-3-(metiltio)-1-(4-(trifluorometil)fenil)prop-2-en-1-ona

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A una solución de 1-(4-(trifluorometil)fenil)etanona (2 g, 10,63 mmoles) en DMF (45 ml) a 0 ºC se le añadió en porciones el hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 425 mg, 10,63 mmol). Después de 30 min, se añadió 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (3,02 g, 10,63 mmoles) y la mezcla se permitió 10 calentar a 23 ºC. Después de 16 h, se añadió yodometano (0,73 ml, 11,69 mmoles) y la mezcla se agitó durante 24

h. Se añadieron acetato de etilo (100 ml) y agua (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 10-40%/hexano) proporcionó 2,1 g (45 %) del Ejemplo 127a en forma de un sólido de color naranja. (M+H)+ = 487. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 13,49 (s, 1H), 8,13 (d, 2H, J = 8,1

15 Hz), 8,02 (t, 1H, J = 1,8 Hz), 8,01 (s, 1H), 7,82 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,38 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,25-7,12 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 8,1,1,3 Hz), 6,14 (s, 1H), 2,60 (s, 3H), 1,26 (s, 9H).

Ejemplo 127

En un tubo resellable de 10 ml, se añadieron hidroxilamina (solución al 50% en agua, 50 l, 0,823 mmoles) y 1 gota de ácido acético al Ejemplo 127a (100 mg, 0,206 mmoles) en alcohol etílico (1 ml). El tubo se cerró herméticamente

20 con una capa de Teflon® y la mezcla se calentó a 85 ºC durante 6 h. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 15 mg (16%, sal TFA) del Ejemplo 127. (M+H)+ = 454. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,91 (s, 1H), 8,06 (d, 2H, J = 8,1 Hz), 7,93 (dd, 1H, J = 7,9, 1,5 Hz), 7,86 (d, 2H, J = 8,3 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 4,8, 1,3 Hz), 7,40, (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,22, (td, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,16-7,11 (m, 2H), 6,94 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,31 (s, 1H), 1,28 (s, 9H).

25 Los Ejemplos 128-131 enumerados en la Tabla 4 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 127.

Tabla 4

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Ejemplo: R1d (M+H)+

127: 4-CF3-Ph 454

128: Ph 386

129: piridin-3-ilo 387

130: piridin-4-ilo 387

131: -CH(OMe)2 384

Ejemplo 132 N-(3-(4-Bromo-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Ejemplo 132a (E)-4-Bromo-2-fluorobenzaldehído oxima

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10 A una solución de 4-bromo-2-fluorobenzaldehído (6 g, 29,6 mmoles) en alcohol etílico (50 ml) a 23 ºC se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,75 M, 9,5 ml, 35,5 mmoles) seguido de una solución acuosa de acetato sódico (1,50 M, 15,8 ml, 23,6 mmoles). Después de 5 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El sólido residual se lavó con agua (50 ml), se filtró, se añadió tolueno y la suspensión se concentró al vacío, proporcionando 5,43 g (84%) del Ejemplo 132a en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 217. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 11,81 (s,

15 1H), 8,16 (s, 1H), 7,84 (dd, 1H, J = 6,4,2,5 Hz), 7,65-7,55 (m, 1H), 7,28 (dd, 1H, J = 10,1, 9,0 Hz).

Ejemplo 132b (Z)-4-Bromo-2-fluorocloruro de benzoílo oxima

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A una solución del Ejemplo 132a (5,43 g, 24,9 mmoles) en cloroformo (62 ml) a 0 ºC se le añadió N

5 clorosuccinimida (3,66 g, 27,4 mmoles) seguido de la piridina (20 l, 0,24 mmoles) y la mezcla se calentó hasta alcanzar 23 ºC. Después de 4 h, la mezcla de reacción se vertió en una mezcla de agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces), salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando 6,28 g (100%) del Ejemplo 132b en forma de un sólido de color beige. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 12,79 (s, 1H), 7,82 (dd, 1H, J = 6,3, 2,5 Hz), 7,77-7,73 (m, 1H), 7,36 (dd, 1H, J = 10,3, 8. 9 Hz).

10 Ejemplo 132c

3-(4-Bromo-2-fluorofenil)-5-cloroisoxazol

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A una solución del Ejemplo 132b (6,28 g, 24,9 mmoles) en 1,1-dicloroetileno (39 ml) a 23 ºC se le añadió gota a gota una solución de trietilamina (8,7 ml, 62,2 mmoles) en 1,1-dicloroetileno (39 ml). Después de 4 h, la mezcla de

15 reacción se vertió en una mezcla de agua y acetato de etilo y las fases se separaron. La fase orgánica se lavó con agua (dos veces), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 5%/hexanos), proporcionando 2,69 g (39%) del Ejemplo 132c en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,02 (dd, 1H, J = 6,3, 2,5 Hz), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,44 (dd, 1H, J = 10,6, 8,8 Hz), 7,26 (d, 1H, J = 2,3 Hz).

20 Ejemplo 132

A una solución de 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-aminopiridina (Intermedio 1) (4,38 g, 18,08 mmoles) en THF (30 ml) a 0 ºC se le añadió gota a gota una solución de n-butil litio (11,3 ml, 18,08 mmoles) en hexanos. Después de 20 minutos, se añadió el Ejemplo 132c (2,5 g, 9,04 mmoles), se dejó que la mezcla alcanzara 23 ºC y se agitó a 23 ºC durante 60

h. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de cloruro de amonio (30 ml) y se extrajo con

25 acetato de etilo (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (150 ml), salmuera (150 ml), se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10%/hexanos), proporcionando 1,97 g (45%) del Ejemplo 132. (M+H)+ = 482. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,92 (s, 1H), 8,00 (dd, 1H, J = 6,3, 2,5 Hz), 7,92 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,77 (dd, 1H, J = 4,8, 1,6 Hz), 7,77-7,72 (m, 1H), 7,42-7,37 (m, 2H), 7,22, (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,3

30 Hz), 6,10 (5, 1H), 1,28 (5, 9H).

Los Ejemplos 133-134 enumerados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 132.

Tabla 5

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Ejemplo: R1d (M+H)+

132: 2-F-4-Br-Ph 482

133: Ph 386

134: 3-CH2OH-Ph 416

135: 2-F-4-(piperidin-1-il)-Ph 487

136: 2-F-4-(azepan-1-il)-Ph 501

137: 2-F-4-(pirrolidin-1-il)-Ph 473

138: 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph 537

139: 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph 577

140: CO2Et 382

141: 3-NO2-Ph 431

142: 4-SO2Me-Ph 464

143: 2-Cl-Ph 420

144: 2,4-diMe-Ph 414

145: benzo[b]tien-3-ilo 442

146: 3-Ph-isoxazol-5-ilo 453

147: 3-CN-Ph 411

148: 3-Me-4-Cl-Ph 434

149: 3-NO2-4-Cl-Ph 465

150: naftil-2-ilo 436

151: 3,4-diCl-Ph 455

152: 4-NO2-Ph 431

153: 4-CN-Ph 411

154: 4-Ph-Ph 462

155: 3-F-Ph 404

156: 2-F-4-Cl-5-Me-Ph 452

157: 2-F-Ph 404

(continuación

Ejemplo: R1d (M+H)+

158: 4-ciclohexil-Ph 468

159: 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo 467

160: 5-Ph-tien-2-ilo 468

161: 1,3-benzodioxol-4-ilo 430

162: 3-CH2N(Me)Bn-Ph 519

163: 3-(CH2-piperidin-1-il)-Ph 483

164: 3-(CH2-morfolin-4-il)-Ph 485

165: 3-(CH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph 531

166: 3-(CH2-4-Me-piperazin-1-il)-Ph 498

167: 3-CH2NMe2-Ph 443

168: 3-(CH2-piperazin-1-il)-Ph 484

169: CON(Me)Bn 457

170: -CH2N(Me)Bn 443

171: 4-(1H-tetrazol-5-il)-Ph 454

Ejemplo 135 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(3-(2-fluoro-4-(piperidin-1-il)fenil)isoxazol-5-il)piridin-3-amina

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5

Un matraz resellable secado al horno de 15 ml se tapó con un tapón de caucho, se evacuó y cargó de nuevo con argón. El matraz se cargó con N-(3-(4-bromo-2-fluorofenil)isoxazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 132) (35 mg, 0,073 mmoles), terc-butóxido sódico (10 mg, 0,102 mmoles), Pd2(dba)3 (3 mg, 0,003 mmoles), (obifenil)PCy2 (2,1 mg, 5,24 mmoles), se evacuó y se cargó de nuevo con argón. Se añadieron tolueno (0,72 ml) y 10 piperidina (8,6 l, 0,087 mmoles) y el argón se burbujeó a través de la mezcla durante 20 min. El tapón de caucho se reemplazó con un tapón de rosca de Teflon®, el matraz se selló y la mezcla se calentó a 80 ºC durante 16 h. La mezcla se enfrió a ta, se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 10 mg (30%, sal TFA) del Ejemplo 135. (M+H)+ = 487. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,85 (s, 1H), 7,90 (dd, 1H, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,76 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,26

15 7,34 (m, 1H), 7,22, (td, 1H, J = 7,6, 1,7 Hz), 7,10-7,16 (m, 3H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 6,03 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 3,22 (m, 4H), 1,69 (m, 4H), 1,56 (m, 2H), 1,28 (s, 9H).

Los Ejemplos 136-139 enumerados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 135.

Ejemplo 140 5-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)isoxazol-3-carboxilato de etilo

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Ejemplo 140a 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-isocianopiridina

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El Ejemplo 140a se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Barton y col., (Tetrahedron, 1988, 44, 3501-3512) usando 2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Intermedio 1) (1 g, 4,12 mmoles), proporcionando 696 mg (67%) del compuesto del titulo. (M+H)+ = 253.

10 Ejemplo 140b

3-Bromo-2-(hidroxiimino)propanoato de etilo

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El Ejemplo 140b se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito por Boger y col., en J. Am. Chem. Soc, 1991, 113(5), 1713-1729.

15 Ejemplo 140

A una solución del Ejemplo 140b (55 mg, 0,26 mmoles) en DCM (1,3 ml) se le añadió una solución del Ejemplo 140a (1 M en DCM, 524 l, 0,52 mmoles) y carbonato sódico (56 mg, 0,52 mmoles). La mezcla se agitó durante 16 h, después se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, proporcionando 20 mg (sal TFA al 20%) del Ejemplo 140. (M+H)+ = 382. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 7,89 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz),

20 7,78 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,22, (td, 1H, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,10-7,15 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 5,92 (d, 1H, J = 3,7 Hz), 4,32 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 1,29 (t, 3H, J = 7,3 Hz), 1,26 (s, 9H).

Los Ejemplos 141-161 enumerados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 140.

Ejemplo 162 N-(3-(3-((Bencil(metil)amino)metil)fenil)isoxazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Ejemplo 162a 3-(5-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)isoxazol-3-il)benzaldehído

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A una solución de (3-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)isoxazol-3-il)fenil) metanol (378 mg, 0,91 mmoles) en DCM (10 ml) se le añadió peryodinano de Dess-Martin (424 mg, 1,00 mmoles). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 15 min y después se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de

10 bicarbonato, una solución acuosa de tiosulfato sódico al 10%, agua y salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de EtOAc al 30-50%/hexano), proporcionando 328 mg (87%) del Ejemplo 162a. (M+H)+ = 414.

Ejemplo 162

A una solución del Ejemplo 162a (20 mg, 0,048 mmoles) en DMF (0,5 ml) se le añadió N-metil(fenil)metanamina (17

15 mg, 0,14 mmoles), ácido acético (12,5 l) y ortoformiato de trimetilo (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 16 h, después se añadió borohidruro sódico (5,5 mg, 0,14 mmoles) y después de 3 h, se añadió una solución acuosa al 50% de metanol y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 6,6 mg (sal TFA al 18%) del Ejemplo 162. (M+H)+ = 519.

Los Ejemplos 163-168 enumerados en la Tabla 5 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por 20 el Ejemplo 162.

Ejemplo 169

N-Bencil-5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N-metilisoxazol-3-carboxamida

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trimetilaluminio (2 M en tolueno, 157 l, 0,31 mmoles) a metilbencilamina (40 l, 0,31 mmoles) en tolueno a 0 ºC. La

mezcla se calentó hasta alcanzar temperatura ambiente y después de 1 h, se añadió 5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin

3-ilamino)isoxazol-3-carboxilato de etilo (60 mg, 0,16 mmoles), el tapón de caucho se reemplazó por una tapa de

Teflon®, se selló y se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se neutralizó con

5 una solución HCl 1 N y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua,

salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa para

proporcionar 35 mg (sal TFA al 48%) del Ejemplo 169. (M+H)+ = 457. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 9,95 (s,

1H, rotámero A), 9,93 (s, 1H, rotámero B), 7,90-7,85 (m, 2H, rotámeros), 7,77-7,75 (m, 2H, rotámeros), 7,40-7,19 (m,

12H, rotámeros), 7,15-7,07 (m, 4H, rotámeros), 6,94-6,91 (m, 2H, rotámeros), 5,85 (s, 1H, rotámero A), 5,80 (s, 1H, 10 rotámero B), 4,67 (s, 2H, rotámero A), 4,66 (s, 2H, rotámero B), 3,00 (s, 3H, rotámero B), 2,85 (s, 3H, rotámero A),

1,27 (s, 9H, rotámero A), 1,27 (s, 9H, rotámero B).

Ejemplo 170

N-(3-((Bencil(metil)amino)metil)isoxazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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15 A una solución de N-bencil-5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N-metilisoxazol-3-carboxamida (Ejemplo 169) (18,7 mg de sal TFA, 0,033 mmoles) en THF (1 ml) se le añadió hidruro de litio y aluminio (2 mg, 0,053 mmoles) y la mezcla se agitó a ta durante 16 h. La mezcla se inactivó con una solución de sal Rochelle y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 6 mg (41% de sal TFA) del Ejemplo

20 170. (M+H)+ = 443. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 10,34 (s ancho, 1H, rotámero A), 10,00 (s ancho, 1H, rotámero B), 7,88 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,78 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,55-7,45 (m ancho, 5H), 7,39 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 7,22, (td, 1H, J = 7,6, 1,8 Hz), 7,16-7,09 (m, 2H), 6,93 (dd, 1H, J = 8,1, 1,6 Hz), 5,83 (s, 1H), 4,50-4,25 (m ancho, 4H), 2,68 (s ancho, 3H), 1,27 (s, 9H).

Ejemplo 171

25 N-(3-(4-(1H-Tetrazol-5-il)fenil)isoxazol-5-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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A una solución de 4-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)isoxazol-3-il)benzonitrilo (Ejemplo 153) (120 mg, 0,29 mmoles) en DMF (1,3 ml) se le añadió azida sódica (21 mg, 0,32 mmoles) y cloruro de amonio (17 mg, 0,32 mmoles) y la mezcla se agitó a 100 ºC durante 4 días. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 0,92 mg (sal

30 TFA al 0,6%) del Ejemplo 171. (M+H)+ = 454.

Ejemplo 172 1-Bencil-3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrilo

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Ejemplo 172a 1,1-Dimetoxi-4,4-bis(metiltio)but-3-en-2-ona

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El Ejemplo 172a se preparó siguiendo el procedimiento descrito por Mahata y col., en Tetrahedron, 2003, 59, 26313639.

Ejemplo 172 b 10 (Z)-4-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,1-dimetoxi-4-(metiltio)but-3-en-2-ona

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El Ejemplo 172b se preparó, siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 132, usando 2-(2-tercbutilfenoxi)piridin-3-amina (Intermedio 1) (4,30 g, 17,8 mmoles), Ejemplo 172a (3,29 g, 14,8 mmoles), n-butil litio (765 l, 5,48 mmoles) y THF (105 ml) en forma de un sólido de color castaño (4,04 g, 66%). (M+H)+ = 417.

15 Ejemplo 172c

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(dimetoximetil)-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina

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A una solución del Ejemplo 172b (2,5 g, 6,0 mmoles) en etanol (12 ml) se le añadió hidrazina hidrato (280 l, 9,0 mmoles). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h, se permitió enfriar y se concentró al vacío. Después, se añadió

20 diclorometano y la mezcla se lavó con agua, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 40%/hexanos), proporcionando 2,07 g (90%) del Ejemplo 172c. (M+H)+ = 383.

Ejemplo 172d N-(1-(4-Metoxibencil)-5-(dimetoximetil)-1H-pirazol-3-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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A una solución del Ejemplo 172c (1,31 g, 3,42 mmoles) en THF (17 ml) se le añadieron alcohol 4-metoxibencílico

5 (854 l, 6,85 mmoles), tributilfosfina (1,71 ml, 6,85 ml) y 1,1'-azobisdimetilformamida (1,18 g, 6,85 mmoles). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 28 h, se filtró, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 25-40%/hexanos), proporcionando 792 mg (46%) del Ejemplo 172d. (M+H)+ = 503.

Ejemplo 172e

10 1-(4-Metoxibencil)-3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbaldehído

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A una solución del Ejemplo 172d (782 mg, 1,55 mmoles) en THF (8 ml) se le añadió a una solución acuosa al 50% de ácido acético (20 ml). Después de 24 h, la mezcla se neutralizó cuidadosamente con una solución acuosa de bicarbonato sódico, se extrajo con cloroformo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se

15 secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, dando 657 mg (92%) del Ejemplo 172e. (M+H)+ = 457.

Ejemplo 172f

1-(4-Metoxibencil)-3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbaldehído oxima

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A una solución del Ejemplo 172e (492 mg, 1,08 mmoles) en etanol (2,15 ml) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (150 mg, 2,16 mmoles). La mezcla se agitó a 23 ºC durante 21 h, después se concentró al vacío, se añadió agua y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, agua, se secaron sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando 500 mg (99%) del Ejemplo 172f. (M+H)+ = 472.

Ejemplo 172g

1-(4-Metoxibencil)-3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrilo

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A una solución del Ejemplo 172f (500 mg, 1,06 mmoles) en éter dietílico (5,3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (155

10 l, 2,12 mmoles) a 0 ºC. Se dejó que la mezcla alcanzara 23 ºC, se agitó durante 2 h, se añadió agua y la capa acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 15-30%/hexano), proporcionando 334 mg (70%) del Ejemplo 172g. (M+H)+ = 454.

Ejemplo 172h

15 3-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrilo

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El Ejemplo 172g (238 mg, 0,52 mmoles) se colocó en un recipiente para microondas y se añadió ácido trifluoroacético (5 ml). La mezcla se calentó durante 5 minutos a 100 ºC, después se enfrió a 23 ºC y se concentró al vacío. Se añadió acetato de etilo, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, se secó sobre

20 Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 20%/hexanos), proporcionando 160 mg (93 %) del Ejemplo 172h. (M+H)+ = 334.

Ejemplo 172

A una solución del Ejemplo 172h (20 mg, 0,076 mmoles) en THF (1 ml) se le añadió alcohol bencílico (12 l, 0,120 mmoles), tributilfosfina (30 ml, 0,12 mmoles) y 1,1'-azobisdiraetilformamida (21 mg, 0,12 mmoles). La mezcla se

25 agitó a 23 ºC durante 21 h, se filtró, se lavó con THF y el filtrado se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 3 mg (sal TFA al 12%) del Ejemplo 172. (M+H)+ = 424. RMN 1H (400 MHz, DMSOd6)  ppm 8,74 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H, J = 7,8, 1,8 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,41-7,38 (m, 3H), 7,33 (tt, 1H, J = 7,3, 2,6 Hz), 7,27 (dd, 2H, J -8,4, 1,6 Hz), 7,21 (td, 1H, J = 7,5, 1,5 Hz), 7,13 (td, 1H, J = 7,3, 1,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,88 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,84 (s, 1H), 1,30 (s, 9H).

30 Los Ejemplos 173-188 enumerados en la Tabla 6 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 172.

Tabla 6

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Ejemplo: R11 R1d (M+H)+

172: Bn CN 424

173: fenetilo CN 438

174: -(CH2)2-indol-3-ilo CN 477

175: -(CH2)2-tien-2-ilo CN 444

176: -(CH2)2-piridin-2-ilo CN 439

177: -(CH2)2-piridin-4-ilo CN 439

178: -(CH2)2-(4-Me-tiazol-5-ilo) CN 459

179: -(CH2)2SMe CN 408

180: -(CH2)2OMe CN 392

181: neohexilo CN 418

183: -CH2-ciclopropilo CN 388

184: n-Bu CN 390

185: 4-CF3-Bn CN 492

186: Bn Ph 475

187: -(CH2)3N(Me)2 2-F-Ph 488

188: fenetilo 2-F-Ph 507

189: Me Ph 399

191: Me 2-F-Ph 417

192: Me 4-CF3-Ph 467

194: H Ph 385

197: Me CN 348

198: Et Ph 413

199: fenetilo CONMe2 484

202b: Ph CN 410

477: -CH2-tien-2-ilo CN 430

478: 2-F-6-Cl-Bn CN 477

(continuacio´n)

Ejemplo: R11 R1d (M+H)+

479: -CHMe-furan-2-ilo CN 428

480: 2-Cl-Bn CN 459

481: 2-Cl-4-F-Bn CN 477

482: 2-Br-Bn CN 503

483: -CHMe-Ph CN 438

484: -(CH2)2S(i-Pr) CN 436

485: -(CH2)2SEt CN 422

486: -(CH2)3SMe CN 422

487: 3-Cl-Bn CN 459

488: 4-SMe-Bn CN 470

489: 4-Cl-fenetilo CN 473

490: -(CH2)2O(4-Cl-Ph) CN 489

491: 3,5-diCl-Bn CN 493

492: 4-Br-Bn CN 503

493: -(CH2)2O(CH2)2Cl CN 441

494: 2-F-4-Br-Bn CN 521

495: -(CH2)2-tien-3-ilo CN 444

Ejemplos 189 y 190 Ejemplo 189: 2-(2-terc-butilfenoxi)-N-(1-metil-5-fenil-1H-pirazol-3-il)piridin-3-amina Ejemplo 190: 2-(2-terc-butilfenoxi)-N-(1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-amina

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Ejemplo 189a N- (2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)-3-oxo-3-fenilpropanotioamida

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A una solución de acetofenona (123 l, 1,05 mmoles) en THF (4,4 ml) a -78 ºC se le añadió la solución de LiHMDS

5 (1 M/THF, 1,14 ml, 1,30 mmoles). Después de 30 min, se añadió 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (250 mg, 1,00 mmoles) y se dejó que la mezcla alcanzara 23 ºC. Después de 17 h, se añadieron acetato de etilo (100 ml) y una solución acuosa de cloruro de amonio saturado (100 ml) y las fases se separaron. La fase orgánica separada se lavó con agua (100 ml), salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El material en bruto se purificó por trituración en una mezcla de EtOAc al 10%/hexanos, proporcionando 180

10 mg (51%) del Ejemplo 189a. (M+H)+ = 405.

Ejemplos 189 y 190

Los Ejemplos 189 y 190 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 127 usando el Ejemplo 189a (22,2 mg, 0,06 mmoles) y metilhidrazina (12 l, 0,22 mmoles). Los Ejemplos 189 y 190 se separaron por HPLC preparativa (disolvente A: acetonitrilo al 10%-agua al 90% + TFA al 0,1%; disolvente B: acetonitrilo al 15 90%-agua al 10% + TFA al 0,1%, con el 20% de B hasta el 100% en gradiente de 7 minutos. Columna: YMC Pack C-18 20 x 100 mm. Caudal = 20 ml/min), produciendo 10 mg (35%, sal TFA) del Ejemplo 190 y 9 mg (32%, sal TFA) del Ejemplo 189. Ejemplo 190: (M+H)+ = 399. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,87 (s, 1H), 7,80 (dd, 2H, J = 7,1, 1,2 Hz), 7,50 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,42-7,36 (m, 3H), 7,28 (tt, 1H, J = 7,3), 7,23, (td, 1H, J = 7,3, 1,8 Hz), 7,15-7,11 (m, 2H), 6,96-6,92 (m, 2H), 6,65 (s, 1H), 3,71 (s, 3R), 1,34 (s, 9H). Ejemplo 189: (M+H)+ = 399. RMN 1H

20 (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,49 (dd, 1H, J = 7,8,1,5 Hz), 8,23 (s, 1H), 7,54-7,48 (m, 3H), 7,46-7,40 (m, 3H), 7,21 (td, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,13 (td, 1H, J = 7,9, 1,3 Hz), 6,99 (dd, 1H, J = 8,1, 4,8 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 8,1, 1,2 Hz), 6,19 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,33 (s, 9H).

Los Ejemplos 191-192 y 194 enumerados en la Tabla 6 y los Ejemplos 193 y 195-196 enumerados en la Tabla 7 se prepararon usando la benzofenona substituida disponible en el mercado apropiada siguiendo el procedimiento

25 descrito por los Ejemplos 189 y 190.

Tabla 7

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A una solución de 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 172h) (47 mg, 0,141 mmoles) en THF (1,4 ml) a 0 ºC se le añadió hidruro sódico (60 %, 5,6 mg, 0,141 mmoles). Después de 5 minutos, se añadió yodometano (9 l, 0,141 mmoles), se dejó que la mezcla alcanzara 23 ºC y se agitó durante 20 h. Se

10 añadió NH4Cl saturado y la fase acuosa separada se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 5 mg (10%, sal TFA) del Ejemplo 197. (M+H)+ = 348. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,11 (s, 1H), 7,58 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,39 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 7,24-7,17 (m, 3H), 7,12 (td, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz), 6,95 (dd, 1H, J = 6,4, 4,8 Hz), 6,94 (dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 6,82 (s, 1H), 3,77 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).

15 El Ejemplo 198 enumerado en la Tabla 6 se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo

197.

Ejemplo 199 3-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N,N-dimetil-1-fenetil-1H-pirazol-5-carboxamida

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Ejemplo 199a Ácido 3-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-fenetil-1H-pirazol-5-carboxílico

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A 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-fenetil-1H-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 177) (75,6 mg, 0,17 mmoles) en metanol (7,2 ml) se le añadió una solución de NaOH 1 N (2,76 ml, 2,76 mmoles) y la mezcla se calentó a reflujo durante 5 h. La mezcla se concentró al vacío, se acidificó usando HCl 1 N (hasta un pH = 1) y después se extrajo

10 (tres veces) con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío, proporcionando 14,2 mg (18%) del Ejemplo 199a. (M+H)+ = 457.

Ejemplo 199

Al Ejemplo 199a (5,7 mg, 0,012 mmoles) en 1 ml de N,N-dimetilformamida se le añadieron 1-etil-3-(3dimetilaminopropil)carbodiimida (20 mg, 0,104 mmoles), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (15 mg , 0,104 mmoles), 15 N,N-dimetilamina (2 M en THF, 52 l, 0,104 mmoles) y base de Hunig (36 l, 0,208 mmoles). La mezcla se agitó durante 18 h a 23 ºC y se añadió agua (50 ml). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml), las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico (50 ml), agua (50 ml), salmuera (50 ml), se secaron (Na2SO4 anh.), se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 3 mg (42%, sal TFA) del Ejemplo 199. (M+H)+ = 484. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm

20 8,32 (dd, 1H, J = 8,1, 1,8 Hz), 8,29 (s, 1H), 7,45 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 105 Hz), 7,27-7,17 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 3H), 6,98 (dd, 1H, J = 7,8, 4,8 Hz), 6,87 (dd, 1H, J = 8,1, 1,5 Hz), 6,12 (s, 1H), 4,39 (t, 2H, J = 6,5 Hz), 3,05 (t, 2H, J = 6,8 Hz), 2,86 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).

Ejemplo 202a 2 5-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-fenil-1H-pirazol-3-carbonitrilo Ejemplo 202b 3-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-fenil-1H-pirazol-5-carbonitrilo

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Un matraz resellable secado al horno de 15 ml se tapó con un tapón de caucho, se evacuó y se cargó de nuevo con argón. El matraz se cargó con 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 172h) (20 mg, 0,076 mmoles), ácido fenil borónico (14,5 mg, 0,120 mmoles), Cu(OAc)2 (16,3 mg, 0,089 mmoles), piridina (10 l, 0,120 mmoles) y 4 Å de tamices moleculares (44 mg), se evacuó y se cargó de nuevo con argón. Después, se 10 añadió diclorometano (1,0 ml) y el tapón de goma se reemplazó con un tapón de rosca de Teflon®, el matraz se selló y la mezcla se agitó durante 15 h. La mezcla se filtró a través de Celite® y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa (disolvente A: acetonitrilo al 10%-agua al 90% + TFA al 0,1%; disolvente B: acetonitrilo al 90%-agua al 10% + TFA al 0,1%, con el 20% de B hasta el 100% en gradiente de 7 min. Columna: YMC Pack C18 20 x 100 mm. Caudal = 20 ml/minutos, produciendo 7,3 mg (14%, sal TFA) del Ejemplo 202a y 6,8 mg (14%, sal 15 TFA) del Ejemplo 202b. Ejemplo 202a: (M+H)+ = 410. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,16 (s, 1H), 7,64 (dd, 2H, J = 7,1, 1,5 Hz), 7,51-7,41 (m, 4H), 7,36 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,20, (td, 1H, J = 7,6, 1,5 Hz), 7,13-7,06 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,87 (dd, 1H, J = 7,9, 7,5 Hz), 6,83 (dd, 1H, J = 7,8, 1,3 Hz), 1,24 (s,9H). Ejemplo 202b: (M+H)+

410. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,98 (s, 1H), 8,49 (dd, 1H, J = 7,9, 1,6 Hz),, 7,77 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 7,61 (t, 2H, J = 8,4 Hz), 7,55 (dd, 1H, J = 4,6, 1,3 Hz), 7,49 (t, 1H, J = 7,3 Hz), 7,42 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,23 (td, 1H,

20 J = 7,3, 1,5 Hz), 7,14 (td, 1H, J = 7,3, 1,2 Hz), 7,12 (s, 1H), 7,04 (dd, 1H, J = 7,9, 5,0 Hz), 6,92 (dd, 1H, J = 8,1, 1,3 Hz), 1,31 (s, 9H).

Ejemplo 203

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 203a 4-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)-1-fenilsemicarbazida

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Una mezcla de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-aminopiridina (Intermedio 1) (358 mg, 1,48 mmoles), 1,1-carbonilimidazol

5 (239 mg, 1,48 mmoles) e hidrazida benzoico (200 mg, 1,48 mmoles) en THF (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 72 h. Se añadió cloruro de amonio saturado (15 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico anhidro), se filtraron y se evaporaron, produciendo un residuo oleoso que se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, proporcionando el Ejemplo 203a (75 mg). (M+H)+ = 405.

10 Ejemplo 203

Se añadió hexacloroetano (25 mg, 0,1 mmoles) a una mezcla del Ejemplo 203a (34 mg, 0,08 mmoles), trifenilfosfina (37 mg, 0,14 mmoles) y N,N-diisopropiletilamina (73 l, 0,42 mmoles) en acetonitrilo (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó (sulfato sódico anhidro), se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase

15 inversa. (M+H)+ = 387; sal mono-TFA: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,31 (s, 9 H), 6,91 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H), 7,15-7,23 (m, 3 H), 7,42 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,58 (m, 3 H), 7,81 (dd, J = 4,8, 1,5 Hz, 1 H), 7,91 (m, 2 H), 8,50 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1 H), 10,52 (s, 1H).

Ejemplo 204

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-fenil-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridin-3-amina

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Ejemplo 204a

1-Benzoil-3-[2-(2-terc-butil-fenoxi)-piridin-3-il]-tiourea

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Una mezcla de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-aminopiridina (Intermedio 1) (200 mg, 0,82 mmoles) y isotiocianato de

25 benzoílo (133 l, 0,99 mmoles, 1,2 equiv.) en DCM (10 ml) y se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a ta y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó el Ejemplo 204a en forma de un polvo mullido de color blanco. (M+H)+ = 406,29.

Ejemplo 204

Se añadió hidruro sódico (16 mg, dispersión en aceite al 60%, 0,39 mmoles) a una mezcla del Ejemplo 204a (160

mg, 0,39 mmoles) en THF (2,0 ml) y la mezcla se agitó a ta durante 5 minutos. Se añadió yodometano (27 l, 0,44

mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en

5 etanol. Se añadió clorhidrato de hidroxilamina (27 mg, 0,39 mmoles) y la mezcla se calentó a 75 ºC durante 16 h.

Después, la mezcla se dejó enfriar, se añadió cloruro de amonio saturado (30 ml) y la mezcla se extrajo con acetato

de etilo (3 x 25 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (sulfato sódico anhidro), se filtraron y se

evaporaron, produciendo un residuo oleoso que se purificó por HPLC preparativa inversa. (M+H)+ = 387; sal mono-

TFA: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,31 (s, 9 H), 6,90 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,13-7,22 (m, 3H), 7,40 (dd, J 10 = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,63-7,75 (m, 2H), 7,76 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (m, 2H), 8,24 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 9,58

(s, 1H).

Ejemplo 208

5-((Bencil(metil)amino)metil)-N-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)piridina-2-amina

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15 Ejemplo 208a N-((6-Bromopiridin-3-il)-N-metil(fenil)metanamina

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A una solución de 6-bromonicotinaldehído (930 mg, 5,0 mmoles) y N-(6-bromopiridin-3-il)-N-metil(fenil)metanamina (727 mg, 6,0 mmoles) en THF seco (10 ml) se le añadió NaBH(OAc)3 (1,59 g, 7,5 mmoles) seguido de AcOH (300

20 mg, 5,0 mmoles). La reacción se agitó a 25 ºC durante 16 h y se vertió en una solución acuosa saturada de NaBH(OAc)3. La solución se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, 1:1 de EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 208a (1,16 g, 80%) en forma de un aceite de color pardo ligero.

Ejemplo 208b

25 N-Bencil-6-cloro-N-metilnicotinamida

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reacción se agitó a 23 ºC durante 1 h y se lavó con H2O. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, dando el material en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, 1:1 de EtOAc/hexano) proporcionó el Ejemplo 208b (450 mg, 32%) en forma de un aceite espeso incoloro.

Ejemplo 208

5 A una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Intermedio 1) (100 mg, 0,413 mmoles) y el Ejemplo 208a (145 mg, 0,50 mmoles) en tolueno libre de oxígeno (2 ml) se le añadió catalizador Nolan (25 mg) seguido de tercbutóxido sódico (39 mg, 0,41 mmoles). La reacción se agitó a 85 ºC durante 20 h y se dividió entre H2O y AcOEt. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, dando el material en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, gradiente de CH3CN al 5-10%/CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 208 (88 mg, 47%) en forma

10 de un aceite espeso. (M + H)+ = 452; 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 1,27 (s, 9H), 2,05 (s, 3H), 3,41 (s, 2H), 3,47 (s, 2H), 6,93 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 7,9, 5,0Hz, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,13 (s, 2H), 7,16-7,27 (m, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,33 (s, 2H), 7,37 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,68 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H).

Los Ejemplos 209-211 enumerados en la Tabla 8 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por 15 el Ejemplo 208.

Tabla 8

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Ejemplo: R1 (M+H)+

208: -CH2N(Me)Bn 387

209: -CH2N(Me)(CH2)2Ph 467

210: -CH2-(4-Bn-piperidin-1-ilo) 507

211: CON(Me)(Bn) 466

215: CO2Me 378

Ejemplo 212 20 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-fenil-1,2,4-tiadiazol-3-il)piridina-3-amina

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Una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-yodopiridina (Ejemplo 206a) (145 mg, 0,413 mmoles) y 5-fenil-1,2,4tiadiazol-3-amina (88 mg, 0,50 mmoles) (F. Kurzer, J. Chem. Soc, 1956, 4524) en tolueno libre de oxígeno (2 ml) se trató con tris(dibencilidenacetona)dipaladio (5,2 mg, 0,0056 mmoles), 1,1-bis(difenilfosfino)-ferroceno (5,0 mg, 0,009 25 mmoles) y terc-butóxido sódico (40 mg, 0,42 mmoles). La reacción se calentó a 120 ºC durante 16 h, se enfrió a 23 ºC, se diluyó con AcOEt y se lavó con H2O. La solución orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, dando un material en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 212 (138 mg,

83%). (M+H)+ = 402; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,46 (s, 9H), 6,97 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,9, 5,0 Hz, 1H), 7,20 (dt, J = 7,4, 1,5 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,48-7,61 (m, 4H), 7,82 (dd, J = 6,6, 1,6 Hz, 1H), 7,94-8,0 (m, 2H), 8,18 (s a, 1H), 8,95 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H).

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El Ejemplo 213 se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 212.

Ejemplo 215

6-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)nicotinato de metilo

10 A una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Intermedio 1) (100 mg, 0,413 mmoles) y 6-cloronicotinato de metilo (355 mg, 2,07 mmoles) en THF libre de oxígeno (2 ml) se le añadió catalizador de Nolan (10 mg) seguido de terc-butóxido sódico (39 mg, 0,41 mmoles). La reacción se agitó a reflujo durante 3 h y se dividió entre H2O y AcOEt. La fase orgánica se secó (MgSO4) y se concentró, dando el material en bruto. La purificación por cromatografía

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15 ultrarrápida (gel de sílice, AcOEt al 15%/hexanos el CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 215 (18 mg, 12%). (M+H)+ = 378,1817; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,38 (s, 9H), 3,93 (s, 3H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,16 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,43 (s a, 1H), 7,46 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8, 1H).

20 Ejemplo 216

N-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridina-3-il)pirazin-2-amina

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Una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (342 mg, 1,41 mmoles) en THF seco (5 ml) se enfrió a 0 ºC y se trató sucesivamente con n-BuLi (1,6 M, 0,89 ml, 1,42 mmoles) y cloropirazina (90 mg, 0,79 mmoles). Después de

agitarse a 23 ºC durante 24 h, la reacción se diluyó con AcOEt. La solución orgánica se lavó con H2O, se secó (MgSO4) y se concentró, dando el material en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, CH2Cl2) proporcionó el Ejemplo 216 (40 mg, 16%) en forma de una espuma de color amarillo. (M+H)+ = 320; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,43 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 7,8, 1,3 Hz, 1 H), 7,04 (dd, J = 8,1, 5,0 Hz, 1H), 7,37 (dt, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (s a, 1H), 7,50 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (s a, 1H), 8,24 (s a, 1H), 8,84 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H).

Ejemplo 217

[2-(2-terc-Butil-fenoxi)-piridin-3-il]-(4-fenil-tiazol-2-il)-amina

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10 Ejemplo 217a 1-Benzoil-3-[2-(2-terc-butil-fenoxi)-piridin-3-il]-tiourea

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Una mezcla de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-aminopiridina (200 mg, 0,82 mmoles) e isotiocianato de benzoílo (133 l, 0,99 mmoles, 1,2 equiv.) en DCM (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y 15 se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó el Ejemplo 217a en forma de un polvo mullido de color blanco. (M+H)+ = 406,29.

Ejemplo 217b

[2-(2-terc-Butil-fenoxi)-piridin-3-il]-tiourea

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20 Una mezcla del Ejemplo 217a (100 mg, 0,24 mmoles) y una solución LiOH 2 N (240 l, 0,48 mmoles, 2 equiv.) en una mezcla 1:1 de MeOH y THF (2 ml) se agitó a 50 ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó. El residuo se disolvió en EtOAc (15 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 0-50%/hexano) dio el Ejemplo 217b (62 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 302,25.

25 Ejemplo 217

Una mezcla del Ejemplo 217b (13 mg, 0,043 mmoles), 2-bromoacetofenona (9 mg, 0,045 mmoles) en etanol (1,5 ml) se calentó a 100 ºC durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna de sílice ISCO, gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano), dando el Ejemplo 217 (10,1 mg) en forma de un polvo de color blanco. Fr (EtOAc al 30%/hexano) 0,70; (M+H)+ = 402,35; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,41 (s, 9H), 6,94 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,91, 4,83, 1H), 7,16-7,26 (m, 2H), 7,34 (t, J = 7,25 Hz, 1H), 7,42-7,49 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 7,78 (dd, J = 5,05, 1,54 Hz, 1H), 7,89-7,92 (m, 2H), 8,80 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1H).

Los Ejemplos 218-250 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 217.

Tabla 9

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Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

217: H Ph 402,4

218: H 4-Me-Ph 416,4

219: H 4-OCF3-Ph 486,3

220: H 4-CN-Ph 427,3

221: H 4-OMe-Ph 432,3

222: H 4-CF3-Ph 470,1

223: H Et 354,3

224: Me Ph 416,4

225: Me Me 354,3

226: H t-Bu 382,3

227: CO2Et Me 412,2

228: CO2Et H 398,2

229: H 4-NO2-Ph 447,2

230: H 3-NO2-Ph 447,3

231: H 2-NO2-Ph 447,2

232: H 3-OMe-Ph 432,4

233: H 2-OMe-Ph 432,3

234: H 3-F-Ph 420,4

235: H H 326,4

236: H CO2Et 398,3

237: CO2Me t-Bu 440,3

238: CO2Et CF3 466,2

(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

239: CN Ph 427,3

240: -CH2CO2H Ph 460,3

241: -CH2CO2Et Ph 488,3

242: H -C(Me)2CH2CO2Et 454,3

243: H imagen1 511,3

244: H -CH2CO2(i-Pr) 426,3

245: H CF2CF3 444,3

246: H CF3 394,3

247: H 2-CO2Et-Ph 474,3

248: Ph H 402,4

249: -CH2OMe H 370,3

250: H 411,3

251: -CH2OH H 356,3

252: -CH2OH t-Bu 412,3

253: -CH2OH CF3 424,2

254: CON(Me)(Bn) H 473,3

255: CONMe2 H 397,3

256: -CO-morfolin-4-ilo H 439,2

257: CONHPh H 445,3

258: CONH-neopentilo H 439,3

259: CON(Me)Pr H 425,3

260: CONHPr H 411,3

261: CON(Me)Et H 411,3

262: CONH(t-Bu) H 425,3

263: CON(Me)-fenetilo H 487,3

264: CON(Me)(CH2)3Ph H 501,3

265: CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo) H 474,3

266: CON(Me)Et CF3 479,3

267: CON(Me)Bn CF3 541,2

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

268: CONHPh CF3 513,2

269: CONH2 CF3 437,4

270: -CH2CON(Me)Et Ph 501,3

271: -CH2CONHBn Ph 549,3

272: -CH2N(Me)Bn H 359,3

273: -CH2NH-neopentilo H 425,0

274: -CH2NHBn H 445,3

275: -CH2N(Me)Et H 397,3

276: -CH2N(Me)(t-Bu) H 425,3

277: -CH2N(Me)-ciclohexilo H 451,3

278: -CH2N(Me)-fenetilo H 473,3

279: -CH2N(Me)(CH2)3Ph H 487,3

280: imagen1 H 473,3

281: -CH2N(t-Bu)Bn H 501,3

282: -CH2N(i-Pr)Bn H 487,3

283: -CH2N(Me)-piridin-3-ilo H 460,3

284: -CH2N(Me)Et t-Bu 453,4

285: -CH2NHEt t-Bu 439,3

286: -CH2N(Me)Bn t-Bu 515,3

287: -CH2NHBn t-Bu 501,3

288: -CH2N(Me)-fenetilo t-Bu 529,3

289: -CH2N(t-Bu)Bn t-Bu ND

290: -CH2N(i-Pr)Bn t-Bu ND

291: -CH2N(Me)(CH2)3Ph t-Bu ND

292: -CH2-isoindolin-2-ilo H 457,3

293: -CH2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo) H 471,3

294: H 473,3

295: -CH2N(Me)Ph H 445,3

296: -CH2-isoindolin-2-ilo t-Bu 513,3

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

297: -CH2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-ilo) t-Bu 527,3

298: t-Bu 529,3

299: -CH2N(Me)Ph t-Bu ND

300: -CH2N(Me)Et t-Bu 467,3

301: -CH2-morfolin-4-ilo t-Bu 481,3

302: -CH2N(Me)Et CF3 465,3

303: -CH2N(Me)Bn CF3 527,2

304: -CH2-isoindolin-2-ilo CF3 525,2

305: -CH2NHEt CF3 451,3

306: H CONHPr 411,3

307: H CON(Me)Pr 425,3

308: H CONHBn 459,2

309: H CON(Me)Bn 473,3

310: H CONHPh 445,2

311: H CONH(t-Bu) 425,3

312: H CON(Me)Bn

313: H CONH-neopentilo 439,3

314: H CON(Me)(t-Bu) 439,3

323: 4-CF3-Ph CF3 538,3

324: 3-Me-Ph CF3 484,3

325: 4-Me-Ph CF3 484,3

326: 2-Me-Ph CF3 484,3

327: 3-CN-Ph CF3 495,3

328: piridin-4-ilo CF3 471,3

329: 3-OMe-Ph CF3 500,3

330: 4-OMe-Ph CF3 484,3

331: 4-SO2Me-Ph CF3 548,2

332: 4-CH2OH-Ph CF3 500,3

333: 3-OH-Ph CF3 486,3

334: Br CF2CF3 522,2

335: Ph CF3 370,3

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

336: 4-CN-Ph CF3 495,3

337: 3,5-diF-Ph CF3 506,3

338: 2-CN-Ph CF3 495,3

339: 2,4-diF-Ph CF3 506,3

340: 4-CO2Me-Ph CF3 528,3

341: 3-CO2Me-Ph CF3 528,3

342: 3-OCF3-Ph CF3 554,3

343: Ph CF2CF3 520,3

344: 4-Me-Ph CF2CF3 534,3

345: 3-CF3-Ph CF3 538,3

346: 4-OCF3-Ph CF3 554,2

347: 3-CF3-Ph CF2CF3 588,2

348: 4-OCF3-Ph CF2CF3 604,2

349: 3-Me-Ph CF2CF3 534,3

350: 3-CN-Ph CF2CF3 545,3

351: 4-CN-Ph CF2CF3 545,3

352: 3-OMe-Ph CF2CF3 550,3

353: 4-OMe-Ph CF2CF3 550,3

354: furan-3-il CF3 460,3

355: 4-OBn-Ph CF3 576,3

356: 3-F-4-OMe-Ph CF3 518,3

357: 3,4,5-triOMe-Ph CF3 560,3

358: 1,3-benzodioxol-4-ilo CF3 514,3

359: 3-OBn-Ph CF3 576,3

3,60: 2-OMe-pirimidin-5-ilo CF3 619,3

361: morfolin-4-ilo CF3 406,3

362: piperidin-1-ilo CF3 477,3

363: -N(Me)-CH2-piridin-4-ilo CF3 514,3

364: -N(Me)-CH2-piridin-3-ilo CF3 514,3

365: -N(Me)(1-Me-piperidin-4-ilo) CF3 520,3

366: pirrolidin-1-ilo CF3 463,3

367: 4-Et-piperazin-1-ilo CF3 506,3

368: piperazin-1-ilo CF3 478,3

369: 4-Me-piperazin-1-ilo CF3 492,3

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

370: 4-(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo CF3 546,3

371: 4-Bn-piperazin-1-ilo CF3 568,3

372: 4-i-Pr-piperazin-1-ilo CF3 520,3

373: CF3 518,3

374: 3-(-CH2NMe2)-Ph CF3 527,3

375: 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603,3

376: 3-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589,3

377: 3-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513,3

378: 4-(-CH2NMe2)-Ph CF3 527,3

379: 4-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513,3

380: 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603,3

381: 4-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589,3

382: 2-(-CH2NMe2)-Ph CF3 527,3

383: 2-(-CH2NHMe)-Ph CF3 513,3

384: 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph CF3 603,3

385: 2-(-CH2NHBn)-Ph CF3 589,3

386: 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph CF3 543,3

387: 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph CF3 557,3

388: 2-(-CH2NHBn)-4-OMe-Ph CF3 619,3

389: 2-(-CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph CF3 633,3

390: H -C(Me)2CH2CON(Me)Et 467,4

391: H -C(Me)2CH2CONHBn 515,3

392: H -C(Me)2CH2CON(Me)Bn 529,3

393: H -C(Me)2CH2CO-morfoli-4-ilo 495,3

394: H 2-(-CH2N(Me)Et)-Ph 473,4

395: H 3-CH2OH-Ph 432,4

396: H 4-CH2OH-Ph 432,4

397: -(CH2)2OH Ph 446,3

398: H 2-(-CH2NHEt)-Ph 459,4

399: H 2-(-CH2NHBn)-Ph 521,4

400: H 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph 535,4

401: H 3-(-CH2NMe2)-Ph 459,4

Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

402: H 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph 535,3

403: H 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph 535,3

404: CN CF3 419,3

405: CN H

406: H CN

407: 1H-tetrazol-5-ilo H 394,3

432: 1H-1,2,4-triazol-3-ilo CF3 461,3

433: CN CF3 407,3

434: CN t-Bu 407,3

435: CO2Et Ph 474,3

441: -SO2N(Me)Bn Me 523,3

442: -SO2N(Bn)2 Me 599,3

443: -SO2N(Me)Et Me 461,3

444: -SO2NHBn Me 509,3

445: -SO2-morfolin-4-ilo Me 489,3

446: -SO2NHEt Me 447,3

Ejemplo 251 (2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-5-il)metanol

imagen1

Ejemplo 251a Ácido 2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-5-carboxílico

imagen1

Una mezcla del Ejemplo 228 (1,63 g, 4,1 mmoles), una solución NaOH 1 N (16,4 ml, 16,4 mmoles) en 50 ml de MeOH se calentó a reflujo durante 6 h. El disolvente se eliminó y el residuo se acidificó a un pH = 2~3. El sólido se

recogió por filtración, se lavó con agua y se secó, dando el Ejemplo 251a (1,30 g) en forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 370,2.

Ejemplo 251

A una solución del Ejemplo 251a (200 mg, 0,54 mmoles) en THF (2 ml) a ta se le añadió complejo de borano-THF

5 (1,0 M, 1,1 ml, 1,1 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante una noche. El análisis por CL-EM mostró que no se había completado. Se añadieron 1,1 ml más de una solución de borano-THF y se agitó a temperatura ambiente durante 6 h más. La reacción se interrumpió con agua (5 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución de bicarbonato sódico saturada y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12

10 g de columna ISCO, EtOAc al 0-50%/hexano) dio el Ejemplo 251 (20 mg) en forma de una película incolora. (M+H)+ = 356,3.

Ejemplo 252

(4-terc-Butil-2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-5-il)metanol

imagen1

15 El Ejemplo 252 se preparó a partir del Ejemplo 237 de acuerdo con un procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 251 en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 412,3. Ejemplo 253 (2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)metanol

imagen1

20 El Ejemplo 253 se preparó a partir del Ejemplo 238 de acuerdo con un procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 251 en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 424,2. Ejemplo 254 N-Bencil-2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N-metiltiazol-5-carboxamida

imagen1

25 Una mezcla del compuesto ácido 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-5-carboxílico (Ejemplo 251a, 30 mg, 0,081 mmoles), N-bencilmetilamina (13 l, 0,097 mmoles), EDC (18 mg, 0,097 mmoles) y HOBt (2 mg, 0,016

mmoles) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 254 (15 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 473,25.

Los Ejemplos 255-271 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 254.

Ejemplo 272

N-(5-((Bencil(metil)amino)metil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo 272a 10 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(clorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

A una solución de (2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-tiazol-5-il)metanol (Ejemplo 251, 55 mg, 0,15 mmoles) en DCM (3 ml) se le añadió cloruro de tionilo (45 l, 0,60 mmoles) a 0 ºC. La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 h. La mezcla se evaporó, dando el Ejemplo 272a (65 mg) en forma de un sólido de color blanco.

15 Ejemplo 272

Una mezcla del Ejemplo 272a (30 mg, 0,080 mmoles) y N-bencilmetilamina (13 l, 0,097 mmoles) en THF (2 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 272 (21 mg) en forma de una película incolora). (M+H)+ = 359,31.

Los Ejemplos 273-305 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por 20 el Ejemplo 272.

Los Ejemplos 306-313 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo un procedimiento similar del 2-(2-(2-tercbutilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-4-carboxilato de etilo (Ejemplo 236) descrito por el Ejemplo 254.

Ejemplo 315

5-Bencil-N-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina Ejemplo 315a 3-Bromo-4-oxociclohexanocarboxilato de bencilo

imagen12

imagen1

A una solución de 4-oxo-1-piperidina-carboxilato de bencilo (1,0 g, 4,28 mmoles) en éter dietílico (20 ml) a ta se le

5 añadió gota a gota bromuro. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml), se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se filtró. El filtrado se evaporó, dando el producto en bruto que se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g de columna ISCO, gradiente de EtOAc al 030%/hexano) proporcionó el Ejemplo 315a (800 mg) en forma de un aceite incoloro.

Ejemplo 315b

10 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-6,7-dihidrotiazolo[5,4-c]piridina-5(4H)-carboxilato de bencilo

imagen1

Una mezcla de 1-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)tiourea (Ejemplo 217b) (100 mg, 0,33 mmoles) y el Ejemplo 315a en etanol se calentó a 95 ºC durante 2 h. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna ISCO, gradiente de EtOAc al 0-20%/hexano) proporcionó el Ejemplo 315b (64 mg) en

15 forma una película incolora. (M+H)+ = 515,3.

Ejemplo 315c

N-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)-4,5,6,7-tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridin-2-amina

imagen1

El Ejemplo 315b (550 mg, 1,07 mmoles) se trató con una solución al 30% de HBr a ta durante 30 minutos, dando 20 una solución transparente de color naranja. La mezcla se diluyó con éter dietílico (100 ml). El sólido se recogió por filtración y se lavó con éter, dando el Ejemplo 315c (440 mg). (M+H)+ = 381,3.

Ejemplo 315

Una mezcla del Ejemplo 315c (32 mg, 0,084 mmoles), bromuro de bencilo (12 l, 0,10 mmoles), DIPEA (44 l, 0,25 mmoles) en DCM (2 ml) se agitó a ta durante una noche. La mezcla se evaporó y el residuo se purificó por HPLC 25 preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 315 (10 mg, sal TFA) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 471,3.

Los Ejemplos 316-317 enumerados en la Tabla 10 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 315. Los Ejemplos 318-322 enumerados en la Tabla 10 se prepararon por tratar el Ejemplo 315c con los cloruros de carbonilo o cloruros de sulfonilo correspondiente y DIPEA en DCM.

Tabla 10

imagen1

Ejemplo (M+H)+

imagen1

315 471,3

316 201,0

317 289,2

318 1426,29

imagen13

imagen1

320 1072,18

321 150,08

322 297,62

436 422,3 (continuación)

imagen14

Ejemplo 323 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo 323a N-(5-Bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

A una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina (Ejemplo 246) (1,05 g, 2,67

10 mmoles) en AcOH/THF (1:1, 30 ml) a ta se le añadió en porciones NBS (475 mg, 2,67 mmoles). La mezcla resultante se agitó a ta durante 2 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (200 ml), se lavó con NaOH 1 N, agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (40 g de columna ISCO, gradiente de EtOAc al 0-20% de hexano) proporcionó el Ejemplo 323a (1,08 g). (M+H)+ = 472,3.

15 Ejemplo 323

A una solución del Ejemplo 323a (32 mg, 0,068 mmoles) en tolueno/metanol (2:1, 400 l) se le añadió ácido 4(trifluorometil)fenilborónico (26 mg, 0,14 mmoles), una solución 2 M Na2CO4 (136 l, 0,27 mmoles). La mezcla se burbujeó con nitrógeno, se añadió catalizador Pd(PPh3)4 (7 mg) y se calentó a 85 ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el

20 producto en bruto. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el Ejemplo 323 (19 mg). (M+H)+ = 538,3.

Los Ejemplos 324-360 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo un procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 323.

Ejemplo 361 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-morfolino-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Una mezcla de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)-piridin-3-amina (Ejemplo 323a) (20 mg,

5 0,042 mmoles) y morfolina (200 l) se calentó a 100 ºC durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 361 (12 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 406,29.

Los Ejemplos 362-373 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 361.

10 Ejemplo 374

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(3-((dimetilamino)metil)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo 374a 3-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)benzaldehído

imagen1

15

El Ejemplo 374a se sintetizó a partir de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a) y ácido 3-formilfenilborónico de acuerdo con el procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 107. El Ejemplo 374a se obtuvo en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 498,3.

Ejemplo 374

20 A una solución del Ejemplo 374a (30 mg, 0,060 mmoles) en MeOH (1,0 ml) se le añadieron (2,0 M en THF, 1,0 ml), HOAc (10 l, 0,18 mmoles), ZnCl2 (8 mg, 0,12 mmoles) y NaBH3CN (8 mg, 0,13 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 361 (25 mg) en forma de una película incolora. (M+H)+ 527,3.

Los Ejemplos 375-389 enumerados en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar que se ha 25 descrito por el Ejemplo 374.

Ejemplo 390 3-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-4-il)-N-etil-N,3-dimetilbutanamida

imagen1

Ejemplo 390a Ácido 3-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-4-il)-3-metilbutanoico

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Una mezcla del Ejemplo 242 (420 mg, 0,92 mmoles) y una solución NaOH 1 N (5 ml) en THF/MeOH (1:3) se agitó a 70 ºC durante 4 h. La reacción se enfrió a ta, se acidificó a pH = 2~3 y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas se combinaron y se evaporaron, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida

10 (12 g de columna ISCO, EtOAc al 0-100%/hexano) dio el producto del título (170 mg). (M+H)+ = 426,4.

Ejemplo 390

Una mezcla del Ejemplo 390a (25 mg, 0,059 mmoles), N-etil metilamina (50 l, 0,59 mmoles), EDC (17 mg, 0,088 mmoles) y HOBt (2 mg) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se evaporó y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 390 (5 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+

15 = 467,4.

Los Ejemplos 391-393 enumerados en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 390.

Ejemplo 394

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(4-(2-((etil(metil)amino)metil)fenil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Ejemplo 394a (2-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-4-il)fenil)metanol

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A una solución de 2-(2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-4-il)benzoato de etilo (Ejemplo 247, 210 mg, 0,44 mmoles) en THF (3,0 ml) a ta se le añadió Super-hidruro (1,0 M/THF, 2,2 ml, 2,2 mmoles). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se interrumpió con la adición de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases

5 orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna ISCO, EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó el Ejemplo 394a (137 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 432,3.

Ejemplo 394b

N-(4-(2-(Bromometil)fenil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

10 A una solución del Ejemplo 394a (124 mg, 0,29 mmoles) en DCM (3 ml) se le añadió una solución de PBr3 (1,0 M/DCM). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción se vertió sobre hielo/agua (10 ml) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución NaHCO3 saturada, salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron, dando el Ejemplo 394b (129 mg) en forma de

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15 una espuma de color blanco. (M+H)+ = 495,2.

Ejemplo 394

Una mezcla del Ejemplo 394b (20 mg, 0,04 mmoles), N-etil metilamina (20 l) en THF se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se evaporó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 394 (8 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 473, 4.

20 Los Ejemplos 395-403 enumerados en la Tabla 9 se prepararon conformidad al procedimiento similar descrito para el Ejemplo 394.

Ejemplo 404

2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carbonitrilo

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25 A una solución de 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)-piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)-tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 269, 89 mg, 0,20 mmoles) en THF (1 ml) a 0 ºC se le añadió piridina (99 l, 1,2 mmoles) seguido de la adición de TFAA (113 l, 0,8 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla se diluyó con EtOAc (20 ml), se

lavó con HCl 1 N (10 ml) y salmuera (10 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna ISCO, EtOAc al 0-30/hexano) proporcionó el Ejemplo 404 (137 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 419,3.

Los Ejemplos 405-406 enumerados en la Tabla 9 se prepararon de acuerdo con el procedimiento similar descrito para el Ejemplo 404.

Ejemplo 407

N-(5-(1H-Tetrazol-5-il)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Una mezcla de 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 404, 40 mg,

10 0,114 mmoles), cloruro de amonio (6,4 mg, 0,12 mmoles), azida sódica (8 mg, 0,12 mmoles) en DMF (200 l) se calentó a 90-95 ºC durante una noche. La mezcla se apagó con hielo-agua, se acidificó a un pH = 2 usando una solución HCl 1 N y se extrajo con DCM (3 x 15 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna ISCO, EtOAc al 0-10%/hexano) proporcionó el Ejemplo 407 (25 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ =

15 394,3.

Ejemplo 408

4-terc-Butil-N-(2-(2-terc-butilfenoxi)fenil)tiazol-2-amina

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Ejemplo 408a 20 1-(2-(2-terc-Butilfenoxi)fenil)tiourea

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El Ejemplo 408a se preparó a partir del compuesto del Intermedio 4 siguiendo un procedimiento similar descrito por [2-(2-terc-butil-fenoxi)-piridin-3-il]-tiourea (Ejemplo 217b).

Ejemplo 408 El Ejemplo 408 se preparó a partir del Ejemplo 408a siguiendo un procedimiento similar descrito para el Ejemplo

217. Los Ejemplos 409-419 enumerados en la Tabla 11 se prepararon siguiendo un procedimiento similar descrito para

el Ejemplo 408. Tabla 11

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Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

408: H t-Bu

409: H Ph 401,3

410: H Et 353,3

411: Me Ph 415,3

412: H H 325,3

413: CO2Et Me 411,3

414: CO2H H 369,3

415: CO2Et H 397,2

416: H Me 339,8

417: H CO2Et 397,3

418: CONHMe H 382,3

419: CONMe2 H 396,3

Ejemplo 420 10 2-(2-terc-Butil-fenoxi)-piridin-3-il]-(5-fenil-oxazol-2-il)-amina

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Ejemplo 420a 2-Azido-1-fenil-etanona

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Se añadió azida sódico (68 mg, 1,05 mmoles) a una solución de 2-bromoacetofenona (200 mg, 1,0 mmoles) en una

5 mezcla 3:1 de acetona y agua (12 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó, el residuo se diluyó con EtOAc (20 ml) y se lavó con salmuera. La fase orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-20%/hexano) proporcionó el Ejemplo 420a (118 mg) como un aceite incoloro. Fr (EtOAc al 20%/hexano) 0,42, (M+H)+ = 162,10.

10 Ejemplo 420

Una mezcla del Ejemplo 420a (108 mg, 0,67 mmoles), 2-(2-terc-butil-fenoxi)-3-isotiocianato-piridina (Ejemplo 1c, 160 mg, 0,56 mmoles) y un enlace de resina de trifenil fosfina (1,6 mmoles/g resina, 525 mg, 0,84 mmoles) en dioxano (5 ml) se calentó a 90 ºC durante 4 h. La mezcla se filtró y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna de sílice ISCO, gradiente de EtOAc al 10-30%/hexano), dando el

15 Ejemplo 420 (139 mg) en forma de un sólido de color naranja. (M+H)+ = 386,33; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,48 (s, 9H), 7,00 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,91, 4,83 Hz, 1H), 7,21-7,35 (m, 4 H), 7,45 (t, J = 7,69 Hz, 2 H), 7,61 (dd, J = 8,57, 1,10 Hz, 2H), 7,70 (s, 1H), 7,84 (dd, J = 4,83, 1,76 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1H), 8,70 (dd, J = 8,13, 1,54 Hz, 1H).

Los Ejemplos 421-422 enumerados en la Tabla 12 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar que se 20 ha descrito para el Ejemplo 420.

Tabla 12

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Ejemplo: R1a R1b (M+H)+

420: Ph H 386,3

421: 4-Me-Ph H 400,3

422: 4-OCF3-Ph H 470,3

437: CO2Et CF3 450,3

439: CO2Et Me 396,3

440: CO2Et H 382,3

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Ejemplo 423a 1-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)-3-(2-metilbenzoil)tiourea

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Una mezcla de 2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-aminopiridina (Intermedio 1) (50 mg, 0,20 mmoles) y isotiocianato de 2metilbenzoílo (36 l, 0,24 mmoles, 1,2 equiv.) en DCM (10 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó para dar el producto en bruto. La purificación por cromatografía ultrarrápida

10 (sílice, 0-20% EtOAc/gradiente de hexano) proporcionó el Ejemplo 423a (91 mg) como cristales blancos. (M+H)+ = 420,25.

Ejemplo 423

Una mezcla del Ejemplo 423a (50 mg, 0,12 mmoles), hidrazina monohidrato (29 l, 0,6 mmoles, 5,0 equiv.) en 2:1 de MeOH:THF (3 ml) se calentó a 60 ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se purificó por HPLC

15 preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo 423 (139 mg) en forma de un polvo de color amarillo claro. (M+H)+ = 400,36; RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,32 (s, 9H), 2,46 (s, 3H), 6,86-6,89 (m, 1H), 7,00 (dd, J = 7,69, 5,05 Hz, 1H), 7,08-7,15 (m, 2H), 7,23-7,30 (m, 2H), 7,37-7,41 (m, 2H), 7,48 (d, J = 7,48 Hz, 1H), 7,76-7,78 (m, 1H), 8,32 (dd, J = 7,91, 1,76 Hz, 1H), 11,11 (s, ancho, 2H).

Los Ejemplos 424-427 enumerados en la Tabla 13 se prepararon de acuerdo con un procedimiento similar que se 20 ha descrito por el Ejemplo 423.

Tabla 13

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Ejemplo: R1c (M+H)+

423: 2-Me-Ph 400,4

424: Ph

425: 3-Me-Ph

426: 4-Me-Ph

427: 2-Cl-Ph

Ejemplo 432

N-(5-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

5

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Una solución de 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 269, 33 mg, 0,075 mmoles) en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en HOAc (1 ml) seguido de la adición de monohidrato de hidrazina (7 l). La mezcla se calentó a 70 ºC durante 1 h. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se

10 lava con una solución de bicarbonato sódico saturada (2 x 5 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el Ejemplo 432a (16 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 461,3.

Ejemplo 433

15

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Ejemplo 433a

2-(2-terc-Butilfenoxi)-3-yodopiridina

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A una solución de 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-aminopiridina (3,30 g, 13,6 mmoles) en HCl conc.:agua (3:4, 70 ml) a 0 ºC

se le añadió NaNO2 (1,04 g, 15,0 mmoles). Se observó inmediatamente el desprendimiento de gas. La reacción se

agitó a 0 ºC durante ~25 minutos y después la reacción se vertió lentamente en una solución a ta de KI (6,8, 40,8

mmoles) en agua (150 ml), produciendo un líquido de color oscuro que contiene una cantidad de un negro. Después

de calentar la reacción a 60 ºC durante 2 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con acetato de

5 etilo (2 x 200 ml). Después, los extractos de acetato de etilo combinados se lavaron con Na2SO3 acuoso saturado (2

x 300 ml) y Na2CO3 acuoso saturado (1 x 300 ml). Después, los extractos de acetato de etilo se secaron sobre

MgSO4, se filtraron y se concentraron. La purificación del residuo por cromatografía ultrarrápida - (110 g de columna

de gel de sílice ISCO, en gradiente EtOAc del 0 al 5% de etapa de hexano) - dio el Ejemplo 433a (3,35 g) en forma

de un sólido de color amarillo pálido. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,39 (s, 9H) ; 6,74 (dd, J = 7,47, 4,83 Hz, 1H) 10 ; 6,93 (dd, J = 7,91, 1,32 Hz, 1H); 7,12-7,25 (m, 2H); 7,45 (dd, J- = 7,91, 1,76 Hz, 1 H); 8,10 (dd, J = 4,83, 1,76 Hz,

1H); 8,15 (dd, J = 7,69, 1,54 Hz, 1H).

Ejemplo 433b

Ácido 2-(2-terc-Butilfenoxi)-piridin-3-borónico

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15 A una solución del Ejemplo 433a (3,35 g, 9,49 mmoles) en THF (60 ml) en una atmósfera de nitrógeno a -78 ºC se le añadió nBuLi 2,0 M en pentano (14,2 ml, 28,47 mmoles, 3 equiv.) durante ~3 minutos. La reacción se agitó a -78 ºC durante 10 minutos y después se añadió B(OiPr)3 (6,54 ml, 28,47 mmoles, 3 equiv.) en una sola alícuota. La reacción se agitó a -78 ºC durante 40 minutos y después la reacción se vertió en agua (~60 ml) seguido de la adición de LiOH (~3,5 g). La reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se dividió

20 entre agua (~200 ml más) y EtOAc (~200 ml). Las fases se separaron y la acuosa se lavó una vez más con EtOAc. La fase acuosa se vertió en un matraz erlenmeyer grande y se añadió EtOAc (~200 ml). Con agitación vigorosa se añadió gota a gota HCl conc. hasta un pH ~2. Las fases se separan en un embudo sep. y la fase acuosa se extrajo una vez más con EtOAc (~200 ml). Se combinan estos dos últimos extractos de EtOAc, se secaron sobre sulfato sódico, se filtran y concentran. Se destilan azeotrópicamente dos veces con tolueno, dando el Ejemplo 433b (2,38

25 g) en forma de un sólido de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)  ppm 1,31 (s, 9H) ; 4,1 (s a, 1H); 5,61 (s a, 1H); 6,91 (d, J = 7,47 Hz, 1H); 7,05 (dd, J = 6,37, 3,74 Hz, 1 H) ; 7,15-7,3 (m, 2H) ; 7,48 (dd, J = 7,47, 1,32 Hz, 1H); 8,23 (s a, 1H); 8,27 (dd, J = 7,03 Hz, 1H).

Ejemplo 433

A una solución del Ejemplo 433b (48 mg, 0,177 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) en un vial de escintilación al aire

30 a ta se le añadió 2-amino-4-(trifluorometil)tiazol-5-carbonitrilo (52 mg, 0,27 mmoles), 4 Å de tamices moleculares en polvo (~100 mg), Et3N (50 l), piridina (50 l) y finalmente Cu(OAc)2 (35 mg, 0,19 mmoles). El recipiente de reacción se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (2,5 ml), se cargó a una columna sobre gel de sílice y se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 010% en hexano, gradiente de etapa), proporcionando el Ejemplo 433 (30 mg) en forma de un sólido de color

35 castaño. (M+H)+ = 407,3.

Los Ejemplos 434-440 enumerados en la Tabla 15 se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Ejemplo 433 usando las aminas mostradas en la tabla.

Tabla 15

Ejemplo Amina Estructura (M+H)+

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(continuación)

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436 422,3

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Ejemplo 441 Bencil-metil-amida del ácido 2-[2-(2-terc-butilfenoxi)-piridin-3-ilamino]-4-metil-tiazol-5-sulfónico

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Ejemplo 441a N-[5-(Bencil-metil-sulfamoil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida

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A una solución de cloruro de 2-acetamido-4-metiltiazol-5-sulfonilo (440 mg, 1,73 mmoles) en dicloroetano (5 ml) a ta se le añadió N-metilbencilamina (418 mg, 3,46 mmoles) y iPr2Net (400 l). La reacción se ajusta a ta durante 48 horas. Después de que el disolvente se redujera al vacío, el residuo se diluyó con EtOAc (~30 ml) y se lavó dos

10 veces con HCl 1 N y una vez con NaHCO3 acuoso saturado. El extracto EtOAc se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Después, el residuo se diluyó con diclorometano y se añadió hexano para iniciar la cristalización. El sólido se recogió por filtración, dando el Ejemplo 441a (432 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 340,3.

Ejemplo 441b

15 Bencil-metil-amida del ácido 2-amino-4-metil-tiazol-5-sulfónico

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El Ejemplo 441a (432 mg, 1,27 mmoles) se diluyó con una solución de HCl con.:agua:EtOH (15:20:15 en volumen, 5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 65 ºC durante 18 horas. La reacción se dividió entre EtOAc (25 ml) y 1:1 de NaHCO3 saturado:NaOH 1 N (25 ml). La fase acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos

20 combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando el Ejemplo 441b (335 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 298,3.

Ejemplo 441

A una solución del Ejemplo 433b (25 mg, 0,092 mmoles) en diclorometano (2,5 ml) en un vial de escintilación al aire a ta se le añadió el producto del Ejemplo 441b (30 mg, 0,101 mmoles), 4 Å de tamices moleculares en polvo (~100

25 mg), Et3N (30 l), piridina (30 l) y finalmente Cu(OAc)2 (20 mg, 0,11 mmoles). El recipiente de reacción se tapó y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con hexano (2,5 ml) y se filtró a través de un lecho corto de gel de sílice eluyendo con EtOAc al 50% en diclorometano. Después de retirar el disolvente al vacío, la purificación por TLC preparativa (gel de sílice, 20 x 20 cm2 x 1000 m de espesor, EtOAc al 20% en hexano) dio el Ejemplo 441 en forma un sólido. (M+H)+ = 523,3.

30 Los Ejemplos 442-446 enumerados en la Tabla 9 se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Ejemplo 441.

Ejemplo 450 6-Bromo-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Ejemplo 450a 6-Bromo-2-(2-isopropilfenoxi)piridin-3-amina

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Se añadió una solución de N-bromosuccinimida (2,32 g, 13,0 mmoles) en DMF (20 ml) a una solución (-20 ºC) fría del Intermedio 2 (2,76 g, 11,4 mmoles) en DMF (25 ml). La reacción rápidamente se vuelve de color rojo oscuro. Después de 5 min el análisis por HPLC mostró que la reacción se había completado. La reacción se interrumpió con

10 una solución recién preparada de tiosulfato sódico (40 ml, acuoso al 10%). Un precipitado se forma. La mezcla se entibió a ta y se diluyó con agua (60 ml). El sólido se filtró, se lavó con agua y se secó durante una noche a presión reducida, dando el Ejemplo 450a (3,82 g, rendimiento del 96%) en forma de un sólido de color pardo. [M+H]+ = 321,14. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)  ppm 1,40 (s, 9 H), 3,91 (s, 2 H), 6,93 (m, 2 H), 7,00 (d, J = 8,07 Hz, 1 H), 7,12 (t, J = 7,73 Hz, 1 H), 7,20 (t, J = 7,73 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,07 Hz, 1 H).

15 Ejemplo 450b

1-(6-Bromo-2-(2-isopropilfenoxi)piridin-3-il)tiourea

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A una solución del Ejemplo 450a (1,7 g, 5,54 mmoles) en THF (35 ml) a temperatura ambiente se le añadió isotiocianato de benzoílo (0,83 ml, 6,09 mmoles). Después de calentar esta mezcla de reacción a 40 ºC durante 2 20 horas, se añadió metanol (10 ml) y KOH 1,0 M (10 ml) y la reacción se agitó a 40 ºC durante 3 horas adicionales. La reacción se recogió en EtOAc (200 ml) y se lavó una vez con 50:50 de NaCl ac. sat.: NaHCO3 ac. sat. (200 ml) y una vez con agua (200 ml). La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El residuo se recogió en Et2O (~25 ml) y, mientras se sónicaba, se añadió lentamente hexano (~50 ml), proporcionando un precipitado. El sólido se recogió, se aclaró con Et2O al 25% en hexano (~10 ml) y se secó al vacío, dando el Ejemplo 450b (1,89

25 g). (M+H)+ = 366,2, 368,2 (patrón isotópico de Br).

Ejemplo 450

A una solución del Ejemplo 450b (1,2 g, 3,28 mmoles) en etanol (20 ml) en un recipiente de presión se le añadieron 2,6-lutidina (1,0 ml) y 3-bromo-1,1,1-trifluoropropan-2-ona (0,63 g, 3,28 mmoles). El recipiente se cerró herméticamente y la reacción se calentó a 90 ºC durante ~18 horas. Después de la refrigeración a temperatura 30 ambiente, el disolvente se eliminó. El residuo se recogió en Et2O y los sólidos se remueven. Después de reducir de

nuevo el disolvente, la purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice, EtOAc al 10% en hexanos) proporcionó el Ejemplo 450 (1,48 g). (M+H)+ = 458,2, 460,2 (patrón isotópico de Br). Ejemplo 451 2-(2-Isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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5 A una solución del Ejemplo 450 (20 mg, 0,044 mmoles) en metanol (5 ml) se le añadió Pd al 10%/C (tipo H2O al 50%, 5 mg). El matraz se equipó con un globo de hidrógeno, se burbujeó H2 a través de la solución durante 5 minutos y después la reacción se agitó en una atmósfera de H2 durante 3 horas. La reacción se filtró a través de Celite® y se eluyó con metanol. La purificación por HPLC preparativa (Procedimiento A) proporcionó el Ejemplo 451

10 (13 mg) en forma de un sólido de color blanco opaco. (M+H)+ = 380,3.

Ejemplo 452

6-Ciano-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

A una solución del Ejemplo 450 (200 mg, 0,437 mmoles) en DMF desgasificado en nitrógeno seco (4 ml) a ta se le

15 añadió Zn(CN)2 (102 mg, 0,874 mmoles) y polvo de Zn (8,5 mg, 0,131 mmoles). Después la reacción se desgasificó durante 5 minutos mas, se añadió Pd(tBu3P)2 (20 mg, 0,039 mmoles) y la reacción se calentó a 60 ºC durante una noche (~18 horas). La reacción se enfrió a ta, se diluyó con EtOAc y se lavó dos veces con NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se secó sobre MgSO4, se filtró y concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida (cartucho de gel de sílice ISCO 40 g, gradiente de una sola etapa EtOAc del 0 al 10% en hexano) proporcionó el

20 Ejemplo 452 (178 mg). (M+H)+ = 405,3.

Ejemplo 453

6-Dimetilamino-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

A una solución del Ejemplo 450 (34 mg, 0,074 mmoles) en tolueno desgasificado en nitrógeno seco (1,0 ml) a ta se

25 le añadió Me2NH (2,0 M en THF, 170 l, 0,34 mmoles), KOtBu (1,0 M en THF, 200 l, 0,2 mmoles) y Pd(tBu3P)2 (5 mg, 0,0098 mmoles). La reacción se cerró herméticamente y se calentó a 70 ºC durante 3 horas. La reacción se diluyó con hexano (0,25 ml), se cargó en una placa por TLC prep. (20 x 20 cm2 x 2000 m) y se eluyó la placa con EtOAc al 15% en hexanos. Después de la identificación por UV y HPLC, el material deseado se removió de la placa y se eluye a partir del gel de sílice con 3:1 diclorometano: EtOAc. La repurificación por HPLC preparativa (columna YMC-PAC-ODS (20 mm x 100 mm) a 20 ml/min, gradiente de 10 min del 20% al 100% de B en el que el disolvente A es MeOH al 10%/Agua + TFA al 0,1% y el disolvente B es MeOH al 90%/Agua + TFA al 0,1%) proporcionó el Ejemplo 453 (5,5 mg). (M+H)+ = 423,3.

Ejemplo 154

6-(4-Metoxibencil)amino-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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El Ejemplo 454 se preparó usando el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 453 excepto que se usa 4metoxibencilamina en lugar de dimetilamina. (M+H)+ = 515,3.

Ejemplo 455 10 6-Amino-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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El Ejemplo 453 (0,085 mmoles, semi-en bruto) se recogió en TFA al 50% en diclorometano y se dejó en reposo durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y la purificación por HPLC preparativa (Columna YMC-PACODS (20 mm x 100 mm) a 20 ml/min, gradiente de 10 min del 20% al 100% de B en el que el disolvente A es MeOH

15 al 10%/Agua + TFA al 0,1% y disolvente B es MeOH al 90%/Agua + TFA al 0,1%) proporcionó el Ejemplo 455 (7 mg). (M+H)+ = 395,3.

Ejemplo 456

5-Bromo-2-(2-isopropilfenoxi)-N- (4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo 456a 5-Bromo-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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A una solución de 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (4,9 g, 20,7 mmoles) y 2-isopropilfenol (2,87 g, 21,1 mmoles) en

5 NMP (45 ml) en un recipiente a presión de 500 ml a ta se le añadió K2CO3 (5,7 g). La reacción se equipó con una barra de agitación, se cerró herméticamente y se calentó a 115 ºC durante 48 horas. La reacción se extrajo con Et2O (350 ml), lavándola con agua (3 x). Después, las fases acuosas se extrajeron de nuevo con Et2O. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. Después, el material en bruto se filtró instantáneamente a través de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10% en hexanos. El disolvente se eliminó al

10 vacío. El residuo se recogió en MeOH (150 ml) al que se le añadió polvo de Zn (6 g) seguido de la adición lenta de NH4Cl (6 g). Después de agitar a ta durante 20 minutos, la reacción se filtró a través de Celite® y el lecho corto se lavó con MeOH. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se recogió en diclorometano. El material sólido formado se retiró por filtración y se descartó. Se añadió hexano al eluyente de diclorometano para iniciar la precipitación. El sólido formado aquí se recogió por filtración, proporcionando el Ejemplo 456a (385 mg). (M+H)+ =

15 307,3, 309,3 (patrón isotópico de Br).

Ejemplo 456b

1- (5-Bromo-2- (2-isopropilfenoxi)piridin-3-il)tiourea

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Se preparó a partir del Ejemplo 456a (385 mg, 1,25 mmoles) como se ha descrito previamente por el Ejemplo 20 451b, proporcionando el Ejemplo 456b (405 mg). (M+H)+ = 366,2, 368,2 (patrón isotópico de Br).

Ejemplo 456 El Ejemplo 456 (380 mg) se preparó a partir del Ejemplo 456b (405 mg, 1,25 mmoles) como se ha descrito previamente por el Ejemplo 451. (M+H)+ = 458,2, 460,2 (patrón isotópico de Br).

Ejemplo 457 25 5-Ciano-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Se preparó a partir del Ejemplo 456 (103 mg, 0,225 mmoles) como se ha descrito previamente por 452, proporcionando el Ejemplo 457 (83 mg). (M+H)+ = 405,3.

Ejemplo 458 5-Dimetilamino-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Se preparó a partir del Ejemplo 456 (25 mg, 0,055 mmoles) como se ha descrito previamente por el Ejemplo 453, proporcionando el Ejemplo 458 (14 mg). (M+H)+ = 423,3. Ejemplo 459 5-(4-Metoxibencil)metilamino-2-(2-isopropilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Se preparó a partir del Ejemplo 456 (25 mg, 0,055 mmoles) como se ha descrito previamente por 453 excepto 10 usando (4-metoxibencil)metilamina en lugar de dimetilamina para proporcionar el Ejemplo 459 (16 mg). (M+H)+ = 529,3.

Los Ejemplos 465-466 enumerados en la Tabla 17 se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Ejemplo 450 usando los Intermedios 5-7 y la -halocetona apropiada.

Tabla 17

Ejemplo: -halocetona Estructura (M+H)+

465: imagen1 396

466: imagen1 494

(continuación)

Ejemplo: -halocetona Estructura (M+H)+

467: imagen1 480

468: imagen1 410

469: imagen1 398

Ejemplo 470 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(3-(feniltiometil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-3-amina

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El Ejemplo 470 se preparó a partir del 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Ejemplo 56, (M+H)+ = 449. Ejemplo 471 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(3-(fenilsulfinilmetil)-1,2,4-tiadiazol-5-il)piridin-3-amina

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0,56 mmoles), ácido peracético (32% p/v, 132 l, 0,56 mmoles en DCM (3 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó en acetato de etilo y se lavó con bicarbonato sódico saturado. La fase orgánica se separó, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 471. (M+H)+ = 465; RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,29 (s, 9 H), 4,33 (d, J = 13,13 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 13,13 Hz, 1 H), 6,91 (td, J = 7,84, 1,51 Hz, 1 H), 7,08 (dd, J = 7,84, 4,80, 1H), 7,16 (dt, J = 7,58, 1,52, 1H), 7,22 (td, J = 7,32, 1,76, 1H), 7,41 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,5-7,7 (m, 5H), 7,75 (dd, J = 4,80, 1,51 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 7,83, 1,51 Hz, 1H), 10,84 (s, 1 H).

Ejemplo 472

4-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il)tiosemicarbazida

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10

Una mezcla del hidruro sódico (140 mg, 3,51 mmoles) y cianamida (148 mg, 3,51 mmoles) en EtOH (10 ml) se agitó a ta durante 15 minutos. Se añadió 2-(2-terc-butilfenoxi)-3-isotiocianatopiridina (Ejemplo 1a) (1 g, 3,51 mmoles) y la mezcla se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se disolvió en EtOAc (10 ml), se añadió bromuro (562 mg, 3,51 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla de reacción se lavó con agua, se

15 secó (MgSO4 anh.), se filtró y se evaporó. El material en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/Hexanos) y por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 472 (5 mg, sal TFA) en forma de un polvo de color blanco. (M+H)+ = 405. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9 H), 6,93 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H), 7,1-7,3 (m, 3 H), 7,43 (dd, J = 7,83, 1,77 Hz, 1 H), 7,83 (dd, J = 4,80, 1,51 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 7,84, 1,51 Hz, 1 H), 11,13 (s, 1 H).

20 Ejemplo 473

N-(5-((Bencil(metil)amino)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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Ejemplo 473a 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(clorometil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)piridin-3-amina

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El Ejemplo 473a se sintetizó siguiendo el procedimiento por el Ejemplo 1 usando 4-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3il)tiosemicarbazida (Ejemplo 1b) con cloruro de cloroacetilo.

Ejemplo 473

5 Una mezcla del Ejemplo 473a (25 mg, 0,07 mmoles), N-bencilmetilamina (45 l, 0,35 mmoles) en DMF (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El material en bruto se purificó por HPLC preparativa, dando el Ejemplo 473 (11 mg, sal 2 TFA) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 460. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6)  ppm 1,30 (s, 9 H), 2,07 (s, 3H), 6,93 (d, J = 9,09 Hz, 1H), 7,1-7,3 (m, 3H), 7,4-7,5 (m, 4H), 7,73 (d, J = 4,29 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,08 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,33 Hz, 1 H) 8,83 (d, J = 7,08 Hz, 1H).

10 Ejemplo 474

N-(5-((4-Bencilpiperazin-1-il)metil)-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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El Ejemplo 474 se preparó siguiendo los procedimientos que se han descrito por el Ejemplo 473. (M+H)+ 515. Los Ejemplos 475-476 enumerados en la Tabla 18 se prepararon siguiendo los procedimientos que se han descrito 15 por el Ejemplo 1 usando los Intermedios 8-9. Tabla 18

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Los Ejemplos 477-495 enumerados en la Tabla 6 se prepararon siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 172. Ejemplo 496 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-carboxilato de etilo

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Ejemplo 496a Ácido 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-carboxílico

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A una solución del 3-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-carbonitrilo (Ejemplo

10 184) (64,9 mg, 0,17 mmoles) en agua (1 ml) se le añadió la solución acuosa de hidróxido sódico (2 M en agua, 418 l, 0,84 mmoles) y la mezcla se calentó a 200 ºC durante 10 minutos en el microondas. Después de la refrigeración a 23 ºC, se añadió lentamente HCl 1 N hasta un pH = 2 y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 45 mg (sal TFA al 65%) del Ejemplo 496a. (M+H)+ =

15 407.

Ejemplo 496

A una solución del ácido 3-(2-(2-terc-butilfenoxi) piridin-3-ilamino)-1-(ciclopropilmetil)-1H-pirazol-5-carboxílico (Ejemplo 20a) (38 mg, 0,073 mmoles) en DCM (730 l) se le añadió 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (34 mg, 0,156 mmoles), 1-hidroxibenzotriazol hidrato (24 mg, 0,156 mmoles) y etanol (10 l, 0,156 mmoles). La mezcla 20 se agitó durante 3 días a 23 ºC y después se concentró al vacío. Se añadió HCl 1 N (25 ml) y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml), salmuera (50 ml) y se secaron (Na2SO4 anh.), filtran y concentran al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa, produciendo 26 mg (81%, sal TFA) del Ejemplo 496. (M+H)+ = 435. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6)  ppm 8,44 (s, 1H), 8,42 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,46 (dd, 1H, J = 4,8, 1,5 Hz), 7,40 (dd, 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,21 (td, 1H, J = 7,8, 1,7 Hz), 7,13 (td,

25 1H, J = 7,8, 1,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 7,9, 4,8 Hz), 6,89 (dd, 1H, J = 7,8, 1,2 Hz), 6,63 (s, 1H), 4,31-4,26 (m, 4H), 1,31 (s, 9H), 1,31-1,26 (m, 1H), 1,29 (t, 3H, J = 7,1 Hz), 0,49-0,46 (m, 2H), 0,40-0,36 (m, 2H).

Ejemplo 497

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(3-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3

amina

imagen1

Una suspensión de resina PPh3 (resina 3,0 mmoles/g, 167 mg, 0,5 mmoles) en THF se agitó a ta durante 15 minutos y se añadieron 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol (38 l, 0,24 mmoles) y DBAD (35 mg, 0,15 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se añadió 3-(2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)5 4-(trifluorometil)-1H-imidazol-5-il)fenol (Ejemplo 117, 50 mg, 0,10 mmoles). La mezcla se agitó a ta durante 2 horas. Se añadieron 38 l de 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol y 35 mg de DBAD y después se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. El análisis por CL-EM mostró la formación del producto deseado y dos subproductos. La reacción se filtró y el filtrado se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el Ejemplo 497 en forma de una película incolora (13,5 mg). (M+H)+

10 = 599,2.

Ejemplo 498

N-(5-(4-(Benciloxi)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

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A una solución del compuesto 107a (340 mg, 0,72 mmoles) en tolueno/metanol (2:1, 4 ml) se le añadieron ácido 4

15 benciloxi fenil borónico (328 mg, 1,44 mmoles), solución Na2CO3 2 M (1,44 ml, 2,88 mmoles). La mezcla se burbujeó con nitrógeno, se añadió catalizador de Pd(PPh3)4 (83 mg, 0,072 mmoles) y se calentó a 85 ºC durante una noche. La mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (40 g de sílice, EtOAc al 0-20%/hexano) proporcionó el Ejemplo 498 (245 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ =

20 576,3.

Ejemplo 499

4-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)fenol

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A una solución del Ejemplo 498 (164 mg, 0,2 8 mmoles) en MeOH/EtOAc (1:1, 10 ml) se le añadieron algunas gotas

25 de Ni Raney en agua. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno a ta durante una noche. La reacción se filtró a través de una capa de Celite®. El filtrado se concentró, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (sílice, EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó el Ejemplo 499 (105 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 486,0.

Ejemplo 500 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(4-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3amina

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El Ejemplo 500 se preparó de acuerdo con un procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 217 a partir del Ejemplo 499 y 3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropan-1-ol. El Ejemplo 500 se obtuvo en forma de una película incolora (3 mg). (M+H)+ = 599,3.

Los Ejemplos 501-502 enumerados en la Tabla 19 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados.

Tabla 19

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Los Ejemplos A1-A50 enumerados en la Tabla 20 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados.

A1 Ejemplo 315

imagen19

imagen20

A2 Ejemplo 315 501,2

A3 Ejemplo 315 501,1

A4 Ejemplo 315 501,1

A5 Ejemplo 315 472,1

A6 Ejemplo 315 451,1

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A7 Ejemplo 315 465,1

A8 Ejemplo 315 435,1

A9 Ejemplo 315 465,1

A10 Ejemplo 315 463,1

A11 Ejemplo 315

423,1

imagen1

A12 Ejemplo 315 461,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

A13 Ejemplo 315

imagen21

imagen1

A14 Ejemplo 315 485,3

A15 Ejemplo 315 496,3

A16 Ejemplo 315 487,3

A17 Ejemplo 315

imagen22

imagen1

A18 Ejemplo 315 496,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

A19 Ejemplo 315

imagen23

imagen1

A20 Ejemplo 315 487,3

A21 Ejemplo 315 485,4

A22 Ejemplo 315 437,3

A23 Ejemplo 315 461,3

imagen1

A25 Ejemplo 361 451,1

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A26 Ejemplo 361

506,2

imagen1

A27 Ejemplo 361

576,3

imagen1

A30 Ejemplo 361

525,2

imagen1

A31 Ejemplo 361 550,2

A32 Ejemplo 361 506,2

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A33 Ejemplo 361

549,2

imagen1

A34 Ejemplo 361

591,3

imagen1

A35 Ejemplo 361 536,2

A36 Ejemplo 361 520,1

A39 Ejemplo 361 566,2

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

A40 Ejemplo 361

506,1

imagen1

A41 Ejemplo 361 520,2

A42 Ejemplo 361 449,1

A43 Ejemplo 361 549,2

imagen1

A45 Ejemplo 361 521,1

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) Usado(s) Estructura (M+H)+

A46 Ejemplo 361

534,1

imagen1

A47 Ejemplo 361 507,1

A48 Ejemplo 361 521,1

A49 Ejemplo 361 493,1

A50 Ejemplo 361 507,2

Ejemplo A51 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo A51a Ácido 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-{trifluorometil)tiazol-5-carboxílico

imagen1

El Ejemplo A51a se preparó a partir del 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etilo (Ejemplo 238) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 251a.

Ejemplo A51

10 Una mezcla del Ejemplo A51a (40 mg, 0,091 mmoles), N-hidroxiacetamidina (10 mg, 0,14 mmoles, DIC (43 l, 0,27 mmoles), HOBt (12 mg, 0,091 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml) se calentó a 160 ºC en un microondas durante 15 minutos. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa inversa, dando el Ejemplo A51 (25 mg). (M+H)+ = 476,2.

Ejemplo A52

15 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(3-fenil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A52 se preparó siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo A51 en forma de una película de color amarillo. (M+H)+ = 538,3.

Ejemplo A53 20 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A53a (Z)-2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-N'-hidroxi-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamidina

imagen1

5 Una mezcla de 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carbonitrilo (Ejemplo 404, 177 mg, 0,42 mmoles), sal clorhidrato de hidroxilamina (145 mg, 2,1 mmoles), DIPEA (732 l, 4,2 mmoles) en etanol (5 ml) se calentó a 60 ºC durante 5 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con salmuera. La fase orgánica se separó y evaporó, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-80%/hexano) dio el Ejemplo A53a (120 mg) en forma de cristales blancos. (M+H)+ =

10 452,1.

Ejemplo A53

Una mezcla del Ejemplo A53a (40 mg, 0,091 mmoles), ácido acético (10 l, 0,16 mmoles), DIC (43 l, 0,27 mmoles), HOBt (12 mg, 0,091 mmoles) en acetonitrilo (1,5 ml) se calentó a 160 ºC en un microondas durante 15 minutos. La reacción se enfrió y se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa inversa, dando el

15 Ejemplo A53 (13 mg). (M+H)+ = 476,1.

Ejemplo A54

(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-5-feniltiazol-4-il)metanol

imagen1

El Ejemplo A54 se preparó de acuerdo con un procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 251. (M+H)+ 20 = 432,2.

Ejemplo A55 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(4-(etoximetil)-5-feniltiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo A55a 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(4-(clorometil)-5-feniltiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

5 A una solución del Ejemplo A54 (170 mg, 0,39 mmoles) en DCM (6 ml) a ta se le añadió cloruro de sulfonilo (114 l, 1,57 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó, dando el Ejemplo A55a (170 mg) en forma de una espuma de color amarillo. (M+H)+ = 450,2.

Ejemplo A55

Se añadió una pequeña pieza de sodio al etanol (2 ml) y se agitó a ta hasta que el sodio desapareció

10 completamente, dando una solución de color amarillo claro. Se añadió una solución del Ejemplo A55a (20 mg) en THF (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche y después se interrumpió con agua. La mezcla se concentró y el residuo se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se aisló y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa al Ejemplo A55 (2,5 mg) en forma de una película incolora. (M+H)+ = 486,0.

15 El Ejemplo A56-A124 enumerados en la Tabla 21 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados.

Tabla 21

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A56 Ejemplo A55 543,2

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A57 Ejemplo A55 543,2

A58 Ejemplo A55 488,2

imagen1

A59 Ejemplo A55

531,2

imagen1

A60 Ejemplo A55

490,1

imagen1

A61 Ejemplo A55 446,2

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A62 Ejemplo 217

380,3

imagen1

A63 Ejemplo 217 382,3

A64 Ejemplo 217 366,3

A65 Ejemplo 217 368,3

A66 Ejemplo 217 340,3

imagen1

A67 Ejemplo 217

408,4

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A68 Ejemplo 217

408,3

imagen1

A69 Ejemplo 217 394,3

A70 Ejemplo 217 368,4

A71 Ejemplo 217 354,3

A72 Ejemplo 217 410,4

imagen1

A73 Ejemplo 217

382,4

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A74 Ejemplo 217

imagen24

imagen1

A75 Ejemplo 323 380,3

A76 Ejemplo 323 366,3

A77 Ejemplo 323 408,4

A78 Ejemplo 323 512,3

A79 Ejemplo 323 526,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A80 Ejemplo 323

458,3

imagen1

A81 Ejemplo 323 416,3

A82 Ejemplo 323 472,3

A83 Ejemplo 323 456,3

A84 Ejemplo 323 430,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A85 Ejemplo 323

458,3

imagen1

A86 Ejemplo 323 444,3

A87 Ejemplo 323 569,2

A88 Ejemplo 323 569,2

A89 Ejemplo 3.23 529,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A90 Ejemplo 323

imagen25

imagen1

A91 Ejemplo 323 528,2

A92 Ejemplo 323 542,1

A93 Ejemplo 323

471,1

imagen1

A94 Ejemplo 323

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A95 Ejemplo 323

imagen26

imagen1

A96 Ejemplo 323 513,1

A97 Ejemplo 323 542,1

imagen1

A98 Ejemplo 323

imagen1

A99 Ejemplo 323

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A100 Ejemplo 323

imagen27

imagen1

A101 Ejemplo 323 488.1

A102 Ejemplo 323

A103 Ejemplo 323 502.1

A104 Ejemplo 323

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A105 Ejemplo 323

imagen28

imagen1

A106 Ejemplo 323 502.1

A107 Ejemplo 323 502.2

A108 Ejemplo 323 488.2

A109 Ejemplo 323

530.2

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A110 Ejemplo 323

imagen29

imagen1

A111 Ejemplo 323 462.3

A112 Ejemplo 323 476.3

A113 Ejemplo 323 474.1

A114 Ejemplo 323 460.3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A115 Ejemplo 361

465.4

imagen1

A116 Ejemplo 361 479.4

A117 Ejemplo 361 481.3

A118 Ejemplo 361 423.3

A119 Ejemplo 361

437.3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A120 Ejemplo 361

451.3

imagen1

A121 Ejemplo 361 509.3

A122 Ejemplo 361 453.2

A123 Ejemplo 361 537.2

A124 Ejemplo 361 439,2

Ejemplo A125

2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-il(5-(3-(3-(dimetilamino)-2,2-dimetilpropoxi)fenil)-4-(triflluorometil)tiazol-2il)carbamato de terc-butilo

imagen1

Ejemplo A125a 5-Bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il)carbamato de terc-Butilo

imagen1

Una mezcla de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 135 mg, 0,29 mmoles), BOC2O (75 mg, 0,34 mmoles), DMAP (5 mg) y DIPEA (59 l, 0,34 mmoles) en THF (5 ml) se agitó a

10 temperatura ambiente durante 5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-50%/hexano) proporcionó el Ejemplo A125a (149 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 574,2.

Ejemplo A125b

2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-il(5-(3-hidroxifenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)carbamato de terc-butilo

imagen1

15

El Ejemplo A125b se preparó a partir del Ejemplo A125a de acuerdo con un procedimiento similar descrito por 2(2-terc-butilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)-5-(4-(trifluorometil)fenil)tiazol-2-il)piridin-3-amina (Ejemplo 323).

Ejemplo 125

A una suspensión de PS-PPh3 (124 mg, 0,37 mmoles) en THF (1 ml) se le añadió una solución del Ejemplo A125b

20 (50 mg, 0,085 mmoles) en THF (0,5 ml) y se agitó a ta durante 5 minutos. Se añadió una solución de DBAD (62 mg, 0,27 mmoles) en THF (0,5 ml) y se agitó a ta durante 5 minutos. Finalmente, se añadió 3-(dimetilamino)-2,2dimetilpropan-1-ol (32 l, 0,21 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sílice, gradiente de EtOAc al 0-100%/hexano) proporcionando el Ejemplo 125 en forma de un sólido opaco de color blanco (40 mg). (M+H)+ =

25 712,3.

Ejemplo A126 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(3-((1-metilpiperidin-4-il)metoxi)fenil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A126 se preparó de acuerdo con un procedimiento similar que se ha descrito por el Ejemplo 500. (M+H)+ = 597,3.

Ejemplo A127 N-(5-(1H-1,2,4-Triazol-3-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

Una solución de 2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-carboxamida (Ejemplo 269, 33 mg)

10 en N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0,5 ml) se agitó a ta durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se trató con HOAc (1,0 ml) y hidrazina monohidrato (7 l) a 70 ºC durante 1 hora. El disolvente se eliminó y el residuo se diluyó con EtOAc, se lavó con una solución de bicarbonato sódico, se secó con sulfato de magnesio y se evaporó, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto por HPLC preparativa de fase inversa proporcionó el Ejemplo A127 (17 mg) en forma de una película incolora. (M+H)+ = 461,3.

15 Ejemplo A132

2-(2-terc-butilfenoxi)-N-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Una mezcla de N-(5-(1H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 407, 19 mg, 0,048 mmoles), Mel (5 l), bicarbonato sódico (8 mg) y acetona se agitó a temperatura ambiente durante una 20 noche. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa, dando el Ejemplo A132 en forma de una película incolora (16 mg). (M+H)+ = 408,2.

Ejemplo A133

2-(2-terc-butilfenoxi)-N-(5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A133 se preparó a partir del N-(5-(1H-tetrazol-5-il)-4- (trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin3-amina (Ejemplo 404) siguiendo el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo A132.

Los Ejemplos A128-A131 y A134-153 enumerados en la Tabla 22 se prepararon siguiendo los procedimientos indicados.

Tabla 22 Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A128 Ejemplo A125

imagen30

imagen1

A129 Ejemplo A125 545,1

A130 Ejemplo A125 515,1

A131 Ejemplo A125 505,1

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A134 Ejemplo 272 445,2

A135 Ejemplo 272 459,2

A136 Ejemplo 272 529,3

A137 Ejemplo 272 541,3

A138 Ejemplo 272

imagen31

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A139 Ejemplo 272

515,3

imagen1

A140 Ejemplo 390

459,2

imagen1

A141 Ejemplo 390 473,2

A142 Ejemplo 390 459,2

A143 Ejemplo 390 543,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

A144 Ejemplo 390

imagen32

imagen1

A145 Ejemplo 390 571,3

A146 Ejemplo 390 501,2

A147 Ejemplo 390

imagen32

imagen1

A148 Ejemplo 251 509,3

(continuación)

Ejemplo Procedimiento(s) usado(s) Estructura (M+H)+

imagen1

A149 Ejemplo 251

474,3

imagen1

A150 Ejemplo 404

483,3

imagen1

A151 Ejemplo A132 526,2

A152 Ejemplo A132 540,2

A153 Ejemplo A132 540,2

Ejemplo A154 1-(2-(2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)etanona

imagen1

Ejemplo A154a 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(1-etoxivinil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Se añadió una solución de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 1,3 g, 2,75 mmoles) en dioxano (30 ml) tributil(1-etoxivinil)estaño (1,1 ml, 3,3 mmoles) se desgasificó y se añadió Pd(PPh3)4 (160 mg, 0,14 mmoles). La mezcla se desgasificó y se calentó a 100 ºC durante una noche. La

10 mezcla se concentró al vacío, se disolvió en EtOAc y se trató con una solución saturada de KF. El sólido se removió por filtrado a través de un lecho corto de Celite®. El filtrado se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y concentraron, dando el Ejemplo A154a en bruto (1,12 g) en forma de un aceite de color pardo.

Ejemplo A154

15 El Ejemplo A154a (en bruto, 1,12 g) se disolvió en éter de dietilo (30 ml) y se trató con una solución HCl 4 N/éter a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice ISCO 120 g, EtOAc al 0-70%/hexano), dando el Ejemplo A154 (890 mg) en forma de un sólido de color amarillo.

Ejemplo A155

20 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-(prop-1-en-2-il)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

A una solución del Ejemplo A154 (105 mg, 0,24 mmoles) en THF (3 ml) a 0 ºC se le añadió reactivo Tebbe (C13H18AlClTi) (0,5 M en tolueno, 580 l, 0,29 mmoles). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 15 minutos y se dejó calentar a ta y se agitó a ta durante 10 días. La reacción se diluyó con éter dietílico (10 ml) y se interrumpió con 5 gotas de NaOH 1 N. La mezcla se secó sobre sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (12 g de columna de gel de sílice ISCO, EtOAc al 0-40%/hexano), dando el Ejemplo A155 (24 mg) en forma de una película de color amarillo. (M+H)+ = 434,3.

Ejemplo A156

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-isopropil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Una mezcla del Ejemplo A155 (15 mg) y Pd/C al 10% (5 mg) en metanol (2 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró, dando el Ejemplo A156 (12 mg) en forma de una película incolora. (M+H)+ = 436,3.

10 Ejemplo A157

2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(4-(trifluorometil)-5-viniltiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A157 se preparó a partir de la N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a) de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo A154a. (M+H)+ = 420,3. 15 Ejemplo A158 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-etil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A158 se preparó a partir del Ejemplo A157 de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo A156. (M+H)+ = 420,3. 20 Ejemplo A159 2-(2- (2-(2-terc-Butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-4-(trifluorometil)tiazol-5-il)etanol

imagen1

Una solución del Ejemplo A157 (105 mg, 0,25 mmoles) en THF (1,5 ml) a 0 ºC se añadió BH3-THF (1,0 M, 500 l, 0,5 mmoles). La mezcla se agitó a 0 ºC durante 1 hora, se calentó a ta y se agitó a ta durante 1 hora. La reacción se enfrió a 0 ºC y se añadió la solución NaOH 1 N (750 l, 0,75 mmoles) seguido de una solución H2O2 (35%, 500 l).

5 La mezcla se agitó a ta durante una noche. La mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con una solución saturada de bicarbonato sódico, salmuera, se secaron sobre sulfato sódico y se filtraron. El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ultrarrápida (columna de gel de sílice ISCO de 40 g, EtOAc al 0100%/hexano), dando el Ejemplo A159 (57 mg) en forma de una espuma de color blanco. (M+H)+ = 438,1.

Ejemplo A160

10 2-(2-terc-Butilfenoxi)-N-(5-((isobutil(metil)amino)metil)-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A160 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 272. (M+H)+ = 493,2.

Ejemplo A161 15 N-(4-terc-Butil-5-((isobutil(metil)amino)metil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A161 se preparó a partir del (4-terc-butil-2-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)tiazol-5-il)metanol (Ejemplo 252) e isobutil metil amina de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 272. (M+H)+ = 493,2.

20 Ejemplo A162

N-(4-terc-Butil-5-(1H-imidazol-1-il)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina

imagen1

Una mezcla de N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a, 30 mg) y imidazol (100 mg) en dioxano (200 l) se calentó a 100 ºC durante 18 horas. La reacción se diluyó con metanol y se purifica por HPLC preparativa inversa, dando el Ejemplo A162 (11 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 460,1.

Los Ejemplos A162-A165 enumerados en la Tabla 23 se prepararon a partir de la N-(5-bromo-4-(trifluorometil)tiazol2-il)-2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-amina (Ejemplo 323a) usando el mismo procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo A161.

Tabla 23

Ejemplo Estructura (M+H)+

imagen1 A163 507,1

imagen1 A164 507,1

imagen33

Ejemplo A166 2-(2-(2-Metilbut-3-en-2-il)fenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

Ejemplo A166a 2-(2-Metilbut-3-en-2-il)fenol

imagen1

Una mezcla de 1-(3-metilbut-2-eniloxi)benceno (2,8 g, 11,1 mmoles), Ac2O (25 ml) y AcOK (2,8 g) se colocó en una bomba de acero, se desgasificó y se burbujeó con N2 durante 10 minutos. La reacción se calentó a 200 ºC durante 16 horas. La reacción se enfrió a ta, se interrumpió con agua (150 ml) y se agitó a ta durante 1 hora. La mezcla se 10 extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y se evaporaron. El residuo se disolvió en THF: MeOH:H2O (3:2:1, 200 ml), se ajustó a un pH = 9 con KOH y se agitó a ta durante una noche. A la mezcla se le añadió HCl hasta que pH = 6 y después NaHCO3 hasta que se neutraliza. La mezcla se extrajo con éter dietílico. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua, se secaron sobre sulfato de magnesio y evaporaron, dando el producto en bruto. La purificación del producto en bruto

15 por cromatografía ultrarrápida (20 g de gel de sílice, EtOAc al 5%/hexano) proporcionó el Ejemplo A166a (1,55 g).

Ejemplo A166b

2-(2-(2-Metilbut-3-en-2-il)fenoxi)piridin-3-amina

imagen1

Una mezcla del Ejemplo A166a (1,55 g, 9,51 mmoles), 2-fluoro-3-nitropiridina (1,34 g, 9,51 mmoles) y carbonato de

20 potasio (1,55 g) en dioxano (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se diluyó con EtOAc (50 ml), se filtró y se evaporó. El residuo se combinó con MeOH (5 ml), HOAc (7,5 ml), i-PrOH (12,5 ml) y Fe (2 g). La mezcla se calentó a 100 ºC durante 2,5 horas. El disolvente se eliminó y el residuo se dividió entre EtOAc y NaOH 1 N. La mezcla se filtró a través de Celite® y la torta de Celite® se lavó con EtOAc. La fase orgánica se separó del filtrado, se lavó con agua, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó, dando el producto en bruto.

25 La purificación del producto en bruto por cromatografía ultrarrápida (20 g de gel de sílice, EtOAc al 5%/hexano) proporcionó el Ejemplo A166b (1,3 g). (M+H)+ = 255.

El Ejemplo A166 se preparó a partir del Ejemplo A166b siguiendo el mismo procedimiento como para el Ejemplo

217. (M+H)+ = 406,1.

Ejemplo A167

30 2-(2-Bromofenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A167 se preparó a partir del 2-fluoro-3-nitropiridina y 2-bromofenol siguiendo el mismo procedimiento como para el Ejemplo A166. (M+H)+ = 415,9, 418,0. Ejemplo A168 2-(2-yodofenoxi)-N-(4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

imagen1

El Ejemplo A168 se preparó a partir del 2-fluoro-3-nitropiridina y 2-yodofenol siguiendo el mismo procedimiento como por el Ejemplo A166. (M+H)+ = 463,9. Ejemplo A169 10 3-(5-(2-(2-terc-butilfenoxi)piridin-3-ilamino)-1,3,4-tiadiazol-2-il)fenol

imagen1

El Ejemplo A169 se preparó de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito por el Ejemplo 1. (M+H)+ = 419. Ejemplo A170 N-(5-Fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)piridin-3-amina

imagen1

Benzoato de 1-benzoil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-ilo

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Se diluyeron una mezcla de quinolin-5-ol (540 mg, 3,72 mmoles), paladio al 10% en carbón (Degussa húmedo al 50%, 100 mg) se diluyeron en acetato de etilo y se hidrogenaron en 1 atmósfera de hidrógeno durante 18 horas. La

5 mezcla se filtró sobre Celite® y se evaporó al vacío. El material en bruto se diluyó en diclorometano. Se añadieron cloruro de benzoílo (906 l, 7,8 mmoles) y diisopropiletilamina (1,97 ml, 11,2 mmoles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio y una solución HCl 1 N, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, proporcionando el producto en bruto (1,31 g). (M+H)+ = 358.

10 Ejemplo A170b

(5-Hidroxi-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona

imagen1

El Ejemplo A170a (1,31 g, 3,66 mmoles) se diluyó en THF (20 ml). Se añadió una solución de hidróxido de litio monohidrato (769 mg, 18,3 mmoles) en agua (10 ml) se añadió y la mezcla se agitó durante 18 horas. La mezcla se 15 disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secó (MgSO4), se filtró y se evaporó, proporcionando el producto en bruto (560 mg). (M+H)+ = 254.

Ejemplo A170c

(5-(3-Nitropiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona

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20 Una mezcla del Ejemplo A170b (560 mg, 2,21 mmoles), 2-cloro-2-nitropiridina (525 mg, 3,31 mmoles) y carbonato de cesio (1,08 g, 3,31 mmoles) en DMF (10 ml) se agitó a ta durante 18 horas. Se añadió agua (25 ml) y la mezcla se extrajo dos veces usando acetato de etilo. Las fases orgánicas se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron, proporcionando el producto en bruto (800 mg). (M+H)+ = 376.

Ejemplo A170d

25 (5-(3-Aminopiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona

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Una mezcla del Ejemplo A170c (800 mg, 2,13 mmoles), zinc (697 mg, 10,7 mmoles) y cloruro de amonio (572 mg,

10,7 mmoles) en etanol (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se filtró sobre un lecho corto de Celite® y se evaporó al vacío, proporcionando el producto en bruto final. El material en bruto se usó directamente en la siguiente etapa. (M+H)+ = 346.

Ejemplo A170e Fenil(5-(3-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-ilamino)piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)metanona

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Una mezcla del Ejemplo A170d (400 mg, 1,16 mmoles), 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (269 mg, 1,16 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a ta durante 4 horas. La mezcla se evaporó y se diluyó en THF (5 ml), se añadió benzohidrazida (79 mg, 0,58 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas. La solución se evaporó al vacío, se

10 diluyó en ácido sulfúrico (5 ml conc.) y se agitó durante 2 horas. Se añadió agua y el sólido formado se recogió por filtración y se purificó usando HPLC preparativa, proporcionando el producto final (110 mg). (M+H)+ = 506.

Ejemplo A170

El Ejemplo A170e (100 mg, 0,2 mmoles) se diluyó en THF (5 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió butil litio (1,6 M/hexanos, 0,63 ml, 1 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución 15 saturada de cloruro de amonio. La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se secó (MgSO4) y se evaporó. El material en bruto se purificó directamente usando HPLC preparativa, proporcionando el producto final en forma de una sal 2 TFA (100 mg). (M+H)+ = 402. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)  ppm 1,70-1,79 (m, 2H) 2,07 (s, 1 H) 2,44 (t, J = 6,32 Hz, 3 H) 3,133,20 (m, 2 H) 6,42 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,50 (d, J = 7,07 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 7,83 Hz, 1 H) 7,12 (dd, J = 7,83, 4,80

20 Hz, 1 H) 7,48-7,55 (m, 3 H) 7,67 (dd, J = 4,93, 1,64 Hz, 1 H) 7,87 (dd, J = 7,45, 2,15 Hz, 2 H) 8,86 (dd, J = 7,96, 1,64 Hz, 1 H) 10,50 (s, 1 H).

Ejemplo A171

N-(5-fenil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-iloxi)piridin-3-amina

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25 El intermedio 3-amino-fenoxipiridilo ((8-(3-aminopiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona) que conduce al Ejemplo A171 se fabricó de acuerdo con la secuencia descrita en el Esquema 13 en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 11/126.915.

Ejemplo A172

N-(3-terc-Butil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-5-iloxi)piridin-3-amina Ejemplo A172a (5-(3-(3-terc-butil-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)piridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona

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5 Una mezcla de (5-(3-aminopiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona (Ejemplo A171d) (224 mg, 0,58 mmoles), 1,1'-tiocarbonildi-2(1H)-piridona (269 mg, 1,16 mmoles) en DCM (10 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se evaporó, se diluyó en THF (5 ml), se añadieron pivalamidina (79 mg, 0,58 mmoles) y DIPEA (205 l, 1,16 mmoles) y la mezcla se calentó a 80 ºC en un tubo cerrado herméticamente durante 24 horas. La solución se enfrió, se añadió DEAD (183 l, 1,16 mmoles), la mezcla se agitó durante 2 horas. La

10 mezcla de reacción se evaporó al vacío y se purificó por HPLC preparativa, proporcionando el producto final (40 mg). (M+H)+ = 486.

Ejemplo A172

El Ejemplo A172a (35 mg, 0,06 mmoles) se diluyó en THF (5 ml) y se enfrió a -78 ºC. Se añadió butil litio (1,6 M/hexanos, 0,19 ml, 0,3 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos. Se añadió una solución 15 saturada de cloruro de amonio. La solución se calentó a temperatura ambiente y se extrajo dos veces usando acetato de etilo. La fase orgánica se combinó, se secó (MgSO4) y evaporó. El material en bruto se purificó directamente usando HPLC preparativa, proporcionando el producto final en forma de una sal 2 TFA (4 mg). (M+H)+ = 382. RMN 1H (400 MHz, DMSO-D6)  ppm 1,35 (s, 9 H) 1,66-1,75 (m, 2 H) 2,39 (t, J = 6,06 Hz, 2 H) 3,13 (s, 2 H) 6,28 (dd, J = 7,71, 5,18 Hz, 1 H) 6,34-6,44 (m, 1 H) 6,88-6,95 (m, 1 H) 7,13 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz, 1 H) 7,68 (dd, J =

20 4,93, 1,64 Hz, 1 H) 8,87 (dd, J = 7,83, 1,52 Hz, 1 H) 10,76 (s, 1 H).

Ejemplo A173

N-(3-terc-Butil-1,2,4-tiadiazol-5-il)-2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-8-iloxi)piridin-3-amina

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El intermedio 3-amino-fenoxipiridil de ((8-(3-aminopiridin-2-iloxi)-3,4-dihidroquinolin-1(2H)-il)(fenil)metanona) que 25 conduce al Ejemplo A173 se fabricó de acuerdo con la secuencia descrita en el Esquema 13 en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 11/126.915.

Ejemplo A174

2-(3-(3-Terc-butil-1,2,4-tiadiazol-5-ilamino)piridin-2-iloxi)benzoato de metilo

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Ejemplo A174a

2-(3-Aminopiridin-2-iloxi)benzoato de metilo

5

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El Ejemplo A174a se preparó de acuerdo con los procedimientos descritos en la Solicitud de Patente de Estados Unidos 11/126.915, usando salicilato de metilo y piridina de 2-cloro-3-nitro en la primera etapa. (M+H)+ = 245.

Ejemplo A174

Una mezcla del Ejemplo A174a (163 mg, 0,66 mmoles), diisopropiletilamina (219 l, 1,25 mmoles) y amidina de

10 terc-butilo (86 mg, 0,63 mmoles) en DMF (2,1 ml) se agitó a ta durante 18 horas. Se añadió el azodicarboxilato de dietilo (196 l, 1,25 mmoles) y la mezcla se agitó durante 4 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa, dando el compuesto del título (152 mg) en forma de un sólido de color blanco. (M+H)+ = 385, 1H RMN (400 MHz, DMSO-D6)  ppm 1,36 (s, 9 H) 3,53 (s, 3 H) 7,13 (dd, J = 7,96, 4,93 Hz, 1 H) 7,35 (d, J = 8,08 Hz, 1 H) 7,40 (t, J = 7,20 Hz, 1 H) 7,61 (dd, J = 4,80, 1,52 Hz, 1 H) 7,70 (td, J = 7,77, 1,64 Hz, 1 H) 7,92 (dd, J = 7,83, 1,52

15 Hz, 1 H) 8,91 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz, 1H) 10,77 (s, 1H).

Ejemplo A175

2-(3-terc-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)-N-(5-metil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A175a

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N-Etil-3-metoxibenzamida

A una solución de cloruro de 3-metoxibenzoílo (disponible en el mercado en Aldrich, 5 ml, 35 mol) y Et3N (10 ml) en

5 100 ml de DCM se le añadió gota a gota EtNH2 (2 M/THF, 30 ml, 60 mmoles) durante 30 minutos a 0 ºC y la solución resultante se agitó durante 1 hora más. La mezcla de reacción se lavó con NaHCO3 ac. y salmuera, consecutivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío, proporcionando un residuo aceitoso, produciendo un residuo oleoso, que se sometió a cromatografía de columna, para producir el Ejemplo A175a (6,2 g, >95%) en forma de un aceite incoloro.

10 Ejemplo A175b (3-terc-Butil-2-etil-3-hidroxi-4-metoxiisoindolin-1-ona)

El Ejemplo A175a (6,1 g, 34 mmoles) en THF (200 ml) se agitó a 0 ºC. Se añadió gota a gota n-butil litio (1,6 M en hexanos, 50 ml, 80 mmoles) durante 1 hora y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se añadió cloruro de trimetilacetilo (4,5 ml, 36 mmoles) y la agitación continuó durante 1 hora. Se añadió una solución saturada de cloruro de amonio, la solución se calentó a ta y se extrajo dos veces usando acetato de etilo (150 ml x 2). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron usando MgSO4 y se evaporaron. La mezcla oleosa se purificó por cromatografía de columna (EtOAc al 0-100%/Hexano), proporcionando 5,1 g (19,4 mmoles, 57%) del Ejemplo A175b en forma de un aceite.

Ejemplo A175c

(3-terc-Butil-2-etil-4-metoxiisoindolin-1-ona)

A una solución del Ejemplo A175b (5,1 g, 19,4 mmoles) en una solución de TFA (20 ml) y DCM (20 ml) se le añadió gota a gota Et3SiH (6,5 ml, 42 mmoles) durante 30 minutos. La solución resultante se agitó durante 12 horas a 25 ºC. Después, se concentró al vacío, produciendo un residuo oleoso, que se diluyó con DCM (150 ml) y se lavó con NaHCO3 ac. (30 ml x 2). La fase orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró, proporcionando un residuo oleoso, que se purificó en cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-100%, hexano), produciendo 2,7 g (10,9 mmoles, 56%) del Ejemplo A175c.

Ejemplo A175d

(3-terc-Butil-2-etil-4-hidroxiisoindolin-1-ona)

A una solución del Ejemplo A175c (2,7 g, 10,9 mmoles) en DCM (30 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (20 ml, 1 M en DCM) durante 0,5 hora y la solución resultante se agitó a 0 ºC durante 12 horas. Después, la mezcla se enfrió a 78 ºC y a la solución se la añadieron 5 ml de MeOH. La solución resultante se agitó durante 2 horas más a 25 ºC. Se concentró al vacío, proporcionando el Ejemplo A175d en forma de un aceite de color pardo oscuro, que se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.

Ejemplo A175d

(3-terc-Butil-2-etilisoindolin-4-ol)

Una mezcla del Ejemplo A175d (2,5 g, 10,7 mmoles) e hidruro de litio y aluminio (20 ml, 1 M en THF, 20 mmoles) en 100 ml de THF se agitó a reflujo durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se añadió sulfato sódico decahidrato. La mezcla se agitó durante 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho corto de Celite® y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se concentró al vacío, proporcionando el Ejemplo A175d en forma de un aceite (2,3 g, >95%), que se identificó por 1H RMN y se sometió a la siguiente reacción sin purificación adicional.

Ejemplo A175e

(1-terc-Butil-2-etil-7-(3-nitropiridin-2-iloxi)isoindolina)

Una mezcla del Ejemplo A175d (2,5 g, 10,7 mmoles), 2-cloro-2-nitropiridina (2,4 g, 16,0 mmoles) y carbonato de cesio (10 g, 32,1 mmoles) en DMF (30 ml) se agitó a 60 ºC durante 2 horas. La mezcla se purificó directamente por cromatografía en columna (0-100%, EtOAc/hexano), dando el Ejemplo A175e (2,6 g, 7,6 mmoles).

Ejemplo A175g

(2-(3-terc-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-amina)

Una mezcla del Ejemplo A175e (2,6 g, 7,6 mmoles), zinc (6,5 g, 100 mmoles) y cloruro de amonio (5,4 g, 100 mmoles) en etanol (100 ml) se calentó a reflujo durante 24 horas. La solución se dejó enfriar y se filtró sobre un lecho corto de Celite® y se evaporó al vacío. El material en bruto se purificó usando cromatografía de columna (010%, metanol, diclorometano), dando el Ejemplo A175 g (1,3 g, 4,1 mmoles).

Ejemplo175h

(1-Benzoil-3-(2-(3-terc-butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il)tiourea)

El Ejemplo A175g (145 mg, 0,466 mmoles) se disolvió en 5 ml de diclorometano. Se añadió isotiocianato de benzoílo (75 l, 0,559 inmoles) y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2; columna rellenada con hexano saturado con amoniaco y después eluyendo con diclorometano), proporcionando 167 mg (76%) del Ejemplo A175h en forma de un aceite de amarillo. HPLC; CL/EM; RMN 1H (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A175i

(1-(2-(3-terc-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)piridin-3-il)tiourea)

El Ejemplo A175h (155 mg, 0,327 mmoles) se disolvió en 4 ml de metanol al 50% y tetrahidrofurano al 50%. Se añadió hidróxido de litio (2,0 M acuoso, 0,327 ml, 0,653 mmoles) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se purificó por cromatografía ultrarrápida (20 g de SiO2; columna rellenada con amoniaco al 2% 7 M en metanol y después diclorometano eluyendo con metanol al 2% en diclorometano), proporcionando 99 mg

5 (82%) del Ejemplo A175i en forma de un sólido de color naranja.

Ejemplo A175

El Ejemplo A175i (46 mg, 0,124 mmoles) y 1,1,1-triflouro-3-bromo-2-butanona (51 mg, 0,248 mmoles, disponible en el mercado) se disolvieron en 1 ml de etanol. Se añadió 2,6-lutidina (29 l, 0,248 mmoles) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 4 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura

10 ambiente y el disolvente se retiró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 g de SiO2; eluyendo con ipropanol al 3%, diclorometano), proporcionando el Ejemplo A175 que solo era puro al 88%. La purificación adicional por cromatografía de fase delgada preparativa (placa eluida con i-propanol al 3%, diclorometano) proporcionó 22 mg (37%) del Ejemplo A175 puro. HPLC, CL/EM, RMN 1H (400 MHz, CDCl3), CL/EM (IEN) 477 (M+H). EMAR (IEN) m/e calculado para C24H28F3N4OS: 477,1936. Observado (M+): 477,1927.

15 Ejemplo A176

2-(3-terc-Butil-2-etilisoindolin-4-iloxi)-N-(5-fenil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina

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Ejemplo A176a (3-bromo-1,1,1-trifluoro-3-fenilpropan-2-ona)

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20

Se disolvió 1,1,1-trifluoro-3-fenilpropanona (0,50 ml, 3,2 mmoles) en 5 ml de éter dietílico y la mezcla se enfrió a 0 ºC. Se añadió bromo (0,16 ml, 3,2 mmoles) y la mezcla se agitó durante 18 horas y se dejó calentar a ta. El disolvente se eliminó, proporcionando una mezcla 2:1 del Ejemplo A176a como un material de partida que se usó en la reacción posterior sin purificación adicional.

25 Ejemplo A176

El Ejemplo A175i (43 mg, 0,124 mmoles) y el Ejemplo A176a (124 mg) se disolvieron en 1 ml de etanol. Se añadió piridina (19 l, 0,232 mmoles) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 3 horas en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por cromatografía de capa fina preparativa (placa eluida con i-propanol al 5%, diclorometano), proporcionando 14 mg (22%) del Ejemplo A176.

30 HPLC, CL/EM, RMN 1H (400 MHz, CDCl3), EM (IEN) m/e 539 (M+H); EMAR (IEN) m/e calculado para C29H30F3N4OS: 539,2092. Observado (M+): 539,2085.

Ejemplo A177

2-(2-Neopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-N-(5-fenil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A177a

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(1-(5-Amino-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona)

Se disolvió 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-amina (disponible en el mercado en Aldrich, 1 g, 6,7 mmoles) en 20 ml de

5 diclorometano. Se añadieron ácido 1,1-dimetilpropanoico (0,68 g, 6,7 mmoles) y EDC (1,28 g, 6,7 mmoles) y la mezcla se agitó durante 6 h a ta. El disolvente se eliminó y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO2; acetato de etilo al 0-100% hexano), proporcionando 0,48 g (31%) del Ejemplo A177a en forma de un aceite de color amarillo. HPLC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A177b

10 (1- (5-Hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona)

El Ejemplo A177a (0,48 g, 2,1 mmoles) se disolvió en 25 ml del ácido sulfúrico al 15%. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 0,5 h y se añadió gota a gota NaNO2 (0,15 g, 2,1 mmoles) en 4 ml de H2O. La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 1 h más y después se enfrió a 25 ºC. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (40 ml x 2). La solución orgánica se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, proporcionando un residuo oleoso

15 que se purificó por cromatografía en columna (acetato de etilo al 0-100%, hexano), proporcionando 0,27 g (1,15 mmoles, 55%) del Ejemplo A177b.

Ejemplo A177c

(2-Neopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-ol)

El Ejemplo A177b (0,27 g, 1,15 mmoles) se disolvió en 10 ml de THF. A la mezcla se le añadió hidruro de litio y 20 aluminio (1,0 M en THF, 5 ml, 5 mmoles) y se calentó a 50 ºC durante 6 h. La reacción se enfrió y se interrumpió con unas pocas gotas de agua. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se removió. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO 40 g de SiO2; eluido con acetato de etilo al 0-100%, hexano), proporcionando 0,26 g (>95%) del Ejemplo A177c en forma de un aceite de color amarillo. HPLC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A177d

(2-Neopentil-5-(3-nitropiridin-2-iloxi)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina)

El Ejemplo A177c (260 mg, 1,2 mmoles) y 2-cloro-3-nitrobenceno (225 mg, 1,4 mmoles) se calentaron a 60 ºC durante 3 horas. La mezcla se enfrió y la mezcla se purificó por cromatografía ultrarrápida (sistema ISCO 40 g de SiO2; eluido con acetato de etilo al 0-100% hexano), proporcionando 170 g (41%) del Ejemplo A177d en forma un aceite de color amarillo. HPLC; 1H RMN (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A177e

(2-(2-Neopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-amina)

El Ejemplo A177d se disolvió en 5 ml de metanol. Se añadió paladio (al 5% en carbón, 20 mg) y la mezcla se agitó durante 12 h a temperatura ambiente en 1 atmósfera de hidrógeno. La mezcla se purgó con nitrógeno y después se filtró a través de Celite®. El disolvente se eliminó, proporcionando el Ejemplo A177e que se sometió a una reacción posterior sin purificación adicional (150 mg, >95%). HPLC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A177f

(1-Benzoil-3-(2-(2-neopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il)tiourea)

El Ejemplo A177e (50 mg, 0,16 mmoles) se disolvió en 2 ml de diclorometano. Se añadió isotiocianato de benzoílo (26 l, 0,19 mmoles) y la mezcla se calentó a 40 ºC durante 6 h. La mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se eliminó, proporcionando el Ejemplo A177e (CL/EM 475 M+H) en forma de aceite de color pardo que se usó en la reacción posterior sin purificación o caracterización adicional.

Ejemplo A177g

(1(2-(2-Neopentil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)piridin-3-il)tiourea)

El Ejemplo A177f se disolvió en 2 ml de metanol al 50% y tetrahidrofurano al 50%. Se añadió hidróxido de litio (2,0 M ac., 0,16 ml, 0,32 mmoles) y la mezcla se calentó a 50 ºC durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y después se repartió entre agua y acetato de etilo. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y el disolvente se eliminó, proporcionando 65 mg de un aceite de color pardo. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (15 g de SiO2; eluido con metanol al 5%, acetato de etilo al 25%, hexano), proporcionando 35 mg de un aceite de color amarillo que contenía el producto deseado con algunas impurezas. La repurificación usando las mismas condiciones de cromatografía ultrarrápida proporciono 18 mg (al 30% en 2 etapas) de Ejemplo A177g puro. HPLC; RMN 1H (400 MHz, CDCl3).

Ejemplo A177

El Ejemplo A177g (18 mg, 0,049 mmoles) y Ejemplo 176a (43 mg) se disolvieron en 0,5 ml de etanol. Se añadió piridina (8 l, 0,1 mmoles) y la mezcla se calentó a 100 ºC durante 1,5 h en un tubo cerrado herméticamente. La mezcla de reacción se enfrió a ta y el disolvente se eliminó. El residuo se purificó por HPLC preparativa (YMC Pack ODS-A 5 , columna 30 mm x 100 mm, eluido con metanol al 42-90% y agua con TFA al 0,1%, gradiente lineal durante 10 min, 40 ml/min), proporcionando 20 mg (77%) de la sal TFA del compuesto J (2-(2-neopentil-1,2,3,4tetrahidroisoquinolin-5-iloxi)-N-(5-fenil-4-(trifluorometil)tiazol-2-il)piridin-3-amina) en forma de un polvo color pardo. HPLC, CL/EM, 1H RMN (400 MHz, CDCl3), EM (IEN) m/e 539 (M+H) ; EMAR (IEN) m/e calculado para C29H30F3N4OS: 539,2092, Observado (M+): 539,2081.

Ejemplo A178

2-(2-(1-Neopentilpiperidin-4-il)fenoxi)-N-(5-fenil-4-(trifluorometil)])tiazol-2-il)piridin-3-amina Ejemplo A178a 2-(Piperidin-4-il)fenol

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Una solución de 4-(2-metoxifenil)piperidina (Fluka, 5 g, 26,1 mmoles) en ácido bromhídrico al 48% (45 ml) se calentó a 100 ºC durante 3 días. Después, la mezcla se dejó enfriar a ta y se concentró a presión reducida, dando 2(piperidin-4-il)fenol en forma de un sólido que se utilizó directamente en la siguiente etapa. M + H = 178,1.

Ejemplo A178b 2-(1-NeopentiIpiperidin-4-il)fenol

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El Ejemplo A178b se hizo a partir del Ejemplo A178a utilizando el procedimiento de aminación reductora que se ha descrito previamente. El producto en bruto se utilizó directamente sin purificación adicional. M + H = 248,2.

Ejemplo A178c 2-(2-(1-Neopentilpiperidin-4-il)fenoxi)-3-nitropiridina

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El Ejemplo A178c se preparó a partir del Ejemplo A178b usando el procedimiento convencional que se ha descrito anteriormente. M + H = 370,2.

Ejemplo A178d 2-(2-(1-Neopentilpiperidin-4-il)fenoxi)piridin-3-amina

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El Ejemplo A178d se preparó a partir de la reacción de polvo de zinc, cloruro de amonio y el Ejemplo A178c como se describió anteriormente. M + H = 340,2.

Ejemplo A178

El Ejemplo A178 se preparó a partir del Ejemplo A178a utilizando el procedimiento similar descrito en el Ejemplo

217. (M+H)+ = 567,0. 1H RMN (400 MHz, MeOH-d4)  ppm 8,95 (m, 1H), 7,65-7,07 (m, 1 1H), 3,67 (m, 2H), 3,15 (m, 3H), 2,99 (s, 2H), 2,13 (m, 4H), 1,1 1 (s, 9H).

Utilidad

Los compuestos de la presente invención son agentes antiplaquetarios y por lo tanto son útiles para conservar la fluidez de la sangre. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento o profilaxis de trastornos asociados con plaquetas. Como se usa en el presente documento, la expresión “trastorno asociado con plaquetas” se refiere a cualquier trastorno que pueda evitarse, aliviarse o curarse parcialmente mediante la administración de un agente antiplaquetario. Por lo tanto, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento o prevención de diversos trastornos asociados con plaquetas que incluyen: afecciones trombóticas o tromboembólicas; síndromes coronarios agudos (tales como enfermedad de la arteria coronaria, infarto de miocardio (IM), angina de pecho inestable e IM sin onda Q); ictus tromboembólico (tal como el resultante de fibrilación auricular o de trombo mural ventricular (fracción de baja eyección)); trombosis venosa (incluyendo trombosis de vena profunda); trombosis arterial; trombosis cerebral; embolismo pulmonar; embolismo cerebral; embolismo renal, enfermedad arterial oclusiva periférica (por ejemplo enfermedad arterial periférica, claudicación intermitente, isquemia crítica en la pierna, prevención de amputación, prevención de morbilidad cardiovascular tal como IM, crisis isquémica transitoria, ictus o muerte súbita isquémica); consecuencias tromboembólicas de cirugía, cardiología o inmovilidad intervencional; consecuencias tromboembólicas de medicación (tal como anticonceptivos orales, sustitución hormonal y heparina); consecuencias trombóticas de enfermedad vascular ateroesclerótica y rotura de placas ateroescleróticas que conducen a isquemia tisular; prevención de formación de placas ateroescleróticas; ateroesclerosis por transplante; complicaciones tromboembólicas del embarazo que incluye muerte fetal; consecuencias tromboembólicas de trombofilia (por ejemplo, Factor V Leiden y homocistineimia); consecuencias protrombóticas y/o complicaciones de cáncer; prevención de trombosis en superficies artificiales (tal como endoprótesis vasculares, oxigenadores sanguíneos, derivaciones, puertos de acceso vasculares, injertos vasculares, válvulas artificiales, etc.); coagulopatías (por ejemplo, coagulación intravascular diseminada (CID)); síndromes de coagulación; ateroesclerosis por remodelación vascular, restenosis e infección sistémica; prevención de metástasis e implante tumoral; complicaciones diabéticas que incluyen retinopatía, nefropatía y neuropatía; inflamación (por ejemplo tromboflebitis); isquemia (tales como las resultantes de oclusión vascular, infarto cerebral, crisis isquémica transitoria, ictus y enfermedades vasculares cerebrales relacionadas); síndrome de Kasabach-Merritt; fibrilación auricular; dilatación ventricular (incluyendo miopatía cardiaca dilatada e insuficiencia cardiaca); restenosis (por ejemplo, después de lesión inducida por inducida endógena o exógenamente); trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis. Los implantes médicos o dispositivos incluyen, pero sin limitación: válvulas protésicas, catéteres permanentes, prótesis endovasculares e injertos de vasos. Los procedimientos incluyen, pero sin limitación: derivación cardiopulmonar y hemodiálisis.

En general, un trastorno tromboembólico es una enfermedad circulatoria causada por coágulos sanguíneos (es decir, enfermedades que implican la formación de fibrina, activación plaquetaria y/o agregación plaquetaria). La expresión “trastornos tromboembólicos” como se usa en el presente documento también incluye trastornos cardiovasculares arteriales o venosos o tromboembólicos cerebrovasculares y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.

Además de actuar como agentes antiplaquetarios, los compuestos de la presente invención también pueden encontrar utilidad en otras diversas situaciones que incluyen, como inhibidores de la reabsorción ósea tales como los encontrados en diversas afecciones osteoporóticas, como inhibidores de la secreción de insulina en estados de hiperinsulinemia, como agentes vasoconstrictores tales como los usados en casos de choque séptico o hipovolémico, como inhibidores de la relajación del músculo liso, tal como para el tratamiento de incontinencia o en otros casos en los que la inhibición de la transmisión de los nervios simpáticos serían de beneficio terapéutico tal como regeneración nociceptiva y del tejido neuronal. Recientemente se han revisado estas y muchas otras posibles utilidades de los antagonistas de P2Y1 (Burnstock, G. y Williams, M. J.Pharm. Exp Ther. 2000, 295, 862-9) y se sugieren en su interior.

Los compuestos de la presente invención pueden ser adicionalmente útiles como agentes de diagnóstico y adyuvantes. Por ejemplo, los presentes compuestos pueden ser útiles conservando la reactividad de plaquetas que contienen sangre completa fraccionada tal como se requiere para ensayo analítico y biológico o transfusiones. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para conservar la permeabilidad de los vasos sanguíneos en relación con cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de endoprótesis vascular, implante y trasplante de órganos, tejidos y células. Además, los compuestos de la presente invención pueden ser útiles para conservar la permeabilidad de los vasos sanguíneos en relación con cardiología intervencional o cirugía vascular que incluye injerto de derivación, reconstrucción arterial, aterectomía, injerto vascular y permeabilidad de endoprótesis vascular, implante y transplante de órganos, tejidos y células.

ENSAYOS CON P2Y1

A. Ensayo de Unión

Se usó un ensayo de unión a membrana para identificar inhibidores de unión de 2MeS-ADP [33P] a receptores P2Y1 humanos clonados. El clon de ADNc para P2Y1 humano se obtuvo de Incyte Pharmaceuticals y su secuencia se confirmó por técnicas establecidas (para un compendio de técnicas usadas, véase Ausubel, F. y col. Current Protocols in Molecular Biology 1995 John Wiley y Sons, NY, NY). Las secuencias codificantes esenciales se subclonaron en pCDNA 3.1 (Invitrogen) para producir una construcción de expresión de P2Y1. Después esta construcción se transfectó a la línea celular de riñón embriónico humano HEK-293 y se seleccionaron transfectactes estables en Genetcin (G418 sulfato; Life Technologies). Se exploraron diversas líneas para determinar la actividad de unión y se seleccionó una (HEK293 nº49) para caracterización adicional. Se prepararon membranas por cultivo de HEK293 nº 49 en discos de 150 mm en DMEM/FBS al 10% en presencia de G418 1mg/ml hasta que las células tuvieron una confluencia del 80-90%. Después las placas se lavaron dos veces con D-PBS frío (4 ºC) y las células se recogieron por raspado en D-PBS 10 ml. Las células se sedimentaron por centrifugación (1.000 g, 10 min, 4ºC) y el sedimento resultante se resuspendió en tampón de lisis (Tris 10 mM (7,4), MgCl2 5 mM, que contenía cóctel inhibidor de proteasa Complete (Roche Cat nº1873580) como recomienda el fabricante). Después la suspensión se homogeneizó en un homogeneizador Dounce (10-15 golpes; mortero B, en hielo) y el homogeneizado se centrifugó a 1.000 g, 4 ºC, 5 min para sedimentar los residuos grandes. El sobrenadante se centrifugó a 150.000 g, 4 ºC, durante 1 hora y el sedimento de la membrana resultante se resuspendió en 0,5-1 ml de Tampón B (HEPES 15 mM (7,4), NaCl 145 mM, MgCl2 0,1 mM, EDTA 5 mM, KCl 5 mM) y se conservó a -70ºC hasta su uso.

Se realizaron reacciones de unión en placas instantáneas WGA (PerkinElmer Life Sciences, Cat nº SMP105A) en un volumen de 200 l que contenía ~45 fmol del receptor P2Y1 (5 g de proteína total), 2MeS-ADP [33P] 0,5 nM (PerkinElmer; 2.000 Ci/mmol) y diversas concentraciones del compuesto de ensayo (normalmente entre 50 M y 10pM) en Tampón B que contenía DMSO al 1%. Se dejó que las reacciones continuasen hasta finalizar a temperatura ambiente durante una hora y después se aspiró la solución acuosa. Las placas se sellaron y se determinó el [33P] residual unido a la placa por recuento de escintilación. Las curvas de respuesta a la dosis (CI50) se ajustaron por regresión no lineal (XLFit, ID Business Solutions Ltd.) y las constantes de unión (Ki) se calcularon usando la relación de Cheng-Prusoff (Ki = CI50/(1+L/Kd) en la que se determinó que una Kd para 2MeS-ADP con respecto al receptor P2Y1 era de 1,4 nM.

Se consideró que los compuestos ensayados en el ensayo de unión a P2Y1 eran activos si mostraban una Ki igual a

o menor que 10 M. Los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores Ki iguales a o menores que 1 M. Los compuestos más preferidos de la presente invención tienen valores Ki iguales a o menores que 0,1 M. Los compuestos incluso más preferidos de la presente invención tienen valores Ki iguales a o menores que 0,01 M. Los compuestos de la presente invención han demostrado valores Ki iguales a o menores que 10 M en el ensayo de unión a P2Y1, confirmando por lo tanto que actúan para modular la actividad de P2Y1.

Los compuestos de la presente invención pueden usarse en combinados entre sí o con otros agentes antiplaquetarios. Adicionalmente, los presentes compuestos pueden usarse in combinación con uno o más de otros diversos agentes terapéuticos, que incluyen: agentes antiarrítmicos; agentes antihipertensivos; agentes antitrombóticos y/o antitrombolíticos; bloqueadores del canal de calcio (de tipo L y de tipo T); glucósidos cardíacos, diuréticos, antagonistas de receptores de mineralocorticoides; inhibidores de fosfodiesterasa; agentes reductores de colesterol/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico; agentes antidiabéticos; antidepresivos, agentes antiinflamatorios (esteroideos y no esteroideos); agentes antiosteoporosis; terapias de sustitución hormonal; anticonceptivos orales; anticoagulantes; agentes antiobesidad; agentes antiansiedad; agentes antiproliferativos; agentes antitumorales; agentes antiulcerosos y de enfermedades de reflujo gastroesofágico; hormona del crecimiento y/o secretagogos de la hormona del crecimiento; miméticos tiroideos (incluyendo antagonistas de receptores tiroideos); agentes antiinfecciosos; agentes antivirales; agentes antibacterianos y agentes antifúngicos.

Los ejemplos de agentes antiarrítmicos para su uso en combinación con los presentes compuestos incluyen: agentes de la Clase I (tales como propafenona); agentes de Clase II (tales como carvadiol y propranolol); agentes de Clase III (tales como sotalol, defetilida, amiodarona, azimilida e ibutilida); agentes de Clase IV (tales como ditiazem y verapamil); desbloqueadores del canal de K+ tales como inhibidores de IAch, e inhibidores de IKur (por ejemplo, compuestos tales como los descritos en la publicación de solicitud de Estados Unidos US 20030022890).

Los ejemplos de agentes antihipertensivos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores alfa adrenérgicos; bloqueadores beta adrenérgicos; bloqueadores del canal de calcio (por ejemplo, diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil); diuréticos (por ejemplo, clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, triclorometiazida, politiazida, benztiazida, ácido etacrínico, tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida, espironolactona); inhibidores de renina, inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, zofenopril, fosinopril, enalapril, ceranopril, cilazopril, delapril, pentopril, quinapril, ramipril, lisinopril); antagonistas del receptor de AT-1 (por ejemplo, losartan, irbesartan, valsartan); antagonistas del receptor de ET (por ejemplo, sitaxsentan, atrnsentan y los compuestos descritos en las patente de Estados Unidos Nos 5.612.359 y 6.043.265); antagonistas duales de ET/AII (por ejemplo los compuestos descritos en el documento WO 00/01389) inhibidores de endopeptidasa neutra (NEP), inhibidores de vasopeptidasa (inhibidores duales NEP-ACE) (por ejemplo, omapatrilat, gemopatrilat y nitratos).

Los ejemplos de agentes antiplaquetarios adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: bloqueadores de GPIIb/IIIa (por ejemplo, abciximab, eptifibatide, tirofiban, integrelina); otros antagonistas de P2Y12 (por ejemplo, clopidogrel, ticlopidina, Prasugrel); antagonistas del receptor de tromboxano (por ejemplo, ifetroban); aspirina; e inhibidores de PDE-III (por ejemplo, dipiridamol) con o sin aspirina.

Los ejemplos de agentes antitrombóticos y/o antitrombolíticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: activador de plasminógeno tisular (natural o recombinante), tenecteplasa (TNK), y lanoteplasa (nPA); inhibidores del factor VIIa; inhibidores del factor Xa; inhibidores del factor XIa; inhibidores de trombina (tales como hirudina y argatrobán); inhibidores de PAI-1 (por ejemplo, inactivadores de inhibidores del activador de plasminógeno tisular); inhibidores de alfa2-antiplasmina; estreptoquinasa, uroquinasa y prouroquinasa y complejo activador del plasminógeno estreptoquinasa anisolado.

Los ejemplos de bloqueadores del canal de calcio (de tipo L o de tipo T) adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diltiazem, verapamil, nifedipina, amlodipina y mibefradil.

Los ejemplos de glucósidos cardíacos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen digitalis y ouabaina.

Los ejemplos de diuréticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: clorotiazida, hidroclorotiazida, flumetiazida, hidroflumetiazida, bendroflumetiazida, metilclorotiazida, tricolorometiazida, politiazida, bentiazida, ácido etacrínico tricrinafen, clortalidona, furosemida, musolimina, bumetanida, triamtreneno, amilorida y espironolactona.

Los ejemplos de antagonistas de receptores de mineralocorticoides adecuados para su uso combinación con los compuestos de la presente invención incluyen espironolactona y eplirinona.

Los ejemplos de inhibidores de fosfodiesterasa adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de PDE III (tal como cilostazol) e inhibidores de PDE V (tal como sildenafil).

Los ejemplos de agentes reductores de colesterol/hipolipemiantes y terapias de perfil lipídico para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: inhibidores de HMG-CoA reductasa (por ejemplo pravastatina, lovastatina, atorvastatina, simvastatina, NK-104 (a.k.a. ivastatina o nisvastatina o nisbastatina) y ZD-4522 (a.k.a. rosuvastatina o atavastatina o visastatina)); inhibidores de escualeno sintetasa; fibratos; secuestrantes de ácidos biliares (tal como questran); inhibidores de ACAT; inhibidores de MTP; inhibidores de lipooxigenasa; inhibidores de la absorción del colesterol e inhibidores de la proteína colesterol éster transferasa (por ejemplo, CP-529414).

Los ejemplos de agentes antidiabéticos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: biguanidas (por ejemplo metformina); inhibidores de glucosidasa (por ejemplo acarbosa); insulinas (incluyendo secretagogos de insulina o sensibilizadores de insulina); meglitinidas (por ejemplo repaglinida); sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida, gliburida y glipizida); combinaciones de biguanida/gliburida (por ejemplo, glucovance), tiozolidinodionas (por ejemplo, troglitazona, rosiglitazona y pioglitazona), agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-gamma, agonistas duales de PPAR alfa/gamma, inhibidores de SGLT2, inhibidores de la proteína de unión a ácidos grasos (aP2) tales como los descritos en la patente de Estados Unidos nº 6.548.529, péptido 1 de tipo glucagón (GLP-1) e inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DP4).

Los ejemplos de agentes antidepresivos para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen nefazodona y setralina.

Los ejemplos de agentes antiinflamatorios para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen: prednisona; dexametasona; enbrel; inhibidores de proteína tirosina quinasa (PTK); inhibidores de ciclooxigenasa (incluyendo inhibidores de AINE e inhibidores de COX-1 y/o COX-2); aspirina; indometacina; ibuprofeno; prioxicam; naproxeno; celecoxib y/o rofecoxib.

Los ejemplos de agentes antiosteoporosis adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen alendronato y raloxifeno.

Los ejemplos de terapias de sustitución hormonal adecuadas para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen estrógeno (por ejemplo estrógenos conjugados) y estradiol.

Los ejemplos de anticoagulantes adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen heparinas (por ejemplo heparinas no fraccionadas y de bajo peso molecular tales como enoxaparina y dalteparina).

Los ejemplos de agentes antiobesidad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen orlistat e inhibidores de aP2 (tales como los descritos en la patente de Estados Unidos Nº: 6.548.529).

Los ejemplos de agentes antiansiedad adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen diazepam, lorazepam, buspirona y pamoato de hidroxizina.

Los ejemplos de agentes antiproliferativos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen ciclosporina A, paclitaxel, adriamycina; epotilonas, cisplatino y carboplatino.

Los ejemplos de agentes antiulcerosos y de enfermedad de reflujo gastroesofágico para su uso en combinación con los compuestos de la presente invención incluyen famotidina, ranitidina y omeprazol.

Los otros agentes terapéuticos diversos descritos anteriormente pueden emplearse en la misma forma y dosificación con el compuesto de fórmula II o en diferentes formas de dosificación, en dosificaciones y regímenes como generalmente se conoce en la técnica o en la PDR

Los compuestos de la presente invención pueden actuar de una manera sinérgica con uno o más de los agentes anteriores para prevenir la reoclusión después de una terapia tromboembólica satisfactoria y/o reducir el tiempo de reperfusión. Los compuestos de la presente invención también pueden permitir dosis reducidas del agente trombolítico a usar y por lo tanto minimizar posibles efectos secundarios hemorrágicos.

Los compuestos de la presente invención también son útiles como compuestos patrón o de referencia, por ejemplo como un patrón o control de calidad, en ensayos o evaluaciones que implican la inhibición del receptor ADP plaquetario. Dichos compuestos pueden suministrarse en un kit comercial, por ejemplo, para su uso en investigación farmacéutica que implica el receptor de ADP de plaquetas. Por ejemplo, un compuesto de la presente invención podría usarse como una referencia en un ensayo para comparar su actividad conocida frente a un compuesto con una actividad desconocida. Esto aseguraría a quien realiza el experimento que el ensayo se realiza correctamente y proporcionaría una base para comparación, especialmente si el compuesto de ensayo es un derivado del compuesto de referencia. Cuando se desarrollan nuevos ensayos o protocolos, los compuestos de acuerdo con la presente invención podrían usarse para ensayar su eficacia.

Los compuestos de la presente invención también pueden usarse en ensayos de diagnóstico que implican el receptor de ADP de plaquetas. Por ejemplo, la presencia de P2Y1 en una muestra desconocida podría determinarse por adición en la muestra del compuesto en cuestión radiomarcado y la medición del grado de unión al receptor de P2Y1.

La presente invención también incluye un artículo de fabricación. Como se usa en el presente documento, artículo de fabricación se destina para incluir, pero sin limitación, kits y envases. El artículo de fabricación de la presente invención, comprende: (a) un primer envase; (b) una composición farmacéutica localizada dentro del primer envase, en la que la composición, comprende: un primer agente terapéutico, que comprende: un compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un prospecto que indica que la composición farmacéutica puede usarse para el tratamiento de un trastorno tromboembólico (como se ha definido anteriormente). En otra realización, el prospecto indica que la composición farmacéutica puede usarse en combinación (como se ha definido anteriormente) con un segundo agente terapéutico para tratar un trastorno tromboembólico. El artículo de fabricación puede comprender adicionalmente: (d) un segundo envase, en el que los componentes (a) y (b) se localizan dentro del segundo envase y el componente (c) se localiza dentro o fuera del segundo envase. Estar localizado dentro del primer y segundo envase significa que el envase respectivo contiene el artículo en su interior.

El primer envase es un receptáculo usado para contener una composición farmacéutica. Este envase puede ser para la fabricación, almacenamiento, transporte y/o venta individual/a granel. El primer envase está destinado para incluir un frasco, tarro, vial, matraz, jeringa, tubo (por ejemplo, para una preparación en crema) o cualquier otro envase usado para la fabricación, contención, almacenamiento o distribución de un producto farmacéutico.

El segundo envase es uno que se usa para contener el primer envase y, opcionalmente, el prospecto. Los ejemplos del segundo envase incluyen, pero sin limitación, cajas (por ejemplo de cartón o plástico), embalajes, cartones, bolsas, (por ejemplo bolsas de papel o de plástico), bolsas y sacos. El prospecto puede estar físicamente unido a la parte exterior del primer envase mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro procedimiento de unión o puede permanecer dentro del segundo envase sin ningún medio físico de unión al primer envase. Como alternativa, el prospecto se localiza fuera del segundo envase. Cuando se localiza fuera del segundo envase, es preferible que el prospecto esté unido físicamente mediante cinta adhesiva, pegamento, grapa u otro procedimiento de unión. Como alternativa, puede estar contiguo a o establecer contacto con la parte exterior del segundo envase sin estar físicamente unido.

El inserto es una etiqueta, identificador, marcador, etc. que indica información con respecto a la composición farmacéutica localizada dentro del primer envase. Normalmente, la información indicada la determinará la agencia reguladora que instruye el área en el cual se comercializa el artículo de fabricación (por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos).

Preferentemente, el prospecto indica específicamente las indicaciones para las que se ha aprobado la composición farmacéutica. El prospecto puede fabricarse de cualquier material en el que una persona pueda leer la información contenida en su interior o en la misma. Preferentemente, el prospecto es un material imprimible (por ejemplo, papel, plástico, cartón, papel de aluminio, papel o plástico con soporte adhesivo, etc.) sobre el que se ha formado la información deseada (por ejemplo impreso o aplicado).

Dosificación y formulación

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en formas de dosificación orales tales como comprimidos, cápsulas (cada una de las cuales incluyen formulaciones de liberación prolongada o de liberación temporalizada), píldoras, polvos, gránulos, elixires, tintes, suspensiones, jarabes y emulsiones. También pueden administrarse por vía intravenosa (bolo o infusión), intraperitoneal, subcutánea o intramuscular, usando todas formas de dosificación bien conocidas por los expertos habituales en la técnica en el campo farmacéutico. Pueden administrarse en solitario, pero generalmente se administrarán con un vehículo farmacéutico seleccionado basándose en la vía de administración seleccionada y en la realización práctica farmacéutica convencional.

El régimen de dosificación para los compuestos de la presente invención variarán, por supuesto, dependiendo de factores conocidos, tales como, las características farmacodinámicas del agente particular y su modo y vía de administración; la especie, edad, sexo, salud, afección médica y peso del receptor; la naturaleza y grado de los síntomas; el tipo de tratamiento simultáneo; la frecuencia del tratamiento; la vía de administración, la función renal y hepática del paciente y el efecto deseado. Un médico o veterinario puede determinar y prescribir la cantidad eficaz del fármaco necesaria para evitar, hacer frente o detener el avance del trastorno tromboembólico.

Como guía general, la dosificación diaria oral de cada principio activo, cuando se usa para los efectos indicados, variará entre aproximadamente 0,001 a 1000 mg/kg de peso corporal, preferentemente entre aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por día y más preferentemente entre aproximadamente 1,0 a 20 mg/kg/día. Por vía intravenosa, la dosis más preferida variará de aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante. Los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una sola dosis diaria o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres, o cuatro veces al día.

Los compuestos de la presente invención pueden administrarse de forma intranasal mediante uso tópico de vehículos intranasales adecuados o mediante vías transdérmicas usando parches cutáneos transdérmicos. Cuando se administran en forma de un sistema de suministro transdérmico, la administración de la dosificación será, por supuesto, continua en lugar de intermitente a lo largo del régimen de dosificación.

Los compuestos se administran típicamente en mezcla con diluyentes, excipientes o vehículos farmacéuticamente adecuados (denominados en conjunto en el presente documento vehículos farmacéuticos) seleccionados adecuadamente con respecto a la forma de administración deseada, es decir, comprimidos, cápsulas, elixires, jarabes orales y similares y de acuerdo con realizaciones prácticas farmacéuticas convencionales.

Por ejemplo, para la administración oral en forma de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo puede combinarse con un vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como lactosa, almidón, sacarosa, glucosa, metilcelulosa, estearato de magnesio, fosfato dicálcico, sulfato cálcico, manitol, sorbitol y similares; para la administración oral en forma líquida, los componentes farmacológicos orales pueden combinarse con cualquier vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, no tóxico, oral tal como etanol, glicerol, agua y similar. Además, cuando se desee o sea necesario, a la mezcla pueden incorporarse agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes y colorantes adecuados. Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de almidón, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto o alginato de sodio, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en estas formas de dosificación incluyen oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantano y similares.

Los compuestos de la presente invención también pueden administrarse en forma de sistemas de suministro de liposomas tales como vesículas pequeñas unilaminares, vesículas grandes unilaminares y vesículas multilaminares.

Los liposomas pueden formarse a partir de una diversidad de fosfolípidos, tales como, colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.

Los compuestos de la presente invención también pueden acoplarse a polímeros solubles como vehículos farmacológicos direccionables. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamida-fenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenóxido-polilisina sustituidos con restos de palmitoilo. Adicionalmente, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles consiguiendo la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, ácido poliglicólico, copolímeros del ácido poliláctico y poliglicólico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxi butírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque reticulados

o anfipáticos.

Las formas de dosificación (composiciones farmacéuticas) adecuadas para la administración pueden contener de aproximadamente 1 miligramo a aproximadamente 100 miligramos del principio activo por unidad de dosificación. En estas composiciones farmacéuticas el principio activo estará normalmente presente en una cantidad de aproximadamente 0,5-95% en peso basándose en el peso total de la composición.

Las cápsulas de gelatina pueden contener el principio activo y vehículos en polvo, tales como, lactosa, almidón, derivados de celulosa, estearato de magnesio, ácido esteárico y similar. Pueden usarse diluyentes similares para preparar comprimidos por compresión. Tanto comprimidos como cápsulas pueden fabricarse como productos de liberación prolongada para proporcionar una liberación continua de la medicación durante horas. Los comprimidos fabricados por compresión pueden revestirse con azúcares o con películas para enmascarar cualquier sabor desagradable y proteger el comprimido de la atmósfera o revestirse con una barrera entérica para la disgregación selectiva en el tracto gastrointestinal.

Las formas de dosificación líquidas, para la administración oral, pueden contener colorantes y saporíferos para aumentar la aceptación por parte del paciente.

En general, son vehículos adecuados para soluciones parenterales el agua, un aceite adecuado, solución salina, dextrosa acuosa (glucosa) y soluciones azucaradas relacionadas y glicoles tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones para administración parenteral preferentemente contienen una sal hidrosoluble del principio activo, agentes estabilizantes adecuados y si fuera necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, en solitario o combinados, son agentes estabilizantes adecuados. También se usa ácido cítrico y sus sales y EDTA sódica. Además, las soluciones parenterales pueden contener conservantes, tales como, cloruro de benzalconio, metil o propil parabeno y clorobutanol.

Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen en Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, un libro de texto de referencia convencional en este campo.

Cuando los compuestos de la presente invención se combinan con otros agentes anticoagulantes, por ejemplo, una dosificación diaria puede ser aproximadamente de 0,1 a 100 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente de 1 a 7,5 miligramos del segundo anticoagulante, por kilogramo de peso corporal del paciente. Para una forma de dosificación en comprimido, los compuestos de la presente invención generalmente pueden estar presentes en una cantidad de aproximadamente 5 a 10 miligramos por unidad de dosificación y el segundo anticoagulante en una cantidad de aproximadamente 1 a 5 miligramos por unidad de dosificación.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente antiplaquetario, como guía general, una dosis diaria será típicamente de aproximadamente 0,01 a 25 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente de 50 a 150 miligramos del agente antiplaquetario, de manera preferente aproximadamente de 0,1 a 1 miligramos del compuesto de la presente invención y aproximadamente de 1 a 3 miligramos de agentes antiplaquetarios, por kilogramo de peso corporal del paciente.

Cuando los compuestos de la presente invención se administran en combinación con un agente trombolítico, una dosificación diaria puede ser típicamente de aproximadamente 0,1 a 1 miligramo del compuesto de la presente invención, por kilogramo de peso corporal del paciente y, en el caso de los agentes trombolíticos, la dosificación normal del agente trombolítico, cuando se administra en solitario, puede reducirse aproximadamente un 70-80% cuando se administra con un compuesto de la presente invención.

Cuando dos o más de los agentes terapéuticos secundarios anteriores se administran con el compuesto de la presente invención, generalmente la cantidad de cada componente, en una dosificación diaria y forma de dosificación típicas, puede reducirse con respecto a la dosificación normal del agente cuando se administra en solitario, a la vista del efecto aditivo o sinérgico de los agentes terapéuticos cuando se administran en combinación.

Particularmente, cuando se proporcionan como una sola unidad de dosificación, existe posibilidad de una interacción química entre los principios activos combinados. Por esta razón, cuando el compuesto de la presente invención y un segundo agente terapéutico se combinan en una sola unidad de dosificación se formulan de manera que, aunque los principios activos se combinen en una sola unidad de dosificación, el contacto físico entre los principios activos se

minimice (es decir, se reduzca). Por ejemplo, un principio activo puede estar revestido con barrera entérica. El revestimiento con barrera entérica de uno los principios activos, permite no sólo minimizar el contacto entre los principios activos combinados, sino también, es posible controlar la liberación de uno de estos componentes en el tracto gastrointestinal, de manera que uno de estos componentes no se libere en el estómago sino en el intestino. 5 Uno de los principios activos también puede revestirse con un material que influya sobre la liberación prolongada a través del tracto gastrointestinal y que también sirva para minimizar el contacto físico entre los principios activos combinados. Además, el componente de liberación prolongada puede adicionalmente revestirse con barrera entérica de manera que la liberación de este componente solamente se produzca en el intestino. Una estrategia adicional implicaría la formulación de un producto de combinación en el que un componente se reviste con un polímero de

10 liberación entérica y/o prolongada, y el otro componente también se reviste con un polímero tal como un grado de baja viscosidad de hidroxipropil metilcelulosa (HPMC) u otros materiales apropiados conocidos en la técnica, para separar adicionalmente los componentes activos. El revestimiento polimérico sirve para formar una barrera adicional con respecto a la interacción con el otro componente.

Estas y otras formas de minimizar el contacto entre los componentes de los productos de combinación de la

15 presente invención, tanto administrados en una sola forma de dosificación como administrados en formas individuales, pero al mismo tiempo mediante la misma manera, serán inmediatamente obvias para los expertos en la materia, una vez provistos con la presente divulgación.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto de Fórmula (II):

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o un estereoisómero, tautómero, sal farmaceúticamente aceptable o solvato del mismo, en la que: el anillo A se selecciona entre:

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como alternativa, el anillo A está sustituido con 0-3 R1 y se selecciona entre:

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R1, R1a R1b, R1c, R1d, y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con

10 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3, C(NH2)=N (OH), C(O)Rc, -CH(=NOH), -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -CO-morfolin-4ilo, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-4 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-4 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, azetidinilo,

15 pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo, piperazinilo, 1,3-benzodioxolilo, benzotienilo, isoindolinilo, 1,4diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolilo y

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como alternativa, R1a y R1b o R1d y R1e se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb;

como alternativa, dos R1 se combinan con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un carbociclo

o heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-3 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-2 carbonilo y 0-1 doble enlace adicional, en el que dicho carbociclo y heterociclo está sustituido con 0-3 Rb; R5 es fenilo sustituido con 1-4 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, -(CRiRi)r-ORc, SRc, CN, CF3, -CF2CF3, OCF3, -OCF2CF2H, -OCF2CF3, -NR12R13, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NR12R13, NR14C(O)Rd, -S(O)pNR12R13, S(O)Rd, -S(O)2Rd, -Si(Me)3, Si(alquil C1-4)3, haloalquilo C1-4, haloalquiloxi C1-4-, alquiloxi C1-4-, alquiltio C1-4-, alquil C1-4-C(O)-, alquil C1-4-O-C(O)-, alquil C1-4-C(O)NH-, alquilo C1-8 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Ra, -(CRfRf)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re o -(CRfRf)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre, N, NR11, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; como alternativa, dos grupos R5a unidos a dos átomos de carbono adyacentes, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico o heterocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NR11, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-3 Re; R7 es H, Br, CN, NH2, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridilo e indolilo;

R12

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor, (CRfRf)rC(O)NRfRf, alquilo C1-6, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)n-fenilo, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros seleccionado entre pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piperdinilo, morfolinilo y piperazinilo; en el que dicho alquilo y fenilo están sustituidos con 0-2 Rg; dicho heterociclo de 5 a 10 miembros está sustituido con 0-2 Rg; R13 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; como alternativa, R12 y R13, cuando se unen al mismo nitrógeno, se combinan para formar un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-2 heteroátomos adicionales seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p; R14 es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6, alquenilo C2-6, -(CH2)r-fenilo carbociclo sustituido con 0-3 Rg, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Rg; Ra es, independientemente cada vez que está presente, H, F, OCF3, CF3; -(CRfRf)rORc, -(CRfRf)rSRc, CN, (CRfRf)rNR12R13, -(CRfRf)rC(O)Rc, -(CRfRf)rC(O)ORc, -(CRfRf)rC(O)NR12R13, -(CRfRf)rNR14C(O)Rd, (CRfRf)rS(O)pNR12R13, -(CRfRf)rS(O)Rd, -(CRfRf)rS(O)2Rd, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor,- (CH2)r-carbociclo C3-10 sustituido con 0-3 Re, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-3 Re; Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, -(CH2)r-ORc, -(CH2)r-C(O)ORc, (CRfRf)rNR12R13, -(CH2)rC(O)NR12R13, CN, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, NO2, -SO2Me, OBn, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-4 Re; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, tiazolilo, imidazolilo, tetrazolilo, pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo, azepanilo, morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, tetrahidropiranilo o tetrahidroisoquinolinilo; Rc es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re; Rd es, independientemente cada vez que está presente, CF3, OH, alcoxi C1-4, alquilo C1-6, -(CH2)r-carbociclo C310 sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Re; Re es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, -(CH2)r-ORf F, Cl, Br, I, CN, NO2, (CH2)rNR12R13, -C(O)Rf, -(CH2)r-C(O)ORf, -NR14C(O)Rf, -(CH2)rC(O)NR12R13, -SO2NR12R13, -NR14SO2NR12R13, NR14SO2-alquilo C1-4, -NR14SO2CF3, -NR14SO2-fenilo, -S(O)2CF3, -S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, -(CF2)rCF3, Si(alquil C1-4)3, alquil C1-8 sustituido con 0-2 Rg, alquenilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, alquinilo C2-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-cicloalquilo C3-8 sustituido con 0-2 Rg, -(CH2)r-arilo C6-10 sustituido con 0-2 Rg o -(CH2)rheterociclo de 5 a 10 miembros que comprende: átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, en el que dicho heterociclo está sustituido con 0-2 Rg; como alternativa, dos grupos Re, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman un anillo carbocíclico de 5 a 7 miembros que comprende: átomos de carbono y 0-2 heteroátomos seleccionados entre N, NRf, O y S(O)p, 0-1 carbonilo y 0-3 dobles enlaces, en el que dicho anillo carbocíclico o heterocíclico está sustituido con 0-2 Rg; Rf es, independientemente cada vez que está presente, H, F, alquilo C1-6 o -(CH2)n-fenilo; Rg es, independientemente cada vez que está presente, H, =O, ORf, F, Cl, Br, I, CN, NO2, -NRfRf, -C(O)Rf, C(O)ORf, -NRfC(O)Rf, -C(O)NRfRf, -SO2NRfRf, -NRfSO2NRfRf, -NRfSO2-S(O)p-alquilo C1-4, -S(O)p-fenilo, (CF2)rCF3, alquilo C1-6, alquenilo C2-6 o alquinilo C2-6; Ri es, independientemente cada vez que está presente, H o alquilo C1-6; n, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; p, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1 y 2; y r, cada vez que está presente, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que: el anillo A es

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R1a y R1b, independientemente cada vez que están presentes, H, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CN, CF3, -CF2CF3; -C(NH2)=N(OH), C(O)Rc,

10 C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, -CON(Me)(CH2)2OH, -SO2-morfolin-4-ilo, -S(O)pNR12R13, -CO-(4-morfolinilo), -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb; -(CH2)r-heterociclo de 3 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: aziridinilo, pirrolidinilo, furanilo, imidazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, piridilo, pirimidinilo, 1,3-benzodioxolilo, isoindolinilo, 1,4-diazacicloheptanilo, tetrahidroisoquinolinilo, o

15 como alternativa, el anillo A es

imagen1

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ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, -(CH2)rfenilo

20 sustituido con 0-2 Rb, o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 6 miembros sustituido con 0-2 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo y piridilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OH, OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor, o -CO(4-morfolinilo); Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, CF3, -OCF3, OH, -CHO2OH,

25 CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, OMe, -CH2OMe, -OCH2C(Me)2CH2NMe2, CO2H,-CH2CH2CO2H, CO2Me, CH2CH2CO2Me, CO2Et, CN, -CH2NHMe, -CH2NHEt, -CH2NHBn, NMe2, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Bn, -CH2CH2CH2N(Me)Et, NO2, -SO2Me, OBn, ciclopropilmetilo, tetrahidropiranilo, pirrolidinilo, pirrolidinilmetilo o morfoliniletilo.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

30 el anillo A se selecciona entre:

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R1c es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, alquinilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, Br, CF3, C(O)Rc, -C(O)ORc, NR12R13, -C(O)NR12R13, (CH2)r-cicloalquilo C3-6 sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-adamantilo sustituido con 0-2 Rb, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)rnaftilo sustituido con 0-3 Rb, -C(Me)2(CH2)r-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, C(Me)2(CH2)rCO-piperazinilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb; en el que dicho heterociclo se selecciona entre: azetidinilo, pirrolidinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, triazolilo, piridinilo, pirazinilo, piperdinilo, piperazinilo, benzotienilo, isoindolinilo y tetrahidroisoquinolinilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, -O(CH2)2OMe, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13, (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor, SPh, fenoxi sustituido con 0-2 Re o benzoxi sustituido con 0-2 Re;

5 Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, F, Cl, CF3, -OCF3, OH, CH2OH, CN, -(CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2, -SO2Me, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, CH(Ph)2, -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Re, -(CH2)r-furilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tienilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-tiazolilo sustituido con 0-2 Re, -(CH2)r-imidazolilo sustituido con 0-2 Re, piperazinilo sustituido con 0-2 Re o -(CH2)r-piridinilo sustituido con 0-2 Re; y

10 Re es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-6, F, Cl, CN o Bn.
4. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que:

el anillo A se selecciona entre:

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R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, -C(O)ORc,

15 C(O)NR12R13. -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb,- (CH2)r-naftilo sustituido con 0-3 Rb, -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: tienilo, isoxazolilo, benzotienilo y 1,3benzodioxolilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, OMe o N(Me)Bn; y

20 Rb es, independientemente cada vez que está presente, Me, F, Cl, Br, CH2OH, CF3, -CH2NMe2, -CH2N(Me)Bn, CN, NO2, -SO2Me, 2-CH2NH2-Ph, -(CH2)r-cicloalquilo C3-6, -(CH2)r-fenilo, -(CH2)r-pirrolidinilo, -(CH2)r-tetrazolilo, (CH2)r-piperidinilo, -(CH2)r-azepanilo, -(CH2)r-morfolinilo, -(CH2)r-piperazinilo, -(CH2)r-(4-Bn-piperazinilo) o (CH2)r-tetrahidroisoquinolinilo.
5. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que:

25 el anillo A se selecciona entre:

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R1d y R1e son, independientemente cada vez que están presentes, CN, -C(O)ORc, NR12R13 o -C(O)NR12R13, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra o -(CH2)r-fenilo sustituido con 0-3 Rb;

R11

es, independientemente cada vez que está presente, H, alquilo C1-6 sustituido con 1-5 flúor,

30 (CRfRf)rC(O)NR12R13, alquilo C1-6 sustituido con 0-2 Ra, alquenilo C2-6 sustituido con 0-2 Ra, -(CH2)rcicloalquilo C3-6 con 0-2 Rb, -(CH2)rfenilo sustituido con 0-3 Rb, -CHMe-fenilo sustituido con 0-3 Rb o -(CH2)r-heterociclo de 5 a 10 miembros sustituido con 0-3 Rb, en el que dicho heterociclo se selecciona entre: furanilo, tienilo, tiazolilo, piridinilo y indolilo; Ra es, independientemente cada vez que está presente, ORc, SRc, -C(O)ORc, -(CRfRf)rNR12R13,

35 (CRfRf)rC(O)NR12R13 o alquilo C1-4 sustituido con 1-5 flúor; y Rb es, independientemente cada vez que está presente, alquilo C1-4, alcoxilo C1-4, F, Cl, Br, CF3, -OCF3, CN, (CRfRf)rNR12R13, -CH2NMe2, NO2 o -SO2Me.
6. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIa):

imagen1

o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1a es H, Me, Et, i-Pr, neopentilo, vinilo, 1-Me-vinilo, ciclopentilo, 1-ciclopentenilo, ciclohexilo, 1-ciclohexenilo, Br, CF3, -C(NH2)=N(OH), -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2OMe, COMe, CO2H, CO2Me, CO2Et, -CH2CO2H, CH2CO2Et, CN, -N(Me)Et, -N(CH2CH2OMe)2, -N(Me)CH2CH2NMe2, -N(Me)CH2CH2CH2NMe2, -CH2NHEt, 5 CH2NH(t-Bu), -CH2NH-neopentilo, -CH2NHBn, -CH2N(Me)Et, -CH2N(Me)Pr, -CH2N(Me)(i-Bu), -CH2N(Me)(t-Bu), CH2N(Me)ciclohexilo, -CH2N(Me)Ph, -CH2N(Me)Bn, -CH2N(i-Pr)Bn, -CH2N(t-Bu)Bn, -CH2N(Me)CH (Me)Ph,CH2N(Me)(CH2)2Ph,-CH2N(Me)(CH2)3Ph,-CH2N(Me)(CH2-piridin-3-il),-CONH2,-CONHMe,-CON-HEt, -CONHPr, CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONH(CH2-piridin-2-ilo), -CONH(CH2-piridin-3-ilo), -CONH(CH2CH2piridin-3-ilo), -CH2CONHBn, -CON(Me)2, -CON(Me)Et, -CON(Me)Pr, -CON(Me)(t-Bu), -CON (Me)Bn, 10 CON(Me)(CH2)2OH, -CON(Me)(CH2)2Ph, -CON(Me)(CH2)3Ph, -CON(Me)(CH2-piridin-3-ilo), -CH2CON(Me)Et, SO2-morfolin-4-ilo, -SO2NHEt, -SO2NHBn, -SO2N(Me)Et, -SO2N(Me)Bn, -SO2N(Bn)2, Ph, 2-Me-Ph, 3-Me-Ph, 4Me-Ph, 4-(i-Pr)-Ph, 4-(t-Bu)-Ph, 2-F-Ph, 3-CF3-Ph, 4-CF3-Ph, 2-OH-Ph, 3-OH-Ph, 4-OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 3-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2OH)-Ph, 3-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 2-CH2OMe-Ph, 3NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-(-CH2NHMe)-Ph, 3-(-CH2NHMe)-Ph, 4-(-CH2NHMe)-Ph, 2-(-CH2NHBn)-Ph, 3-(15 CH2NHBn)-Ph, 4-(-CH2NHBn)-Ph, 2-(-CH2NMe2)-Ph, 3-(-CH2NMe2)-Ph, 4-(-CH2-NMe2)-Ph, 2-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(-CH2N(Me)Bn)-Ph, 3-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 4-(-CH2CH2CH2N(Me)Et)-Ph, 3CO2H-Ph, 4-CO2H-Ph, 3-CO2Me-Ph, 4-CO2Me-Ph, 3-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 4-(-CH2CH2CO2H)-Ph, 3-(-CH2CH2CO2Me)-Ph, 2-CN-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 4-SO2Me-Ph, 2-OBn-Ph, 3-OBn-Ph, 4-OBn-Ph, 3-(OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 4-(-OCH2C(Me)2CH2NMe2)-Ph, 2,4-diF-Ph, 3,5-diF-Ph, 2-F-4-Me-Ph, 2-F-4-OMe-Ph, 20 3-F-4-OMe-Ph, 2-(-CH2NMe2)-4-OMe-Ph, 3-(-CH2NHMe)-4-OMe-Ph, 2-(-CH2-NHBn)-4-OMe-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-4-OMe-Ph, 3,4,5-triOMe-Ph, pirrolidin-1-ilo, 2-(CH2OMe)-pirrolidin-1-ilo, 3-(-N(Me)COMe)pirrolidin-1-ilo, furan-3-ilo, imidazol-1-ilo, 3-Me-1,2,4-oxadiazol-5-ilo, 5-Me-1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 3-Ph-1,2,4oxadiazol-5-ilo, 1H-tetrazol-5-ilo, 1H-1,2,4-triazol-3-ilo, 1-(i-Pr)-1,2,4-triazol-3-ilo, piperidin-1-ilo, 4-OH-piperidin1-ilo, 3-OMe-piperidin-1-ilo, 4-CH2OH-piperidin-1-ilo, 2-(-CH2CH2OH)-piperidin-1-ilo, 4-(-CH2-CH2OH)-piperidin25 1-ilo, 2-(-CH2NMe2)-piperidin-1-ilo, 2-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3-CO2Et-piperidin-1-ilo, 4-CO2Et-piperidin-1-ilo, 3CONH2-piperidin-1-ilo, 4-CONH2-piperidin-1-ilo, 3-CON(Et)2-piperidin-1-ilo, -N(Me)(1-Me-piperidin-4-ilo), 4(pirrolidin-1-il)-piperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo, 4-Me-piperazin-1-ilo, 4-Et-piperazin-1-ilo, 4-i-Pr-piperazin-1-ilo, 4-(CH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-(-CH2CH2OCH2CH2OH)-piperazin-1-ilo, 4-COMe-piperazin-1-ilo, 4-CO2Etpiperazin-1-ilo, 4-Bn-piperazin-1-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, -N(Me)(1-Me-pirrolidin-3-ilo), -N (Me)-CH2-piridin-330 ilo, -N(Me)-CH2-piridin-4-ilo, morfolin-4-ilo, -CH2-morfolin-4-ilo, -CO-morfolin-4-ilo, 2-OMe-pirimidin-5-ilo, 1,3

benzodioxol-4-ilo.

imagen1

R1b es H, Me, Et, i-Pr, i-Bu, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, ciclobutilo, CH2OH, -C(Me)2CH2OH, -C(Me)2(CH2)2OH, -CH2OMe, -CH2OEt, CH2O(i-Bu), -CH2O(CH2)OMe, CO2Et, -CH2CO2(i-Pr), -(CH2)2CO2Me, -(CH2)2CO2Et, -C 35 (Me)2CH2CO-morfolin-4-ilo, -C(Me)2CO2H, -C(Me)2CO2Me, -C(Me)2CH2CO2H, -C(Me)2CH2CO2Et, C(Me)2(CH2)2CO2H, -C(Me)2(CH2)3CO2H, CN, -C(Me)2CH2CN, CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CH(i-Bu)NH2, CH2NMe2, -C(Me)2CH2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)Et, -C(Me)2(CH2)2N(Me)(i-Bu), -CH2OCH2CH2NEt2, -CONHMe, -CONHEt, -CONHPr, -CONH(t-Bu), -CONH-neopentilo, -CONHPh, -CONHBn, -CONMe2, CON(Me)(t-Bu), -CON(Me)Bn, -C(Me)2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CONH2, -C(Me)2CH2CONHEt, 40 C(Me)2CH2CONHBn, -C(Me)2CH2CON(Me)Et, -C(Me)2CH2CON(Me)(i-Bu), -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -CH(i-Bu)NHCO2(t-Bu), Ph, 4-Me-Ph, 3-F-Ph, 2-CH2OH-Ph, 3-CH2OH-Ph, 4-CH2OH-Ph, 2-OMe-Ph, 3-OMe-Ph, 4

OMe-Ph, 2-(CH2NHEt)-Ph, 2-(CH2NHBn)-Ph, 2-(CH2NMe2)-Ph, 2-(CH2N(Me)Et)-Ph, 2-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 3(CH2N(Me)Bn)-Ph, 4-(CH2N(Me)Bn)-Ph, 2-CO2Et-Ph, 4-CF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 2-NO2-Ph, 3-NO2-Ph, 4NO2-Ph, -C(Me)2(CH2)2(pirrolidin-1-ilo), -CH2OCH2(1-Me-piperidin-3-ilo), -CH2OCH2(1-Me-piperidin-4-ilo), como alternativa.

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es

imagen1

R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph,

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10 R7 es H, Br, CN, NH2, NHMe, NMe2 o -NH(4-OMe-Ph); R8 es H, Br, CN, NHMe, NMe2 o -N(Me)(4-OMe-Ph); y

R11

es H, Pr, i-Pr, Bu, i-Bu, isopentilo, -CH2CH(Me)Et, -CH2CH(Et)2, -CH2CH2CMe3, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, -(CH2)2OH, Bn, -COMe, -COPh, -COBn, -SO2Me, -SO2Ph, -SO2Bn, Bn, 2-Me-Bn, 3-Me-Bn, 3OH-Bn, 4-OH-Bn, 2-OMe-Bn, 3-OMe-Bn, 4-OMe-Bn, 2-F-Bn, 3-OCF3-Bn, 3-CN-Bn, 4-CN-Bn, fenetilo, 2

15 furanilmetilo, 3-furanilmetilo, 3-piridilmetilo o 4-piridilmetilo.
7. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 6, en el que:

R6 es 2-t-Bu-Ph; R7 es H; y R8 es H.

20 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIb):

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o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1c

es H, i-Pr, t-Bu, neopentilo, ciclopropilo, 1-Ph-ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, 4-NHBnciclohexilo, 4-N(Me)Bn-ciclohexilo, -CH2OBn, -CH2O(CH2)2OMe, CO2H, CO2Et, -C(Me)2(CH2)2CO2Me, -CH2N 5 (Me)Bn, -(CH2)3N(Me)Bn, -C(Me)2(CH2)3N(Me)Bn, -CON(Me)Bn, -C(Me)2CH2CON(Me)Bn, -C(Me)2 (CH2)2CON(Me)Bn, Ph, fenetilo, 3-Me-Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 2-OMe-Ph, 4-OMe-Ph, 4-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 4-CF3-Ph, 3-OCF3-Ph, 4-OCF3-Ph, 4-CN-Ph, 3-NMe2-Ph, 4-NMe2-Ph, 2-CH2NMe2-Ph, 3-CH2NMe2Ph, 4-CH2NMe2-Ph, 4-NO2-Ph, 4-Ph-Ph, 3,5-diCl-Ph, 4-(imidazol-1-il)-Ph, 3-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 4-(4-Bnpiperazin-1-il)-Ph, 4-F-Bn, 4-OMe-Bn, 4-NMe2-Bn, naft-2-ilo, 1-Bn-pirrolidin-3-ilo, tien-2-ilo, -CH2-tien-2-ilo, 1-Me10 pirrol-2-ilo, 2,5-diMe-furan-3-ilo, isoxazol-5-ilo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 1-neohexil-4-Me-piperidin-4ilo, 1-(CH2-ciclohexil)-4-Me-piperidin-4-ilo, 2-Ph-piperidin-4-ilo, 1-Me-2-Ph-piperid-in-4-ilo, 1-Bn-piperidin-3-ilo, 1Bn-piperidin-4-ilo, 1-Bn-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-piperidin-4-ilo, 1-(2-Cl-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo,1-(2-CNBn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(3-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(4-CN-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,4-diF-Bn)-4Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,5-diF-Bn)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(2,6-diCl-Bn)-4-Me-pip-eridin-4-ilo, 1-(CH2-naft-1-il)-4

15 Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-furan-3-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tien-2-il)-4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-tiazol-2-il)4-Me-piperidin-4-ilo, 1-(CH2-pirid-2-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(CH2-pirid-3-il)-4-Me-piperid-4-ilo, 1-(1-Bn-piperid-4il)-piperid-4-ilo, -CH2-(4-Bn-piperazin-1-ilo), -(CH2)3-(4-Bn-piperazin-1-ilo), -C(Me)2(CH2)3-(4-Bn-piperazin-1-ilo), C(Me)2(CH2)2CO(4-Bn-piperazin-1-ilo),

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20 y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,

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9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIc):

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25 o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1c

es Me, i-Pr, t-Bu, ciclopropilo, Br, CF3, -CH2OPh, -CH2O(4-t-Bu-Ph), -CH2O(2-Cl-Ph), -CH2O(4-Cl-Ph), CH2SPh, -CH2N(Me)Bn, Ph, 4-Me-Ph, 4-t-Bu-Ph, 3-OH-Ph, 4-OMe-Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 4-Cl-Ph, 3-CF3-Ph, 4CF3-Ph, 3-NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 3-Cl-4-F-Ph, 3,4-diOMe-Ph, 3,5-diOMe-Ph, 3,5-diCl-Ph, 2,6-diCl-Bn, piridin-2ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, 2,6-diCl-piridin-4-ilo, furan-3-ilo, tien-2-ilo, pirazin-2-ilo, -CH2-1-(1,2,4-triazol-1-ilo), 1Bn-piperidin-4-ilo, -CH2-piperidin-1-ilo, -CH2-4-Bn-piperazin-1-ilo, benzo[b]tien-3-ilo o

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y R5 es 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph.

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10 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IId1) o fórmula (IId2):

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o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1d es, independientemente cada vez que está presente, -CH(OMe)2, -CH2N(Me)Bn, CO2Et, -CON(Me)Bn, Ph, 2-F-Ph, 3-F-Ph, 2-Cl-Ph, 3-Cl-Ph, 3-CH2OH-Ph, 3-CH2NMe2-Ph, 4-CF3-Ph, 3-CN-Ph, 4-CN-Ph, 3-NO2-Ph, 415 NO2-Ph, 4-SO2Me-Ph, 4-ciclohexil-Ph, 4-Ph-Ph, 3-CH2N(Me)Bn-Ph, 3-(CH2-piperidin-1-il)-Ph, 3-(CH2-morfolin-4il)-Ph, 3-(CH2-piperazin-1-il)-Ph, 3-(CH2-(4-Me-piperazin-1-il))-Ph, 2,4-diMe-Ph, 3-Me-4-Cl-Ph, 3,4-diCl-Ph, 2-F4-Br-Ph, 3-NO2-4-Cl-Ph, 2-F-4-(2-CH2NMe2-Ph)-Ph, 2-F-4-(pirrolidin-1-il)-Ph, 4-(1H-tetrazol-5-il)-Ph, 2-F-4(piperidin-1-il)-Ph, 2-F-4-(1-azepanil)-Ph, 2-F-4-(4-Bn-piperazin-1-il)-Ph, 2-F-4-Cl-5-Me-Ph, naft-2-ilo, 3-Phisoxazol-5-ilo, 3-Ph-5-Me-isoxazol-4-ilo, 5-Ph-tien-2-ilo, piridin-3-ilo, piridin-4-ilo, benzo[b]tien-3-ilo, 1,3

20 benzodioxol-4-ilo o 3-(CH2-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-Ph.
11. Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que el compuesto es de la fórmula (IIe1) o fórmula (IIe2):

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o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo, en la que:

R1d es, independientemente cada vez que está presente, CN, CO2Et, CONMe2, Ph, 2-F-Ph, o 4-CF3-Ph; y R11 es, independientemente cada vez que está presente, H, Me, n-Bu, neohexilo, -CH2CH=C(Me)2, -(CH2)2OMe, -(CH2)2SMe, -(CH2)2SEt,-(CH2)2S(i-Pr),-(CH2)3SMe,-(CH2)3N(Me)2,-(CH2)2O(CH2)2Cl,-(CH2)2O(4-Cl-Ph),-CH2ciclopropilo, Ph, Bn, 2-Cl-Bn, 3-Cl-Bn, 2-Br-Bn, 4-Br-Bn, 4-CF3-Bn, 4-SMe-Bn, 2-F-6-Cl-Bn, 2-Cl-4-F-Bn, 2-F-4

5 Br-Bn, 3,5-diCl-Bn, -CHMe-Ph, fenetilo, 4-Cl-fenetilo, -CH2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-2-ilo, -(CH2)2-tien-3-ilo, -(CH2)2(4-Me-tiazol-5-ilo), -CHMe-furan-2-ilo, -(CH2)2-piridin-2-ilo, -(CH2)2-piridin-4-ilo o -(CH2)2-indol-3-ilo.
12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que:

R5 es un fenilo sustituido con 1-2 R5a; R5a es, independientemente cada vez que está presente, F, Cl, Br, I, CN, -C(Me)2CN, CF3, -CF2CF3, OCF3,

10 OCF2CF2H, -OCFCF, alquilo C1-8, alquenilo C2-8, OH, alquiloxi C1-4, SMe, S(i-Pr), -C(Me)2OMe, -C(Me)2OEt, C(Me)2OPr, -C-CHMeO(CH2)2OMe, -C(Me)2OBu, -C(Me)2O(CH2)2Me, -C(Me)(OMe)CH2OMe, C(Me)2O(CH2)2N(i-Bu)2(Me)2O(CH2)2S(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(O)(i-Bu), -C(Me)2O(CH2)2S(furan-2-ilmetilo), C(Me)2O(CH2)2S(piridin-2-ilo), -C(Me)2O(CH2hS(O)2(piridin-2-ilo), -C(Me)2CH2OSi(Me)2(t-Bu), C(Me)2O(CH2)2Si(Me)2(t-Bu), -C(Et)2OH, -C(Pr)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OH, -C(CH2CH=CH2)2OMe, -C(Et)2OMe,

15 C(Et)2OEt, -C(Et)2OPr, COMe, COPh, CO2Me, CO2Et, -NH(i-Bu), -CH=CHCO2(t-Bu), -OCH2CO2(t-Bu), cicloalquilo C3-7, cicloalquenilo C3-7, Ph, Bn, naftilo, 1-pirrolidinilo, 5-isoxazolilo, N-morfolinilo, 1-piperidinilo, SiMe3.

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como alternativa, R5 es:

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13.

Un compuesto de acuerdo la reivindicación 1, en el que: R5 es 2-i-Pr-Ph, 2-t-Bu-Ph, 2-Br-Ph, 2-OCF3-Ph, 2-CO2Me-Ph, 3-CO2Et-Ph,
14.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona entre los ejemplos ilustrados o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo.

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15. Una composición farmacéutica, que comprende: un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad 5 terapéuticamente eficaz de un compuesto de un cualquiera de las reivindicaciones 1-14.
16.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para su uso en terapia.
17.

Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14, para su uso en el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
18.

Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del

10 grupo que consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.
19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona entre angina de pecho inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, crisis isquémica transitoria, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y

5 trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.
20.

El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-14 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno tromboembólico.
21.

El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona del grupo que

10 consiste en trastornos tromboembólicos cardiovasculares arteriales, trastornos tromboembólicos cardiovasculares venosos y trastornos tromboembólicos en las cámaras del corazón.
22. El uso de acuerdo con la reivindicación 20, en el que el trastorno tromboembólico se selecciona de angina de pecho inestable, un síndrome coronario agudo, fibrilación auricular, primer infarto de miocardio, infarto de miocardio recurrente, muerte súbita isquémica, crisis isquémica transitoria, ictus, ateroesclerosis, enfermedad arterial oclusiva

15 periférica, trombosis venosa, trombosis de vena profunda, tromboflebitis, embolismo arterial, trombosis arterial coronaria, trombosis arterial cerebral, embolismo cerebral, embolismo renal, embolismo pulmonar, y trombosis resultante de implantes médicos, dispositivos o procedimientos en los que la sangre se expone a una superficie artificial que promueve la trombosis.